MX2011006622A - Sales novedosas. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a una forma de sal de clorhidrato, malato, oxalato y tartrato del ácido 1-(4-{1-[(E) 4-ciclohexil-3- trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil)-2-etil-bencil)-azetidin-3- carboxílico (Compuesto I), a composiciones farmacéuticas que comprenden esta sal, a procesos para formar esta sal, y a su uso en tratamiento médico. En adición, la presente invención también se refiere a nuevas formas polimórficas de cada una de estas sales, así como a las composiciones farmacéuticas que comprenden estas formas polimórficas, a procesos para obtenerlas, y a su uso en tratamiento médico.

Description

SALES NOVEDOSAS Campo de la Invención Esta invención se refiere a novedosas formas de sal del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico (posteriormente referido en la presente como Compuesto I), a composiciones farmacéuticas que comprenden estas formas de sal, a procesos para formarlas, y a su uso en un tratamiento médico. En adición, la presente invención también se refiere a las formas polimórficas particulares de las novedosas formas de sal del Compuesto I, así como a composiciones farmacéuticas que comprenden estas formas polimórficas, a procesos para obtenerlas, y a su uso en un tratamiento médico.

Antecedentes de la Invención Es importante identificar formas de un fármaco que se puedan fabricar, formular, y administrar convenientemente a un paciente.

Adicionalmente, en la elaboración de composiciones de fármacos orales, es importante que el fármaco esté en una forma que proporcione concentraciones en plasma confiables y reproducibles en seguida de su administración a un paciente.

La estabilidad química, la estabilidad en estado sólido, y la "vida de anaquel" de la sustancia de fármaco también son factores particularmente importantes. La sustancia de fármaco, y las composiciones que la contengan, deben ser idealmente capaces de almacenarse de una manera efectiva durante períodos de tiempo apreciables, sin exhibir un cambio significativo en las características fisicoquímicas del componente activo (por ejemplo, su composición química, densidad, higroscopicidad y solubilidad).

Más aún, también es importante poder proporcionar el fármaco en una forma que sea tan químicamente pura como sea posible.

Se sabe que los materiales de fármaco amorfos pueden presentar algunos problemas en este aspecto. Por ejemplo, estos materiales son típicamente difíciles de manejar y de formular, proporcionan una solubilidad no confiable, y con frecuencia se encuentra que son inestables y químicamente impuros.

La persona experta apreciará, por consiguiente, que si se puede obtener un fármaco fácilmente en una forma cristalina estable, se pueden resolver muchos de los problemas anteriores. Por consiguiente, en la elaboración composiciones de fármaco comercialmente viables y farmacéuticamente aceptables, es importante, siempre que sea posible, proporcionar el fármaco en una forma sustancialmente cristalina y estable. Sin embargo, se debe observar que no siempre se puede alcanzar esta meta. En realidad, basándose en la estructura molecular solamente, típicamente no es posible predecir cómo será el comportamiento de cristalización de un compuesto, ya sea como tal o bien en la forma de una sal. Esto solamente se puede determinar de una forma empírica.

La Publicación Internacional Número WO2004/103306, el contenido entero de la cual se incorpora a la presente como referencia, da a conocer una serie de compuestos capaces de inhibir los receptores de EDG. La Publicación Internacional Número WO2004/103306 enseña que los compuestos que se dan a conocer en la misma, son agentes potencialmente útiles para utilizarse en la terapia de un número de condiciones médicas mediadas por los linfocitos, tales como, por ejemplo, rechazo de trasplante, condiciones autoinmunes, y cáncer. Se menciona una lista completa de las posibles condiciones en la página 13, línea 9 a página 14, línea 3 de la Publicación Internacional Número WO2004/103306. Un compuesto particular que se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO2004/103306 es el ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-¡mino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico (Compuesto I), la estructura del cual se muestra en seguida: Compuesto I Sin embargo, no hay divulgación alguna en la Publicación Internacional Número WO2004/103306 ya sea de sal o de formas cristalinas del Compuesto I.

Descripción de la Invención Hemos encontrado que ciertas formas de sal cristalina del Compuesto I poseen propiedades farmacéuticas convenientes.

La Sal de Clorhidrato del Compuesto I Ahora hemos encontrado que el Compuesto I se puede obtener como una sal de clorhidrato, la cual posee un número de propiedades farmacéuticas convenientes (incluyendo, por ejemplo, estabilidad favorable y baja higroscopicidad).

Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una sal de clorhidrato del Compuesto I.

La sal de clorhidrato del Compuesto I puede existir en una forma cristalina.

De una manera adecuada, la sal de clorhidrato del Compuesto I es sustancialmente cristalina.

"Sustancialmente cristalina" significa que el grado de cristalinidad, como se determina mediante los datos de difracción en polvo de rayos-X, es convenientemente mayor de aproximadamente el 20 por ciento, de una manera más conveniente mayor del 60 por ciento, todavía de una manera más conveniente mayor de aproximadamente el 80 por ciento, y de preferencia mayor de aproximadamente el 90 por ciento.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona una forma cristalina A de la sal de clorhidrato del Compuesto I.

La forma cristalina A de la sal de clorhidrato del Compuesto I se caracteriza porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente como se muestra en la Figura 1.

Los picos de difracción en polvo de rayos-X más prominentes para la forma cristalina A de la sal de clorhidrato del Compuesto I se muestran en la Tabla 1: Tabla 1 Los picos más prominentes de la forma cristalina A de la sal de clorhidrato del Compuesto I 2-Theta en Grados Valor-d en Ángstroms Intensidad* 8.1 10.870 Media 10.2 8.668 Media 11.5 7.679 Media 12.2 7.232 Fuerte 12.8 6.934 Media 13.3 6.642 Media 13.9 6.356 Media 14.3 6.206 Media 15.2 5.807 Media 15.8 5.601 Fuerte 16.4 5.409 Media 16.6 5.324 Media 2-Theta en Grados Valor-d en Ángstroms Intensidad* 17.7 5.020 Media 18.9 4.683 Fuerte 19.3 4.602 Media 19.7 4.497 Fuerte 20.5 4.334 Media 21.2 4.182 Media 22.0 4.033 Media 22.3 3.980 Media 23.8 3.731 Media * Las intensidades pico se asignaron como sigue: Pequeña = del 1 por ciento al 19.9 por ciento de la intensidad del pico más intenso; Media = del 20 por ciento al 79.9 por ciento de la intensidad del pico más intenso; y Fuerte = 80 por ciento o arriba de la intensidad del pico más intenso.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de clorhidrato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 12.2°, 15.8°, 18.9°, o 19.7°.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de clorhidrato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 12.2°, 15.8°, 18.9°, y 19.7°.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de clorhidrato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 8.1°, 12.2o, 15.8°, 18.9°, o 19.7°.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de clorhidrato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 8.1o, 12.2°, 15.8°, 18.9°, y 19.7°.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de clorhidrato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos específicos a aproximadamente los valores enlistados en la Tabla 1 anterior.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de clorhidrato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente igual al patrón de difracción en polvo de rayos-X mostrado en la Figura 1.

La Sal de Malato del Compuesto I También hemos encontrado que el Compuesto I se puede obtener como una sal de malato, la cual también posee un número de propiedades farmacéuticas convenientes.

Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una sal de malato del Compuesto I.

La sal de malato del Compuesto I puede existir en una forma cristalina.

De una manera adecuada, la sal de malato del Compuesto I es sustancialmente cristalina.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona una forma cristalina A de la sal de malato del Compuesto I.

La forma cristalina A de la sal de malato del Compuesto I se caracteriza porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente como se muestra en la Figura 2.

Los picos de difracción en polvo de rayos-X más prominentes para la forma cristalina A de la sal de malato del Compuesto I se muestran en la Tabla 2: Tabla 2 Los picos más prominentes de la forma cristalina A de la sal de malato del Compuesto I 2-Theta en grados Valor-d en Ángstroms Intensidad 6.8 12.968 Media 2-Theta en grados Valor-d en Ángstroms Intensidad 10.2 8.668 Pequeña 11.5 7.704 Pequeña 13.7 6.478 Fuerte 15.8 5.616 Media 17.2 5.164 Media 18.8 4.713 Media 20.5 4.320 Media 24.1 3.693 Media * Las intensidades pico se asignaron como sigue: Pequeña = del 1 por ciento al 19.9 por ciento de la intensidad del pico más intenso; Media = del 20 por ciento al 79.9 por ciento de la intensidad del pico más intenso; y Fuerte = 80 por ciento o arriba de la intensidad del pico más intenso De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de malato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con un pico específico a aproximadamente 2-theta = 13.7°.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de malato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos- X con cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 6.8°, 13.7°, 15.8°, 17.2° o 20.5°.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de malato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos- X con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 6.8°, 13.7°, 15.8°, 17.2° y 20.5°.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de malato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos- X con picos específicos a aproximadamente los valores enlistados en la Tabla 2 anterior.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de malato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos- X sustancialmente igual al patrón de difracción en polvo de rayos-X mostrado en la Figura 2.

La Sal de Oxalato del Compuesto I También hemos encontrado que el Compuesto I se puede obtener como una sal de oxalato, la cual también posee un número de propiedades farmacéuticas convenientes.

Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una sal de oxalato del Compuesto I.

La sal de oxalato del Compuesto I puede existir en una forma cristalina.

De una manera adecuada, la sal de oxalato del Compuesto I es sustancialmente cristalina.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona una forma cristalina A de la sal de oxalato del Compuesto I.

La forma cristalina A de la sal de oxalato del Compuesto I se caracteriza porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente como se muestra en la Figura 3.

Los picos de difracción en polvo de rayos-X más prominentes para la forma cristalina A de la sal de oxalato del Compuesto I se muestran en la Tabla 3: Tabla 3 Los picos más prominentes de la forma cristalina A de la sal de oxalato del Compuesto I 2-Theta en grados Valor-d en Ángstroms Intensidad* 7.3 12.025 Fuerte 9.9 8.921 Pequeña 12.5 7.051 Pequeña 14.7 6.022 Pequeña 16.02 5.529 Media 2-Theta en grados Valor-d en Ángstroms Intensidad* 17.97 4.930 Pequeña 18.3 4.840 Media 21.4 4.155 Pequeña 22.3 3.991 Media 23.5 3.774 Pequeña 25.9 3.434 Pequeña * Las intensidades pico se asignaron como sigue: Pequeña = del 1 por ciento al 19.9 por ciento de la intensidad del pico más intenso; Media = del 20 por ciento al 79.9 por ciento de la intensidad del pico más intenso; y Fuerte = 80 por ciento o arriba de la intensidad del pico más intenso De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de oxalato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 7.3°.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de oxalato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos específicos a aproximadamente los valores enlistados en la Tabla 3 anterior.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de oxalato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente igual al patrón de difracción en polvo de rayos-X mostrado en la Figura 3.

La Sal de Tartrato del Compuesto I También hemos encontrado que el Compuesto I se puede obtener como una sal de tartrato, la cual posee un número de propiedades farmacéuticas convenientes (incluyendo, por ejemplo, una buena estabilidad química).

Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una sal de tartrato del Compuesto I.

La sal de tartrato del Compuesto I puede existir en una forma cristalina.

De una manera adecuada, la sal de tartrato del Compuesto I es sustancialmente cristalina.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente Invención proporciona una forma cristalina A de la sal de tartrato del Compuesto I.

La forma cristalina A de la sal de tartrato del Compuesto I se caracteriza porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente como se muestra en la Figura 4.

Los picos de difracción en polvo de rayos-X más prominentes para la forma cristalina A de la sal de tartrato del Compuesto I se muestran en la Tabla 4: Tabla 4 Los picos más prominentes de la forma cristalina A de la sal de tartrato del Compuesto I * Las intensidades pico se asignaron como sigue: Pequeña = del 1 por ciento al 19.9 por ciento de la intensidad del pico más intenso; Media = del 20 por ciento al 79.9 por ciento de la intensidad del pico más intenso; y Fuerte = 80 por ciento o arriba de la intensidad del pico más intenso De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de tartrato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 13.6° o 17.9°.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de tartrato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 13.6° y 17.9°.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de tartrato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 6.8°, 13.6°, 0 17.9°.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de tartrato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 6.8°, 13.6° y 17.9°.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de tartrato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos- X con picos específicos a aproximadamente los valores enlistados en la Tabla 4 anterior.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de tartrato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente igual al patrón de difracción en polvo de rayos-X mostrado en la Figura 4.

Las formas cristalinas de las sales del Compuesto I descritas en la presente, poseen propiedades farmacéuticas benéficas que entonces hacen posibles candidatos para su desarrollo farmacéutico. Una de estas propiedades benéficas podría ser la estabilidad.

El término "estabilidad", como se define en la presente, incluye estabilidad química y/o estabilidad en estado sólido.

Mediante "estabilidad química" incluimos que los compuestos respectivos se pueden almacenar en una forma aislada, o en la forma de una formulación en donde se proporciona en mezcla con vehículos, diluyentes, o adyuvantes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, en una forma de dosificación oral, tal como tableta, cápsula, etc.), bajo condiciones de almacenamiento normales, con un grado limitado de degradación química o descomposición.

Mediante "estabilidad en estado sólido" incluimos que los compuestos respectivos se pueden almacenar en una forma sólida aislada, o en la forma de una formulación sólida en donde se proporciona en mezcla con vehículos, diluyentes, o adyuvantes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, en una forma de dosificación oral, tal como tableta, cápsula, etc.), bajo condiciones de almacenamiento normales, con un grado insignificante de transformación en estado sólido (por ejemplo, cristalización, recristalización, transición de fases en estado sólido, hidratación, deshidratación, solvatación, o desolvatación) .

En la técnica se sabe que se puede obtener un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tenga uno o más errores de medición, dependiendo de las condiciones de medición (tales como equipo, preparación de muestras, o máquina utilizada). En particular, en general se sabe que las intensidades en un patrón de difracción en polvo de rayos-X pueden fluctuar dependiendo de loas condiciones de medición y de la preparación de las muestras. Por ejemplo, las personas expertas en la técnica de la difracción en polvo de rayos-X se darán cuenta de que la intensidad relativa de los picos puede ser afectada, por ejemplo, por los granos de un tamaño mayor de 30 mieras, y por las proporciones de aspecto no unitarias, las cuales pueden afectar al análisis de las muestras. La persona experta también se dará cuenta de que la posición de las reflexiones puede ser afectada por la altura precisa a la cual se asiente la muestra en el difractómetro y por la calibración a cero del dif ractómetro. La planaridad superficial de la muestra también puede tener un pequeño efecto. Por consiguiente, una persona experta en esta campo apreciará que los datos de patrones de difracción presentados en la presente no deben interpretarse como absolutos (para mayor información, véase Jenkins, R. y Snyder, R.L.

'I ntroduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1 996) . Por consigu iente , se entenderá que las formas cristali nas de las sales del Compuesto I aquí definidas de la presente invención, no están limitadas a los cristales que proporcionen patrones de difracción en polvo de rayos-X idénticos a los patrones de difracción en polvo de rayos-X mostrados en las Figuras acompañantes, y cualesquiera cristales que proporcionen patrones de dif racción en polvo de rayos-X sustancialmente ig uales a los mostrados en las Figuras, caen dentro del alcance de la presente i nvención . Una persona experta en la técnica de la difracción en polvo de rayos-X es capaz de juzgar la identidad sustancial de los patrones de difracción en polvo de rayos-X.

En los párrafos anteriores que definen los picos de difracción en polvo de rayos-X para las formas cristali nas de las sales del Compuesto I defi nidas en la presente , el térm ino "a aproximadamente" se uti l iza en la expresión " ...a aproxi madamente 2-Theta = ..." para ind icar que las posiciones precisas de los picos (es deci r, los valores de ángu lo 2-Theta mencionados) no deben interpretarse como valores absolutos. Tam bién se m enciona en los párrafos anteriores que las formas cristal inas de las sales del Compuesto I defin idas en la presente, proporcionan patrones de dif racción en polvo de rayos-X 'sustancialmente' iguales a los patrones de dif racción en polvo de rayos-X mostrados en las figuras acom pañantes . Se apreciará que el uso del término 'sustancial mente' en este contexto también pretende indicar que los valores de ángu lo 2-Theta de los patrones de difracción en polvo de rayos-X pueden variar ligeramente como una consecuencia de las variaciones experimentales inherentes que se pueden presentar con estas mediciones. En consecuencia, los trazos de los picos mostrados en las figuras no se pueden interpretar como absolutos.

En términos generales, un error de medición de un ángulo de difracción en un difractograma de polvo de rayos-X es de aproximadamente 2-Theta = 0.2° o menos, y se debe tomar en cuenta este grado de un error de medición cuando se consideren los datos del patrón de difracción en polvo de rayos-X descritos en la presente. Por consiguiente, cuando se menciona, por ejemplo, que la forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-Theta = 15.2°, entonces esto se puede interpretar como 2-Theta = 15.2° más o menos 0.2°.

Proceso de Preparación De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para la preparación de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, comprendiendo este método el paso de hacer reaccionar la base libre del Compuesto I con el ácido correspondiente, en la presencia de un solvente o mezcla de solventes adecuados.

Por consiguiente, en un aspecto particular de la invención, se proporciona un método para la preparación de una sal de clorhidrato del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, comprendiendo este método el paso de hacer reaccionar la base libre del Compuesto I con ácido clorhídrico, en la presencia de un solvente o mezcla de solventes adecuados.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para la preparación de una sal de malato del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, comprendiendo este método el paso de hacer reaccionar la base libre del Compuesto I con ácido málico, en la presencia de un solvente o mezcla de solventes adecuados.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para la preparación de una sal de oxalato del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, comprendiendo este método el paso de hacer reaccionar la base libre del Compuesto I con ácido oxálico, en la presencia de un solvente o mezcla de solventes adecuados.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para la preparación de una sal de tartrato del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, comprendiendo este método el paso de hacer reaccionar la base libre del Compuesto I con ácido tartárico, en la presencia de un solvente o mezcla de solventes adecuados.

La base libre del Compuesto I se puede preparar de acuerdo con el procedimiento estipulado en el Ejemplo 3 de la Publicación Internacional Número WO2004/103306.

Se puede utilizar cualquier solvente o mezcla de solventes adecuados para formar las sales del Compuesto I definidas en la presente.

Un solvente particularmente adecuado es etanol.

Una persona experta en la materia podrá seleccionar el tiempo y las condiciones de reacción apropiados para llevar a cabo la reacción de formación de sal.

De una manera adecuada, la base libre del Compuesto I se disuelve junto con el ácido correspondiente en un solvente adecuado (tal como aquéllos descritos en los ejemplos acompañantes). De una manera alternativa, una solución de la base libre del Compuesto I se puede disolver en un solvente adecuado y se mezcla con una solución del ácido correspondiente (el cual se disuelve ya sea en el mismo o bien en un solvente compatible). De una manera adecuada, la solución se agita con el objeto de facilitar la mezcla de la base libre del Compuesto I y el ácido correspondiente. La solución se puede mezclar a temperatura ambiente, aunque el procedimiento también se puede llevar a cabo a temperaturas más altas.

Las sales del Compuesto I definidas en la presente se pueden aislar empleando técnicas que son bien conocidos por los expertos en este campo, por ejemplo decantación, filtración, o centrifugación. De una manera adecuada, la sal se recolecta mediante filtración.

El método puede comprender además los pasos adicionales de lavado de la sal del Compuesto I con un solvente adecuado; y secado de la sal. De preferencia, la sal lavada se seca al vacío. La persona experta apreciará que la temperatura de secado y el tiempo de secado pueden afectar a las propiedades en estado sólido de los compuestos que estén en la forma de solvatos (por ejemplo, se puede presentar una desolvatacion a una temperatura elevada y/o a una presión reducida).

En los Ejemplos se proporcionan detalles experimentales adicionales.

Preparaciones Farmacéuticas y Usos Médicos De acuerdo con la invención, una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, se puede administrar por vía oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, por cualquier otra vía parenteral, o por medio de inhalación, en la forma de una preparación farmacéutica, la cual comprende una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma) como se define en la presente, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable.

Típicamente, por consiguiente, una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, se puede administrar oralmente o parenteralmente ("parenteralmente", como se utiliza en la presente, se refiere a los modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, e intra-articular) a un huésped. En el caso de los animales superiores, tales como los seres humanos, una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, se puede administrar sola como una alternativa a la administración como composiciones en combinación con diluyentes, excipientes, o vehículos farmacéuticamente aceptables.

Dependiendo del trastorno, y del paciente que se vaya a tratar, así como de la vía de administración, una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, se puede administrar en dosis variables (véase más adelante).

Una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, se puede procesar adicionalmente antes de su formulación en una formulación farmacéutica adecuada, por ejemplo, se puede moler o triturar en partículas más pequeñas.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, en mezcla con un adyuvante, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La cantidad de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, que se emplee en esta composición, dependerá de la condición y del paciente que se vaya a tratar, pero esto se puede determinar de una manera no inventiva.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral, de una manera adecuada comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones, o emulsiones estériles acuosas o no acuosas, farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de usarse. Los ejemplos de los portadores, diluyentes, solventes, o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y ásteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensoactivos.

Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, y ácido sórbico de fenol. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcar o cloruro de sodio, por ejemplo. Se puede provocar una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes (por ejemplo, mono-estearato de aluminio y gelatina) que retarden la absorción.

En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto del fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con una mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, que a su vez puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De una manera alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco parenteralmente administrado se lleva a cabo mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso.

Las formas de depósito inyectables adecuadamente se hacen formando matrices de microcápsulas del fármaco en polímeros biodegradables, por ejemplo poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli-(orto-ésteres) y poli-(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se pueden preparar atrapando el fármaco en liposomas o en microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales se pueden disolver o dispersar en agua estéril o en otro medio inyectable estéril antes de usarse.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, típicamente se mezcla con cuando menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o difosfato de calcio, y/o uno o más de: a) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; b) aglutinantes, tales como carboxi-metil-celulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa, y acacia; c) humectantes, tales como glicerol; d) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de solución, tales como parafina; f) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes, tales como alcohol cetüico y moho-estearato de glicerol; h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores del pH. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en las cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicol de alto peso molecular, por ejemplo.

Adecuadamente, las formulaciones orales contienen un auxiliar de disolución. El auxiliar de disolución no está limitado con respecto a su identidad, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen los agentes de actividad superficial no iónicos, tales como ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán (por ejemplo, trioleato de sorbitán), polietilenglicol, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno, alquil-éteres de polioxietileno, alquil-éteres de metoxi-polioxietileno, alquil-fenil-ésteres de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietilenglicol, alquil-aminas de polioxietileno, alquil-tioéteres de polioxietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, ésteres de ácidos grasos de glicerol de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, mono-ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, mono-ésteres de ácidos grasos de propilenglicol de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitol de polioxietileno, alquilolamidas de ácidos grasos, y óxidos de alquil-amina; ácido biliar y sales del mismo (por ejemplo, ácido quenodesoxicólico, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido deshidrocólico, y sales de los mismos, y conjugados de glicina o taurina de los mismos); agentes de actividad superficial iónicos, tales como lauril-sulfato de sodio, jabones de ácidos grasos, alquil- sulfonatos, alquil-fosfatos, éter-fosfatos, sales de ácidos grasos de aminoácidos básicos; jabón de trietanolamina, y sales de amonio cuaternario de alquilo; y agentes de actividad superficial anfotéricos, tales como betaínas y sales de ácidos amino-carboxílicos.

Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal, y/o en una forma retardada. Los ejemplos de las composiciones de empotramiento incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, también puede estar en una forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados.

Una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, puede estar en una forma finamente dividida, por ejemplo se puede micronizar.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. En adición a una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetil-formamida, aceites (en particular aceites de semilla de algodón, de cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino, y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidro-f urfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Las suspensiones, en adición a los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y de sorbitán de polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar, y tragacanto, y mezclas de los mismos.

Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios, los cuales se pueden preparar mezclando una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol, o una cera para supositorios, que sean sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal, y por consiguiente, que se fundan en el recto o en la cavidad vaginal y liberen el compuesto activo.

Una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, también se puede administrar en la forma de liposomas. Como se conoce en este campo, los liposomas se derivan, en términos generales, a partir de fosfolípidos u otras sustancias de lípido. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares, los cuales se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, en adición a un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil-colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en este campo, por ejemplo, Prescott, Ed., Method in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), páginas 33 y siguientes.

De una manera conveniente; una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, puede ser oralmente activa, y puede tener un rápido establecimiento de actividad y una baja toxicidad.

Los niveles de dosificación reales de una del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad del fármaco activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica para un paciente particular, las composiciones, y el modo de administración deseados. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto, de la vía de administración, de la gravedad de la condición que se esté tratando, y de la condición e historia médica previa del paciente que se esté tratando. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica iniciar la dosis del compuesto en niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado, y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado.

La Publicación Internacional Número WO2004/103306 da a conocer el Compuesto I de la presente invención en el Ejemplo 3 (en la página 29, líneas 1 a 15), y también se menciona como uno de una lista de compuestos preferidos en la página 8, línea 19, a la página 11, línea 28. Adicionalmente, la Publicación Internacional Número WO2004/103306 también enseña que los compuestos descritos en la misma son inhibidores efectivos de los receptores de EDG y, de conformidad con lo anterior, son agentes útiles para el tratamiento de las enfermedades asociadas con las interacciones de los linfocitos en donde una alteración en la actividad del receptor de EDG contribuya a la patología o sintomatología de la enfermedad.

De conformidad con lo anterior, una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, por consiguiente, es útil en la terapia de enfermedades o trastornos mediados por las interacciones de los linfocitos, tales como por ejemplo en trasplante, tales como rechazo agudo o crónico de alo- o xeno-injertos de células, tejidos u órganos, o función retardada de injerto, enfermedad del injerto contra el huésped; enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I o II y los trastornos asociados con la misma, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveítis, soriasis, oftalmopatía de Graves, alopecia areata y otras; enfermedades alérgicas, por ejemplo, asma alérgico, dermatitis atópica, rinitis/conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica por contacto; enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, asma intrínseco, lesión inflamatoria del pulmón, lesión inflamatoria del hígado, lesión inflamatoria glomerular, ateroesclerosis, osteoartritis, dermatitis por contacto irritante y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos inmunológicamente mediados, enfermedad inflamatoria de los ojos, queratoconjuntivitis, miopatía inflamatoria; miocarditis o hepatitis; isquemia/lesión por reperfusión, por ejemplo, infarto de miocardio, embolia, isquemia intestinal, insuficiencia renal o choque hemorrágico, choque traumático; linfomas de células-T o leucemias de células-T; enfermedades infecciosas, por ejemplo, choque tóxico (por ejemplo, inducido por súper-antígeno), choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, o infecciones virales, por ejemplo, SIDA, hepatitis viral, infección bacteriana crónica; enfermedades musculares, por ejemplo, polimiositis; o demencia senil. Los ejemplos de los trasplantes de células, tejidos, u órganos sólidos incluyen, por ejemplo, islotes pancreáticos, células madre, médula ósea, tejido córneo, tejido neuronal, corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, riñon, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago. Para los usos anteriores, la dosificación requerida, desde luego, variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado.

Adicionalmente, una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, es potencialmente útil en la quimioterapia de cáncer, en particular para la quimioterapia de cáncer de tumores sólidos, por ejemplo, cáncer de mama, o como un agente anti-angiogénico.

En adición, una sal de del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, puede ser útil en la terapia de una variedad de neuropatías periféricas, en particular neuropatías desmielinizantes agudas o crónicas. Una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, por consiguiente, puede ser útil en la terapia de uno o más de síndrome de Guillain-Barré (GBS), poli-radiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción (MMN), y neuropatía periférica desmielinizante para-proteinémica (PDN). En particular, la neuropatía es poli-radiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP). La efectividad de los compuestos puede variar entre los pacientes.

Una sal de del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, es potencialmente útil para el tratamiento de esclerosis múltiple, uveítis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedades infecciosas (por ejemplo, infecciones virales), poli-radiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), y polimiositis.

El uso terapéutico del compuesto puede incluir el uso profiláctico para prevenir, controlar, o reducir la gravedad de una neuropatía periférica que el sujeto esté en riesgo de sufrir, así como el tratamiento para controlar o reducir la gravedad de la enfermedad existente. Una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, se puede administrar antes del establecimiento de los síntomas; se puede administrar después del establecimiento de los síntomas. Se puede administrar a un sujeto en riesgo de sufrir una neuropatía periférica.

Los tratamientos para los cuales se puede utilizar una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, por consiguiente, pueden mejorar, mantener, o retardar el deterioro de la condición médica y/o de la comodidad de un paciente que tenga, del que se sospeche que tiene, o que esté en riesgo de tener, una neuropatía periférica.

El término "terapia" incluye el tratamiento para aliviar uno o más síntomas de una neuropatía periférica, o para retardar el progreso de esta enfermedad; también incluye el tratamiento para curar esta enfermedad, para poner a un sujeto en un estado funcional, y/o para mantener a un sujeto en un estado funcional, o para prolongar el tiempo hasta la recurrencia.

La dosificación requerida, desde luego, variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente con dosificaciones diarias de entre aproximadamente 0.01 a 500 miligramos por kilogramo de peso corporal del paciente al día, los cuales se pueden administrar en dosis individuales o múltiples. El nivel de dosificación puede ser de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 miligramos/ kilogramo al día; por ejemplo, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo al día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 250 miligramos/kilogramo al día, de aproximadamente 0.05 a 100 miligramos/kilogramo al día, o de aproximadamente 0.1 a 50 miligramos/kilogramo al día. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de 0.05 a 0.5, de 0.5 a 5, ó de 5 a 50 miligramos/ kilogramo al día. Para su administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en la forma de tabletas que contengan de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, en particular 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 ó 1000.0 miligramos del ingrediente activo. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, de preferencia una o dos veces al día. El régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona además: 1.01 Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos, por ejemplo, tal como se indica anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto, una cantidad efectiva de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente; 1.02 Un método para prevenir o tratar rechazo de trasplante de órganos o tejidos, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas, enfermedades o condiciones inflamatorias, o enfermedades musculares en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto, una cantidad efectiva de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente; 1.03 Un método para prevenir o tratar rechazo de trasplante agudo o crónico o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células-T, por ejemplo, como se indica anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto, una cantidad efectiva de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente,; 1.04 Un método para inhibir o controlar la angiogénesis mal regulada, por ejemplo la angiogénesis mediada por la esfingosina-1 -fosfato (S1P), en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente; 1.05 Un método para prevenir o tratar enfermedades mediadas por un proceso de neo-angiogénesis o asociadas con una angiogénesis mal regulada en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente; 1.06 Un método para prevenir o tratar cáncer en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente; 1.07 Un método para prevenir o tratar una neuropatía periférica en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente; 1.08 Un método para prevenir o tratar una neuropatía periférica seleccionada a partir de síndrome de Guillain-Barré, poli-radiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción, y neuropatía periférica desmielinizante para-proteinémica, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente; 1.09 Un método para prevenir o tratar poli-radiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal del Compuesto l(incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente; 1.10 Un método para prevenir o tratar esclerosis múltiple en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente; 1.11 Un método para prevenir o tratar uveítis en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal del Compuesto l(incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente; 1.12 Un método para prevenir o tratar enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, o colitis ulcerativa en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente; 1.13 Un método para prevenir o tratar enfermedad inflamatoria del intestino en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente; 1.14 Un método para prevenir o tratar enfermedad de Crohn en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente,; 1.15 Un método para prevenir o tratar colitis ulcerativa en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente; 1.16 Un método para prevenir o tratar enfermedades infecciosas (por ejemplo, infecciones bacterianas o virales) en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal del Compuesto l(incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente; 1.17 Un método para prevenir o tratar infecciones virales en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente; 1.18 Un método para prevenir o tratar polimiositis en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente. 2. Una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, para utilizarse como un producto farmacéutico; 2.1 Una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, para utilizarse como un producto farmacéutico, en cualquiera de los métodos definidos en los párrafos 1.01 a 1.18 anteriores, o para el tratamiento de cualquiera de las condiciones médicas mencionadas anteriormente en la presente. 3. Una composición farmacéutica, por ejemplo, para utilizarse en cualquiera de los métodos definidos en los párrafos 1.01 a 1.18 anteriores, o para el tratamiento de cualquiera de las condiciones médicas mencionadas anteriormente en la presente, la cual comprende una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma. 4. Una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse en cualquiera de los métodos definidos en los párrafos 1.01 a 1.18 anteriores, o para el tratamiento de cualquiera de las condiciones médicas mencionadas anteriormente en la presente.

La presente invención también se refiere al uso de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de cualquiera de las condiciones médicas mencionadas anteriormente en la presente o en los párrafos 1.01 a 1.18 anteriores.

Terapias de Combinación Las sales del Compuesto I (incluyendo cualesquiera formas cristalinas de las mismas) definidas en la presente, se pueden administrar como el único ingrediente activo o en conjunto con, por ejemplo, como un adyuvante para, otros fármacos, tales como, por ejemplo, agentes inmunosupresores o inmunomoduladores u otros agentes anti-inflamatorios, en el tratamiento o la prevención de rechazo agudo o crónico de alo- o xeno-injerto, o de trastornos inflamatorios o autoinmunes, o un agente quimioterapéutico para el tratamiento de cáncer, tal como, por ejemplo, un agente anti- prolif e rativo de las células malignas. Por ejemplo las sales del Compuesto I (incluyendo cualesquiera formas cristalinas de las mismas), como se definen en la presente, se pueden utilizar en combinación con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina A o FK 506; un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina, 40-0-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, CCI779, ABT578 o AP23573; una ascomicina que tenga propiedades inmunosupresoras, por ejemplo, ABT-281 , ASM981, etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato-mofetil; 15-desoxi-espergualina o un homólogo, análogo o derivado inmunosupresor de la misma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, una molécula de enlace recombinante que tenga cuándo menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma, por ejemplo, cuando menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma unida a una secuencia de proteína que no es CTLA4, por ejemplo, CTLA4lg (por ejemplo, designada como ATCC 568629) o un mutante de la misma, por ejemplo, LEA29Y; inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo, antagonistas de LF A-I, antagonistas de ICAM-1 ó -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4; o un agente quimioterapéutico.

El término "agente quimioterapéutico" significa cualquier agente quimioterapéutico e incluye, pero no se limita a: i. un inhibidor de aromatasa, ii. un anti-estrógeno, un anti-andrógeno (en especial en el caso de cáncer de próstata), o un agonista de gonadorelina, iii. un inhibidor de topoisomerasa I o un inhibidor de topoisomerasa II, iv. un agente activo en microtúbulos, un agente alquilante, un anti-metabolito anti-neoplásico, o un compuesto de platina, v. un compuesto que dirige/reduce una actividad de cinasa de proteína o de lípido o una actividad de fosfatasa de proteína o de lípido, un compuesto anti-angiogénico adicional o un compuesto que induce los procesos de diferenciación celular, vi. un receptor de bradiquinina I o un antagonista de angiotensina II, vit. un inhibidor de ciclo-oxigenasa, un bistosfonato, un inhibidor de desacetilasa de histona, un inhibidor de heparanasa (previene la degradación del sulfato de heparano), por ejemplo, Pl-88, un modificador de la respuesta biológica, de preferencia una linfocina o interferones, por ejemplo, interferón ?, un inhibidor de ubiquitinación, o un inhibidor que bloquea las sendas anti-apoptóticas, viii. un inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras, por ejemplo, H-Ras, K-Ras o N-Ras, o un inhibidor de farnesil-transferasa, por ejemplo, L-744,832 o DK8G557, ix. un inhibidor de telomerasa, por ejemplo, telomestatina, x. un inhibidor de proteasa, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, un inhibidor de amino-peptidasa de metionina, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma, o un inhibidor de proteasoma, por ejemplo, PS-341 , y/o xi. un inhibidor de mTOR.

El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógenos, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa, es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo, tumores de mama.

El término "ahti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel de los receptores de estrógenos. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un anti-estrógeno es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para los receptores de estrógenos, por ejemplo, tumores de mama.

El término "anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida.

El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina.

El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, irinotecano, 9-nitro-camptotecina, y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (el compuesto A I en la Publicación Internacional Número W099/17804).

El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida.

El término "agente activo en microtúbulos" se refiere a los agentes estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de microtúbulos, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas, y epotilonas y derivados de las mismas, por ejemplo, epotilona B o un derivado de la misma.

El término "agente alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, busulfano, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano o nitrosourea (BCNU o GliadelMR).

El término " anti-metabolito anti-neoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo, capecitabina, gemcitabina, citarabina, fludarabina, tioguanina, metotrexato y edatrexato.

El término "compuesto de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cis-platina y oxaliplatina.

El término "compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lipido u otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores de cinasa de proteína tirosina y/o de cinasa de serina y/o treonina, o inhibidores de cinasa de lipido, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, como homo- o hetero-dímeros), la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), el receptor del factor de crecimiento parecido a insulina 1 (IGF-IR), la familia de cinasa de tirosina receptora Trk, la familia de cinasa de tirosina receptora Axl, la cinasa de tirosina receptora Ret, la cinasa de tirosina receptora de KitISCFR, los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética (por ejemplo, BCR-AbI), los miembros de la cinasa C de proteína (PKC), y de la familia de cinasas de serina/treonina Raf, los miembros de la familia de cinasa MEK, SRC, JAK, FAK, PDK o Pl(3), o de la familia de cinasa relacionada con cinasa Pl (3) , y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), y los compuestos anti-angiogénicos que tengan otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionado con la inhibición de la cinasa de proteína o de lípido.

Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, que inhiben un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, o que se enlazan con el factor de crecimiento endotelial vascular, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/35958, por ejemplo, 1 -(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, el succinato, en la Publicación Internacional Número WO 00127820, por ejemplo, un derivado de amida del ácido N-aril-(tio)-antranílico, por ejemplo, 2-[(4-piridil)-metil]-amino-N-[3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida o 2-[(1 -oxido-4-piridil)-metil]-amino-N-[3-trifluoro-metil-fenil]-benzamida, o en la Publicación Internacional Número WO 00/09495, Publicación Internacional Número WO 00/159509, Publicación Internacional Número WO 98/11223, Publicación Internacional Número WO 00/27819 y EP 0 769 947; aquéllos descritos por M. Prewett y colaboradores en Cáncer Research 59. (1999) 5209-5218, por F. Yuan y colaboradores en Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, Volumen 93, páginas 14765-14770, Diciembre de 1996, por Z. Zhu y colaboradores en Cáncer Res. 58, 1998, 3209-3214, y por J. Mordenti y colaboradores en Toxicologic Pathology, Volumen 27, Número 1, páginas 14-21, 1999; en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/37502 y WO 94/10202; Angiostatina R, descrita por M. S. O'Reilly y colaboradores, Cell 79, 1994, 315-328; EndostatinaMR, descrita por M. S. O'Reilly y colaboradores, Cell 88, 1997, 277-285; amidas del ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; o anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial vascular o anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, RhuMab.

Anticuerpo significa los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos, siempre que éstos exhiban la actividad biológica deseada.

Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de los receptores del factor de crecimiento epidérmico son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo, el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, o que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico o con los ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, o que tienen un efecto inhibidor doble sobre ErbB y la cinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 39, o en la Patente Europea Número EP 0 564 409, Publicación Internacional Número WO 99/03854, Patentes Europeas Números EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,747,498, Publicación Internacional Número WO 98/10767, Publicación Internacional Número WO 97/30034, Publicación Internacional Número WO 97/49688, Publicación Internacional Número WO 97/38983 y, en especial, Publicación Internacional Número WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), Publicación Internacional Número WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839), y WO 95103283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180) o en la Publicación Internacional del TCP Número PCT/EP02/08780; por ejemplo, trastuzumab (Herpetin®), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-20 6, EI.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3.

Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas son en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib.

Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética son, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib; PD180970; AG957; o NSC 680410.

Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia de la cinasa C de proteína, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK y PDK, o la cinasa Pl(3) o los miembros de la familia relacionada con la cinasa Pl(3), y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK) son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente Europea Número EP 0 296 110, por ejemplo, midostaurina; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, UCN-OI, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; o LY333531/LY379196.

Otros compuestos anti-angiogénicos son, por ejemplo, talidomida (THALOMID), y TNP- 470.

Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido son, por ejemplo, los inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN o CDC25, por ejemplo, ácido ocadaico o un derivado del mismo.

Los compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular son, por ejemplo, ácido retinoico, a, ?, o d-tocoferol, o a-, ?., o d-tocotrienol.

El término "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-f.enil-acético.

El término "inhibidor de desacetilasa de histona", como se utiliza en la presente, incluye, pero no es limita a, MS-275, SAHA, piroxamida, FR-901228 o ácido valproico.

El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico.

El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo, el inhibidor peptidomimético de hidroxamato, batimastato, y su análogo oralmente biodisponible marimastato, pirinomastato, B S-279251 , BAY 12-9566, TAA211 o AAJ996.

El término "inhibidor de mTOR", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, rapamicina (sirolimus) o un derivado de la misma, por ejemplo, 32-desoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-desoxo- rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina, 16-penl-2-i n i loxi -32(S) -din id ro-40-0-(2-h id roxi-et i I) -rapamicina y, más preferiblemente, 40-0-(2-hidroxi-etil)-rapamicina. Otros ejemplos de derivados de rapamicina incluyen, por ejemplo, CCI779 ó 40-[3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metil-propanoato]-rapamicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número USP 5,362,718, ABT578 ó 40-(tetrazolil)-rapamicina, en particular 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina, por ejemplo, como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 99/15530, o los rapálogos, como se dan a conocer, por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/02441 y WOO/14387, por ejemplo, AP23573.

Cuando una sal de del Compuesto I se administra en conjunto con otra terapia inmunosupresora, inmunomoduladora, antiinflamatoria, o quimioterapéutica, las dosificaciones del compuesto inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, o quimioterapéutico co-administrado, desde luego, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, por ejemplo, si es un esteroide o un inhibidor de calcineurina, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etc.

Para el tratamiento de neuropatía periférica, una sal del Compuesto I, como se define en la presente, se puede administrar con un agente terapéutico adicional útil para el tratamiento de una neuropatía periférica, por ejemplo una neuropatía periférica desmielinizante. A manera de ejemplo, un segundo agente terapéutico puede ser un inmunosupresor (por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O-(2- hidroxi)-etil-rapamicina, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, leflunomida, mizoribina, micofenolato-mofetil, o 15-desoxi-espergualina) , un esteroide (por ejemplo, prednisona o hidrocortisona), una inmunoglobulina, o interferón tipo 1. Una sal del Compuesto I, como se define en la presente, y el segundo agente, se pueden administrar de una manera simultánea o consecutiva.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona, en todavía un aspecto adicional: 5. Un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración, por ejemplo, de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad no tóxica terapéuticamente efectiva de una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, y cuando menos una segunda sustancia de fármaco, por ejemplo, un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, o quimioterapéutico, por ejemplo, como se indica anteriormente. 6. Una combinación farmacéutica, por ejemplo, un kit, que comprende: a) un primer agente, el cual es una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, y b) cuando menos un co-agente, por ejemplo, un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, o quimioterapéutico, por ejemplo, como se da a conocer anteriormente.

El kit puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende que incluyan los regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administren por la misma vía de administración o al mismo tiempo.

El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, una sal del Compuesto I (incluyendo una forma cristalina de la misma), como se define en la presente, y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.

Ejemplos La invención se ilustra, pero de ninguna manera se limita, mediante los siguientes ejemplos, y con referencia a las Figuras adjuntas.

Procedimientos Generales Difracción en Polvo de Ravos-X Se llevó a cabo el análisis de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) sobre las muestras preparadas de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo aquéllos descritos en Giacovazzo, C. y colaboradores (1995), Fundamentáis of Cristallography, Oxford University Press; Jenkins, R. y Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, Nueva York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Cristallography, Clarendon Press, Londres; o Klug, H. P. y Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, Nueva York. Los análisis de rayos-X se llevaron a cabo utilizando un Difractómetro de Polvo de Rayos-X Bruker D8 Advance. Las muestras se analizaron como polvo, y se colocaron como polvo sobre el soporte de muestras.

Los ángulos de difracción de XRPD (2-Theta) pueden variar en el intervalo de ±0.2° (2-Theta).

En algunos de los siguientes Ejemplos, se prepara la misma forma cristalina mediante diferentes procesos. En estos casos, se hace referencia a los mismos datos de caracterización representativos debido a que cada proceso produjo la misma forma cristalina que tiene "esencialmente" el mismo patrón de difracción de XRPD. En otras palabras, a partir de los patrones relevantes, quedó claro (permitiendo el error experimental) que se había preparado la misma forma cristalina.

Preparación de los Materiales de Partida A menos que se describa de otra manera en la presente, la forma de base libre del Compuesto I se puede preparar como se describe en el Ejemplo 3 de la Publicación Internacional Número WO2004/103306.

Breve Descripción de las Figuras Los cristales obtenidos como se describen en la presente se analizaron mediante difracción en polvo de rayos-X (XRPD), y los resultados se tabulan anteriormente, y se muestran en las Figuras respectivas.

La Figura 1 muestra el difractograma de la difracción en polvo de rayos-X (XRPD) de la forma cristalina A de la sal de HCI del Compuesto I.

La Figura 2 muestra el difractograma de la difracción en polvo de rayos-X (XRPD) de la forma cristalina A de la sal de malato del Compuesto I.

La Figura 3 muestra el difractograma de la difracción en polvo de rayos-X (XRPD) de la forma cristalina A de la sal de oxalato del Compuesto I.

La Figura 4 muestra el difractograma de la difracción en polvo de rayos-X (XRPD) de la forma cristalina A de la sal de tartrato del Compuesto I.

Ejemplo 1 - Preparación de la forma cristalina A de la sal de clorhidrato del ácido 1 -(4-{1-r(E)-4-ciclohexil-3-trif luoro-metil- benciloxi-iminol-etil)-2-etil-bencin-azetidin-3-carboxílico (Compuesto I) Método 1 La base libre del Compuesto I (100 miligramos), y HCI 1N (193.5 microlitros) se agregaron a 1 mililitro de etanol. La solución resultante se agitó durante 72 horas. Entonces se agregó acetonitrilo (2 mililitros), y la solución se agitó durante la noche. El precipitado sólido blanco se recolectó mediante filtración al vacío.

Método 2 La base libre del Compuesto I (200 miligramos), y HCI 1N (387 microlitros) se agregaron a 2 mililitros de etanol. Una vez que se hubo disuelto la base libre del Compuesto I, la solución se evaporó a sequedad y formó un vidrio amorfo. Se agregó acetonitrilo (4 mililitros) al producto de vidrio amorfo en alícuotas mientras se sonicaba en un baño de agua tibia durante 20 minutos. La solución resultante se dejó entonces agitándose durante la noche, y el producto sólido blanco formado se recolectó mediante filtración al vacío.

Análisis de la forma cristalina A de la sal de clorhidrato del Compuesto I: El análisis de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) indicó que el producto era la forma cristalina A de la sal de clorhidrato del ácido 1 - (4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico (Compuesto I), que tenía los picos más prominentes mostrados en la Tabla 1 anterior, y un trazo de difracción en polvo de rayos-X (XRPD), como se muestra en la Figura 1.

Ejemplo 2 - Preparación de la forma cristalina A de la sal de malato del ácido 1 -(4-{1 -r(E)-4-ciclohexil-3-trif luoro-metil-benc¡loxi-iminol-etil)-2-etil-bencin-azetidin-3-carboxílico (Compuesto I) Se agregaron ácido málico sólido (26 miligramos), y la base libre del Compuesto I (100 miligramos) a 1 mililitro de etanol. La solución se agitó durante 72 horas, y entonces se evaporó a sequedad mediante flujo de gas de nitrógeno para formar un vidrio amorfo. Se agregó acetonitrilo (2 mililitros) al vidrio amorfo, y el sólido blanco resultante se recolectó mediante filtración al vacío.

El análisis de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) indicó que el producto era la forma cristalina A de la sal de malato del ácido 1-(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico (Compuesto I), que tenía los picos más prominentes mostrados en la Tabla 2 anterior, y un trazo de difracción en polvo de rayos-X (XRPD), como se muestra en la Figura 2.

Ejemplo 3 - Preparación de la forma cristalina A de la sal de oxalato del ácido 1 -(4-f 1 -r(E)-4-ciclohexil-3-trif luoro-metil-benciloxi-iminol-etil>-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico (Compuesto I) La base libre del Compuesto I (100 miligramos), y ácido oxálico (17.43 miligramos) se disolvieron en 1 mililitro de etanol. La solución se agitó durante 72 horas, y el precipitado formado se recolectó mediante filtración al vacío.

El análisis de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) indicó que el producto era la forma cristalina A de la sal de oxalato del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-c¡clohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico (Compuesto I), que tenía los picos más prominentes mostrados en la Tabla 3 anterior, y un trazo de difracción en polvo de rayos-X (XRPD), como se muestra en la Figura 3.

Ejemplo 4 - Preparación de la forma cristalina A de la sal de tartrato del ácido 1 -(4-(1 -r(E)-4-ciclohexil-3-trif luoro-metil-benciloxi-imino1-etil)-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico (Compuesto \) Método 1 La base libre del Compuesto I (64.4 miligramos) se disolvió en una solución de 1 mililitro de etanol y 1 mililitro de una solución 0.125 mM de ácido tartárico. La solución se agitó durante la noche y los sólidos resultantes se recolectaron entonces mediante filtración al vacío.

Método 2 Se agregó ácido tartárico (116 miligramos) a 1 mililitro de etanol EtOH y se calentó a 50°C hasta disolverse. Entonces se agregó la base libre del Compuesto I (400 miligramos) a esta solución. Se formó un precipitado dentro de 30 minutos. La agitación de la mezcla se continuó durante 2 horas, y la pasta acuosa se enfrió en un baño de hielo durante 30 minutos adicionales. La pasta acuosa se filtró entonces al vacío para recolectar los sólidos blancos.

Método 3 La base libre del Compuesto I (50 miligramos), y ácido tartárico (14.5 miligramos) se disolvieron en 1 mililitro de etanol a 40°C, y la solución se agitó durante 2 horas. La mezcla entonces se evaporó a sequedad, para proporcionar un vidrio amorfo. Se agregó acetonitrilo (2 mililitros), y el vidrio amorfo cambió hasta un polvo cristalino blanco. El polvo cristalino blanco se recolectó mediante filtración al vacío.

El análisis de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) indicó que el producto era la forma cristalina A de la sal de tartrato del ácido 1-(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico (Compuesto I), que tenía los picos más prominentes mostrados en la Tabla 4 anterior, y un trazo de difracción en polvo de rayos-X (XRPD), como se muestra en la Figura 4.

Ejemplo 5 - Hiqroscopía de la forma cristalina A de las sales de clorhidrato y tartrato del Compuesto I Las formas cristalinas A de las sales de clorhidrato y tartrato del Compuesto I se prepararon de acuerdo con la metodología descrita en los Ejemplos 1 y 4.

Las muestras se probaron para determinar la higroscopía mediante su exposición a una atmósfera del 95 por ciento de humedad relativa (RH). Se encontró que la sal de tartrato era ligeramente higroscópica, con una absorción de humedad del 2.49 por ciento. Se encontró que la sal de clorhidrato tenía una baja higroscopía, con una absorción de humedad del 0.61 por ciento. Ninguna muestra mostró cambio alguno en el patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) en seguida de su almacenamiento en el 93 por ciento de humedad relativa (RH) y a 25°C durante 1 día.

Ejemplo 6 - Estabilidad de la forma cristalina A de las sales de clorhidrato y tartrato del Compuesto I Las formas cristalinas A de las sales de clorhidrato y tartrato del Compuesto I se prepararon de acuerdo con la metodología descrita en los Ejemplos 1 y 4. Entonces se midió la estabilidad contra la temperatura y la luz, como se describe más adelante.

La estabilidad a la temperatura se probó mediante la medición de la descomposición y del cambio de color causados por colocar las muestras en un recipiente hermético durante 1 semana a 80°C (en una forma a granel y como un componente al 1 por ciento en dos mezclas), y en un recipiente idéntico durante 1 semana a 80°C y en una humedad relativa (RH) del 75 por ciento. Cuando se observó un cambio en la difracción en polvo de rayos-X (XRPD), se midió la temperatura de la transición de fases utilizando calorimetría de exploración diferencial (DSC).

La estabilidad a la luz se probó mediante la medición de la descomposición y del cambio de color en seguida de la exposición de la muestra a 1200 kiloLux-horas a partir de una luz de xenón.

Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 5.

Tabla 5 Estabilidad de las formas cristalinas A de las sales de clorhidrato y tartrato del Compuesto I Forma A de la sal de Forma A de la sal de clorhidrato tartrato Productos Productos de DesDecolode DesDecolocomposiración composiración ción (%) ción (%) Sin estrés (1 1.1 0.8 semana) Estado sólido, 1 semana 80°C recipiente hermético Sin Sin A Granel (HPLC) 11.5 cambio de 8.8 cambio color de color A Granel (XRPD, Ningún cambio Cambió a 136.3°C DSC) 1 % en mezcla de Lactosa malla 200 DecoloSin (78.5%), almidón 94.8 ración 23.8 cambio de maíz (20%), fuerte de color aerosil 200 (0.5%), estearato Forma A de la sal de Forma A de la sal de clorhidrato tartrato Productos Productos de DesDecolode DesDecolocomposiración composiración ción (%) ción (%) de magnesio (1 %) 1 % en mezcla de Manitol 60 (50%), avicel PH 101 DecoloSin (43%), crospovi- 92.7 ración 37.0 cambio dona (5%), aerosil fuerte de color (1 %), estearato de magnesio (1%) Luz de xenón (aproximadamente 1200 kLuxh) Sin Sin A Granel (HPLC) 1.1 cambio de 0.8 cambio color de color A Granel (XRPD) Ningún cambio Ningún cambio Estado sólido, 1 semana 80°C / 75% de humedad relativa DecoloDecolora A Granel (HPLC) 91.5 18.0 ración ción Forma A de la sal de Forma A de la sal de clorhidrato tartrato Productos Productos de DesDecolode DesDecolocomposiración composiración ción (%) ción (%) fuerte fuerte A Granel (XRPD) Vidrio fundido Vidrio fundido 1 % en mezcla de Lactosa malla 200 (78.5%), almidón DecoloDecolode maíz (20%), 95.2 ración 70.9 ración aerosil 200 fuerte fuerte (0.5%), estearato de magnesio (1 %) 1 % en mezcla de Manitol 60 (50%), avicel PH 101 DecoloDecolo¬ (43%), crospovi- 95.8 ración 93.2 ración dona (5%), aerosil fuerte media (1 %) , estearato de magnesio (1 %) Estos resultados muestran que ambas formas de cristal de clorhidrato y tartrato exhiben una buena resistencia a la descomposición a una temperatura elevada. En adición, la forma de tartrato exhibe una resistencia superior a la descomposición bajo condiciones de alta humedad y cuando se mezcla con las composiciones farmacéuticas representativas.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Una sal de clorhidrato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico.

2. Una sal de clorhidrato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 1, en donde esta sal es sustancialmente cristalina.

3. La forma cristalina A de la sal de clorhidrato del ácido 1- (4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico.

4. La forma cristalina A de la sal de clorhidrato del ácido 1-(4-{1 - [(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benc¡loxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 8.1°, 12.2°, 15.8°, 18.9° o 19.7°.

5. La forma cristalina A de la sal de clorhidrato del ácido 1-(4-{1 - [(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 3 o con la reivindicación 4, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente igual al patrón de difracción en polvo de rayos-X mostrado en la Figura 1.

6. Una sal de malato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3- trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico.

7. La forma cristalina A de la sal de malato del ácido 1-(4-{1 - [(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 6.8°, 13.7°, 15.8°, 17.2° o 20.5°.

8. La forma cristalina A de la sal de malato del ácido 1-(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente igual al patrón de difracción en polvo de rayos-X mostrado en la Figura 2.

9. Una sal de oxalato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-benc¡l)-azetidin-3-carboxílico.

10. La forma cristalina A de la sal de oxalato del ácido 1-(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil)-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 7.3°.

11. La forma cristalina A de la sal de oxalato del ácido l-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil- benc¡l)-azetidin-3-carboxíl¡co de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente igual al patrón de difracción en polvo de rayos-X mostrado en la Figura 3.

12. Una sal de tartrato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico.

13. La forma cristalina A de la sal de tartrato del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 6.8°, 13.6°, o 17.9°.

14. La forma cristalina A de la sal de tartrato del ácido 1-(4-{1 - [(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente igual al patrón de difracción en polvo de rayos-X mostrado en la Figura 4.

15. Una composición farmacéutica, la cual comprende una sal del ácido 1-(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Una sal del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro- met¡l-benciloxi-¡mino]-etil}-2-et¡l-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para utilizarse como un producto farmacéutico.

17. Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el método administrar a este sujeto, una cantidad efectiva de una sal del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

18. Un método para prevenir o tratar rechazo de trasplante de órganos o tejidos, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas, enfermedades o condiciones inflamatorias, enfermedades musculares, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el método administrar a este sujeto, una cantidad efectiva de una sal del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-benc¡l)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.