Způsob výroby 3-(((2R,3S)-2-((R)-l-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)morfolino)methyl)-lH-l,2,4—triazol-5(4H)-onu (Aprepitantu) v polymorfní formě II

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby 3-(((2R,3S)-2-((R)-l-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)3-(4-fluorfenyl)morfolino)methyl)-lH-l,2,4-triazol-5(4H)-onu vzorce I ve vysoké čistotě v polymorfní formě I nebo II v závislosti na použitém rozpouštědle a podmínkách krystalizace.

Dosavadní stav techniky

Aprepitant 1, chemicky 3-(((2R,3S)-2-((R)-l-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4fluorfenyl)morfolino)methyl)-lH-l,2,4-triazol-5(4H)-on, je selektivní antagonista lidské substance P/neutrokinin 1 (NK1) receptorů s vysokou afinitou. Byl vyvinut firmou Merck jako antiemetikum podávané k zmírnění vedlejších účinků chemoterapie rakoviny.

Základní patentová přihláška WO 95/16679 popisuje přípravu velkého počtu různě substituovaných morfolinů, samotný Aprepitant je uveden v příkladu 75. Syntéza vychází z V-benzylovaného (iSyi—fluorfenylglycinu 2 připraveného v několika stupních z 4-fluorbenzaldehydu. Aminokyselina 2 je reakcí s 1,2-dibromethanem v přítomnosti báze cyklizována na morfolin 4. Redukce laktonu Selektridem za nízké teploty vedle k syn laktolu, který byl acylován in šitu chloridem 5 za vzniku substituovaného benzoátu 6. Dimethyltitanocen připravený reakcí titanocendichloridu s methy lmagnesiumbromidem (nebo methyl lithiem) byl pak přidán do roztoku benzoátu 6 za vzniku enoletheru 7. Enantioselektivní hydrogenace stereochemicky řízená konfigurací substrátu se současnou /V—debenzylaci poskytla TV—nor morfolin 11, isolovaný jako sůl. V základní přihlášce je pak volná báze 11 alkylována chlormethylacetamidrazonem 10, připraveným adicí methyldiazokarboxylátu 8 na chloracetonitril, v přítomnosti Hůnigovy báze a intermediát 12 je podroben cyklizaci v refluxujícím xylenu.

- 1 CZ 304770 B6

krystalizace z MeOH/H₂O

Reakíni podmínky: a) 3ZDIPEA7DMF/1OO°C, (77%), b) I.-sclektride7THF/-75⁰C/15 min pak 6/-70 °C, (65%), c) CfoTiCiyMeMgBr/THF, (94%), d) Hj/Pd-C/EtOAc-EtOH, (94%, *TsOH), e) DIPEA/CHjCN, f) Δ/Xylen

Příklady provedení této základní syntézy ve velkém měřítku jsou uvedeny až v patentové přihlášce na polymorfní formy Aprepitantu, WO 1999/01444. Forma údajně získaná postupem dle základní přihlášky je zde označena jako II a přechází zahřátím nebo mícháním v suspenzi v rozpouštědlech při teplotě místnosti na stabilnější formu I. Další navazující procesní patentovou přihláškou je WO 2003/089429, nárokující alkylaci hydrochloridu 11 amidrazonem 10 v toluenu v přítomnosti přebytku uhličitanu draselného a přídavku polárního aprotického rozpouštědla (např. DMSO), po dokončení alkylace se směs promyje vodou a toluenový extrakt obsahující intermediát 10 se zahřeje k varu k provedení cyklizace na Aprepitant.

Na následující variace této základní syntézy byly také podány patentové přihlášky:

- s izolací 8 jako oxalátu (MSN, WO 2009/116081)

- s použitím 1,2-dibromethanu jako rozpouštědla v prvním kroku a isolací 8 jako kafrsulfonátu (Orchid, WO 2009/001203)

Klíčový intermediát 11 ve formě hydrochloridu nebo tosylátu lze s výhodou připravit dle

WO 01/94323 a WO 01/94324 efektivním procesem vyvinutým firmou Merck.

Přípravu polymorfu II převodem směsi I a II ca.40:60 krystalizací s použitím antisolventu nebo zahřátím formy III v dekalinu popisuje patentová přihláška firmy Sandoz WO 2009/106486.

Patentová přihláška firmy Glenmark WO 2007/088483 popisuje přípravu směsi polymorfů I a II v různých poměrech krystalizací opět s použitím přídavku antisolventu.

Příprava čisté formy lije velmi obtížná, vzhledem ktomu, že její fyzikální vlastnosti (t.t., DSC) jsou velmi podobné formě I a forma II přechází na formu I v suspenzi v organickém rozpouštědle (WO 1999/01444).

-2CZ 304770 B6

Podstata vynálezu

Vynález zahrnuje způsob výroby Aprepitantu vzorce 1 3-(((2R,3R)-2-((R)-l-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)morfolino)methyl)-lH-l,2,4-triazol-5(4H)-onu

(1) v žádané krystalové formě II nebo I, kde se intermediát 12, připravený alkylací aminu 11 chloracetamidrazonem 10 v W,V-dimethylformamidu (DMF) v přítomnosti potaše,

extrahuje do vodou nemísitelného vysokovroucího rozpouštědla vybraného z alkoholu, esteru nebo ketonu a po promytí vodou a/nebo solankou se roztok zahřívá k varu daného rozpouštědla, kdy dochází k cyklizaci na aprepitant a po ochlazení se vzniklý aprepitant izoluje, Schéma 2. Vhodnou volbou rozpouštědla pro extrakci, jeho množstvím a režimem chlazení při krystalizací lze řídit vznik požadovaného polymorfu.

Polymorfní forma II aprepitantu přednostně vzniká, když je nemísitelné vysokovroucí rozpouštědlo «-pentanol, výhodně v množství v poměru 10 až 25 ml na g intermediátu 12.

Vzniklý roztok je výhodné před počátkem chlazení povařit s aktivním uhlím a pak za horka zfiltrovat. Roztok se pak chladí z teploty varu rozpouštědla postupně na teplotu v rozmezí -20 až -30 °C.

Polymorfní formu II je možné také připravit rekrystalizaci polymorfu I nebo směsi polymorfu I a II, případně jiných forem aprepitantu z n-pentanolu.

Polymorfní forma I aprepitantu vzniká v případě, je-li vodou nemísitelné vysokovroucí rozpouštědlo methylisobutylketon (MIBK), výhodně v množství v poměru 10 až 50 ml na g intermediátu 12 nebo «-butylacetát (n-BuOAc), výhodně v množství v poměru 30 až 70 ml na g intermediátu 12. Vzniklý roztok je výhodné před počátkem chlazení povařit s aktivním uhlím a pak za horka zfiltrovat. Roztok se pak chladí z teploty varu rozpouštědla postupně na teplotu v rozmezí v rozmezí -20 až -30 °C.

V porovnání s xylenem, který je používán v základní přihlášce je překvapivě v provedení s npentanolem, methylisobutylketonem nebo n-butylacetátem získán surový krystalický produkt o daleko lepší chemické čistotě (99,00 až 99,80 vs. 97,31 %, krystalizace z xylenu) a v lepších nebo srovnatelných výtěžcích. Také použitá rozpouštědla nejsou tak toxická jako xylen.

-3 CZ 304770 B6

Srovnání výtěžků a čistot surových produktů jsou uvedeny v Tabulce 1.

Tabulka 1

	Čistota (Výtěžek)
Šarže	I	II	Alkylace	Extrakce/Cyklizace	Polymorf
A	95,63 (81 %)	99,50(73 %)	DMF/K2CO3	Xyleny	I
ll*TsOH	xyleny	MeOH-H2O
B	97,31(69%)		dmf/k2co3	Xyleny	I
11*HC1	Xyleny
c	99,52 (61 %)		dmf/k2co3	MIBK	I
11*HC1	MIBK
D	99,80 %(72%)	„100%“ (64%)	dmf/k2co3	MIBK	I
11*HC1	MIBK	MIBK
E	99,12%(64%)		dmf/k2co3	n-BuOAc	I
	n-BuOAc
F	99,0% (72%)		dmf/k2co3	n-C5H„OH	Π
11*HC1	η-CsHnOH

Přehled obrázků

Obrázek 1: Práškový XRPD Formy I (nahoře) a Formy II (dole) Obrázek 2: Práškový XRPD záznam - překryv forem 1 a II

Příklady provedení vynálezu

Vzorky v následujících příkladech byly charakterizovány metodou práškové rentgenové difrakce (XRPD) čistota byla měřena pomocí HPLC.

Měřicí parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical sgrafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=0,1542 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,01° 2Θ. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC):

Chemická čistota vzorků byla stanovena na koloně Gemini NX Cl8, 3,0 pm nebo ekvivalentní (Phenomenex):

- rozměry: 1 = 0,10 m, 0 = 4,6 mm

- teplota’. 30 °C.

-4CZ 304770 B6

Mobilnífáze\

-A: dihydrogenfosforečnan amonný 0,02 M, pH upraveno hydroxidem amonným na 9,8 ± 0,05

- B\ acetonitril R

- Gradientní eluce:

Čas (min)	Průtok (ml/min)	% A	%B
0	1,2	60	40
6	1,2	25	75
9	1,2	25	75
10	1,2	60	40
12	1,2	60	40

Detekce', spektrofotometr při 220 nm

Příklad 1

Do suspenze hydrochloridu 11 (10 g, 21,10 mmol) v DMF (20 ml) při teplotě místnosti byla přidána potaš (5,10 g, 36,90 mmol, 1,75 ekv.) a suspenze byla míchána 30 min, pak byla zahájena adice suspenze amidrazonu (3,83 g, 23,19 mmol, 1,1 ekv.) v DMF (10 ml) během ca. 10 min. Mícháno při teplotě místnosti 4 h. Reakce sledována pomocí HPLC. Reakční směs byla pak naředěna MIBK (100 ml) a za intenzivního míchání byla přidána voda (100 ml) a solanka (20 ml), fáze důkladně promíseny a pak odděleny. Vodná fáze ještě promyta MIBK (50 ml). Spojená organika promyta vodou (50 ml) a solankou (20 ml). Takto získaný roztok intermediátu byl zahřát k varu a zbytková voda odstraněna azeotropickou destilací. Reflux 17 h, směs zkoncentrován destilací, ca. 85 ml MIBK odstraněno. Pomalu za míchání ochlazeno k teplotě místnosti a pak vychlazeno na 5 °C, krystaly odfiltrovány a promyty chladným MIBK (3x 10 ml) a sušeny na vzduchu. Získáno 8,15 g (72 %) krystalů, čistota 99,80 %, polymorfhí forma I.

Příklad 2

Reakční směs obsahující surový intermediát 12 (ca. 1,4 g) připravená podle příkladu 1 byla extrahována do M-butylacetátu (10 ml) a roztok byl zahřát k refluxu pod Ar po dobu 6 h, krystalický produkt se vylučuje už během reakce. Po ochlazení na teplotu místnosti a pak na 4 °C byly krystaly odfiltrovány a promyty heptanem (2x 2 ml) a sušeny přes noc ve vakuové sušárně (18 kPa/50 °C). Bylo získáno 0,84 g (64 %) krystalů, HPLC 99,12 %, polymorfní forma I.

Příklad 3

Do suspenze hydrochloridu II (33,3 g, 70,28 mmol) v DMF (35 ml) při teplotě místnosti byla přidána pod Ar potaš (19,43 g, 140,56 mmol, 2,0 ekv.) a suspenze byla míchána 25 min, pak byla zahájena adice suspenze amidrazonu (13,35 g, 80,82 mmol, 1,15 ekv.) v DMF (15 ml) během ca. 20 min. Za míchání pomalu ohřáto na ca. 35 °C (ca. 4 h). Reakce sledována pomocí HPLC. Reakční směs byla pak naředěna «-pentanolem (370 ml) a za intenzivního míchání byla přidána voda (100 ml), intenzivně mícháno ca. 10 min, odděleno, organická fáze ještě promyta vodou

-5CZ 304770 B6 (100 ml) a solankou (100 ml). Vodná fáze promyta n-pentanolem (50 ml), odděleno, organika promyta solankou (50 ml) a spojena s prvním extraktem. Zahřáto k varu (lázeň 160 °C), oddestilováno ca. 50 ml ffO-DMF/pentanolu, reflux přes noc (17 h). Směs mírně ochlazena, opatrně přidáno aktivní uhlí (6,66 g) reflux pod Ar 1 h, filtrace za horka přes celulózový filtr, oranžový filtrát za mechanického míchání (ochlazen na ca. 55 °C, přidáno očko formy II (77 mg) a při poklesu teploty směsi na 40 °C další očko II (77 mg), přiložena ledová lázeň a rychle zchlazeno na 10 °C, pak na -20 °C v termostatované chladicí lázni - mícháno 5 h. Krystaly odfiltrovány, promyty vychlazeným heptanem (- 20 °C, 3x 50 ml), sušeno prosáváním vzduchu na fritě přes noc, získáno 21,1 g krystalů (56 %, HPLC 99,0 %, polymorf II), matečné louhy zahuštěny na vakuové odparce při 50 °C (ca. 325 ml oddestilováno), ochlazeno k teplotě místnosti a naočkováno krystalky II, mícháno v chladicí lázni při ca. 10 °C pak k teplotě místnosti přes noc. Uloženo do mrazáku (-20 °C na 20 h, filtrace druhého podílu, promyto ledovým heptanem (50 ml), sušeno prosáváním, získáno 6,1 g krystalů (16 %, HPLC 98,90 %, polymorf II).

Příklad 4

Aprepitant (4,32 g) jako směs polymorfu I a II za míchání a zahřívání (105 °C) rozpuštěn v npentanolu (70 ml). Roztok byl za stálého míchání pomalu ochlazen k teplotě místnosti (kjystalizace začíná při teplotě 55 až 50 °C) a dále na 5 °C po dobu 1 h. Krystaly byly odfiltrovány, promyty chladným heptanem (10 ml) a sušeny prosáváním vzduchu při teplotě místnosti. Bylo získáno 3,76 g (87 %) aprepitantu formy II, HPLC 99,97 %.