CN102295611B - 一种神经激肽1受体拮抗剂类药物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物5-[[2(R)-[1(R)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-4-(氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(阿瑞匹坦)的新的合成方法。本发明还涉及利用本发明方法制得的所述化合物。本发明的方法特别适用于阿瑞匹坦的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及到化合物5-[[2(R)-[1(R)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-4-(氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(阿瑞匹坦，Aprepitant)的新的合成方法。
背景技术
5-[[2(R)-[1(R)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-4-(氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮，即是阿瑞匹坦的结构式如下：
阿瑞匹坦是默克公司开发的第一个P物质/神经激肽1(NK1)受体拮抗剂药物，对NK1受体具有选择性和高度亲和力，但对5-HT3受体、多巴胺受体、皮质类固醇受体没有亲和力。阿瑞匹坦于2003年3月由FDA批准首先在美国上市，随后在全球其他国家陆续上市，主要用于针对化疗诱发的恶心、呕吐的治疗，也用于手术后恶心、呕吐的治疗。
阿瑞匹坦的化学结构中包含有三个手性中心，其结构可以解析为A片段和B片段连接而成。
其中，A，B两个片段的连接方法，目前已知的文献资料包括以下的两种方法，方法一：
方法一：WO99/65900；WO01/96315；WO2007/039883和中国专利ZL99807466，报道了使用化合物2与3-氯甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮(5)直接连接得到阿瑞匹坦(1)，该方法虽然只有一步反应，但是，正如文献Tetrahedron Lett.2000，41，8661-8664和中国专利ZL99807466中描述的操作步骤，原料5的合成需要经过额外的四步化学反应才能得到，这样无疑增加了生产的操作工艺步骤，同时增加了生产成本，而且反应是在有毒溶剂二甲基甲酰胺或乙腈中进行的，容易造成终产物中有机溶剂残留。
方法二：
方法二：Tetrahedron Lett.2007，48，8001-8004；J.Am.Chem.Soc.2003，125，2129-2135；WO2009/001203；WO2007/044829；WO2007/039883和中国专利ZL03808446，报道了首先将N-甲氧羰基-2-氯氨基乙腙(6)与化合物2偶联得到中间产物7，该中间产物不需要经过分离和纯化，直接进行下一步环化得到阿瑞匹坦(1)。但是该方法存在一个明显的缺点，就是在环化反应过程中要大量使用甲苯、二甲苯等毒性极大的有机溶剂，不利于环境保护；而且，环化反应需要在140～150℃的温度条件下才能完成，这样的反应条件需要消耗较多的能量，对反应设备耐温性能要求也高，因此，该方法不利于阿瑞匹坦工业化生产的实施。
因此，仍需要提供一种制备阿瑞匹坦的新方法，以克服上述现有技术中存在的一个或多个方面的问题。
发明内容
本发明公开了一种制备阿瑞匹坦的环境友好的、能耗低的新方法。所述方法通过在合适的溶剂中进行环合反应来进行，使得反应对环境的损害降到最低的程度。此外，本发明的方法还在能源消耗、设备要求等方面适用于阿瑞匹坦的工业化生产。
本发明还涉及一种用于制备阿瑞匹坦的一种具体中间体化合物以及所述中间体化合物在制备阿瑞匹坦中的用途。
具体实施方式
具体地说，在第一个方面，本发明公开了一种制备下述式1化合物(包括其可药用盐)的方法：
其包括通过在溶剂中使下述式4化合物环合来制备式1化合物：
其中，R选自C1～C5烷基，特别优选自甲基、乙基和叔丁基；并且
所述溶剂选自醇、水、醇-水混合溶剂、酯、醚以及醚-水混合溶剂。
在一个优选的实施方案中，本发明所述的醇为C1～C10脂肪醇，优选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇和丙二醇；所述酯为有机酸酯，优选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯和乙酸叔丁酯；所述醚选自四氢呋喃、二氧六环和2-甲基四氢呋喃。
在一个优选的实施方案中，所述溶剂为醇、水或醇-水混合溶剂。在另一个特别优选的实施方案中，本发明的所述醇或醇-水混合溶剂中的醇为C1～C10脂肪醇，优选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇和丙二醇；所述醚-水混合溶剂中的醚选自四氢呋喃、二氧六环和2-甲基四氢呋喃。在本发明的另一个优选实施方案中，所述溶剂为乙醇-水混合溶剂；在其中一个特别优选的实施方案中，所述乙醇-水混合溶剂的体积比为1∶0.1～1∶100。
在本发明的又一个优选实施方案中，所述溶剂为醚-水混合溶剂。在另一个特别优选的实施方案中，所述醚-水混合溶剂为四氢呋喃-水混合溶剂在其中一个特别优选的实施方案中，所述醚-水混合溶剂的体积比为1∶0.1～1∶100。
在本发明的一些优选实施方案中，所述环合反应在无机碱的作用下进行，其中所述无机碱可选自KHCO3、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KOH、NaOH和Cs2CO3，优选自KOH或NaOH。
任选地，本发明的所述方法还包括在环化前用水相洗涤含有式4化合物的有机相，其中所述水相包含盐的水溶液。优选地，所述盐选自KCl、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaCl及其组合。
在本发明上述方法的一个特别优选的实施方案中，所述式4化合物是通过在溶剂中使式2化合物：
与式3化合物
反应而制得的，其中，R选自C1～C5烷基；并且所述溶剂选自醇、水、醇-水混合溶剂、醚、酯以及醚-水混合溶剂。其中，化合物2可以按照文献J.Am.Chem.Soc.2003，125，2129-2135和中国专利ZL01810896中描述的方法制备获得，化合物3可以按照WO9410165；WO9321181；J.LabelledCompd.Radiopharm.2004，47，837-846；以及Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，4447-4503等中描述的方法制备获得。
在第二个方面，本发明涉及具有下式结构的化合物：
其制备方法和结构表征数据详见实施例1。
上述式4a化合物可直接用于本发明的环合反应而制备式1化合物。因此，在本发明的另一个方面，本发明涉及上述式4a化合物作为制备式1化合物的中间体的用途。
上述本发明描述的工艺路线是一种基于绿色化学的、环境极其友好的，和/或具有耗能低、安全性高等优点的合成阿瑞匹坦的工艺方法。与现有技术中的方法相比，本发明的合成方法更适于阿瑞匹坦的工业化生产。
提供以下实施例以进一步举例说明本发明及其实施方式。然而，应当理解，在实施例中给出的具体详细内容仅是出于举例说明的目的，而不应将其解释为限制本发明。
实施例1：
在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，将起始原料(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐2(2kg；4.23mol)和碳酸钾(1.75kg；12.7mol)的混合物冷却到约10℃。加入溶于DMF(4L)中的氨基腙3a(962g；4.65mol)浆液。室温搅拌该反应混合物，待反应完全后，用乙酸乙酯(6L)和水(8L)分相萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液(8L×3)洗涤，合并乙酸乙酯层，在常压下回收大部分有机溶剂乙酸乙酯(约20L)，得到中间体4a。该中间体4a不用分离而直接投入下一步反应。向反应瓶中加入水和乙醇的混合溶剂，同时加入约400克的氢氧化钾，将该反应液于约90～100℃反应约一小时，待反应完全后，常压回收大部分乙醇有机溶剂，将反应液冷却至室温，析出大量固体。纯化步骤：过滤上述固体，并在40℃下真空干燥，将所得产物溶于甲醇(10L)，加入适量活性碳脱色，混合物在约60℃下加热回流一小时，并在该温度下过滤，滤液冷却到室温，向其中缓慢加入大量的水，浆液冷却到约5℃，过滤固体，在40℃下真空干燥，得到产品阿瑞匹坦(1940g，86％)。
中间体4a的波谱学数据：1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ7.64(s，1H)，7.35(brs，2H)，7.16(s，2H)，7.03(t，J＝8.4Hz，2H)，5.47(s，1H)，4.88(dd，J＝12.8，6.6Hz，1H)，4.34(d，J＝2.22Hz，1H)，4.23(t，J＝11.6Hz，1H)，3.64(d，J＝10.7Hz，1H)，3.43(s，1H)，3.27(d，J＝14.3Hz，1H)，2.95(d，J＝12.1Hz，1H)，2.53-2.44(m，2H)，1.45(s，9H)。13CNMR(150MHz，CDCl3)：δ163.5，161.8，154.9，145.4，132.4，132.0，131.7，131.5，131.3，130.7，130.6，126.2，123.9，122.1，121.4，115.4，115.2，95.4，72.3，68.8，59.4，56.4，52.4，28.3，24.4.MS(EI)m/z：608.81(M+1)。
阿瑞匹坦波谱学数据：1H NMR(CD3OD，600MHz)：δ7.69(s，1H)，7.41(b r.s，2H)，7.22(s，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，4.85(q，J＝6.6Hz，1H)，4.27(d，J＝2.9Hz，1H)，4.19(dt，J＝2.3，11.6Hz，1H)，3.57(d，J＝6.6Hz，1H)，3.44(d，J＝14.3Hz，1H)，2.78(m，2H)，2.40(dt，J＝3.5，11.8Hz，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)。13C NMR(CD3OD，150MHz)：δ163.4，161.8，157.2，146.1，145.5，132.7，131.6，131.4，131.0，130.9，126.4，124.1，122.3，120.8，114.7，114.6，95.7，72.3，69.0，59.0，52.2，50.8，23.2.HR-ESI-MS：557.1389，(C23H21F7N4NaO3计算值为：557.1399)。
实施例2：
在DMF溶剂中，将起始原料(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐2(5g；10.5mmol)和碳酸钠(3.5g；30mmol)的混合物冷却到约10℃。加入溶于DMF中的氨基腙3a(2.4g；11.6mol)浆液。室温搅拌该反应混合物，待反应完全后，用乙酸乙酯和水分相萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗涤，合并乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯得到油状物质4a，将该物质溶于乙醇和水(1∶1)的混合溶液中，并加入氢氧化钠固体2g，于70～80℃条件下反应约两小时，待反应完全后，减压浓缩除去大部分乙醇，剩下的溶液倾入大量的冰水中，析出大量的固体，然后按照实施例1的方法进行纯化得到阿瑞匹坦(4.2g，产率76％)。
实施例3
在DMF溶剂中，将起始原料(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐2(5g；10.5mmol)和碳酸钠(3.5g；30mmol)的混合物冷却到约10℃。加入溶于DMF中的氨基腙3a(2.4g；11.6mol)浆液。室温搅拌该反应混合物，待反应完全后，用乙酸乙酯和水分相萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗涤，合并乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯得到油状物质4a，于该物质中加入水，并加入氢氧化钠固体2g溶解，制得的混悬液体于100℃条件下反应约5小时，将以上反应液倾入大量的冰水中，析出固体，然后按照实施例1的方法进行纯化得到阿瑞匹坦(1.68g，产率30％)。
实施例4：
在二甲亚砜(DMSO)溶剂中，将起始原料(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐2(5g，10.5mmol)和碳酸钾(2.7g；20mmol)的混合物冷却到约10℃。加入溶于DMSO中的氨基腙3a(2.4g；11.6mol)浆液。室温搅拌该反应混合物，待反应完全后，用乙酸乙酯(6L)和水(8L)分相萃取，乙酸乙酯层用饱和KCl水溶液洗涤，合并乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯至小体积，并加入氢氧化钾固体2g，于60～70℃条件下反应约3小时，减压浓缩除去大部分乙酸乙酯，剩下的溶液倾入大量的冰水中，析出大量的固体，然后按照实施例1的方法进行纯化得到阿瑞匹坦(2.8g，产率50％)。
实施例5
在DMF溶剂中，将起始原料(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐2(5g；10.5mmol)和碳酸钾(2.7g；20mmol)的混合物冷却到约10℃。加入溶于DMF中的氨基腙3a(2.4g；11.6mol)浆液。室温搅拌该反应混合物，待反应完全后，用乙酸乙酯和水分相萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗涤，合并乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯得到油状物质4a，将该物质溶于四氢呋喃和水(1∶1)的混合溶液中，并加入氢氧化钾固体2g，于90～100℃条件下反应约两小时，待反应完全后，减压浓缩除去大部分四氢呋喃，剩下的溶液倾入大量的冰水中，析出大量的固体，然后按照实施例1的方法进行纯化得到阿瑞匹坦(4.37g，产率78％)。
实施例6：
在DMF溶剂中，将起始原料(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐2(5g；10.5mmol)和碳酸钾(2.7g；20mmol)的混合物冷却到约10℃。加入溶于DMF中的氨基腙3a(2.4g；11.6mol)浆液。室温搅拌该反应混合物，待反应完全后，用乙酸乙酯和水分相萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗涤，合并乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯得到油状物质4a，将该物质溶于乙醇溶液中，并加入氢氧化钾固体2g，于90℃条件下反应约两小时，待反应完全后，减压浓缩除去大部分乙醇，剩下的溶液倾入大量的冰水中，析出大量的固体，然后按照实施例1的方法进行纯化得到阿瑞匹坦(3.92g，产率70％)。
实施例7：
在DMF溶剂中，将起始原料(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐2(5g；10.5mmol)和碳酸钾(2.7g；20mmol)的混合物冷却到约10℃。加入溶于DMF中的氨基腙3b(2.07g；11.6mmol)浆液。室温搅拌该反应混合物，待反应完全后，用乙酸乙酯和水分相萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗涤，合并乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯得到油状物质4b，将该物质溶于乙醇和水(1∶1)的混合溶液中，并加入氢氧化钾固体2g，于90～100℃条件下反应约两小时，减压浓缩除去大部分乙醇，剩下的溶液倾入大量的冰水中，析出大量的固体，然后按照实施例1的方法进行纯化得到阿瑞匹坦(2.92g，产率52％)。
实施例8：
在DMF溶剂中，将起始原料(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐2(5g，10.5mmol)和碳酸钾(2.7g；20mmol)的混合物冷却到约10℃。加入溶于DMF中的氨基腙3c(1.91g；11.6mmol)浆液。室温搅拌该反应混合物，待反应完全后，用乙酸乙酯和水分相萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗涤，合并乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯得到油状物质4c，将该物质溶于乙醇和水(1∶1)的混合溶液中，并加入氢氧化钾固体2g，于90～100℃条件下反应约两小时，减压浓缩除去大部分乙醇，剩下的溶液倾入大量的冰水中，析出大量的固体，然后按照实施例1的方法进行纯化得到阿瑞匹坦(3.36g，产率60％)。
实施例9
在DMF溶剂中，将起始原料(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐2(5g；10.5mmol)和碳酸钾(2.7g；20mmol)的混合物冷却到约10℃。加入溶于DMF中的氨基腙3a(2.4g；11.6mol)浆液。室温搅拌该反应混合物，待反应完全后，用乙酸乙酯和水分相萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗涤，合并乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯得到油状物质4a，将该物质溶于四氢呋喃溶液中，并加入氢氧化钾固体2g，于60～70℃条件下反应约12小时，减压浓缩除去大部分四氢呋喃，剩下的溶液倾入大量的冰水中，析出固体，然后按照实施例1的方法进行纯化得到阿瑞匹坦(1.12g，产率20％)。
实施例10
在DMF溶剂中，将起始原料(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐2(5g；10.5mmol)和碳酸钾(2.7g；20mmol)的混合物冷却到约10℃。加入溶于DMF中的氨基腙3a(2.4g；11.6mol)浆液。室温搅拌该反应混合物，待反应完全后，用乙酸乙酯和水分相萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗涤，合并乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯得到油状物质4a，将该物质溶于乙醇∶水＝10∶1溶液100mL中，并加入氢氧化钾固体2g，于90℃条件下反应约两小时，待反应完全后，减压浓缩除去大部分乙醇，剩下的溶液倾入大量的冰水中，析出固体，然后按照实施例1的方法进行纯化得到阿瑞匹坦(3.2g，产率58％)。
实施例11
在DMF溶剂中，将起始原料(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐2(5g；10.5mmol)和碳酸钾(2.7g；20mmol)的混合物冷却到约10℃。加入溶于DMF中的氨基腙3a(2.4g；11.6mol)浆液。室温搅拌该反应混合物，待反应完全后，用乙酸乙酯和水分相萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗涤，合并乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯得到油状物质4a，将该物质溶于水∶乙醇＝100∶1溶液100mL中，并加入氢氧化钾固体2g，于100℃条件下反应约两小时，待反应完全后，将反应液倾入大量的冰水中，析出固体，然后按照实施例1的方法进行纯化得到阿瑞匹坦(1.8g，产率32％)。
实施例12
在DMF溶剂中，将起始原料(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐2(5g；10.5mmol)和碳酸钾(2.7g；20mmol)的混合物冷却到约10℃。加入溶于DMF中的氨基腙3a(2.4g；11.6mol)浆液。室温搅拌该反应混合物，待反应完全后，用乙酸乙酯和水分相萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗涤，合并乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯得到油状物质4a，将该物质溶于1-己醇溶液中，并加入氢氧化钾固体2g，于100℃条件下反应约3小时，将反应液倾入大量的冰水中，析出固体，然后按照实施例1的方法进行纯化得到阿瑞匹坦(1.23g，产率22％)。
实施例13
在DMF溶剂中，将起始原料(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐2(5g；10.5mmol)和碳酸钾(2.7g；20mmol)的混合物冷却到约10℃。加入溶于DMF中的氨基腙3a(2.4g；11.6mol)浆液。室温搅拌该反应混合物，待反应完全后，用乙酸乙酯和水分相萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗涤，合并乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯得到油状物质4a，将该物质溶于水∶乙醇＝1∶1溶液中，并加入碳酸钾固体2g，于100℃条件下反应约12小时，待反应完全后，将反应液倾入大量的冰水中，析出固体，然后按照实施例1的方法进行纯化到阿瑞匹坦(670mg，产率12％)。
虽然已通过上述具体实施方式和实施例详细说明了本发明的多个方面和不同实施方案，但本领域技术人员基于上述教导，将很容易预见到本发明所述方法、反应条件可具有适当的变化和调整，以适应具体的需要和实际情况，并且这些变化和调整均认为在本发明的范围内，即权利要求所限定的范围内。
Claims (16)
1.制备下述式1化合物的方法：
其包括通过在溶剂中使下述式4化合物环合来制备式1化合物：
其中，R为叔丁基；并且
所述溶剂选自醇、水、醇-水混合溶剂、醚、酯以及醚-水混合溶剂；
并且其中所述环合反应的温度为60～100℃。
2.权利要求1的方法，其中所述醇为C1～C10脂肪醇；所述酯为有机酸酯；所述醚选自四氢呋喃、二氧六环和2-甲基四氢呋喃。
3.权利要求2的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇和丙二醇，所述酯选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯和乙酸叔丁酯。
4.权利要求1的方法，其中所述溶剂为醇、水或醇-水混合溶剂。
5.权利要求1的方法，其中所述溶剂为乙醇-水混合溶剂。
6.权利要求5的方法，其中所述乙醇-水混合溶剂的体积比为1∶0.1～ 1∶100。
7.权利要求1的方法，所述溶剂为所述醚-水混合溶剂。
8.权利要求7的方法，所述溶剂为1∶0.1～1∶100的四氢呋喃-水混合溶剂。
9.权利要求1至8中任一项的方法，其中所述环合反应在无机碱作用下进行。
10.权利要求1至8中任一项的方法，其中所述式4化合物是通过使式2化合物：
与式3化合物
反应而制得的，
其中，R为叔丁基。
11.权利要求9的方法，其中所述无机碱选自KHCO3、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KOH、NaOH和Cs2CO3。
12.权利要求9的方法，其中所述无机碱为KOH或NaOH。
13.权利要求1的方法，还包括在环化前用水相洗涤含有式4化合物的有机相，所述水相包含盐的水溶液。
14.权利要求13的方法，其中所述盐选自KCl、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaCl及其组合。
15.具有下式结构的化合物：
16.权利要求15的化合物作为制备式1化合物的中间体的用途
。
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