CN102822167A - 用于制备利伐沙班的方法及其中间体 - Google Patents

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CN102822167A CN2011800053554A CN201180005355A CN102822167A CN 102822167 A CN102822167 A CN 102822167A CN 2011800053554 A CN2011800053554 A CN 2011800053554A CN 201180005355 A CN201180005355 A CN 201180005355A CN 102822167 A CN102822167 A CN 102822167A
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A·C·科梅利
A·费拉利
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Abstract

用于制备利伐沙班或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物包括水合物的方法，包括使式(III)化合物，其中R1是通过叔C原子连接至N原子的(C4-C10)烷基，首先经历酰化反应，然后经历脱烷基化反应。

Description

用于制备利伐沙班的方法及其中间体
本发明涉及用于制备利伐沙班的方法及一些用于所述方法的新中间体。
背景技术
利伐沙班是可通过注册商标
Figure BDA00001848164700011
获得的产权属拜耳(Bayer)所有的10mg片剂形式的5-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]
Figure BDA00001848164700012
唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的国际非专利名称(INN)。CAS登录号为366789-02-8。目前将利伐沙班用作抗血栓剂。
利伐沙班的结构相应于式(I)：
利伐沙班首次公开于专利EP 1261606中。利伐沙班的合成通过4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与末端环氧化物，如2-((环氧乙烷-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮或5-氯N-((环氧乙烷-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺反应，随后形成
Figure BDA00001848164700014
唑烷酮而提出。4-(4-((S)-5-(氨甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700015
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮的制备参考Brickner等人，J.Med.Chem.-1996，第39卷，第673页其中，首先将醇前体转化为甲磺酸酯，随后将甲磺酸酯转化成胺。将甲磺酸酯转化成胺可通过形成相应的叠氮化物随后通过还原反应来进行。具体公开了利伐沙班的合成的专利EP1261606的实施例2没有给出该反应的收率。另一种甲磺酸酯的转化方式是采用邻苯二甲酰亚胺盐，即邻苯二甲酰亚胺钾置换磺酸酯基团，随后通过脱保护反应，或者可选地与氢氧化铵直接反应。与邻苯二甲酰亚胺盐的反应还公开于专利申请WO 2003/2556。与氢氧化铵的反应可见于专利EP 1114819，其中5-氨甲基取代的
Figure BDA00001848164700021
唑烷酮胺通过将唑烷酮磺酸酯与氢氧化铵在270kPa的压力的密封体系中接触来制备。最后，最终步骤是酰化如此获得的胺。
所有这些产生利伐沙班的可选的反应都存在有待解决的弊端。使用叠氮化物，如叠氮化钠的主要缺点在于，由于其爆炸力而构成危险的途径。
磺酸酯化合物与氨水反应时需要高温和高压，因此，该方法不能在普通反应器内进行，而是在适合于高压的特殊反应器中进行。最后，涉及形成磺酸酯及其与邻苯二甲酰亚胺钾的反应的反应顺序产生难于从期望的产物中分离的副产物。
与凝血有关的疾病的广泛流行使得利伐沙班成为一种重要的活性成分。如先前所披露，迄今为止本领域提供了危险的、多步且复杂的用于获得利伐沙班的方法。因此，特别关注的是解决已知方法的缺点，同时以高收率提供利伐沙班的合成途径。
发明简述
发明人发现了一种新的从新的中间体化合物制备利伐沙班的方法，所述方法以高收率进行并达到良好的化学、光学纯度。所述的新方法包括活化利伐沙班的醇前体，采用某些带有可脱去的烷基的特定的胺进行胺化，随后使所得化合物经历乙酰化反应和脱烷基反应。本发明以此披露的化学方法在其实际的工业应用中尤其是有利的，因为它更符合成本效益。不需要色谱法并且以高纯度得到利伐沙班(通过HPLC高达98％)。此外，所述方法的最后两个步骤可以在一锅中进行。所述方法代表更安全的产生利伐沙班的路线，并具有最低的环境影响。所有这些优势都考虑到用于有利的放大。
对于将活化的醇(磺酸酯化的化合物)转化为胺而言，本发明的方法是有利的，因为其避免了一些先前所描述过程的缺点。事实上，当使用邻苯二甲酰亚胺代替本发明的胺，同时将是成本高反应，由于难于将获得的副产物从所需产物中分离而存在困难。邻苯二甲酰亚胺化合物的脱保护反应可采用肼或使用碱性条件来进行。如本领域已知的，肼的应用涉及若干方法难点，并且碱性条件需要可能与利伐沙班不相容的高温。
另一方面，如果用氨代替本发明的特定的胺，必须使用非常大量的这种试剂。因为副产物，诸如仲胺的存在，这具有重要的环境影响并且收率低。所有这些方面使得在工业规模上难于应用采用氨的路线。
本发明的方法代表了与获得利伐沙班或及其盐的已知方法不同的途径。其基于通过氨化反应引入取代的氨基，这是所述方法的关键步骤，并且主要在收率、经济和环境影响方面具有若干有利之处。
按照本发明的方法获得的利伐沙班在R-对映体和其它杂质方面具有高纯度，而不需要进行繁琐复杂的纯化步骤，如色谱法。这归因于获得纯中间体，特别是本发明的方法式(III)的中间体化合物。式(III)的中间体可通过结晶或成盐来纯化。
因此，通过本发明的方法可以安全和简单地以高收率制备利伐沙班。
因此，本发明的一个方面是提供制备(I)的利伐沙班或其药学上可接受的盐的方法
Figure BDA00001848164700041
包括将如下定义的式(III)化合物与式(IV)化合物首先经历酰化反应，
Figure BDA00001848164700042
然后经历脱烷基化反应；和任选地用药学上可接受的酸处理由此获得的化合物(I)进行处理，以形成相应的药学上可接受的盐。
在化合物(III)中，R1是通过叔C原子连接至N原子的(C4-C10)-烷基。(C4-C10)-烷基可通过脱烷基化反应从其所连接的N原子上除去。
在化合物(IV)中，R2是选自卤素和式(C1-C8)COO的基团的基团。
本发明的另一个方面是提供用于上述制备方法的中间体化合物。因此，上文定义的式(III)化合物是新颖的并且也是本发明的一部分。
式(III)化合物为所述方法的关键中间体，其以良好的收率和良好的化学和光学纯度获得。这些化合物可通过结晶或成盐，如甲磺酸盐来纯化。包含于本文中的实施例阐释了关于这些中间体纯度和收率得到的结果。
当使式(III)化合物经历酰化反应时获得的式(II)化合物是新颖的，同样形成本发明的部分。
Figure BDA00001848164700051
式(II)中，R1是通过叔C原子连接至N原子的(C4-C10)烷基。
一些与化学式(II)相似的相关化合物由Roehring等人在”Discovery of the Novel Antithrombotic Agent5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene-2-carboxamide(BAY59-7939)：An Oral,Direct Factor Xa Inhibitor”,Journal of Medicinal Chemistry,2005,第48卷第5900页中公开。
其中，Roehring公开了式(F)的化合物，
其中，氨基被一个甲基(或同样地依照本发明的命名法，R1为甲基)取代(见前文所述Roehring等人的表2的实施例27)。然而，由于不能在本文所述条件下脱烷基化，该化合物无法作为制备利伐沙班的中间体。
化学式(II)对应化合物也是以良好的收率和良好的化学和光学纯度获得的方法的关键中间体。本文件附实施例说明这些中间体在纯度和收率方面所得结果。
有利地，式(II)化合物可以分离或通过一锅法直接转化成利伐沙班。
发明详述
如上文所述，本发明的方法包括使化合物(III)经历酰化反应和脱烷基化反应。
上文定义的化合物(III)的酰化反应生成化学式(II)的中间体化合物，其中，R1是(C4-C10)烷基，其通过叔C原子连接至N原子。
Figure BDA00001848164700071
式(II)的中间体化合物是所述方法的关键中间体，以良好的收率和良好的化学、光学纯度获得。
如上文所述，当在式(III)化合物中，R1是通过叔C原子连接至N原子的(C4-C10)烷基，如叔C4-C8烷基，即，叔丁基或叔辛基时。获得利伐沙班的反应顺序是首先酰化反应，然后脱烷基化反应。因此，在优选实施方式中，酰化反应生成其中R1是一个叔(C4-C8)烷基，即叔丁基或叔辛基的式(II)化合物。
化合物(III)生成化合物(II)的酰化反应可在适当溶剂中并在碱存在下采用式(IV)化合物，其中R2是卤素，优选氯或(C1-C8)COO基团，后一基团代表式(IV)化合物的酸酐来进行。进行酰化反应的合适的溶剂包括含氯溶剂，如二氯甲烷，(C2-C8)醚如甲基叔丁基醚，(C3-C7)酮如甲基异丁基酮，(C6-C8)芳烃，如甲苯或二甲苯，或乙酸乙酯。合适的碱包括吡啶或烷基叔胺，如三乙胺。通常，取决于所用试剂，反应在包括介于室温与约120°C之间的温度进行。如使用式(IV)化合物的卤化物，通常反应在包括介于室温与120°C之间的温度进行。若使用式(IV)的酸酐，则反应通常在指定范围内的高温下进行。
式(II)化合物生成式(I)化合物，其中R1是通过叔C原子连接至N原子的(C4-C10)烷基的脱烷基化反应可采用氯化氢或三氟乙酸在适当溶剂中的溶液中进行。适当溶剂的实例包括含氯溶剂，如二氯甲烷；醚，如甲基叔丁基醚；二烷或四氢呋喃；(C3-C7)酮，如甲基异丁基酮；(C6-C8)芳烃，如甲苯或二甲苯；乙酸乙酯或水。
酰化和脱烷基这两个步骤可在一锅法中进行。由此产生的另一优势为进行避免纯化和分离步骤的简化方法。
由本发明的方法获得的利伐沙班可通过本领域描述的已知方法转换成药学上可接受的盐，比如通过利伐沙班的游离碱与足量的药学上可接受的酸反应产生相应的盐。
利伐沙班是在大多数溶剂中低溶解度的化合物。该事实表示对于纯化它的缺陷。发明人进一步发现，若在选自二
Figure BDA00001848164700082
烷、(C1-C4)醇/水混合物；(C2-C8)醚/水混合物；(C2-C8)醚和(C1-C4)醇的混合物，如二
Figure BDA00001848164700083
烷与(C1-C4)醇混合物中将刚合成的利伐沙班重结晶，可以以高收率和纯度水平获得利伐沙班。优选的(C1-C4)醇/水混合物为乙醇/水。
本文所使用的术语“药学上可接受的盐”包括由有机和无机酸形成的任何盐。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸。有机酸的实例包括甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、柠檬酸、草酸、乙酸和苹果酸。没有对于盐的限制，除非如果用于治疗目的，它们必须是药学上可接受的盐。
式(I)化合物或其盐可以以溶剂化及未溶剂化的形式存在，包括水合形式，例如，利伐沙班若为为溶剂合物，其结构中可含有化学计量的溶剂；或在水合物的情况下含有水。应理解的是，本发明包括所有这样的溶剂化及未溶剂化的形式。溶剂合物和水合物的获得取决于所用溶剂及由经验丰富的人员可以确定的结晶条件。
前文定义的式(III)的中间体化合物可通过使式(V)化合物经历胺化反应获得，其中，R3是选自(C1-C4)烷基、苯基或被(C1-C4)烷基单或双取代的苯基的基团。氨化反应通过将所述化合物(V)与式R1NH2的胺反应来进行，其中R1是通过叔C原子连接至N原子的(C4-C10)烷基。
Figure BDA00001848164700091
用于本发明的方法的优选的式(V)的磺酸酯化合物是其中磺酸酯为甲磺酸酯(R3=甲基)、苯磺酸酯(R3=苯基)或对甲苯磺酸酯(R3=4-甲基苯基)的那些。最优选的磺酸酯(V)是甲磺酸酯。
在优选的实施方式中，用于氨化反应的胺是(C4-C8)烷基叔胺，优选叔丁胺或叔辛胺。
用于进行胺化反应的合适的溶剂包括含氯溶剂，如二氯甲烷；醚，如2-甲基四氢呋喃；(C6-C8)芳烃，如甲苯和二甲苯；乙酸酯，如乙酸乙酯；酰胺，如DMF；及(C1-C6)醇。
在另一优选实施方式中，采用(C1-C6)醇作为溶剂进行胺化反应。更优选地，使用的醇是异丙醇。
式(III)的中间体化合物是该方法的关键中间体，以良好的收率和良好的化学和光学纯度获得。
在优选实施方式中，式(III)化合物以改进的化学和光学纯度通过进行胺化反应并进一步在选自(C6-C8)芳烃，如甲苯或二甲苯；(C2-C8)醚，如四氢呋喃；(C3-C7)酮，如甲基异丁基酮；乙酸(C1-C4)烷基酯，如乙酸乙酯；醇，如异丁醇的溶剂中进行结晶步骤而获得。
使用的最优选的溶剂是甲基异丁基酮。
在另一优选的实施方式中，如果在进行胺化反应后，通过将相应的式(III)化合物与适当的酸在合适的溶剂中进行式(III)化合物的成盐，式(III)化合物的的纯度大大提高。优选的盐选自磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和对甲苯磺酸盐。
本文件中包含的实施例说明了有关这些中间体纯度和收率所获得的结果。特别是实施例9说明了4-(4-((S)-5-(叔丁基氨甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700101
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮的结晶(R1=叔丁基的化合物III)，其中该化合物最终以93%的HPLC-MS纯度获得。或在实施例8中，该化合物可通过相应的甲磺酸盐以97%的HPLC-MS纯度获得。
在另一优选实施方式中，式(V)中的磺酸盐从相应的式(VII)的醇通过与式X-SO2-R3的相应的磺酰卤化物反应制备，其中R3具有上文对化合物(V)所定义的相同含义和X代表任意卤素原子，优选氯。
Figure BDA00001848164700102
该反应可在适当溶剂中在叔胺存在下在介于0°C和70°C间的温度，优选在0°C和室温之间的温度进行。更优选地，反应在低温进行。对于该反应的常用溶剂包括含氯溶剂，如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；(C6-C8)芳香烃，如甲苯或二甲苯；(C2-C8)醚，如四氢呋喃；(C3-C7)酮，如甲基乙基酮；和二甲基甲酰胺。合适的叔胺的实例是二异丙基乙胺和三乙胺。
式(VII)的起始醇在市场上有售，可以任何本领域已知方法制备。优选的获得式(VII)的醇的方法包括由Roehring等人在“Discovery ofthe Novel Antithrombotic Agent5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene-2-carboxamide(BAY59-7939)：An Oral,Direct Factor Xa Inhibitor”,Journal of Medicinal Chemistry,2005,第48卷第5900至5908页中提及的那些。该文献中，式(VII)的醇由式(VIII)化合物，其中Cbz是保护基羰基苄基(采用下式(IX)的丁酸(R)-(-)-缩水甘油酯)，在适当溶剂，如四氢呋喃中在正丁基锂或叔丁醇锂存在下获得。
Figure BDA00001848164700111
本领域技术人员将容易地推断出，当使相应的不带保护基的胺(苯胺)经历氨基保护的已知反应时，式(VIII)化合物是可获得的直接化合物。因此，将式(X)化合物在碱存在下，与氯甲酸苄酯在适当的溶剂中进行反应。适当的碱包括碳酸氢盐，如碳酸氢钠。适当的溶剂包括水与非质子溶剂如(C3-C8)酮，即丙酮的混合物。
Figure BDA00001848164700121
式(X)化合物在市场上有售，或可从含硝基的式(XI)化合物用氢气和在钯(0)/碳存在下的还原反应制备。反应通常在四氢呋喃中进行。
可选地，根据DE 10342570，该反应可以采用醇作为溶剂，优选甲醇或乙醇来进行。
Figure BDA00001848164700122
发明人发现将化合物(XI)转化为化合物(X)的方法可以采用湿钯(0)/碳，或采用水和选自醚，如甲基叔丁基醚或四氢呋喃；(C1-C4)醇，如甲醇或乙醇；或乙酸乙酯的溶剂的混合物的溶剂体系来以高收率地进行。特别是在THF中使用10％的Pd/C(约50％用水润湿)导致完全转化和89%收率的化合物(X)(实施例3)。
如将在下文实施例中所阐释，含硝基的式(XI)化合物在市场上有售，或可通过任何本领域已知的方法制备。合成的具体实例公开于专利申请WO 2005/26135和WO 2006/116713中。
在本说明书及权利要求书中，“包括”一词及该词的变型不意欲排除其它技术特征、添加剂、组分或步骤。
以下实施例以说明形式提供，并且它们不意欲限制本发明。
化合物的纯度相关的数据经HPLC分析得出。
HPLC-MS-MS分析条件：
-流量：2mL/分钟
-柱：Xbridge C18
-相：A相：pH值8的NH4HCO3水溶液，B相：乙腈(ACN)
-检测波长：254nm
-梯度：7分钟内由5%至100％的溶液B。
HPLC分析条件：
-流量：1mL/分钟
-柱：Luna C18
-相：A相：01%HCOOH水溶液，B相：乙腈(ACN)
-检测波长：254nm
-渐变：30分钟内由2%至95％的溶液B。
实施例
实施例1：制备4-苯基吗啉-3-酮
向加热至40°C的2-苯胺乙醇(6.0mL，47.8mmol)在IPA(6mL)中的溶液，同时滴加氯乙酰氯(11.4mL，143.4mmol)和10NNaOH(29.6mL，296mmol)，保持约7-8的pH值。添加后，将混合物在40°C中搅拌10min，冷却至0°C并在该温度下搅拌1小时。通过过滤收集白色固体，冷水洗涤并干燥，得到白色固体状4-苯基吗啉-3-酮(5.27g，62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(t,J=8.0Hz,2H),7.34-7.27(m,3H),4.35(s,2H),4.04(t,J＝5.2Hz,2H),3.77(t,J=5.2Hz,2H)。
实施例2：制备4-(4-硝基苯基)吗啉-3-酮(化合物XI)
Figure BDA00001848164700141
向冷却至-10°C的4-苯基吗啉-3-酮(19.9g，0.11摩尔)在95%H2SO4(46.6mL)中的溶液在45分钟内小心地滴加65％的HNO3(8mL)。将获得的红色溶液在此温度下搅拌1小时并加入H2O(110mL)。将混合物用35％NH4OH中和至pH=7。过滤产生的沉淀，用冷水洗涤并干燥，生成棕色固体状4-(4-硝基苯基)吗啉-3-酮(或化合物XI)(20g，83％)。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ8.27(d,J=9.4Hz,2H),7.62(d,J=9.4Hz,2H),4.38(s,2H),4.08(t,J=5.0Hz,2H),3.85(t,J=5.0Hz,2H)。
实施例3：制备4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(化合物X)
Figure BDA00001848164700142
向4-(4-硝基苯基)吗啉-3-酮(19.9g，89.5mmol)的THF溶液(200mL)中加入Pd/C(5％)(1.7g，水含量：58％)。将反应器用H2充满，混合物在70°C和3巴压力下搅拌6.5h。反应还未(通过HPLC-MS)完成之际，加入更多Pd/C(900mg)，并将混合物在相同的反应条件下搅拌，直至耗尽所有起始物。催化剂通过硅藻土过滤，滤液浓缩得棕色固体状4-(4-氨基苯基)吗啉-3(或化合物X)(15.3g，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.69(d,J＝8.8Hz,2H),4.32(s,2H),4.00(t,J=4.8Hz,2H),3.72(bs,2H),3.69(t,J＝4.8Hz,2H)。
实施例4：制备4-(3-氧代吗啉)苯基氨基甲酸苄酯(化合物VIII)
Figure BDA00001848164700151
向4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(3.73g，19.40mmol)在丙酮中(80mL)的溶液中加入H2O(40mL)和碳酸氢钠(3.26g，38.80mmol)。将混合物冷却至0°C，并滴加CbzCl(2.90mL，20.60mmol)。混合物在室温下搅拌4h，并倾倒在冰H2O上。过滤沉淀物，用H2O和己烷洗涤并干燥，得到白色固体状4-(3-氧代吗啉)苯基氨基甲酸苄酯(5.44g，86％)(或化合物VIII)。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ7.44-7.36(m,207H),7.25-7.22(m,2H),6.86(bs,1H),5.20(s,2H),4.32(s,2H),4.01(t,J＝5.4Hz,2H),3.72(t,J=5.4Hz,2H)。
实施例5：制备4-(4-((R)-5-(羟甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700152
唑烷- 3-基)苯基)吗啉-3-酮(化合物VII)
Figure BDA00001848164700153
向4-(3-氧代吗啉)苯基氨基甲酸苄酯(3.00g，9.20mmol)在无水THF(28mL)中的溶液中滴甲tBuOLi在THF中的溶液(1.0M，18.4mL，18.4mmol)。添加(R)-丁酸缩水甘油酯(1.43mL，10.1mmol)并将混合物在室温下搅拌24h。在用饱和NH4Cl溶液(20mL)稀释后，减压下蒸发THF并用CH2Cl2(8×20mL)萃取水相。将合并的有机相用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将获得的粗品悬浮于EtOAc(10mL)中。将悬浮液加热至回流温度维持30min，冷却至室温并过滤。滤液用冷EtOAc洗涤，产生褐色固体状4-(4-((R)-5-(羟甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700161
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(或化合物VII)(2.139g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=9.2Hz,2H),7.34(d,J=9.2Hz,2H),4.75-4.70(m,1H),4.34(s,2H),4.05-3.93(m,5H),3.76-3.71(m,3H)。
实施例6：制备4-(4-((R)-5-(甲烷磺酰氧基甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700162
唑烷- 3-基)苯基)吗啉-3-酮(化合物V)
Figure BDA00001848164700163
向4-(4-((R)-5-(羟甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700164
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(1.828g，6.25mmol)在无水CH2Cl2(110mL)中冷却至0°C的溶液添加NEt3(2,6mL，18.7mmol)并随后加入MsCl(0.63mL，8.12mmol)。混合物在室温下搅拌4h。在用H2O和盐水洗涤后，有机相经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，产生白色固体状4-(4-((R)-5-(甲磺酰氧基甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700165
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(或化合物V)(2.255g，97%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=9.2Hz,2H),7.37(d,J=9.2Hz,2H),4.96-4.90(m,1H),4.50(dd,J=11.6Hz,4.0Hz,1H),4.43(dd,J=11.6Hz,4.0Hz,1H),4.34(s,2H),4.17(dd,J=9.2Hz,9.2Hz,1H),4.04(t,J=4.8Hz,2H),3.98(dd,J=8.8Hz,6.0Hz,1H),3.76(t,J=5.2Hz,2H),3.11(s,3H)。
实施例7：在IPA中制备4-(4-((S)-5-(叔丁基氨甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700166
唑 烷-
3-基)苯基)吗啉-3-酮(R 1 ＝叔丁基的化合物III)
Figure BDA00001848164700171
在密封管中装入4-(4-((R)-5-(甲磺酰氧基甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700172
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(383mg，1.mmol)、异丙醇(IPA)(3.8mL)和叔丁胺(0.92mL，6mmol)。混合物在120°C搅拌12h。在真空中蒸发溶剂。将残余物悬浮在EtOAc(5mL)中并与用NaHCO3(5mL)处理。用EtOAc(1X5mL)萃取水相，合并有机相并经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，产生褐色固体状4-(4-((S)-5-(叔丁基氨甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700173
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(298mg，收率83％，HPLC-MS 91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),4.77-4.71(m,125H),4.34(s,2H),4.07-4.02(m,3H),3.91(dd,J=8.4Hz,6.8Hz,1H),3.75(t,J=4.8Hz,2H),2.94(dd,J=12.4Hz,4.4Hz,1H),2.87(dd,J=12.4Hz,5.2Hz,1H),1.11(s,9H)。
实施例8：在DMF中制备4-(4-((S)-5-(叔丁基氨甲基)-2- 氧代
Figure BDA00001848164700174
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(R 1 ＝叔丁基的化合物III) (通过形成相应的甲烷磺酸盐)(方法A)
将4-(4-((R)-5-(甲磺酰氧基甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700175
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(750mg，2mmol)，叔丁胺(1.2mL，8mmol)在DMF(4mL)中的混合液装入密封管并在80°C下加热24h。通过在真空中加热蒸发溶剂，将残余物悬浮于EtOAc(5mL)中并过滤，获得4-(4-((S)-5-(叔丁基氨甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700176
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮的甲磺酸盐(402mg，收率45％，HPLC-MS 91％)。将这种固体悬浮在EtOAc(5mL)并用NaHCO3(5mL)处理。用EtOAc(5mL)萃取水相，合并有机相并经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，产生褐色固体状4-(4-((S)-5-(叔丁基氨甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700177
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(227mg，收率33%，HPLCMS 97%)。
实施例9：4-(4-((S)-5-(叔丁基氨甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700181
唑烷-3- 基)苯基)吗啉-3-酮(R 1 ＝叔丁基的化合物III)在MIK中结晶将4-(4-((S)-5-(叔丁基氨甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700182
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(978mg，HPLC-MS 86%)悬浮于MIK中(4.9mL，5vol)，并加热至溶液(在浴器温度77°C下)。将溶液冷却至室温(结晶温度为浴器温度30-35°C)后，并用冰浴冷却到0°C，过滤、用冷MIK(1vol)洗涤，并在真空下干燥。获得554mg褐色固体状4-(4-((S)-5-(叔丁基氨甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700183
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(收率57％，HPLC-MS 93％)。
实施例10：在DMF中制备4-(4-((S)-5-(叔丁基氨甲基)-2- 氧代
Figure BDA00001848164700184
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮
(R 1 =叔丁基的化合物III)(通过形成相应的甲磺酸盐)(方法B)
在4-(4-(S)-(5-(叔丁基氨甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700185
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(298mg，0.86mmol)(HPLC-MS 90.6％)在DMF(2mL)中的溶液滴加甲磺酸(50μL，0.77mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌2h并蒸干。加入CH2Cl2并蒸干(3×3mL)。将生成的固体悬浮在EtOAc(3mL)中，搅拌、过滤并用冷EtOAc(0.5mL)洗涤。将所得固体用EtOAc(3mL)和NaHCO3(3mL)处理，分离各层并用EtOAc乙酸乙酯(3mL)萃取水层。合并的有机相经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，生成4-(4-((S)-5-(叔丁基氨甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700186
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(125mg，收率42％)。将水相蒸发至干，溶解于水(3mL)中，并用EtOAc萃取(3×3mL)。合并的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩，生成大于100mg的褐色固体(225mg，整体收率75％，HPLC-MS 98.4％)。
实施例11：制备5-氯-N-叔丁基-N-{[(5S)-2-氧代-3-[4-(3- 氧代吗啉-4-基)苯基]
Figure BDA00001848164700187
唑烷-5-基]甲基}噻吩-2-甲酰胺
(R 1 ＝叔丁基的化合物II)
向4-(4-((S)-5-(叔丁基氨甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700192
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(76mg，0.22mmol)在无水CH2Cl2(0.7mL)中冷却至0°C的溶液中加入NEt3(0.15mL，1.10mmol)，并随后加入5-氯噻吩-2-羰基氯(60mg，0.33mmol)。混合物在室温下搅拌24h，用CH2Cl2(15mL)稀释，在用H2O和1MNaOH洗涤。有机相经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。获得的粗品经快速柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH 98:2,Rf0.20)，生成白色固体状5-氯-N-叔丁基-N-{[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]
Figure BDA00001848164700193
唑烷-5-基]甲基}噻吩-2-甲酰胺(R1=叔丁基的化合物II)(55mg，产率51％，HPLC-MS 90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),7.04(d,J=4.0Hz,1H),6.81(d,J=4.0Hz,1H),4.81-4.74(m,1H),4.33(s,2H),4.05-3.97(m,5H),3.74(t,J=5.2Hz,2H),3.55(dd,J=9.2Hz,6.4Hz,1H),1.54(s,9H)。
实施例12：用ETOAc和盐酸通过5-氯-N-叔丁基-N-{[(5S)-2- 氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]
Figure BDA00001848164700194
唑烷-5-基]甲基}噻吩- 2-甲酰胺脱烷基化制备利伐沙班
Figure BDA00001848164700195
向5-氯-N-叔丁基-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(3-吗啉-4-基)苯基)-1,3-唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(99mg，0.20mmol)在EtOAc(0.6mL)中的悬浮液加入6MHCl溶液(74μL，0.4mmol)。将混合物在55°下加热2h，冷却至室温，并用6MNaOH碱化至大约pH 9。蒸发溶剂，用H2O稀释残余物，并用CH2Cl2萃取。有机相经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，生成白色固体状5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(利伐沙班或化合物I)(79mg，收率90％，HPLC-MS 92％)。
实施例13：通过“一锅法”制备利伐沙班(由4-(4-((S)-5- (叔丁基氨甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700202
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮 (R 1 =叔丁基的化合物II))
向4-(4-((S)-5-(叔丁基氨甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700203
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(554mg，1.59mmol)(HPLC-MS 92.6％)在甲苯(2.1mL)中的悬浮液加入NEt3(244μL，1.73摩尔)，随后加入5-氯噻吩-2-羰基氯溶液(3.46mL的0.69M甲苯溶液)。混合物在120°C下搅拌2h，然后冷却至55°C，加入6MHCl溶液(530μL)。混合物在55°C下搅拌4h，后冷却至室温，用3MNaOH碱化至pH 9。过滤固体，用H2O洗涤(0.5mL)获得的褐色固体状5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)
Figure BDA00001848164700204
唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(利伐沙班或化合物I)(554mg，收率81％，HPLC-MS 93.7％)。
实施例14：通过在EtOH/H 2 O中结晶纯化利伐沙班
向配有电磁搅拌含有利伐沙班水合物(199.5mg，0.44mmol，HPLC95.0％)的圆底烧瓶加入乙醇(7.2mL)。将产生的悬浮液加热至70°C并滴加水(3.1mL)。将该混合物慢慢冷却至室温，然后搅拌1.5小时。将沉淀的固体用烧结漏斗(孔隙度3)过滤，在室温下真空干燥获得的白色固体状利伐沙班(152.4mg，收率80％，HPLC  97.3％)。
实施例15：通过在二
Figure BDA00001848164700205
烷中结晶纯化利伐沙班向配有电磁搅拌器的含有利伐沙班水合物(250mg，0.55mmol，HPLC 92.0％)的圆底烧瓶中添加二
Figure BDA00001848164700211
烷(18.75mL)。将产生的悬浮加热至回流，将残余的固体用烧结漏斗(孔隙度4)过滤。将所得溶液冷却至室温，然后搅拌3.5小时。沉淀的固体用烧结漏斗(孔隙度3)过滤，在室温下真空干燥，获得浅黄色固体状利伐沙班(177.6mg，收率74％，HPLC 98.2％)。
实施例16：制备4-(4-((S)-5-(叔辛基氨甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700212
唑烷- 3-基)苯基)吗啉-3-酮(R 1 ＝叔辛基的化合物III)
向4-(4-((R)-5-(甲磺酰氧基甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700214
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(372mg，1mmol)在异丙醇(IPA)(1.7mL)中的悬浮液加入叔辛胺(0.418mL，2.5mmol)。将混合物在120°C下搅拌5天，将得到的黄色溶液冷却至0°C，并在0°C下搅拌又1小时。产生的褐色沉淀经过滤分离，用冷IPA溶液洗涤并干燥，获得淡褐色固体状4-(4-((S)-5-(叔辛基氨甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700215
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(带R1，R1=叔辛基的化合物III)(321mg，收率80％，HPLC-MS 80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),4.81-4.68(m,1H),4.34(s,2H),4.10-4.00(m,3H),3.93(dd,J=8.4Hz,6.8Hz,1H),3.75(t,J=4.8Hz,2H),2.97(dd,J=12.4Hz,354.4Hz,1H),2.86(dd,J=12.4Hz,5.2Hz,1H),1.15(s,6H),1.04(s,2H),0.99(s,9H)。
实施例17：制备5-氯-N-叔辛基-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3- 氧代吗啉-4-基)苯基)
Figure BDA00001848164700216
唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺 (R 1 ＝叔辛基的化合物II)
Figure BDA00001848164700221
在Ar下，将5-氯噻吩-2-羧酸(150mg，0.92mmol)溶AcOEt(5mL)。将溶液冷却至0°C并添加无水DMF(1滴)并随后添加草酰氯(0.10mL，1.14mmol)。将溶液在0°C下搅拌2h，然后在室温下在旋转蒸发仪上浓缩该混合物。褐色液体(186mg，111％的理论质量)的纯度经1H NMR检验，显示混合物连同剩余的DMF溶液完全转化成酰氯。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=4.2Hz,2H),7.04(d,J=4.2Hz,2H)。
将酰氯溶于甲苯(1.0mL)，在Ar下逐滴转移至4-(4-((S)-5-((叔辛基氨基)甲基)-2-氧代
Figure BDA00001848164700222
唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(150mg，0.37mmol)、4-二甲氨基吡啶(5mg，0.041mmol)和Et3N(0.25mL，1.79mmol)在甲苯(1.0mL)中的溶液。将混合物加热回流10h，冷却，用CH2Cl2(10mL)稀释并用H2O(10mL)和NaOH 1N(10mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，并在真空中蒸发。获得粗品经快速柱层析(CH2Cl2:MeOH  95:5，Rf0.27)纯化，得到的本白色固体状5-氯-N-叔辛基-N--(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)
Figure BDA00001848164700223
唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(或R1=叔辛基的化合物II)(112毫g，产率55％，HPLC-MS分析纯度89％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.12(d,J=4.0Hz,1H),6.90(d,J=4.0Hz,1H),4.98-4.91(m,1H),4.27(s,2H),4.25(dd,J=16.8,10.0,1H),4.15(t,J=10.0,1H),4.04-4.02(m,2H),3.97(dd,J=16.8,3.2,1H),3.79-3.24(m,2H),3.59(dd,J=9.2,6.0,1H),2.48(d,J=14.8,1H),1.84(d,J=14.8,1H),1.64(s,6H),1.05(s,9H)。
实施例18：用盐酸和四氢呋喃通过5-氯-N-叔辛基-N-(((5S)-2- 氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)
Figure BDA00001848164700231
唑烷-5-基)甲基)噻吩- 2-甲酰胺脱烷基化制备利伐沙班
向5-氯-N-叔辛基-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(37mg，0.068mmol)在THF(1.0mL)中的溶液中加入HCl 6M(0.050mL，0.30mmol)。将溶液在55°C下加热2小时15分，冷却，经无水NaSO4干燥，并在真空中蒸发。粗品经快速层析(CH2Cl2：MeOH 95:5，Rf 0.17)纯化，生成白色固体状5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)
Figure BDA00001848164700234
唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(利伐沙班或化合物I)(10mg，收率34％，HPLC-MS100％)。[α]D-38.9(c=1,DMSO)。参考Roehring等人，Journal ofMedicinal Chemistry，2005年第48卷第5900页，[α]D-38(c=0.3,DMSO))。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.95(t,J=5.6,1H),7.68(d,J=4.0,1H),7.54(d,J=8.8,2H),7.39(d,J=8.8,2H),7.18(d,J=4.0,1H),4.86-4.80(m,1H),4.20-4.16(m,1H),4.18(s,2H),3.97-3.94(m,2H),3.84(dd,J=9.2,6.0,1H),3.71-3.69(m,2H),3.59(t,J=5.6,2H)。
说明书中引用的参考资料
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-S.J.Brickner等人,J.Med.Chem.-1996年,第39卷,第673页。
-WO 2003/2556.
-EP 1114819.
-Roehring等人,Journal of Medicinal Chemistry-2005年，第48卷，第5900页。
-DE 10342570.
-WO 2005/26135.
-WO 2006/116713.

Claims (15)

1.制备式(I)的利伐沙班或其药学上可接受的盐的方法，
包括使式(III)化合物
Figure FDA00001848164600012
其中R1通过叔C原子连接至N原子的(C4-C10)烷基；
首先与式(IV)化合物经历酰化反应
Figure FDA00001848164600013
其中R2是选自卤素和式(C1-C8)COO的基团；
且随后经历脱烷基化反应；和任选地，用药学上可接受的酸处理由此得到的化合物(I)以形成相应的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中酰化反应和脱烷基化反应在一锅中进行。
3.根据权利要求1～2中任一项的方法，其中R1选自叔丁基和叔辛基。
4.根据权利要求1～3中任一项的方法，其中酰化反应采用其中R2是氯的化合物(IV)进行。
5.根据权利要求1～4中任一项的方法，其中使化合物(V)
Figure FDA00001848164600021
其中，R3是选自(C1-C4)烷基、苯基和被(C1-C4)烷基单或双取代的苯基的基团)与式R1NH2的胺经历胺化反应，其中R1是通过叔C原子连接至N原子的(C4-C10)烷基，生成如权利要求1中定义的化合物(III)。
6.制备式(III)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure FDA00001848164600022
其中R1如权利要求1中所定义；
包括使式(V)化合物
Figure FDA00001848164600031
其中R3是选自(C1-C4)烷基、苯基和(C1-C4)烷基单或二取代的苯基经历与式R1NH2的胺的氨化反应，其中R1是通过叔C原子连接至N原子的(C4-C10)烷基。
7.根据权利要求6的方法，其中R3是甲基。
8.根据权利要求6～7中任一项的方法，其中所使用的胺选自叔丁胺和叔辛胺。
9.式(III)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA00001848164600032
其中R1是通过叔C原子连接至N原子的(C4-C10)烷基。
10.根据权利要求9的化合物，其中所述的盐选自磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐。
11.根据权利要求9～10中任一项的化合物，其中R1是叔(C4-C8)烷基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R1选自叔丁基和叔辛基。
13.式(II)的化合物，
Figure FDA00001848164600041
其中R1是通过叔C原子连接至N原子的(C4-C10)烷基。
14.根据权利要求13的化合物，其中R1是叔(C4-C8)烷基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R1选自叔丁基和叔辛基。
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