CZ304770B6 - Způsob výroby 3-(((2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)morfolino)methyl)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-onu (Aprepitantu) v polymorfní formě II - Google Patents
Způsob výroby 3-(((2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)morfolino)methyl)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-onu (Aprepitantu) v polymorfní formě II Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304770B6 CZ304770B6 CZ2012-178A CZ2012178A CZ304770B6 CZ 304770 B6 CZ304770 B6 CZ 304770B6 CZ 2012178 A CZ2012178 A CZ 2012178A CZ 304770 B6 CZ304770 B6 CZ 304770B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aprepitant
- pentanol
- methyl
- preparing
- solution
- Prior art date
Links
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 title 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims abstract description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 238000004064 recycling Methods 0.000 abstract 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical group CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- -1 (2R, 3S) -2 - ((R) -1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3- (4-fluorophenyl) morpholino Chemical group 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound OC=1N=CNN=1 LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILQNVRGOXXBGCI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CN1N=CNC1=O ILQNVRGOXXBGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500027611 Homo sapiens Substance P Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- YNBJMIXWGPOBGE-UHFFFAOYSA-N carbanide;cyclopenta-1,3-diene;titanium(4+) Chemical compound [CH3-].[CH3-].[Ti+4].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 YNBJMIXWGPOBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- MKNXBRLZBFVUPV-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,3-diene;dichlorotitanium Chemical compound Cl[Ti]Cl.C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 MKNXBRLZBFVUPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- NCCMNVOZCRLWGT-UHFFFAOYSA-N n'-amino-2-chloroethanimidamide Chemical compound NN=C(N)CCl NCCMNVOZCRLWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDHMGQVVWVUGD-UHFFFAOYSA-N n'-amino-3-chloropropanimidamide Chemical compound NN=C(N)CCCl SGDHMGQVVWVUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předložené řešení se týká způsobu výroby aprepitantu vzorce 1, v krystalové formě II, přičemž intermediát vzorce 12 se extrahuje do, vodou nemísitelného vysokovroucího n-pentanolu a po promytí vodou a/nebo solankou se roztok zahřívá k varu daného rozpouštědla, kdy dochází k cyklizaci na aprepitant, a po ochlazení se vzniklý aprepitant izoluje.
Description
Způsob výroby 3-(((2R,3S)-2-((R)-l-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)morfolino)methyl)-lH-l,2,4—triazol-5(4H)-onu (Aprepitantu) v polymorfní formě II
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby 3-(((2R,3S)-2-((R)-l-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)3-(4-fluorfenyl)morfolino)methyl)-lH-l,2,4-triazol-5(4H)-onu vzorce I ve vysoké čistotě v polymorfní formě I nebo II v závislosti na použitém rozpouštědle a podmínkách krystalizace.
Dosavadní stav techniky
Aprepitant 1, chemicky 3-(((2R,3S)-2-((R)-l-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4fluorfenyl)morfolino)methyl)-lH-l,2,4-triazol-5(4H)-on, je selektivní antagonista lidské substance P/neutrokinin 1 (NK1) receptorů s vysokou afinitou. Byl vyvinut firmou Merck jako antiemetikum podávané k zmírnění vedlejších účinků chemoterapie rakoviny.
Základní patentová přihláška WO 95/16679 popisuje přípravu velkého počtu různě substituovaných morfolinů, samotný Aprepitant je uveden v příkladu 75. Syntéza vychází z V-benzylovaného (iSyi—fluorfenylglycinu 2 připraveného v několika stupních z 4-fluorbenzaldehydu. Aminokyselina 2 je reakcí s 1,2-dibromethanem v přítomnosti báze cyklizována na morfolin 4. Redukce laktonu Selektridem za nízké teploty vedle k syn laktolu, který byl acylován in šitu chloridem 5 za vzniku substituovaného benzoátu 6. Dimethyltitanocen připravený reakcí titanocendichloridu s methy lmagnesiumbromidem (nebo methyl lithiem) byl pak přidán do roztoku benzoátu 6 za vzniku enoletheru 7. Enantioselektivní hydrogenace stereochemicky řízená konfigurací substrátu se současnou /V—debenzylaci poskytla TV—nor morfolin 11, isolovaný jako sůl. V základní přihlášce je pak volná báze 11 alkylována chlormethylacetamidrazonem 10, připraveným adicí methyldiazokarboxylátu 8 na chloracetonitril, v přítomnosti Hůnigovy báze a intermediát 12 je podroben cyklizaci v refluxujícím xylenu.
- 1 CZ 304770 B6
krystalizace z MeOH/H2O
Reakíni podmínky: a) 3ZDIPEA7DMF/1OO°C, (77%), b) I.-sclektride7THF/-750C/15 min pak 6/-70 °C, (65%), c) CfoTiCiyMeMgBr/THF, (94%), d) Hj/Pd-C/EtOAc-EtOH, (94%, *TsOH), e) DIPEA/CHjCN, f) Δ/Xylen
Příklady provedení této základní syntézy ve velkém měřítku jsou uvedeny až v patentové přihlášce na polymorfní formy Aprepitantu, WO 1999/01444. Forma údajně získaná postupem dle základní přihlášky je zde označena jako II a přechází zahřátím nebo mícháním v suspenzi v rozpouštědlech při teplotě místnosti na stabilnější formu I. Další navazující procesní patentovou přihláškou je WO 2003/089429, nárokující alkylaci hydrochloridu 11 amidrazonem 10 v toluenu v přítomnosti přebytku uhličitanu draselného a přídavku polárního aprotického rozpouštědla (např. DMSO), po dokončení alkylace se směs promyje vodou a toluenový extrakt obsahující intermediát 10 se zahřeje k varu k provedení cyklizace na Aprepitant.
Na následující variace této základní syntézy byly také podány patentové přihlášky:
- s izolací 8 jako oxalátu (MSN, WO 2009/116081)
- s použitím 1,2-dibromethanu jako rozpouštědla v prvním kroku a isolací 8 jako kafrsulfonátu (Orchid, WO 2009/001203)
Klíčový intermediát 11 ve formě hydrochloridu nebo tosylátu lze s výhodou připravit dle
WO 01/94323 a WO 01/94324 efektivním procesem vyvinutým firmou Merck.
Přípravu polymorfu II převodem směsi I a II ca.40:60 krystalizací s použitím antisolventu nebo zahřátím formy III v dekalinu popisuje patentová přihláška firmy Sandoz WO 2009/106486.
Patentová přihláška firmy Glenmark WO 2007/088483 popisuje přípravu směsi polymorfů I a II v různých poměrech krystalizací opět s použitím přídavku antisolventu.
Příprava čisté formy lije velmi obtížná, vzhledem ktomu, že její fyzikální vlastnosti (t.t., DSC) jsou velmi podobné formě I a forma II přechází na formu I v suspenzi v organickém rozpouštědle (WO 1999/01444).
-2CZ 304770 B6
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje způsob výroby Aprepitantu vzorce 1 3-(((2R,3R)-2-((R)-l-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)morfolino)methyl)-lH-l,2,4-triazol-5(4H)-onu
(1) v žádané krystalové formě II nebo I, kde se intermediát 12, připravený alkylací aminu 11 chloracetamidrazonem 10 v W,V-dimethylformamidu (DMF) v přítomnosti potaše,
extrahuje do vodou nemísitelného vysokovroucího rozpouštědla vybraného z alkoholu, esteru nebo ketonu a po promytí vodou a/nebo solankou se roztok zahřívá k varu daného rozpouštědla, kdy dochází k cyklizaci na aprepitant a po ochlazení se vzniklý aprepitant izoluje, Schéma 2. Vhodnou volbou rozpouštědla pro extrakci, jeho množstvím a režimem chlazení při krystalizací lze řídit vznik požadovaného polymorfu.
Polymorfní forma II aprepitantu přednostně vzniká, když je nemísitelné vysokovroucí rozpouštědlo «-pentanol, výhodně v množství v poměru 10 až 25 ml na g intermediátu 12.
Vzniklý roztok je výhodné před počátkem chlazení povařit s aktivním uhlím a pak za horka zfiltrovat. Roztok se pak chladí z teploty varu rozpouštědla postupně na teplotu v rozmezí -20 až -30 °C.
Polymorfní formu II je možné také připravit rekrystalizaci polymorfu I nebo směsi polymorfu I a II, případně jiných forem aprepitantu z n-pentanolu.
Polymorfní forma I aprepitantu vzniká v případě, je-li vodou nemísitelné vysokovroucí rozpouštědlo methylisobutylketon (MIBK), výhodně v množství v poměru 10 až 50 ml na g intermediátu 12 nebo «-butylacetát (n-BuOAc), výhodně v množství v poměru 30 až 70 ml na g intermediátu 12. Vzniklý roztok je výhodné před počátkem chlazení povařit s aktivním uhlím a pak za horka zfiltrovat. Roztok se pak chladí z teploty varu rozpouštědla postupně na teplotu v rozmezí v rozmezí -20 až -30 °C.
V porovnání s xylenem, který je používán v základní přihlášce je překvapivě v provedení s npentanolem, methylisobutylketonem nebo n-butylacetátem získán surový krystalický produkt o daleko lepší chemické čistotě (99,00 až 99,80 vs. 97,31 %, krystalizace z xylenu) a v lepších nebo srovnatelných výtěžcích. Také použitá rozpouštědla nejsou tak toxická jako xylen.
-3 CZ 304770 B6
Srovnání výtěžků a čistot surových produktů jsou uvedeny v Tabulce 1.
Tabulka 1
| Čistota (Výtěžek) | |||||
| Šarže | I | II | Alkylace | Extrakce/Cyklizace | Polymorf |
| A | 95,63 (81 %) | 99,50(73 %) | DMF/K2CO3 | Xyleny | I |
| ll*TsOH | xyleny | MeOH-H2O | |||
| B | 97,31(69%) | dmf/k2co3 | Xyleny | I | |
| 11*HC1 | Xyleny | ||||
| c | 99,52 (61 %) | dmf/k2co3 | MIBK | I | |
| 11*HC1 | MIBK | ||||
| D | 99,80 %(72%) | „100%“ (64%) | dmf/k2co3 | MIBK | I |
| 11*HC1 | MIBK | MIBK | |||
| E | 99,12%(64%) | dmf/k2co3 | n-BuOAc | I | |
| n-BuOAc | |||||
| F | 99,0% (72%) | dmf/k2co3 | n-C5H„OH | Π | |
| 11*HC1 | η-CsHnOH |
Přehled obrázků
Obrázek 1: Práškový XRPD Formy I (nahoře) a Formy II (dole) Obrázek 2: Práškový XRPD záznam - překryv forem 1 a II
Příklady provedení vynálezu
Vzorky v následujících příkladech byly charakterizovány metodou práškové rentgenové difrakce (XRPD) čistota byla měřena pomocí HPLC.
Měřicí parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical sgrafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=0,1542 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,01° 2Θ. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC):
Chemická čistota vzorků byla stanovena na koloně Gemini NX Cl8, 3,0 pm nebo ekvivalentní (Phenomenex):
- rozměry: 1 = 0,10 m, 0 = 4,6 mm
- teplota’. 30 °C.
-4CZ 304770 B6
Mobilnífáze\
-A: dihydrogenfosforečnan amonný 0,02 M, pH upraveno hydroxidem amonným na 9,8 ± 0,05
- B\ acetonitril R
- Gradientní eluce:
| Čas (min) | Průtok (ml/min) | % A | %B |
| 0 | 1,2 | 60 | 40 |
| 6 | 1,2 | 25 | 75 |
| 9 | 1,2 | 25 | 75 |
| 10 | 1,2 | 60 | 40 |
| 12 | 1,2 | 60 | 40 |
Detekce', spektrofotometr při 220 nm
Příklad 1
Do suspenze hydrochloridu 11 (10 g, 21,10 mmol) v DMF (20 ml) při teplotě místnosti byla přidána potaš (5,10 g, 36,90 mmol, 1,75 ekv.) a suspenze byla míchána 30 min, pak byla zahájena adice suspenze amidrazonu (3,83 g, 23,19 mmol, 1,1 ekv.) v DMF (10 ml) během ca. 10 min. Mícháno při teplotě místnosti 4 h. Reakce sledována pomocí HPLC. Reakční směs byla pak naředěna MIBK (100 ml) a za intenzivního míchání byla přidána voda (100 ml) a solanka (20 ml), fáze důkladně promíseny a pak odděleny. Vodná fáze ještě promyta MIBK (50 ml). Spojená organika promyta vodou (50 ml) a solankou (20 ml). Takto získaný roztok intermediátu byl zahřát k varu a zbytková voda odstraněna azeotropickou destilací. Reflux 17 h, směs zkoncentrován destilací, ca. 85 ml MIBK odstraněno. Pomalu za míchání ochlazeno k teplotě místnosti a pak vychlazeno na 5 °C, krystaly odfiltrovány a promyty chladným MIBK (3x 10 ml) a sušeny na vzduchu. Získáno 8,15 g (72 %) krystalů, čistota 99,80 %, polymorfhí forma I.
Příklad 2
Reakční směs obsahující surový intermediát 12 (ca. 1,4 g) připravená podle příkladu 1 byla extrahována do M-butylacetátu (10 ml) a roztok byl zahřát k refluxu pod Ar po dobu 6 h, krystalický produkt se vylučuje už během reakce. Po ochlazení na teplotu místnosti a pak na 4 °C byly krystaly odfiltrovány a promyty heptanem (2x 2 ml) a sušeny přes noc ve vakuové sušárně (18 kPa/50 °C). Bylo získáno 0,84 g (64 %) krystalů, HPLC 99,12 %, polymorfní forma I.
Příklad 3
Do suspenze hydrochloridu II (33,3 g, 70,28 mmol) v DMF (35 ml) při teplotě místnosti byla přidána pod Ar potaš (19,43 g, 140,56 mmol, 2,0 ekv.) a suspenze byla míchána 25 min, pak byla zahájena adice suspenze amidrazonu (13,35 g, 80,82 mmol, 1,15 ekv.) v DMF (15 ml) během ca. 20 min. Za míchání pomalu ohřáto na ca. 35 °C (ca. 4 h). Reakce sledována pomocí HPLC. Reakční směs byla pak naředěna «-pentanolem (370 ml) a za intenzivního míchání byla přidána voda (100 ml), intenzivně mícháno ca. 10 min, odděleno, organická fáze ještě promyta vodou
-5CZ 304770 B6 (100 ml) a solankou (100 ml). Vodná fáze promyta n-pentanolem (50 ml), odděleno, organika promyta solankou (50 ml) a spojena s prvním extraktem. Zahřáto k varu (lázeň 160 °C), oddestilováno ca. 50 ml ffO-DMF/pentanolu, reflux přes noc (17 h). Směs mírně ochlazena, opatrně přidáno aktivní uhlí (6,66 g) reflux pod Ar 1 h, filtrace za horka přes celulózový filtr, oranžový filtrát za mechanického míchání (ochlazen na ca. 55 °C, přidáno očko formy II (77 mg) a při poklesu teploty směsi na 40 °C další očko II (77 mg), přiložena ledová lázeň a rychle zchlazeno na 10 °C, pak na -20 °C v termostatované chladicí lázni - mícháno 5 h. Krystaly odfiltrovány, promyty vychlazeným heptanem (- 20 °C, 3x 50 ml), sušeno prosáváním vzduchu na fritě přes noc, získáno 21,1 g krystalů (56 %, HPLC 99,0 %, polymorf II), matečné louhy zahuštěny na vakuové odparce při 50 °C (ca. 325 ml oddestilováno), ochlazeno k teplotě místnosti a naočkováno krystalky II, mícháno v chladicí lázni při ca. 10 °C pak k teplotě místnosti přes noc. Uloženo do mrazáku (-20 °C na 20 h, filtrace druhého podílu, promyto ledovým heptanem (50 ml), sušeno prosáváním, získáno 6,1 g krystalů (16 %, HPLC 98,90 %, polymorf II).
Příklad 4
Aprepitant (4,32 g) jako směs polymorfu I a II za míchání a zahřívání (105 °C) rozpuštěn v npentanolu (70 ml). Roztok byl za stálého míchání pomalu ochlazen k teplotě místnosti (kjystalizace začíná při teplotě 55 až 50 °C) a dále na 5 °C po dobu 1 h. Krystaly byly odfiltrovány, promyty chladným heptanem (10 ml) a sušeny prosáváním vzduchu při teplotě místnosti. Bylo získáno 3,76 g (87 %) aprepitantu formy II, HPLC 99,97 %.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby aprepitantu 1 v krystalové formě II, vyznačující se tím, že se intermediát 12, extrahuje do vodou nemísitelného vysokovroucího w-pentanolu a po promytí vodou a/nebo solankou se roztok zahřívá k varu daného rozpouštědla, kdy dochází k cyklizaci na aprepitant, a po ochlazení se vzniklý aprepitant izoluje.-6CZ 304770 B6
- 2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se w-pentanol použije v poměru 10 až 25 ml/g intermediátu 12.5
- 3. Způsob výroby podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se před ochlazením roztok povaří s aktivním uhlím a za horka se zfiltruje.
- 4. Způsob výroby podle nároků laž3, vyznačující se tím, že se roztok postupně ochladí na teplotu v rozmezí -20 až -30 °C.
- 5. Způsob výroby podle nároků laž4, vyznačující se tím, že po ochlazení na méně než 55 °C se naočkuje krystaly aprepitantu formy II.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že množství w-pentanolu jev roz15 mezí 10 až 20 ml/g surového aprepitantu.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se aprepitant rozpustí v w-pentanolu za teploty varu a pak se postupně ochladí na teplotu v rozmezí -20 až -30 °C.1 výkres
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-178A CZ304770B6 (cs) | 2012-03-13 | 2012-03-13 | Způsob výroby 3-(((2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)morfolino)methyl)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-onu (Aprepitantu) v polymorfní formě II |
| PCT/CZ2013/000037 WO2013135218A1 (en) | 2012-03-13 | 2013-03-13 | A method of preparing 3- ( ( (2r, 3s) -2- ( (r) -1- (3, 5 -bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3 - (4 - fluorophenyl) morpholino) methyl) - 1h- 1, 2, 4 -triazol- 5 (4h) -one (aprepitant) in polymorph form i or ii |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-178A CZ304770B6 (cs) | 2012-03-13 | 2012-03-13 | Způsob výroby 3-(((2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)morfolino)methyl)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-onu (Aprepitantu) v polymorfní formě II |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012178A3 CZ2012178A3 (cs) | 2013-09-25 |
| CZ304770B6 true CZ304770B6 (cs) | 2014-10-08 |
Family
ID=48013675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-178A CZ304770B6 (cs) | 2012-03-13 | 2012-03-13 | Způsob výroby 3-(((2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)morfolino)methyl)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-onu (Aprepitantu) v polymorfní formě II |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ304770B6 (cs) |
| WO (1) | WO2013135218A1 (cs) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003089429A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-30 | Merck & Co., Inc. | Process for 5-[[2(r)-[1(r)-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3(s)-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one |
| WO2007039883A2 (en) * | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of aprepitant |
| WO2009116081A2 (en) * | 2008-03-03 | 2009-09-24 | Msn Laboratories Limited | An improved process for the preparation of aprepitant |
| WO2010092591A2 (en) * | 2008-06-30 | 2010-08-19 | Usv Limited | Novel crystalline polymorphs of 5-[[(2r,3s)-2-[(1r)-1-[3,5- bis(trifluoromethyl) phenyl] ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2- dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one and process for preparation thereof |
| WO2011147279A1 (zh) * | 2010-05-24 | 2011-12-01 | 成都地奥制药集团有限公司 | 5-[[2(r)-[1(r)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(s)-4-(氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL111960A (en) | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0994867B1 (en) | 1997-07-02 | 2007-09-12 | Merck & Co., Inc. | Polymorphic form of the tachykinin receptor antagonist 2-(r)-(1-(r) -(3,5-bis(trifluoromethyl) phenyl)ethoxy)-3-(s)-(4-fluoro) phenyl-4-(3-5 (-oxo-1h,4h-1,2,4,-triazolo) methylmorpholine |
| WO2001094323A1 (en) | 2000-06-08 | 2001-12-13 | Merck & Co., Inc. | Process for the synthesis of (2r, 2-alpha-r)-4-benzyl-2-[1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy]-1,4-oxazin-3-one |
| AR030284A1 (es) | 2000-06-08 | 2003-08-20 | Merck & Co Inc | Proceso para la sintesis de (2r, 2-alfa-r,3a) -2-[1-(3,5-bis(trifluorometil) fenil) etoxi]-3-(4-fluorofenil)-1,4-oxazina; dicho compuesto y sus formas polimorficas |
| CA2640966A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof |
| WO2009001203A2 (en) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of aprepitant |
| CA2715781C (en) | 2008-02-26 | 2016-06-28 | Sandoz Ag | Preparation of morpholine derivatives |
-
2012
- 2012-03-13 CZ CZ2012-178A patent/CZ304770B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-03-13 WO PCT/CZ2013/000037 patent/WO2013135218A1/en active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003089429A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-30 | Merck & Co., Inc. | Process for 5-[[2(r)-[1(r)-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3(s)-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one |
| WO2007039883A2 (en) * | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of aprepitant |
| WO2009116081A2 (en) * | 2008-03-03 | 2009-09-24 | Msn Laboratories Limited | An improved process for the preparation of aprepitant |
| WO2010092591A2 (en) * | 2008-06-30 | 2010-08-19 | Usv Limited | Novel crystalline polymorphs of 5-[[(2r,3s)-2-[(1r)-1-[3,5- bis(trifluoromethyl) phenyl] ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2- dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one and process for preparation thereof |
| WO2011147279A1 (zh) * | 2010-05-24 | 2011-12-01 | 成都地奥制药集团有限公司 | 5-[[2(r)-[1(r)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(s)-4-(氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2012178A3 (cs) | 2013-09-25 |
| WO2013135218A1 (en) | 2013-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018244451B2 (en) | Crystal form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3) pyridazine-3-carboxamide | |
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| US9776961B2 (en) | Crystal of pyrrole derivative and method for producing the same | |
| KR20090079189A (ko) | Ｃｍｈｔｐ 및 이의 중간체의 합성 방법 | |
| CZ2003566A3 (cs) | Způsob přípravy hydrátů olanzapinu a jejich konverze na krystalické formy olanzapinu | |
| TW201617319A (zh) | （２ｓ，３ｓ）７－氟－２－（４－氟苯基）－３－（１－甲基－１ｈ－１，２，４－三唑－５－基）－４－側氧基－１，２，３，４－四氫喹啉－５－羧酸甲酯之共形成體鹽及其製備方法 | |
| US20020115673A1 (en) | Preparation of risperidone | |
| CN116670142A (zh) | Mk2抑制剂、其合成和其中间体 | |
| DK169131B1 (da) | Heteroaryloxy-beta-carbolinderivater, fremgangsmåde og fremstillling heraf samt deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel | |
| Kralj et al. | Aminoacids in the synthesis of heterocyclic systems. The synthesis of methyl 2‐acetylamino‐3‐dimethylaminopropenoate and 2‐(N‐methyl‐N‐trifluoroacetyl) amino‐3‐dimethylaminopropenoate and their application in the synthesis of heterocyclic compounds | |
| EP3024821B1 (en) | Process for the preparation of perampanel | |
| MXPA04010182A (es) | Procedimiento para 5-[[2(r) -[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]- etoxi]-3 (s)- (4-fluorofenil) -4-morfolinil] metil]-1, 2-dihidro- 3h-1, 2, 4-triazol -3-ona. | |
| US20100286410A1 (en) | Polymorphic Forms Of A 3-Pyrrole Substituted 2-Indolinone | |
| US20020115672A1 (en) | Preparation of risperidone | |
| WO2015078424A1 (en) | Crystalline forms of vemurafenib | |
| CZ304770B6 (cs) | Způsob výroby 3-(((2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)morfolino)methyl)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-onu (Aprepitantu) v polymorfní formě II | |
| AU2012204839A1 (en) | Method for resolution of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan- 1-yl)-3,3-dimethyl-piperazine | |
| JP2014501255A (ja) | 結晶形及びその製造方法 | |
| EP3397636A1 (en) | Process for the preparation of quinoline-2(1h)-one derivatives | |
| KR20160078359A (ko) | (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민과 L-타르타르산의 염의 안정한 다형체 | |
| JP6625649B2 (ja) | ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体およびリーシュマニア症の処置のためのその使用 | |
| WO2014086325A1 (en) | A method of preparing 3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid derivatives | |
| WO2011001400A2 (en) | Processes for the preparation of form i and form ii of palonosetron hydrochloride | |
| CZ32229U1 (cs) | Soli (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu | |
| CN103003253A (zh) | 2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-n-甲基-n-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺的酸加成盐及其作为缓激肽b1受体拮抗剂的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190313 |