CN103003253A - 2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-n-甲基-n-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺的酸加成盐及其作为缓激肽b1受体拮抗剂的用途 - Google Patents

2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-n-甲基-n-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺的酸加成盐及其作为缓激肽b1受体拮抗剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及下式A游离碱或其对映异构体与生理学上可接受的酸B形成的新的酸加成盐AB，其中所述酸B选自盐酸、富马酸和酒石酸，还涉及其多晶型、水合物和溶剂合物。

Description

2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺的酸加成盐及其作为缓激肽B1受体拮抗剂的用途
本发明涉及下式A游离碱或其对映异构体与生理学上可接受的酸B形成的新的酸加成盐AB
Figure BDA00002755282400011
其中酸B选自盐酸、富马酸和酒石酸，及其多晶型、水合物和溶剂合物。
优选地，本发明的酸加成盐为晶体形式。
发明背景
技术领域
本发明涉及B1-拮抗剂，其为稳定的结晶衍生物形式并且适用于治疗或预防急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎性和疼痛受体-介导的疼痛、肿瘤痛以及头痛。
现有技术
式A化合物、其对映异构体及其制备方法已经公开在欧洲专利申请EP2025673中。
发明详述
本发明化合物有价值的药理学性质构成了有效使用所述化合物作为药物的基本前提。然而，为了允许用作药物，活性物质还必须满足其他要求。这些参数广泛涉及所述活性物质的理化性质。
不限于此，这些参数例如起始原料在不同的环境条件下的行为稳定性(stability of action)、药物制剂生产过程中的稳定性以及药物在最终组合物中的稳定性。因此，用于制备药物组合物的活性物质应当具备高稳定性，其还必须甚至在不同的、变动的环境条件下得到保证。为了防止使用的药物组合物中除了活性物质外还存在例如活性物质的分解产物，这是绝对必要的。在该情况下，药物制剂中存在的活性物质的含量可能低于指定量。
湿气的吸收降低了药物活性物质的含量，因为通过摄取水增加了重量。易于吸收湿气的药物组合物必须在储存中隔绝湿气，例如通过加入合适的干燥剂或通过将药物组合物储存在隔绝湿气的环境中。此外，如果生产期间药物暴露在环境中而未隔绝湿气，摄取湿气可能降低活性物质的含量。因此，药物活性物质应当优选为仅轻度吸湿性的。
由于对于药物制剂的药学品质而言必须保证活性物质的相同结晶变型(crystalline modification)，因此在该背景下对结晶活性物质的稳定性和性质提出了更高的要求。尤其需要提供呈统一和明确确定的晶体变型(crystalmodification)形式的活性物质。还尤其需要提供呈晶型的活性物质，其特征在于即使在储存长期后仍具有高度的稳定性。例如，晶体变型越不容易吸收湿气，则其结晶结构的物理稳定性越高。
由于活性物质的晶体变型对制品中活性物质的可再现含量至关重要，因此需要尽可能阐明呈晶型的活性物质的任何已有多晶型。如果活性物质存在不同的多晶型变型，则需要确保在随后获得的药物制品中所述物质的结晶变型不发生改变。否则，这可能对所述药物的可再现有效性出现不良影响。在该背景下，优选特征在于仅存在少量多晶型的活性物质。
在一些情况下，取决于所选制剂或所述制剂的所选制备方法，另一个至关重要的标准是所述活性物质的溶解度。例如如果制备了药物溶液(例如输注液)，则必要的是所述活性物质应当充分溶于生理学上可接受的溶剂。对于待口服给药的药物，所述活性物质应当充分可溶也是非常重要的。
本发明的根本问题在于提供药物活性物质，其不仅特征在于高药理有效性，而且还在于尽可能地满足了上述理化要求。
令人惊奇地，已经发现对映异构体纯的本发明化合物解决了上述问题。
本发明的酸加成盐主要的特征在于它们稳定的晶型，即使游离碱为油状物。
在第一方面中，本发明涉及下式A游离碱或其对映异构体与生理学上可接受的酸B形成的新的酸加成盐AB
Figure BDA00002755282400031
其中所述酸B选自盐酸、富马酸和酒石酸，及其多晶型、水合物和溶剂合物。
本发明的酸加成盐以对映异构体纯的形式获得。
本发明范围内的术语"对映异构体纯的"是指式A化合物与生理学上可接受的酸B，其存在的对映异构体纯度为至少85%ee，优选至少90%ee，尤其优选≥95%ee。术语"ee"(对映异构体过量)是本领域已知的，并且是指手性化合物的光学纯度。
在第二方面，本发明涉及以下化合物：
(1)2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二盐酸盐(1)，
(2)2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二盐酸盐(2)，
(3)2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-(L)-酒石酸盐(3)，
(4)2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-(D)-酒石酸盐(4)，
(5)2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二富马酸盐(5)，和
(6)2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R，3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二富马酸盐(6)，
及其溶剂合物和水合物。
本发明化合物特征在于高度的稳定性和非常易溶于生理学上可接受的溶剂。
在第三方面，本发明涉及结晶形式的上述化合物。
在各情况下，结晶盐(3)、(4)、(5)和(6)特征在于特征熔点，其已经通过差示扫描热量法(DSC：通过开始温度或峰最大值估算，加热速率：10°C/分钟)测定。表1中所列的个别化合物的值使用Mettler Toledo生产的DSC822或TA Instruments生产的Q1000测定。
表1：本发明的结晶盐的熔点
Figure BDA00002755282400041
在第四方面，本发明涉及本发明的结晶盐，在各情况下，其特征在于它们的特征熔点。
所述熔点取决于化合物的纯度并随着纯度升高而升高。这意味着本发明化合物的熔点可以比各情况下所指定的熔点更高或更低。
在第五方面，本发明涉及结晶化合物(3)，其特征在于熔点为Tmp.=167±5°C。
在第六方面，本发明涉及结晶化合物(4)，其特征在于熔点为Tmp.=167±5°C。
在第七方面，本发明涉及结晶化合物(5)，其特征在于熔点为Tmp.=153±5°C。
在第八方面，本发明涉及结晶化合物(6)，其特征在于熔点为Tmp.=152±5°C。
本发明的各个盐的晶型更详细地通过X-射线粉末衍射研究。获得的图谱示于图1至4中。
下表2、3、4和5给出了所进行的分析中获得的数据。
表2：化合物(1)的X-射线粉末反射和强度(标准化的)。
表3：化合物(2)的X-射线粉末反射和强度(标准化的)。
表4：化合物(3)的X-射线粉末反射和强度(标准化的)。
Figure BDA00002755282400053
表5：化合物(4)的X-射线粉末反射和强度(标准化的)。
在上表2至5中，值"2θ±0.05[°]"是指衍射角(以度计)且值
Figure BDA00002755282400055
是指晶面间测得的距离(以
Figure BDA00002755282400056
计)。
在本发明范围内，使用安装有位置-灵敏的检测器(OED)和具有单色CuKα1辐射的Cu阳极作为X-射线源(
Figure BDA00002755282400057
40kV，40mA)的STOE-STADI P衍射仪以透射模式记录了化合物(1)、(2)、(3)和(4)的X-射线粉末衍射图。
根据表2中示出的结果，本发明涉及结晶2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二盐酸盐(1)，其特征在于在X-射线粉末衍射图中其尤其具有特征值
Figure BDA00002755282400061
和
Figure BDA00002755282400062
根据表3中示出的结果，本发明涉及结晶2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二盐酸盐(2)，其特征在于在X-射线粉末衍射图中其尤其具有特征值
Figure BDA00002755282400063
和
Figure BDA00002755282400064
根据表4中示出的结果，本发明涉及结晶2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-(L)-酒石酸盐(3)，其特征在于在X-射线粉末衍射图中其尤其具有特征值和
Figure BDA00002755282400066
根据表5中示出的结果，本发明涉及结晶2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-(D)-酒石酸盐(4)，其特征在于在X-射线粉末衍射图中其尤其具有特征值
Figure BDA00002755282400067
和
化合物(3)的晶型还特征在于以下晶格参数：
(i)正交晶系；
(ii)空间群P212121，晶胞参数
Figure BDA00002755282400069
Figure BDA000027552824000612
和晶胞体积
通过指标化在室温和使用CuKα1辐射记录的X-射线粉末衍射图获得所述值。
表6列出了指标化的峰(±0.05°2θ)及其相对强度。
表6：化合物(3)的指标化的XRPD峰(至40°2θ)，包括相对强度(所用缩写：obs.=观察值，rep.=报道值)
Figure BDA000027552824000614
Figure BDA00002755282400071
Figure BDA00002755282400081
在另一方面中，本发明涉及结晶2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-(L)-酒石酸盐(3)，其特征在于所述晶体为正交晶系。
本发明还涉及药物组合物，其特征在于它们含有本发明的结晶的、对映异构体纯的化合物AB。优选地，这些组合物有用于治疗急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎性和疼痛受体-介导的疼痛、肿瘤痛以及头痛。本发明还涉及结晶的、对映异构体纯的化合物AB在制备用于治疗急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎性和疼痛受体-介导的疼痛、肿瘤痛以及头痛的药物组合物中的用途。
本发明优选涉及上述结晶和对映异构体纯的式AB化合物在制备用于治疗急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎性和疼痛受体-介导的疼痛、肿瘤痛以及头痛的药物组合物中的用途。
制备方法
原则上，通式I化合物的盐通过已知方法制备。已经证明列在"Handbookof Pharmaceutical Salts"(Eds.P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth，Wiley-VHC2002)中的方法是尤其适合的。
在另一方面中，本发明涉及制备本发明的酸加成盐的方法，其包括以下步骤：
(a)将式II的3,5-二甲基苯甲醚与氯磺酸反应；
(b)将步骤(a)中获得的式III的4-甲氧基-2,6-二甲基磺酰氯与式IV化合物反应
Figure BDA00002755282400091
(c)将步骤(b)中获得的式V化合物与通式VI化合物反应
Figure BDA00002755282400092
其中X表示氢原子、碱金属，例如锂、钠或钾，或C1-4-烷基，但优选钠，且Y表示卤素原子，例如氯或溴，优选氯；
(d)任选从溶剂中重结晶步骤(c)中获得的通式VII化合物
Figure BDA00002755282400093
其中X表示氢原子、碱金属，例如锂、钠或钾，或C1-4-烷基，但优选钠；
(e)偶联步骤(c)或(d)中获得的通式VIII化合物与式IX化合物或其对映异构体
Figure BDA00002755282400094
其中X表示氢原子、碱金属，例如锂、钠或钾，或C1-4-烷基，但优选钠，
Figure BDA00002755282400101
其中n表示数字0、1、2或3之一；
(f)任选分离步骤(d)中获得的式A化合物或其对映异构体；
Figure BDA00002755282400102
(g)将步骤(e)或(f)中获得的式A化合物或其对映异构体溶于极性溶剂；
(h)加入生理学上可接受的酸B，其选自盐酸、富马酸和酒石酸，任选溶于极性溶剂；以及
(i)将酸加成盐AB结晶出来，任选通过加入反溶剂，通过冷却、蒸馏或种晶进行。
在步骤(a)的反应中，优选将1.0当量式II的3,5-二甲基苯甲醚与1.5至2.5当量，优选1.8至2.2当量氯磺酸反应。
所述反应可以在选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷的溶剂中进行。所述溶剂的使用量可为0.25至1.25L/mol，优选0.60至0.90L/mol所用的3,5-二甲基苯甲醚。
优选地，所述反应在低温度，例如-45°C至0°C，优选-40°C至0°C，更优选-35°C至-10°C之间进行。
在步骤(b)的反应中，优选1.0当量式III的2,6-二甲基-4-甲氧基-磺酰氯与1.5至2.5当量，优选1.8至2.2当量通式IV化合物反应。
所述反应可以在选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷的溶剂中进行。所述溶剂的使用量可为0.25至1.25L/mol，优选0.5至1.0L/mol所用的2,6-二甲基-4-甲氧基-磺酰氯。
优选地，所述反应在低于室温的温度，例如-0°C至20°C，优选5°C至15°C之间进行。
在步骤(c)的反应中，优选1.0当量通式V化合物与1.1至2.5当量，优选1.4至1.7当量通式VI化合物反应。
所述反应可以在选自乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、丙酮、甲苯、二甲苯、二氯甲烷和氯仿的溶剂中进行。所述溶剂的使用量可为0.5至3L/mol，优选1.2至1.7L/mol所用的通式V化合物。
还可以向所述反应混合物中加入碱。所述碱可以选自叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、氢化钠、甲醇钠和乙醇钠，优选叔丁醇钾。其加入量可为1.2至2.0当量，优选1.3至1.6当量，基于所用通式V化合物的量。
在步骤(e)中所述的反应前，可以通过从选自水、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、丙酮或其混合物的溶剂中重结晶纯化步骤(c)中获得的通式VII化合物。
在步骤(e)的偶联中，优选1.0当量通式VIII化合物与1.0至1.5当量，优选1.0至1.2当量通式IX化合物或其对映异构体反应。
所述反应可以在选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和二
Figure BDA00002755282400111
烷的溶剂中进行。所述溶剂的使用量可为1.2至2L/mol，优选1.4至1.8L/mol所用的通式VIII化合物。
还可以向所述反应混合物中加入碱。所述碱可以选自叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺和二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，优选叔丁醇钾。其加入量可为3至4当量，优选3.3至3.8当量，基于所用通式VIII化合物的量。
此外，可以向所述反应混合物中加入偶联试剂。所述偶联试剂可以选自丙烷磷酸环酐(propanephosphonic anhydride)、氯化亚砜、N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)-脲
Figure BDA00002755282400112
四氟硼酸盐、碳二亚胺和1,1'-羰基二咪唑；丙烷磷酸环酐优选用于本发明。
优选地，所述反应在升高的温度，例如40°C至60°C之间进行。
通式IX化合物或其对映异构体可以通过WO2010/017850所述方法制备。
(f)中所述的式A化合物或其对映异构体的分离优选通过蒸发至干或从水或二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二
Figure BDA00002755282400113
烷、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯或这些溶剂的混合物中结晶进行，虽然优选使用水、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基异丁基酮和甲苯或其混合物。
步骤(e)或(f)中获得的式A化合物或其对映异构体的溶解，在极性或非-极性溶剂，优选在水或甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲苯或这些溶剂的混合物中进行。
可以加入步骤(h)中所述的选自氯化氢、富马酸和D-或L-酒石酸的生理学上可接受的酸B，以其本身或溶于溶剂中。所述酸B的使用量可为1.0至2.4当量，优选2.0至2.2当量(当与氯化氢或富马酸形成盐时)且优选1.0至1.2当量(当与D-或L-酒石酸形成盐时)，基于所用式A化合物或其对映异构体的量。所述溶剂可以选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基异丁基酮或甲苯及其混合物。其使用量可为0.01至10.0L/mol，优选0.02至5.0L/mol所用的式A化合物或其对映异构体。
步骤(i)中所述的析出，根据本发明用控制的、逐步降低温度进行，并可以进行种晶或不进行种晶。
所述制备方法还可以以工艺规模进行，以制备大量物质。
所用术语和定义
术语"C1-4-烷基"(包括作为其他基团的一部分的那些)是指具有1、2、3或4个碳原子的烷基。实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。除非另外指出，否则定义丙基和丁基包括所述基团的所有可能的异构体形式。因此，例如，丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基。
在另一方面中，本发明涉及该新盐作为药物的用途，基于它们的药理有效性。
结合cynoBK1-受体的方法描述
表达短尾猴BK1-受体的CHO细胞在"HAM′S F-12培养基"中培养。从融合培养物中除去所述培养基，将细胞用PBS缓冲液洗涤，刮下或使用乙二胺四乙酸脱离，并通过离心分离。然后将细胞匀浆为悬浮液，将匀浆液离心并再悬浮。已经测定蛋白含量后，将200μl所述匀浆液(50至250μg蛋白/测定)在室温培养60-180分钟，其中加入0.5至5.0nM胰激肽(DesArg10,Leu9)、[3,4-Prolyl-3,43H(N)]和增加浓度的测试物质，总量为250μl。通过已经用聚乙烯亚胺(0.3%)预处理的GF/B玻璃纤维滤器快速过滤来停止培养。用TopCount NXT测量结合至蛋白的放射活性。在1.0μM胰激肽(DesArg10)的存在下，结合放射活性定义为非-特异性结合。浓度结合曲线可以使用计算机辅助的非-线性曲线拟合分析，以确定测试物质的相应Ki值。
适应症
鉴于它们的药理学性质，本发明的酸加成盐适于治疗疾病和疾病的症状，其至少在一定程度通过刺激缓激肽-B1受体导致，或其中拮抗缓激肽-B1受体可以带来症状改善。
在另一方面中，本发明包括本发明的酸加成盐AB，其用作药物。
鉴于它们的药理学作用，所述物质适于治疗
●急性疼痛，例如牙痛、手术期间和术后疼痛、外伤痛、肌肉痛、烧伤、晒伤导致的疼痛、三叉神经痛、疝气导致的疼痛，以及胃肠道或子宫的痉挛；
●内脏疼痛，例如慢性骨盆痛、妇科疼痛、月经前和月经期间疼痛、胰腺炎导致的疼痛、溃疡、间质性膀胱炎、肾绞痛、胆囊炎、前列腺炎、心绞痛、肠易激导致的疼痛、非-溃疡性消化不良和胃炎、前列腺炎、非-心源性胸痛以及心肌缺血和心肌梗塞导致的疼痛；
●神经性疼痛，例如神经病疼痛、糖尿病神经病疼痛、AIDS-相关的神经性疼痛、非-疱疹-相关的神经痛、疱疹后神经痛、神经损伤、颅脑外伤、由毒素或化疗导致的神经损伤疼痛、幻肢痛、多发性硬化疼痛、对个别神经的神经根撕裂和外伤-导致的损伤疼痛，以及中枢性痛，例如中风后疼痛、脊柱损伤或肿瘤；
●与以下疾病有关的炎性/疼痛受体-介导的疼痛，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿热、发烧、腱鞘炎、滑囊炎、肌腱炎、痛风和痛风-关节炎、外伤性关节炎、外阴痛、肌肉和筋膜的损伤和疾病、少年关节炎、脊椎炎、牛皮癣-关节炎、肌炎、牙科疾病、流感和其他病毒感染，例如感冒、系统性红斑狼疮或烧伤导致的疼痛；
●与癌症有关的肿瘤痛，例如淋巴性或髓性白血病、霍奇金病、非-霍奇金淋巴瘤、淋巴肉芽肿、淋巴肉瘤、实体恶性肿瘤和广泛转移；
●各种原因的头痛，例如集束性头痛、偏头痛(伴有或不伴有先兆)以及紧张性头痛；
●混合原因痛，例如慢性背痛，包括腰痛或纤维肌痛。
所述化合物也适于治疗
●晒伤和烧伤导致的炎性疾病或现象、牙龈炎症、烧伤外伤后的水肿、脑水肿和血管水肿、肠疾病，包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎、肠易激综合征、胰腺炎、肾炎、膀胱炎(间质性膀胱炎)、葡萄膜炎、炎性皮肤病(例如牛皮癣和湿疹)、结缔组织的血管疾病、扭伤和骨折，伴随炎症症状的肌肉骨骼疾病，例如急性风湿热、风湿性多肌痛、反应性关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、骨关节炎、其他原因的结缔组织炎症、所有原因的胶原性疾病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、干燥综合征、斯蒂尔病或费尔蒂综合征；
●与气道疾病有关的炎性改变，例如支气管哮喘，包括过敏性哮喘(变应性和非-变应性)和用力时支气管痉挛、职业诱导的哮喘、现有哮喘的病毒或细菌恶化和其他非-过敏诱导的哮喘性疾病；
●慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病(COPD)，包括肺气肿、慢性支气管炎或慢性阻塞性支气管炎的病毒或细菌恶化、急性成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、肺炎、变应性鼻炎(季节性和全年性)、血管舒缩性鼻炎和尘肺导致的疾病，例如矾土肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、铁尘肺、矽肺、烟草尘肺和棉尘肺、外源性变应性肺泡炎、囊性纤维化病、支气管扩张、α1-抗胰蛋白酶缺乏的肺病和咳嗽；
●糖尿病及其影响(例如糖尿病血管病变、糖尿病神经病、糖尿病视网膜病变)和胰岛炎中的糖尿病症状(例如高血糖症、多尿、蛋白尿和亚硝酸盐和激肽释放酶的肾排泄增加)；
●细菌感染或外伤后的脓毒症和脓毒性休克；
●导致瘙痒(搔痒症)和过敏性皮肤反应的综合征；
●对中枢神经系统的损伤；
●伤口和组织损伤；
●良性前列腺增生和膀胱活动过度；
●血管疾病，例如结节性全身动脉炎、结节性多关节炎、结节性动脉周围炎、颞动脉炎、韦格纳肉芽肿、巨细胞动脉炎、动脉硬化和结节性红斑；
●运动性障碍或呼吸、泌尿生殖和胃肠痉挛，包括胆道或血管结构和组织痉挛；
●术后发烧；
●用于治疗和预防心血管疾病，例如高血压和相关疾病；
●用于治疗和预防癌症和相关疾病；
●用于治疗和预防精神疾病，例如抑郁症；
●用于治疗和预防尿失禁和相关疾病；
●用于治疗和预防病态肥胖症和相关疾病；
●用于治疗和预防动脉粥样硬化和相关疾病。
所述物质适于在病因治疗意义上减缓或停止慢性进展性疾病的进展，尤其骨关节炎、类风湿性关节炎和脊柱关节炎。
在另一方面中，本发明包括本发明的酸加成盐在制备用于预防性用于上述适应症的药物中的用途。
优选地，本发明的酸加成盐用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎或COPD。
术语"治疗"或"疗法"是指治疗性处理具有显性、急性或慢性适应症的患者，包括另一方面症状性(治标性)处理以缓解所述疾病的症状，且另一方面病因性或治疗性处理所述适应症，目的在于结束病理状态、降低病理状态的严重性或延缓病理状态的进展，取决于所述适应症的性质或严重性。
本发明还涉及本发明的酸加成盐在制备用于急性和预防性治疗急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎性/疼痛受体-介导的疼痛、肿瘤痛、头痛和混合原因痛及上述其他疾病的药物中的用途。该用途特征在于其包括给药有效量本发明的酸加成盐化合物至需要该治疗的患者。
术语"患者"优选是指人。
除了适用于人的治疗性药物外，这些物质还用于兽医治疗家养宠物、野生动物和农场动物。
组合
对于治疗疼痛，可以有利地组合本发明化合物与刺激性物质，例如咖啡因或其他疼痛缓解的活性化合物。如果适于治疗疼痛来源的活性化合物是可获得的，则可以将它们与本发明化合物组合。
以下化合物可以用于组合治疗，例如：
●非-甾体风湿病药(NSAR)，例如丙酸衍生物，其可选自阿明洛芬、布氯酸、卡洛芬、非诺洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬和噻洛芬酸；乙酸衍生物，其可选自吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸(alcofenac)、伊索克酸、舒林酸和托美丁；芬那酸衍生物，其可选自甲氯芬那酸、甲芬那酸和托芬那酸；联苯-羧酸衍生物；昔康，其可选自美洛昔康、吡罗昔康和替诺昔康；水杨酸衍生物，其可选自乙酰基水杨酸和柳氮磺吡啶；吡唑酮，其可选自阿扎丙宗和非普拉宗；以及昔布，其可选自塞来昔布和依他昔布。
●阿片受体激动剂，其可例如选自吗啡、右丙氧芬、曲马多和丁丙诺啡；
●大麻素激动剂，例如GW-1000；
●钠通道阻断剂，其可例如选自卡马西平、美西律、普瑞巴林、河豚毒素(Tectin)和ralfinamide；
●N-型钙通道阻断剂，例如齐考诺肽。
●血清素能和去甲肾上腺素能调节剂，其可选自例如度洛西汀和阿米替林；
●皮质类固醇，其可选自例如倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松和曲安西龙；
●组胺H1-受体拮抗剂，其可例如选自溴非尼拉敏、氯非尼拉敏、右氯苯那敏，曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他啶、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和左西替利嗪；
●白三烯拮抗剂和5-脂氧合酶抑制剂，其可例如选自扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特和齐留通；
●局部麻醉剂，其可例如选自氨溴索和利多卡因；
●TRVP1拮抗剂，其可例如选自AZD-1386、JTS-653和PHE-377；
●烟碱受体激动剂，例如A-366833；
●P2X3-受体拮抗剂，例如A-317491；
●抗-NGF抗体和NGF拮抗剂，其可例如选自JNJ-42160443和PPH207；
●NK1和NK2拮抗剂，例如CP-728663；
●NMDA拮抗剂，其可例如选自CNS-5161、AZ-756和V-3381；
●钾通道调节剂，例如CL-888；
●GABA调节剂，例如巴氯芬；
●抗-偏头痛药物，其可例如选自舒马曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦和依来曲普坦。
用于获得疼痛缓解效果的必要剂量为，静脉注射给药情况下的0.01至3mg/kg体重，优选0.1至1mg/kg体重，和口服给药情况下的0.1至8mg/kg体重，优选0.5至3mg/kg体重，各情况下每天一至三次。根据本发明制备的化合物可以静脉注射、皮下、肌内、直肠内、鼻内、吸入、经皮或口服给药，气雾剂制剂尤其适合吸入。它们可以掺入常规药用制剂中，例如片剂、包衣片剂、胶囊、粉剂、悬浮液、溶液、计量剂量气雾剂或栓剂，适当地与一种或多种常规惰性载体和/或稀释剂混合，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质，例如硬脂肪，或其合适的混合物。
实施例部分
实施例1：N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-2,6,N-三甲基-苯磺酰胺(C)
Figure BDA00002755282400171
将10.00kg(73.42mol)的3,5-二甲基苯甲醚(A)溶于50.0L二氯甲烷。冷却至-35°C后，计量加入17.46kg(149.85mol)氯磺酸在15.0L二氯甲烷中的溶液，并将混合物在-35°C±5°C搅拌大约另外30分钟。反应完成后，在-35°C至5°C计量加入40.0L水，然后将有机相分离。用10.0L二氯甲烷稀释有机相，然后加入1.23kg(14.69mol)碳酸氢钠在29.0L水中的溶液。分离有机相并用10L二氯甲烷稀释后，在10±5°C缓慢计量加入11.58kg(154.20mol)的N-甲基氨基乙醇(B)在20.0L二氯甲烷中的溶液。反应完成后，加入42.0L水和4.10kg(42.59mol)浓盐酸的混合物，在10°C搅拌。分离有机相，用10.0L二氯甲烷稀释，并将产物(C)在真空中完全去除溶剂。
产率：14.34kg(理论值的71%)。
实施例2：{2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-乙氧基}-乙酸-钠盐(E)
Figure BDA00002755282400172
将10.00kg(36.58mol)的N-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-2,6,N-三甲基-苯磺酰胺(C)和6.52kg(55.97mol)氯乙酸钠盐(D)置于55.0L乙腈中，并在20±5°C在大约1小时内加入27.99kg(54.87mol)叔丁醇钾溶液。然后将反应混合物在20±5°C搅拌大约1小时。蒸除52.0L溶剂后，加入60.0L甲苯，并蒸除另外52.0L溶剂。然后，加入45.0L水和6.20kg(62.92mol)浓盐酸，并在50°C分离有机相。冷却至30±5°C后，加入20.0L丙酮和2.93kg(36.58mol)氢氧化钠溶液(50%)并种晶，然后在大约1小时内将混合物冷却至20±5°C。在20±5°C搅拌30分钟后，过滤悬浮液，将产物(E)用丙酮洗涤两次，并干燥。
产率：10.91kg(理论值的84%)。
实施例3a：2-{2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-乙酰胺(G')
将10.00kg(31.18mol)甲基-[(1S，3R)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-胺-三盐酸盐(F')和12.12kg(34.30mol)的{2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-乙氧基}-乙酸-钠盐(E)悬浮于70.0L甲苯并加热至30°C。然后连续计量加入61.23kg(109.13mol)叔丁醇钾在四氢呋喃中的溶液、10.0L甲苯、39.68kg(62.36mol)丙烷磷酸环酐(50%的四氢呋喃溶液)和10.0L甲苯，并将混合物在50°C搅拌大约另外30分钟。反应完成后，加入75.0L水，并用浓盐酸将pH调节至低于2.0。分离水相，用15L水稀释，并在50°C将其与80.0L甲基异丁基酮和21.40kg(267.51mol)氢氧化钠溶液(50%，工业级)与10.0L水的混合物混合。再次分离水相，然后在真空中蒸除80.0L溶剂。将浑浊残余物与40.0L乙醇混合并过滤，然后通过在真空中完全去除溶剂分离产物(G')。
产率：13.42kg(理论值的82%)
Rf=0.45(CH2Cl2/EtOH/NH3水溶液=8/2/0.2)。
实施例3b：2-{2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S）-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-乙酰胺(G″)
Figure BDA00002755282400191
将5.00g(15.6mmol)甲基-[(1R,3S）-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-胺-三-盐酸盐(F″)和5.25g(15.8mmol)的{2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-乙氧基}-乙酸(E')悬浮在27.0mL甲苯中。然后计量加入35.0g(78.0mmol，25%的甲苯溶液)叔戊醇钠溶液，和19.9g(31.25mmol)丙烷磷酸环酐(50%的乙酸乙酯溶液)，并将反应混合物在35±5°C搅拌大约4小时。反应完成后，加入50mL水。分离水相，并用甲基异丁基酮覆盖。通过加入4N NaOH将pH调节至12.5，然后分离有机相。用饱和NaCl溶液洗涤和用Na2SO4干燥后，在真空中完全去除溶剂，并将产物(G″)分离，其为淡棕色油状物。
产率：7.5g(理论值的92%)
Rf=0.75(CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液=4/1/0.1)。
实施例4：[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(J)
Figure BDA00002755282400192
将2.6ml(23.4mmol)的1-甲基哌嗪(H)、1.0g(4.69mmol)的3-氨基-N-叔丁基氧基羰基-环己酮(I)(AB Chem)和2.7ml(49mmol)冰乙酸溶于10ml甲醇，在室温搅拌30分钟。然后分批加入1.99g(9.38mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，并将混合物在室温搅拌2小时。然后将反应溶液与碳酸氢盐溶液混合，并用二氯甲烷萃取。将有机相在真空中除去溶剂，并将残余物反相色谱(Varian C18XRS)(水+5%NH3/乙腈=90:10->0:100)分离。
C16H31N3O2(297.44)
[M+H]+=298。
实施例5：甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-胺(K)
Figure BDA00002755282400201
将8.57ml(8.57mmol)的1M氢化铝锂在甲苯中的溶液溶于8ml的THF，并在室温缓慢地与850mg(2.86mmol)实施例4的产物(J)溶于2ml的THF的溶液混合。将反应溶液在75°C搅拌2小时。然后加入1N氢氧化钠溶液和水。将沉淀抽滤，并将反应溶液蒸发至干。
C12H25N3(211.35)
[M+H]+=212
HPLC：保留时间=0.29分钟。
方法：柱：Merck Cromolith Speed ROD RP18e，4.6x50mm
检测：190-400nm
洗脱剂A：水/0.1%甲酸
洗脱剂B：乙腈/0.1%甲酸
梯度：
时间，分钟 %A %B 流速，mL/分钟
0.0 90.0 10.0 1.5
4.5 10.0 90.0 1.5
5.0 10.0 90.0 1.5
5.5 90.0 10.0 1.5
实施例6：2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S）-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二盐酸盐(1)
Figure BDA00002755282400211
将100mg(0.19mmol)的2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺(G')溶于1.00mL乙酸乙酯，并加热至50°C。然后加入0.13mL的2.9M HCl的乙酸乙酯溶液(0.38mmol)，并将反应混合物回流。加入0.10mL异丙醇后，撤去加热浴，并将混合物冷却至室温。将沉淀的产物抽滤、用乙酸乙酯洗涤并干燥。
产率：40.0mg(理论值的35%)。
实施例7：2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二盐酸盐(2)
Figure BDA00002755282400212
将1.00g(190mmol)的2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺(G″)溶于7.00mL异丙醇，并加热至50°C。然后加入1.12mL的3.4M HCl的异丙醇溶液(381mmol)，并将反应混合物回流。冷却至室温后，将沉淀过滤并干燥。
产率：0.85g(理论值的75%)。
实施例8：2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-(L)-酒石酸盐(3)
Figure BDA00002755282400221
方案A：
Figure BDA00002755282400222
在50°C，将6.00kg(18.71mol)甲基-[(1S，3R)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-胺-三盐酸盐(F')和7.27kg(20.58mol)的{2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-乙氧基}-乙酸钠盐(E)悬浮在33.0L四氢呋喃，并计量加入36.74kg(65.48mol)叔丁醇钾的四氢呋喃溶液。然后加入23.81kg(37.41mol，50%的四氢呋喃溶液)丙烷磷酸环酐，并将反应混合物在50°C继续搅拌。反应完成后，加入30.0L甲苯和33.4L水，并用浓盐酸将水相的pH调节至pH=2.0。分离水相，与48.0L甲基异丁基酮和7.20kg(89.98mol，50%，工业级)氢氧化钠溶液与6.0L水的混合物混合。在50°C搅拌大约5分钟后，分离水相，并蒸除48.0L溶剂。
将浑浊残余物与36.0L乙醇混合并过滤。然后将滤液加热至70°C，并加入2.81kg(18.91mol)的L-(+)-酒石酸在24.0L乙醇中的溶液。种晶和开始结晶后，将悬浮液在70°C保持大约1小时，然后冷却至20°C。然后滤出产物(3)、洗涤并干燥。
产率：11.3kg(理论值的90%)
熔点：167°C±5°C。
方案B：
将64.0mg(0.12mmol)的2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺(G″)溶于0.11mL的EtOH和0.38mL异丁基-甲基-酮，并加热至50°C。然后加入18.3mg(0.12mmol)的L-(+)-酒石酸溶于0.27ml乙醇的溶液，并将混合物加热至65-82°C。缓慢冷却至室温后，将产物滤出、用异丁基甲基酮洗涤并干燥。
产率：78.2mg(95%理论值)
熔点：167°C±5°C
对映异构体纯度：99.6%。
实施例9：2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-(D)-酒石酸盐(4)
将100mg(0.19mmol)的2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺(G')溶于1.00mL丙酮，并加热至50°C。然后加入28.6mg(0.19mmol)的D-(-)-酒石酸和1.00ml乙醇，并将混合物加热。缓慢冷却至室温后，将产物滤出、用丙酮洗涤并干燥。
产率：70.0mg(理论值的54%)
熔点：167±5°C。
实施例10：2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二富马酸盐(5)
将5.00g(9.53mmol)的2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺溶于10mL甲醇，并加热至50°C。然后加入2.21g(19.06mmol)富马酸在10mL热甲醇中的溶液，并将反应混合物冷却至室温。将沉淀滤出、干燥并再次悬浮在热乙腈中。过滤和干燥后，获得产物。
产率：2.16g(理论值的30%)
熔点：153±5°C。
实施例11：2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二富马酸盐(6)
Figure BDA00002755282400242
将165mg(0.32mmol)的2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺溶于0.10mL甲醇，并加热至50°C。然后加入73.0mg(0.64mmol)富马酸在0.75ml甲醇中的悬浮液，并将混合物加热至50-64°C。冷却至室温后，除去溶剂，并将残余物溶于0.4mL温热的1-丁醇。冷却至室温后，将产物过滤、用1-丁醇洗涤并干燥。
产率：175mg(理论值的74%)
熔点：152±5°C。
附图说明
图1显示了结晶化合物2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二盐酸盐(1)的X-射线粉末衍射图。
图2显示了结晶化合物2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二盐酸盐(2)的X-射线粉末衍射图。
图3显示了结晶化合物2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-(L)-酒石酸盐(3)的X-射线粉末衍射图。
图4显示了结晶化合物2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-(D)-酒石酸盐(4)的X-射线粉末衍射图。

Claims (17)

1.下式A游离碱或其对映异构体与生理学上可接受的酸B形成的酸加成盐AB，
Figure FDA00002755282300011
其中所述酸B选自盐酸、富马酸和酒石酸。
2.权利要求1的酸加成盐，其特征在于它们为晶体形式。
3.权利要求1的以下结晶酸加成盐AB：
(1)2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二盐酸盐(1)，
(2)2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二盐酸盐(2)，
(3)2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-(L)-酒石酸盐(3)，
(4)2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-(D)-酒石酸盐(4)，
(5)2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二富马酸盐(5)，和
(6)2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二富马酸盐(6)。
4.权利要求3的结晶化合物(3)，其特征在于熔点为Tmp.=167±5°C。
5.权利要求3的结晶化合物(4)，其特征在于熔点为Tmp.=167±5°C。
6.权利要求3的结晶化合物(5)，其特征在于熔点为Tmp.=153±5°C。
7.权利要求3的结晶化合物(6)，其特征在于熔点为Tmp.=152±5°C。
8.结晶2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二盐酸盐(1)，其特征在于在X-射线粉末衍射图中，其具有特征值和
Figure FDA00002755282300022
9.结晶2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二盐酸盐(2)，其特征在于在X-射线粉末衍射图中，其具有特征值
Figure FDA00002755282300023
和
Figure FDA00002755282300024
10.结晶2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-(L)-酒石酸盐(3)，其特征在于在X-射线粉末衍射图中，其具有特征值
Figure FDA00002755282300025
和
Figure FDA00002755282300026
Figure FDA00002755282300027
11.结晶2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-(D)-酒石酸盐(4)，其特征在于在X-射线粉末衍射图中，其具有特征值
Figure FDA00002755282300028
和
Figure FDA00002755282300029
Figure FDA000027552823000210
12.结晶2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-(L)-酒石酸盐(3)，其特征在于所述晶体为正交晶系。
13.药物，其含有权利要求1至12中任一项的化合物，任选含有一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
14.权利要求1至12中任一项的化合物在制备用于治疗急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎性和疼痛受体-介导的疼痛、肿瘤痛、头痛和混合原因痛的药物中的用途。
15.权利要求1至12中任一项的化合物在制备用于预防急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎性和疼痛受体-介导的疼痛、肿瘤痛、头痛和混合原因痛的药物中的用途。
16.制备权利要求13的药物的方法，其特征在于通过非-化学方法将权利要求1至12中任一项的化合物掺入一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
17.制备权利要求1至12中任一项的酸加成盐AB的方法，包括以下步骤：
(a)将式II的3,5-二甲基苯甲醚与氯磺酸反应；
Figure FDA00002755282300031
(b)将步骤(a)中获得的式III的4-甲氧基-2,6-二甲基磺酰氯与式IV化合物反应
(c)将步骤(b)中获得的式V化合物与通式VI化合物反应
Figure FDA00002755282300033
其中X表示氢原子、碱金属，例如锂、钠或钾，或C1-4-烷基，但优选钠，且Y表示卤素原子，例如氯或溴，优选氯；
(d)任选从溶剂中重结晶步骤(c)中获得的通式VII化合物
其中X表示氢原子、碱金属，例如锂、钠或钾，或C1-4-烷基，但优选钠；
(e)偶联步骤(c)或(d)中获得的通式VIII化合物与式IX化合物或其对映异构体
Figure FDA00002755282300035
其中X表示氢原子、碱金属，例如锂、钠或钾，或C1-4-烷基，但优选钠，
其中n表示数字0、1、2或3之一；
(f)任选分离步骤(d)中获得的式A化合物或其对映异构体；
Figure FDA00002755282300042
(g)将步骤(e)或(f)中获得的式A化合物或其对映异构体溶于极性溶剂；
(h)加入生理学上可接受的酸B，其选自盐酸、富马酸和酒石酸，任选溶于极性溶剂；
(i)将酸加成盐AB结晶出来，任选通过加入反溶剂，通过冷却、蒸馏或种晶进行。
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