ES2265929T3 - Derivados de ftalazina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. - Google Patents

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Abstract

El uso de un compuesto de fórmula I, (Ver fórmula) en donde r es 0 a 2, n es 0 a 3 R1 y R2 juntos forman un puente de subfórmula I*, (Ver fórmula) en donde el enlace es conseguido vía los dos átomos de C terminal y m es 0 a 4, G es -C(=O)-, -CHF-, -CF2-, alquileno inferior, alquenileno C2-C6, alquileno inferior o alquenileno C3-C6 sustituido por aciloxi o hidroxi, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CHz-, -CH2-NH-CH2-, oxa (-O-), tia (-S-), imino (-NH-), -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2- o -CH2-NH-CH2-; A, B, D, E y T son independientemente N o CH sujeto a la condición de que al menos uno y no más de tres de estos radicales son N; Q es alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; Ra y Ra'' son cada uno independientemente H o alquilo inferior; X es imino, oxa, o tia; Y es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo no sustituido o sustituido; y Z es amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoil, carbamoil, carbamoil N-mono- o N,N-disustituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil alquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinil, fenil-inferior alquilsulfinil, alquilfenilsulfinil, fenilsulfonil, fenil-alquilsulfonil inferior, alquilfenilsulfonil, o (alternativamente o, en un amplio aspecto de la invención, en adición) seleccionado del grupo que consiste de ureido, alquiltio halo-inferior, halo-inferior alcanosulfonil, pirazolil, pirazolil alquilo-inferior y alquenil C2-C7; en donde - si más de 1 radical Z (m >_ 2) esta presente - Los sustituyentes Z son seleccionados independientemente de uno a otro; en donde los enlaces caracterizados en la subfórmula I* por una línea ondulada son enlaces dobles; y en donde el prefijo "inferior" indica un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono; o un N-óxido de dicho compuesto, en donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad y/o dolor inflamatorio reumático o reumatoide.

Description

Derivados de ftalazina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
La invención se correlaciona con un nuevo uso médico para los derivados de ftalazina, especialmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o dolor reumáticos o reumatoides, más especialmente para el tratamiento de artritis y/o dolor reumatoide; así como para derivados de ftalazina nuevos, procedimientos para la preparación de éstos, la aplicación de estos en un proceso para el tratamiento del cuerpo humano o animal, el uso de estos - solo o en combinación con uno o más compuéstos activos farmacéuticamente - para el tratamiento de una enfermedad, especialmente como se mencionó arriba, una enfermedad causada por neovascularización ocular, tal como degeneración macular relacionada con la edad o retinopatía diabética, u otras enfermedades que responden a la inhibición de tirosina quinasas, tal como una enfermedad proliferativa, tal como una enfermedad tumoral, un método para el tratamiento de tal enfermedad en mamíferos, especialmente en humanos, y el uso de tal compuesto - solo o en combinación con uno o más otro compuéstos activos farmacéuticamente - para la fabricación de una preparación farmacéutica (medicamento) para especialmente el tratamiento de una enfermedad como se menciona arriba o de una enfermedad proliferativa, tal como una enfermedad tumoral.
Antecedentes de la invención
Dos procedimientos, la formación de novo de vasos a partir de la diferenciación de células endoteliales o angioblastos en el desarrollo del embrión (vasculogénesis) y el crecimiento de vasos capilares nuevos de los vasos sanguíneos existentes (angiogénesis), se involucran en el desarrollo de los sistemas vasculares de órganos y tejidos de animal, así como en fases transitorias de angiogénesis, por ejemplo durante el ciclo menstrual, en embarazo, o en cicatrización de una herida. Por otra parte, un número de enfermedades se conocen para ser asociadas con angiogénesis desregulada, por ejemplo enfermedades causadas por neovascularización ocular, tal como retinopatías (que incluye retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, una enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis, tal como artritis reumatoide, y especialmente enfermedades neoplásticas, por ejemplo los así llamados tumores sólidos y tumores líquidos (tal como leucemias).
Descubrimientos recientes muestran que en el centro de regulación de la red del crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes, ambos durante el desarrollo embrionario y el crecimiento normal y en un amplio número de anomalías y enfermedades patológicas, sitúan el factor angiogénico conocido como "Factor de Crecimiento Endotelial Vascular" (=VGEF), junto con sus receptores celulares (ver Breier, G., et al., Trends in Cell Biology 6, 454-6 [1996] y las referencias citadas allí).
El VEGF es un dimérico, glicoproteína 46-kDa disulfuro-ligado y se relacionado con el "Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas" (PDGF). Este se produce por líneas celulares normales y líneas celulares tumorales, es un mitógeno de célula específica endotelial, muestra actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (por ejemplo, córnea de conejo), es quimiotáctico para células endoteliales y monocitos, e induce los activadores plasminógenos en células endoteliales, que luego son involucradas en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de capilares. Un número de isoformas de VEGF se saben que muestran actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad enlace-heparina. En adición, hay otros miembros de la familia VEGF, tal como "Factor de Crecimiento de Placenta" (PLGF) y VEGF-C.
Los receptores VEGF, sin embargo, son tirosina quinasas receptores transmembranosos y tienen un dominio extracelular con siete dominios similares a la inmunoglobulina y un dominio tirosina quinasa intracelular. Varios tipos son conocidos, por ejemplo VEGFR-1, VEGFR-2, y VEGFR-3.
Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto se ha encaminado a la hipótesis que el VEGF liberado por células tumorales podría estimular el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación de endotelio tumoral de una manera paracrina y de este modo, a través del riego sanguíneo mejorado, el crecimiento acelerado de tumor. El incremento de la expresión VEGF podría explicar la ocurrencia de edema cerebral en pacientes con glioma. La evidencia directa del papel de VEGF como un factor de angiogénesis del tumor in vivo se ha obtenido a partir de estudios en el que la expresión VEGF o la actividad VEGF fue inhibida. Este fue conseguido con anticuerpos que inhiben la actividad VEGF, con mutantes VEGFR-2 dominante-negativo que inhiben la transducción de señal, o con el uso de técnicas ARN VEGF-antisentido. Toda aproximación conduce a una reducción en el crecimiento de líneas celulares del glioma u otras líneas celulares tumorales in vivo como un resultado de la angiogénesis del tumor inhibido.
Hipoxia y también un gran número de factores de crecimiento y citoquinas, por ejemplo Factor de Crecimiento Epidérmico, Factor de Crecimiento Transformante \alpha, Factor de Crecimiento Transformante \beta, Interleucina 1, y Interleucina 6, inducen la expresión de VEGF en experimentos celulares. La angiogénesis se considera como un prerequisito absoluto para aquellos tumores que crecen más allá de un diámetro máximo de aproximadamente 1-2 mm; hasta este limite, oxígeno y nutrientes pueden ser suministrados a las células tumorales por difusión. Cada tumor, independientemente de su origen y su causa, es de este modo dependiente de la angiogénesis para su crecimiento después de que este ha alcanzado un cierto tamaño.
Tres mecanismos principales juegan una parte importante en la actividad anti-tumor de inhibidores de angiogénesis: 1) Inhibición del crecimiento de vasos, especialmente capilares, en tumores en reposo avascular, con el resultado que no hay crecimiento del tumor neto debido al balance que se consigue entre apoptosis y proliferación; 2) Prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de circulación de la sangre a y de los tumores; y 3) Inhibición de proliferación celular endotelial, de este modo evitando el efecto estimulación-crecimiento de la paracrina que ejerce sobre el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente revisten los vasos.
Resumen de la invención
Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que los derivados de ftalazina de fórmula I, descritos a partir de ahora, tienen propiedades farmacológicas ventajosas e inhiben, por ejemplo, la actividad de tirosina quinasa receptor VEGF y la proliferación celular dependiente VEGF, o el tratamiento de especialmente enfermedades inflamatorias reumáticas o reumatoides, tal como artritis, y/o dolor, reumatoide o las otras enfermedades mencionadas arriba y abajo.
Los de fórmula I permiten, por ejemplo, una nueva aproximación terapéutica inesperada, especialmente para enfermedades en el tratamiento de las cuales, y también para la prevención de aquellas, una inhibición de angiogénesis y/o de tirosina quinasa receptor VEGF muestra efectos benéficos.
Descripción completa de la invención
En conformidad con la presente invención ahora se ha encontrado asombrosamente que los compuestos de la fórmula I definidos abajo tienen uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias reumáticas y reumatoide, especialmente de la inflamación, por ejemplo de procedimientos, condiciones, eventos y enfermedades inflamatorios, así como sus secuelas o síntomas, asociados con una enfermedad reumática o reumatoide; y/o para el tratamiento del dolor.
La invención se relaciona con el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, especialmente una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, más especialmente para el tratamiento de artritis, preferiblemente artritis reumatoide, y/o dolor, o (especialmente en el caso de nuevos compuestos de la fórmula I) cualquier otra enfermedad mencionada más arriba y a partir de ahora, con un compuesto de la fórmula I,
1
en donde
r es 0 a 2,
n es 0 a 3
R_{1} y R_{2}
juntos forman un puente de subfórmula 1',
2
en donde el enlace es conseguido por medio de los dos átomos de C terminal y
m es 0 a 4
G es -C(=O)-, -CHF-, -CF_{2}-, alquileno inferior, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquileno inferior o alquenileno C_{3}-C_{6} sustituido por aciloxi o hidroxi, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-S-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-CH_{2}-, oxa (-O-), tis (-S-), imino (-NH-), -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-S-CH_{2}- o -CH_{2}-NH-CH_{2}-;
A, B, D, E y T son independientemente N o CH sujeto a la condición de que al menos uno y no más de tres de estos radicales sean N;
Q es alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
Ra y Ra' son cada uno independientemente H o alquilo inferior;
X es Imino, oxa, o tía;
Y es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo no sustituido o sustituido; y
Z es amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoil, carbamoil, N-mono- o N,N-disustituido carbamoil, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil alquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfonil, fenil-inferior alquilsulfinil, alquilfenilsulfinil, fenilsulfonil, fenil-alquilsulfonil inferior alquilfenilsulfonil, o (alternativamente o, en adición, en un amplio aspecto de la invención) seleccionado del grupo que consiste de ureido, halo-alquiltio inferior, halo-inferior alcanosulfonil, pirazolil, alquilo-inferior pirazolil y alquenil C_{2}-C_{7};
en donde - si más de 1 radical Z (m \geq 2) esta presente -los sustituyentes de Z son seleccionados independientemente de uno al otro, en donde los enlaces caracterizados en la subfórmula I'' por una línea ondulada son enlaces dobles;
y en donde el prefijo "inferior" indica un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono; o un N-óxido de dicho compuesto, en donde 1 o más átomos de N y un átomo de oxígeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o dolor reumáticos o reumatoides; preferiblemente
para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o dolor reumáticos o reumatoides; una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o dolor reumáticos o reumatoides que comprende dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de estos y un excipiente farmacéuticamente aceptable; el uso de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o dolor reumáticos o reumatoides; o un método de tratamiento que comprende la administración de dicho compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o dolor reumáticos o reumatoides para un animal de sangre caliente en necesidad de tal tratamiento, o un N-óxido de dicho compuesto, en donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
La invención se relaciona especialmente con el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o dolor reumáticos o reumatoides; una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o dolor reumáticos o reumatoides que comprende dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de estos y un excipiente farmacéuticamente aceptable, el uso de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de estos para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o dolor reumáticos o reumatoides; o un método de tratamiento que comprende la administración de dicho compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o dolor reumáticos o reumatoides en un animal de sangre caliente con necesidad de dicho
tratamiento.
La invención también se relaciona con los compuestos novedosos de la fórmula I,
3
en donde
r es 0 a 2.
n es 0 a 2,
R_{1} y R_{2}
juntos forman un puente de subfórmula I*,
en donde el enlace es conseguido por medio de los dos átomos de C terminal y
m es 0 a 4.
G representa
i)
alquenileno C_{2}-C_{6}, alquileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{3}-C_{6} sustituido por aciloxi o hidroxi, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-S-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-CH_{2}-, oxa (-O-), tía (-S-), imino (-NH-), -C(=O)-, -CHF- o -CF_{2}-; o
ii)
alquileno C_{2}-C_{6} si Q es alquilo inferior, o
iii)
alquileno C_{1}-C_{6} si Q es alcoxi inferior o halógeno;
A, B, D, E y T son independientemente N o CH sujeto a la condición de que al menos uno y no más de tres de estos radicales sean N, y que T es solo N cuando a) G es alquenileno C_{2}-C_{8} o alquenileno C_{3}-C_{6} sustituido por aciloxi o hidroxi, o \beta) cuando Q es alcoxi inferior o halógeno;
Q es alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
Ra y Ra' son cada uno independientemente H o alquilo inferior;
X es imino, oxa, o tía;
Y es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo no sustituido o sustituido; y
Z es amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoil, carbamoil, N-mono- o N,N-disustituido carbamoil, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil alquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinil, fenil-inferior alquilsulfinil, alquilfenilsulfinil, fenilsulfonil, fenil-alquilsulfonil inferior, o alquilfenilsulfonil, en donde -si más de 1 radical Z
(m \geq 2) está presente- los sustituyentes de Z son seleccionados independientemente de uno al otro,
en donde los enlaces caracterizados en la subfórmula I* por una línea ondulada son enlaces dobles;
y en donde el prefijo "inferior" indica un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono;
o un N-óxido de dicho compuesto, en donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno;
o una sal de éstos.
La invención también se relaciona con un compuesto de la fórmula IA (que es parte de la fórmula 1),
4
en donde
r es 0 o 1
n es 0 a 3;
R_{1} y R_{2} juntos forman un puente como se muestra en la subfórmula I***,
5
en donde cada uno de Z_{1} y Z_{2} es hidrógeno, o uno es hidrógeno, el otro metil; el enlace se consigue a través de los dos grupos CH terminales en la subfórmula I*** y a los dos átomos de carbono adyacentes que unen a R_{1} y R_{2} en la fórmula IA, así que se forma un anillo de seis miembros;
A, B, D y E son CH y T es N;
Q es alquilo inferior;
G es alquileno inferior, hidroxi-metileno (-CH (OH)-), -CHF-, -CF_{2}- o -C (=O)-;
cada uno de Ra y Ra' es hidrógeno;
X es imino;
Y es fenil que es sustituido por uno o más, especialmente tres, más específicamente 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, especialmente metil, etil, n-propil o isopropil; ureido; alcoxi inferior, especialmente metoxi; halógeno-alquiltio inferior, especialmente trifluormetiltio; halo-inferior alcanosulfonil, especialmente trifluormetilsulfonil; pirazolil o alquilpirazolil-inferior, especialmente pirazol-3-il o 1-metil-pirazol-3-il; N-alquilo-inferior-carbamoil, especialmente N-ter-butilcarbamoil; hidroxi; alcoxicarbonil inferior, especialmente metoxicarbonil o ter-butoxicarbonil; alquenil C_{2}-C_{7}, especialmente vinil; halo, especialmente fluoro, cloro, bromo o yodo; halo-alquilo inferior, especialmente trifluorometil o 2,2,2-trifluoroetil; y sulfamoil;
o es naftil; quinolil, especialmente quinolin-6-il; alquilo piridinil-inferior, especialmente 5-metil-piridin-2-il o 6-metil-piridin-2-il; alquilpirimidinil inferior, especialmente 4-metilpirimidin-2-il o 6-ter-butil-pirimidin-4-il; halo-inferior alquilpiridil, especialmente 5-trifluorometil-piridin2-il; alcoxi inferior-piridil, especialmente 5-metoxi-piridin-2-il; di-alquilo inferior-piridil, especialmente 2,6-dimetil-piridin-4-il o 4,6-dimetil-piridin-2-il; di-inferior alquilpirimidinil, especialmente 2,6-dimetil-pirimidin-4-il; o halo-piridil, especialmente 5-bromo-piridin-2-il o 6-cloro-piridin-3-il;
o es ciclohexil sustituido con alquilo inferior, especialmente 4-ter-butil-ciclohexil;
o un N-óxido de éstos, en donde 1 o más átomos de nitrógeno llevan un átomo de oxígeno;
o una sal de estos; o especialmente el uso de un compuesto en el tratamiento de una enfermedad enfermedad inflamatoria y/o dolor reumatoides o reumáticos.
Los términos generales utilizados más arriba y a partir de ahora preferiblemente tienen dentro del contexto de este descubrimiento los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera:
El prefijo "inferior" indica un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7, especialmente hasta y que incluye un máximo de 4 átomos de carbono, los radicales en cuestión sean lineales o ramificados con ramificación simple o múltiple.
Donde la forma plural se utiliza para compuestos, sales, y similares, esto se toma también para significar un compuesto sencillo, sal, o similares.
Cualquier átomo de carbono asimétrico (por ejemplo en compuestos de fórmula I [o un N-óxido de estos], en donde n = 1 y R es alquilo inferior) puede estar presente en la configuración (R)-, (S)- o (R,S)-, preferiblemente en la configuración (R)- o (S)-. Los sustituyentes en un doble enlace o un anillo puede estar presente en la forma cis- (= Z-) o trans (= E-). Los compuestos de este modo pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferiblemente como diastereómeros enantiómero-puro.
La presente invención se relaciona también con los posibles tautómeros de los compuestos de fórmula I.
"Tratamiento" (o "uso en el tratamiento") según se utiliza en esta incluye, si no se menciona de otra manera, se usa para el alivio, mejora o control de la inflamación, especialmente de enfermedad inflamatoria reumática o reumatoide, proceso, condición o evento, y/o de dolor. También incluye la intervención para el alivio, mejora o control de la secuelas o síntomas de tal inflamación, por ejemplo degeneración (por ejemplo de células, sinovio o tejidos), o especialmente hinchazón, exudación o efusión, o dolor. En este contexto el término "tratamiento" es promocionado para ser entendido como que contiene el uso para revertir, restringir o controlar la progresión de cualquier enfermedad, proceso, condición, evento específico o similar, incluyendo el uso para el efecto de modificación de la enfermedad. Si cualquiera de las enfermedades, procedimientos, condiciones o eventos mencionados se asocian con dolor, el término "tratamiento" preferiblemente abarca el alivio, mejora o control (que incluye la eliminación temporal o permanente) de al menos una secuela o síntoma en adición al dolor, tal como hinchazón, efusión, exudación o degeneración, más preferiblemente de todos los síntomas y más preferiblemente del total cuadro clínico de la respectiva enfermedad, irritación o manifestación.
Los compuestos de la fórmula I son en particular aplicables al tratamiento de:
una enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria, especialmente de manifestaciones en el aparato locomotor, tal como varias enfermedades reumatoides inflamatorias, especialmente
(1)
poliartritis crónica (= artritis reumatoide (muy preferida)), que incluye artritis juvenil o artropatía psoriásica;
(2)
síndrome pareneoplásico o enfermedades inflamatorias tumor-inducidas,
(3)
efusiones turbias,
(4)
colagenósis, tal como lupus eritematoso sistémico, poli-miositis, dermato-miositis, escierodermia sistémica o colagenósis mixta;
(5)
artritis postinfecciosa (donde ningún organismo patogénico puede ser encontrado a o en la parte afectada del cuerpo), o
(6)
espóndiloartritis seronegativo, tal como espondilitis anquilosantes;
o más
(7)
vasculitis,
(8)
sarcoidosis, o
(9)
artrosis;
o además cualquier combinación de éstos.
Un ejemplo de una inflamación preferida para ser tratada es
(a) inflamación sinovial, por ejemplo, sinovitis, que incluye cualquiera de las formas particulares de sinovitis relatada en Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 26th edition, pub. W. B. Saunders y Co. En la página 1301, en particular sinovitis bursal y sinovitis purulenta, en cuanto que esta no sea cristal-inducida. Tal inflamación sinovial puede por ejemplo, ser consecuencia a o asociada con una enfermedad, por ejemplo artritis, por ejemplo osteoartritis, artritis reumatoide o artritis deformante.
La presente invención es además aplicable al tratamiento sistémico de:
b) Inflamación, por ejemplo enfermedades o condiciones inflamatorias, de las articulaciones o el aparato locomotor en la región de las inserciones de tendones y vainas del tendón. Tal inflamación puede ser, por ejemplo, ser consecuencia a o asociadas con enfermedad o además (en un amplio sentido de la invención) con intervención quirúrgica, por ejemplo como se relata por a) de arriba, incluyendo, condiciones en particular tal como endopatía de inserción, síndrome miofacial y tendomiosis.
La presente invención es además especialmente aplicable al tratamiento de:
c) Inflamación, por ejemplo enfermedad o condición inflamatoria, de tejidos conectivos.
Tales enfermedades o condiciones incluyen en particular dermatomiositis y miositis.
A partir de lo precedente se entenderá que la presente invención es adicionalmente para ser entendida como incluyendo el tratamiento, por ejemplo terapia, de cualquier enfermedad o condición como se publicó arriba, por ejemplo artritis reumatoide, artrosis, dermatomiositis etc., por ejemplo, para el alivio o control de procedimientos o eventos inflamatorios y las secuelas asociadas con eso o consecuencia a ello, por ejemplo para el tratamiento de artritis reumatoide, por ejemplo para aliviar o controlar inflamación o efusión de la articulación.
En el caso de las enfermedades inflamatorias, las enfermedades donde un patógeno vital, por ejemplo un virus, una bacteria, un hongo, un protozoo o un parásito o similares, aún esta presente, el tratamiento de primero debería tener el objetivo de la eliminación del patógeno causativo para la enfermedad, antes del tratamiento con un compuesto de la fórmula I o una sal de estos se utilice, al igual de que existe el peligro que el patógeno causativo permanezca intacto. Entonces el mero tratamiento con un compuesto de la fórmula I, o una sal de éstos, puede ser contraindicado con el fin de evitar la supervivencia o incluso fomentar la diseminación de la infección causativa. Esto también es válido en el caso de combinación con un glucocorticosteroide anti-inflamatorio según lo descrito a continuación.
En un aspecto además se ha encontrado de acuerdo con la presente invención que la administración sistémica de un compuesto de la fórmula I, o una sal de este, es útil como terapia suplente para glucocorticosteroide anti-inflamatorio, por ejemplo terapia con cortisona o similares. Por ejemplo para utilizar en cualquier método de tratamiento según lo dispuesto más arriba.
El término "tratamiento", si no se define de otra manera, también de este modo se refiere específicamente a
I.
Un método de tratar una inflamación y/o dolor reumático o reumatoide, por ejemplo tratar cualquier proceso, condición, evento, o enfermedad según lo dispuesto más arriba, en un sujeto con necesidad de este, método que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos a una persona con necesidad de dicho tratamiento;
II.
Un método de suministrar una terapia suplente para la terapia con glucocorticosteroide anti-inflamatorio en un sujeto que recibe tal terapia con glucocorticosteroide, por ejemplo para o en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o dolor reumáticos o reumatoides, especialmente cualquier proceso, condición, evento o enfermedad según lo dispuesto más arriba, proceso que comprende la administración sistemática a dicho sujeto de una cantidad efectiva, por ejemplo una escasa cantidad de glucocorticosteroide anti-inflamatorio, de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste;
III.
Un método de tratar una enfermedad inflamatoria y/o dolor reumatoides o reumáticos, por ejemplo tratar cualquier proceso, condición, evento o enfermedad según lo dispuesto más arriba, en un sujeto con necesidad de éstos, método que comprende sistemáticamente la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, juntos con un glucocorticosteroide anti-inflamatorio.
Donde la co-administration se practica como en III arriba las sustancias farmacológicas, i.e. un compuesto de la fórmula I y un glucocorticosteroide anti-inflamatorio pueden ser administrados secuencial o simultáneamente o sustancial simultáneamente, por ejemplo utilizando una forma de dosificación en combinación fija.
En aspectos posteriores la presente invención, cuando el término "tratamiento" se utiliza, también proporciona, si no se define de otra manera:
IV.
Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para utilizar en, o para utilizar en la fabricación de una composición farmacéutica para emplear en; o el uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para utilizar:
a)
en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o dolor reumatoides o reumáticos, por ejemplo cualquier proceso, condición, evento o enfermedad inflamatoria y/o dolor según lo dispuesto más arriba;
b)
como terapia suplente para terapia glucocorticosteroide anti-inflamatorio en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o dolor reumatoides o reumáticos, por ejemplo en el tratamiento de cualquier proceso, condición, evento o enfermedad inflamatoria, y/o de dolor según lo dispuesto más arriba; o
c)
para co-administración junto con un glucocorticosteroide anti-inflamatorio en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o dolor reumáticos o reumatoides, por ejemplo en el tratamiento de cualquier proceso, condición, evento o enfermedad inflamatoria, y/o de dolor según lo dispuesto más arriba; así como
V.
Una forma de dosificación farmacéutica para la administración sistémica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con un glucocorticosteroide anti-inflamatorio.
El índice r en la fórmula I es preferiblemente 0 o 1.
El índice n en la fórmula I es preferiblemente 0 o 1, o este es 2 o 3.
En la modalidad preferida, R_{1} y R_{2} juntos forman un puente en la subfórmula I*. El índice m es preferiblemente 0, 1, o 2. En particular, m es preferiblemente 0 o 1, más especialmente 0.
En la subfórmula I**, el miembro del anillo T_{2} o T_{3} es preferiblemente nitrógeno, y cada uno de los otros miembros del anillo son CH.
De los miembros del anillo A, B, D, E y T en la fórmula I, no más de 3 pueden ser N, y los remanentes son CH. Para el caso de un compuesto novedoso de la fórmula I, en la modalidad preferida, uno de los miembros del anillo A o B, especialmente miembro del anillo A, es N, y los remanentes son CH.
Si G es un grupo divalente -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, o -CH_{2}-NH-, el grupo metileno en cada caso está unido al anillo con miembros del anillo A, B, D, y E, mientras que el heteroátomo (O, S, o NH) se une al anillo de ftalazina en la fórmula I.
\newpage
Alquileno inferior (en la fórmula I y IA), alquileno C_{2}-C_{6} y alquenileno C_{2}-C_{6} G puede ser ramificado o preferiblemente no ramificado y son en particular metileno (donde se contiene alquileno inferior) o alquileno C_{2}-C_{4} o alquenileno C_{2}-C_{4}, sobre todo etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), etenileno, (-CH=CH-), propenileno (-CH=CH-CH_{2}-), propileno
(-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-) o tetrametileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-). G es preferiblemente en particular metileno o (especialmente en compuestos novedosos de la fórmula I) etileno, etenileno o propileno. En alquenileno C_{2}-C_{6} G, los sustituyentes sobre el doble enlace están preferiblemente presentes en la forma E- (= trans-).
El acil en el alquileno inferior, especialmente alquileno C_{2}-C_{6}, o alquenileno C_{3}-C_{6}, sustituido por aciloxi es preferiblemente arilcarboniloxi, en donde el arilo es como se define abajo, en particular benzoiloxi, o alcanoiloxi inferior, especialmente benzoiloxi; en compuestos novedosos de la fórmula I, alquileno C_{2}-C_{6} sustituido por aciloxi es en particular etileno sustituido por benzoiloxi, mientras en los otros compuestos de fórmula I para ser utilizados para el tratamiento de una enfermedad y/o dolor inflamatoria reumatoide o reumática, metileno sustituido por benzoiloxi es especialmente preferido.
El alquileno inferior sustituido por hidroxi es especialmente hidroximetileno; alquileno C_{2}-C_{6} sustituido por hidroxilo es preferiblemente hidroxietileno (CH_{2}-CH (OH)).
El alquilo inferior es especialmente alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo n-butil, sec-butil, ter-butil, n-propil, isopropil, o especialmente metil o también etil.
El aril es preferiblemente un radical aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenil, naftil, fluorenil o fenantrenil, los radicales definidos arriba son no sustituidos o sustituidos por uno o más, preferiblemente hasta tres, especialmente uno o dos sustituyentes, especialmente seleccionados del grupo que consiste de amino, amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoil, carbamoil, N-mono- o N,N-disustituido carbamoil, especialmente N-metilcarbamoil o N-ter-butilcarbamoil; amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinil, fenil-inferior alquilsulfinil, alquilfenilsulfinil, fenilsulfonil, fenil-alquilsulfonil inferior, alquenil inferior, tal como etenil, fenil, alquiltio inferior, tal como metiltio, alcanoil inferior, tal como acetil, alquilmercapto inferior, tal como metilmercapto (-S-CH_{3}), alquilmercapto halógeno-inferior, tal como trifluorometilmercapto (-S-CF_{3}), alquilsulfonil inferior, alquilsulfonil halógeno-inferior, tal como especialmente sulfonil trifluorometano, dihidroxibora (-B(OH)_{2}), heterociclil, y alquileno inferior dioxi unido a átomos de C adyacentes del anillo, tal como metileno dioxi; o adicionalmente o alternativamente seleccionado del grupo que consiste de ureido y sulfamoil; por ejemplo, el arilo es fenil, que es cualquiera no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente uno del otro grupo que consiste de amino; alcanoilamino inferior, especialmente acetilamino; halógeno, especialmente flúor, cloro, bromo, o yodo; alquilo inferior, especialmente metil o también etil, propil, o t-butil; alquilo halógeno-inferior, especialmente trifluorometil; hidroxi; alcoxi inferior, especialmente metoxi o también etoxi; fenil-alcoxi inferior, especialmente benziloxi; y ciano, o (como una alternativa o en adición a los grupos de sustituyentes previos) alcoxi C_{8}-C_{12}, especialmente n-deciloxi, carbamoil, alquilcarbamoil inferior, tal como n-metil- o n-ter-butilcarbamoil, alcanoil inferior, tal como acetil, feniloxi, alquiloxi halógeno-inferior, tal como trifluorometoxi o 1,1,2,2-tetrafluoroetiloxi, alcoxicarbonil inferior, tal como metoxi-, ter-butoxi- o etoxicarbonil, alquilmercapto inferior, tal como metilmercapto, alquilmercapto halógeno-inferior, tal como trifluorometilmercapto, alquilo hidroxi-inferior, tal como hidroximetil o 1-hidroximetil, alquilsulfonil inferior, tal como sulfonil metano, alquilsulfonil halógeno-inferior, tal como sulfonil trifluorometano, fenilsulfonil, dihidroxibora
(-B(OH)_{2}), 2-metilpirimidin-4-il, oxazol-5-il, 2-metil-1,3-dioxolan-2-il, 1H-pirazol-3-il, 1-metil-pirazol-3-il y alquilenodioxi inferior unido a dos átomos de C adyacentes, tal como metileno dioxi o, alternativamente o en adición a los grupos de sustituyentes previos, ureido, vinil, pirazol-3-il y 1-metil-pirazol-3-il, especialmente preferidos son (especialmente en consideración a un compuesto novedoso de la fórmula I según lo descrito más arriba y a partir de ahora) uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del alquilo inferior, especialmente metil, halógeno, especialmente cloro o bromo, y alquilo halógeno inferior, especialmente trifluorometil. En los casos donde Y es arilo, es en particular preferido que el arilo es fenil preferiblemente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, en particular metil, etil, n-propil, i-propil o t-butil; halógeno, en particular flúor, cloro, bromo o yodo; alcoxi inferior, en particular etoxi; y alquilo halógeno inferior, en particular trifluorometil; preferencia especial que es para la sustitución por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, en particular metil o t-butil; halógeno, en particular cloro; y alquilo halógeno inferior, en particular trifluorometil; o que (especialmente en un compuesto novedoso de la fórmula I) arilo es naftil, especialmente 2-naftil.
El heteroaril es preferiblemente un radical heterocíclico insaturado en el anillo unido y es preferiblemente monocíclico o en un amplio sentido bicíclico o tricíclico; en donde al menos en el anillo unido al radical de la molécula de fórmula I uno o más, preferiblemente uno a cuatro, especialmente uno o dos átomos de carbono de un radical arilo correspondiente son sustituidos por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo unido preferiblemente que tiene 4 a 12, especialmente 5 a 7 átomos en el anillo; siendo el heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o más, especialmente 1 a 3, independientemente seleccionados del grupo que consiste de los sustituyentes definidos arriba como sustituyentes de arilo; y especialmente siendo un radical heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de imidazolil, tienil, furil, piranil, tiantrenil, isobenzofuranil, benzofuranil, cromenil, 2H-pirrolil, pirrolil, imidazolil alquil inferior substituido, benzimidazolil, pirazolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, isoxazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, isoindolil, 3H-indolil, indolil, indazolil, triazolil, tetrazolil, purinil, 4H-quinolizinil, isoquinolil, quinolil, ftalazinil, naftiridinil, quinoxalil, quinazolinil, cinnolinil, pteridinil, carbazolil, fenantridinil, acridinil, perimidinil, fenantrolinil y furazanil, cada uno de estos radicales siendo unidos a al menos un heteroátomo y el radical de la molécula de fórmula I vía un anillo y siendo cada uno de estos radicales no sustituido o (en caso de un compuesto novedoso de la fórmula IA preferiblemente) sustituido por uno a dos radicales seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, especialmente metil o ter-butil, alcoxi inferior, especialmente metoxi, y halo, especialmente bromo o cloro; piridil es especialmente preferido; también especialmente preferidos (especialmente en el caso de un compuesto novedoso de la fórmula IA) son quinolil, especialmente quinolin-6-il; piridil-alquilo inferior, especialmente 5-metil-piridin-2-il o 6-metil-piridin-2-il; alquilpirimidinil inferior, especialmente 4-metilpirimidin-2-il o 6-ter-butil-pirimidin-4-il; halo-inferior alquilpiridil, especialmente 5-trifluorometil-piridin2-il; alcoxi inferior-piridil, especialmente 5-metoxi-piridin-2-il; alquilpiridil di-inferior, especialmente 2,6-dimetil-piridin-4-il o 4,6-dimetil-piridin-2-il; alquilpirimidinil di-inferior, especialmente 2,6-dimetil-pirimidin-4-il; o halo-piridil, especialmente 5-bromo-piridin-2-il o 6-cloro-piridin-3-il. El piridil Y es preferiblemente 3- o 4-piridil.
El Mono- o disustituido amino es especialmente un amino sustituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente de uno al otro a partir del alquilo inferior, tal como metil; alquilo hidroxi-inferior, tal como 2-hidroxietil; alquilo fenil-inferior; alcanoil inferior, tal como acetil; benzoil; benzoil sustituido, en donde el radical fenil es no sustituido o especialmente sustituido por uno o más, preferiblemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de un nitro o amino, o también de un halógeno, amino, alquilamino N-inferior, alquilamino N,N-di-inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonil inferior, alcanoil inferior, y carbamoil; y fenil-alcoxicarbonil inferior, en donde el radical fenil es no sustituido o especialmente sustituido por uno o más, preferiblemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de un nitro o amino, o también de un halógeno, amino, alquilamino N-inferior, alquilamino N,N-di-inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonil inferior, alcanoil inferior, y carbamoil; y es preferiblemente alquilamino N-inferior, tal como N-metilamino, alquilamino hidroxi-inferior, tal como 2-hidroxietilamino, alquilamino fenil-inferior, tal como benzilamino, alquilamino N,N-di-inferior, N-fenil-alquilo inferior-alquilamino N-inferior, alquifenilamino N,N-di-inferior, alcanoilamino inferior, tal como acetilamino, o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de benzoilamino y alcoxicarbonilamino fenil-inferior, en donde el radical fenil en cada caso es no sustituido o especialmente sustituido por un nitro o amino, o también por un halógeno, amino, alquilamino N-inferior, alquilamino N,N-di-inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonil inferior, alcanoil inferior o carbamoil, o como una alternativa o en adición al grupo de radicales previo por aminocarbonilamino.
Halo o halógeno es sobre todo flúor, cloro, bromo, o yodo, especialmente flúor, cloro, o bromo.
El alquil tiene preferiblemente hasta un máximo de 12 átomos de carbono y es especialmente alquilo inferior, especialmente metil, o también etil, n-propil, isopropil, o ter-butil.
Un alquilo sustituido es alquilo según lo último definido, especialmente alquilo inferior, preferiblemente metil; donde uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes pueden estar presentes, sobre todo del grupo seleccionado del halógeno, especialmente flúor, y también del amino, alquilamino N-inferior, alquilamino N, N-di-inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonil inferior, y fenil-alcoxicarbonil inferior. El Trifluorometil es especialmente preferido. En un compuesto novedoso de la fórmula I, el metil es especialmente preferido.
El hidroxi eterificado es especialmente alquiloxi C_{8}-C_{20}, tal como n-deciloxi, alcoxi inferior (preferido), tal como metoxi, etoxi, isopropiloxi, o n-pentiloxi, fenil-alcoxi inferior, tal como benziloxi, o también feniloxi, o como una alternativa o en adición al grupo previo alquiloxi halógeno-inferior, tal como trifluorometiloxi o 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi.
El hidroxi esterificado es especialmente alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, alcoxicarboniloxi inferior, tal como ter-butoxicarboniloxi, o fenil-alcoxicarboniloxi inferior, tal como benziloxicarboniloxi.
El carboxi esterificado es especialmente alcoxicarbonil inferior, tal como ter-butoxicarbonil o etoxicarbonil, o además metoxicarbonil, alcoxicarbonil fenil-inferior, o feniloxicarbonil.
El alcanoil es sobre todo alquilcarbonil, especialmente alcanoil inferior, por ejemplo acetil.
N-mono- o N, N-disustituido carbamoil es especialmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, especialmente metil, alquilo fenil-inferior, o alquilo hidroxi-inferior, en el átomo de nitrógeno terminal.
Alquilfeniltio es especialmente alquilfeniltio inferior.
Alquilfenilsulfinil es especialmente alquilfenilsulfinil inferior.
Alquiltio halo-inferior es preferiblemente trifluormetiltio.
Alcanosulfonil halo-inferior es preferiblemente trifluormetilsulfonil.
Pirazolil es preferiblemente pirazol-3-il, alquilpirazolil inferior es preferiblemente 1-metil-pirazol-3-il.
Alquenil C_{2}-C_{7} es preferiblemente vinil.
\newpage
Cicloalquilo no sustituido o sustituido es preferiblemente cicloalquilo C_{3}-C_{8}, que es no sustituido o sustituido de la misma forma como el arilo, especialmente como se define para el fenil. Ciclohexil y en el amplio sentido ciclopentil o ciclopropil son preferidos.
Z en un compuesto novedoso de la fórmula I es preferiblemente amino, alquilamino hidroxi-inferior, tal como 2-hidroxietilamino, alcanoilamino inferior, tal como acetilamino, nitrobenzoilamino, tal como 3-nitrobenzoilamino, aminobenzoilamino, tal como 4-aminobenzoilamino, alcoxicarbonilamino fenil-inferior, tal como benziloxicarbonilamino, o halógeno, tal como bromo; preferiblemente solo un sustituyente está presente (m = 1), especialmente uno de lo último mencionado, especialmente halógeno. Un compuesto de fórmula I en donde R_{1} y R_{2} juntos forman un puente de la subfórmula I*, especialmente un compuesto de la fórmula IA en donde Z es ausente (m = 0), es muy especialmente preferido.
Heterociclil es especialmente un sistema heterocíclico de cinco o seis miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, que puede ser insaturado o saturado completamente o parcialmente, y es no sustituido o sustituido, especialmente por un alquilo inferior, tal como metil; se prefiere un radical seleccionado de 2-metilpirimidin-4-il, oxazol-5-il, 2-metil-1,3-dioxolan-2-il, 1H-pirazol-3-il, y 1-metil-pirazol-3-il.
Aril en la forma de fenil el cual es sustituido por dioxi alquileno inferior unido a dos átomos de C adyacentes, tal como dioxi metileno, es preferiblemente 3,4-metileno dioxifenil.
Los enlaces en la subfórmula I* caracterizados por líneas onduladas están presentes ya sea como enlaces sencillos o dobles. Preferiblemente ambos son al mismo tiempo cualquiera enlaces dobles o sencillos. Es especialmente preferido cuando ambos son enlaces dobles al mismo tiempo.
Los puentes formados de R_{1} y R_{2} en la fórmula I y fórmula IA que son de subfórmula I*, I** o I*** forman, juntos con los átomos de carbono uniendo a R_{1} y R_{2}, un anillo con 6 átomos en el anillo.
Un N-óxido de un compuesto de fórmula I o IA es preferiblemente un N-óxido en el que un nitrógeno anillo-ftalazina o un nitrógeno en el anillo con miembros del anillo A, B, D, y E lleva un átomo de oxígeno, o muchos de dichos átomos de nitrógeno llevan un átomo de oxígeno.
Las sales son especialmente una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula I o IA (o un N-óxido de éstos).
Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición ácido, preferiblemente con ácidos orgánicos e inorgánicos, de los compuestos de fórmula I o IA (o un N-óxido de éstos) con un átomo de nitrógeno básico, especialmente una sal farmacéuticamente aceptable. Apropiados ácidos inorgánicos son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tal como ácido clorhídrico; ácido sulfúrico; o ácido fosfórico. Apropiados ácidos orgánicos son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 2-hidroxibutírico, ácido glucónico, ácido glucosomonocarboxilico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos, tal como ácido glutámico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetilasparagina o N-acetilcisteina, ácido pirúvico, ácido acetoacético, fosfoserina, ácidos 2- o 3-glicerofosfórico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxilico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 1- o 3-hidroxinaftil-2-carboxílico, ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido metano- o etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfonico, ácido 1,5-naftalenodisulfonico, ácido N-ciclohexilsulfámico, N-metil-, Netil- o N-propil-sulfámico ácido, u otros ácidos protónicos orgánicos, tal como ácido ascórbico.
En la presencia de radicales cargados negativamente, tal como carboxi o sulfo, las sales también pueden estar formadas con bases, por ejemplo sales metálicas o de amonio, tal como sales de metal álcali o metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoníaco o aminas orgánicas apropiadas, tal como monoaminas terciarias, por ejemplo bases de trietilamina o tri(2-hidroxietil)amina, o heterocíclico, por ejemplo N-etil-piperidina o N,N'-dimetilpiperazina.
En la presencia de un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de fórmula I o IA (o un N-óxido de éstos) también pueden formar sales internas.
Para propósitos de aislamiento o purificación es también posible usar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picrato o percloratos. Únicamente las sales farmacéuticamente aceptables o compuesto libres (si se presenta la ocasión, en la forma de preparaciones farmacéuticas) cumplen uso terapéutico, y estas son por consiguiente preferidos.
En vista de la relación íntima entre los compuestos novedosos en forma libre y en la forma de sus sales, que incluye aquellas sales que pueden ser usadas como intermediarias, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia más arriba y a partir de ahora a los compuestos libres es para entenderse como refiriéndose también a las sales correspondientes, como apropiadas y convenientes.
Los compuestos de fórmula I y de fórmula IA (o un N-óxido de éstos) tiene valiosas propiedades farmacológicas, según lo descrito más arriba y a partir de ahora.
La eficacia de los compuestos de la fórmula I, especialmente los compuestos novedosos y los compuestos de fórmula IA, como inhibidores de la actividad tirosina quinasa receptor-VEGF puede ser demonstrada como sigue:
Una prueba para la actividad contra tirosina quinasa receptor-VEGF: la prueba se conduce utilizando tirosina quinasa receptor-VEGF Flt-1. El procedimiento detallado es como sigue: 30 \mul de solución de quinasa (10 ng del dominio quinasa de Flt-1, Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990]) en 20 mM Tris\cdotHCl pH 7.6, dicloruro de manganeso (MnCl_{2}) 3 mM, cloruro de magnesio (MgCl_{2}) 3 mM y 3 \mug/ml poly(Glu,Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Switzerland), 8 \muM de [^{33}P]-ATP (0.2 \muCi/lote), 1% de dimetilsulfóxido, y 0 a 50 \muM del compuesto para ser probado se incubaron juntos por 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción luego se termina por la adición de 10 \mul de etilenediaminatetraacetato (EDTA) 0.25 M pH 7. Utilizando un dispensador monocanal (LAB SYSTEMS, USA), una alícuota de 20 \mul se aplica a una membrana P Immobilon PVDF (= polivinil difluoruro) (Millipore, USA), que se incorpora en un manifold filtro microtitulador Millipore, y se conectó a vacío. Siguiendo con la eliminación completa del líquido, la membrana se lava 4 veces sucesivamente en un baño que contiene 0.5% de ácido fosfórico (H_{3}PO_{4}), se incuba por 10 minutos cada vez mientras se agita, luego se monta en un Manifold TopCount Hewlett Packard y la radioactividad se mide después de la adición de 10 \mul Microscint® (\beta-contador de centelleo líquido; Packard USA). IC_{50}-valores se determinaron por análisis de regresión lineal de los porcentajes para la inhibición de cada compuesto en tres concentraciones (por regla general 0.01, 0.1, y 1 \muM). Preferiblemente las concentraciones inhibitorias (IC_{50} con 50% máximo de inhibición contra control sin sustancia inhibitoria de fórmula I) en el rango de 10 nmol/litro a 100 \mumol/litro se encuentra aquí, especialmente en el rango de 10 a 2000 nmol/litro.
La eficacia antitumoral de los compuestos de fórmula I, especialmente los compuestos novedosos de fórmula I o de la fórmula IA, pueden ser demonstrados in vivo como sigue:
La actividad in vivo en el modelo de xenotrasplante en ratón desnudo: ratones desnudos BALB/c hembras (8-12 semanas de edad, por ejemplo Novartis Animal Farm, Sisseln, Switzerland) se mantienen bajo condiciones estériles con agua y alimentados a voluntad. Los tumores son inducidos por inyección subcutánea de células tumorales (línea celular epitelial humana A-431; American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA, Catalogue Number ATCC CRL 1555; línea celular de una mujer de 85-años-de edad; línea celular carcinoma epidermoide) en excipiente de ratones. Los tumores resultantes pasan a través de al menos tres consecutivos transplantes antes de iniciar el tratamiento. Los fragmentos del tumor (aproximadamente 25 mg) se implantan subcutáneamente en el flanco izquierdo de los animales utilizando una aguja trocar calibre-13 bajo anestesia Forene® (Abbott, Switzerland). El tratamiento con el compuesto de prueba se inicia tan pronto como el tumor ha alcanzado un volumen medio de 100 mm^{3}. El crecimiento del tumor se mide de dos a tres veces, una semana y 24 horas después del último tratamiento por la determinación de la longitud de dos ejes perpendiculares. Los volúmenes tumorales se calcularon de acuerdo con los métodos publicados (ver Evans et al., Brit. J. Cáncer 45, 466-8 [1982]). La eficacia antitumoral se determina como el incremento medio en el volumen del tumor de los animales tratados divididos por el incremento medio en el volumen del tumor de los animales no tratados (controles) y, después se multiplica por 100, se expresa como %T/C. La regresión tumoral (dada en %) se reporta como el volumen medio del tumor más pequeño en relación al volumen medio del tumor en el inicio del tratamiento. El compuesto de prueba se administra diariamente por alimentación forzada.
Como una alternativa a la línea celular A-431, otras líneas celulares también pueden ser utilizadas de esta misma manera, por ejemplo:
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la línea celular de adenocarcinoma de mama MCF-7 (ATCC No. HTB 22; ver también J. Natl. Cáncer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]);
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la línea celular de adenocarcinoma de mama MDA-MB 468 (ATCC No. HTB 132; ver también In Vitro 14, 911-15 [1978]);
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la línea celular de adenocarcinoma de mama MDA-MB 231 (ATCC No. HTB 26; ver también J. Natl. Cáncer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [1974]);
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la línea celular de carcinoma de colon Colo 205 (ATCC No. CCL 222; ver también Cáncer Res. 38, 1345-55 [1978]);
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la línea celular de carcinoma de colon HCT 116 (ATCC No. CCL 247; ver también Cáncer Res. 41, 1751-6 [1981]);
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la DU 145 línea celular de carcinoma de próstata DU145 (ATCC No. HTB 81; ver también Cáncer Res. 37, 4049-58 [1978]); y
\newpage
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la PC-3 línea celular de carcinoma de próstata PC-3 (ATCC No. CRL 1435; ver también Cáncer Res. 40, 524-34 [1980]).
La inhibición del tumor in vivo puede ser observada por ejemplo en ratones a 50 mg/kg.
La inhibición de autofosforilación KDR-receptor-VEGF-inducida puede ser confirmada adicionalmente con un experimento en células in vitro: células CHO fue sometido a transfección, que permanentemente expresa el (KDR) receptor humano VEGF, se sembraron en un medio de cultivo (con 10% de suero de becerro fetal = FCS) en placas de cultivo-celular de 6-pozos y se incuba a 37ºC bajo 5% CO_{2} hasta que muestran aproximadamente 80% de confluencia. Los compuestos para ser probados luego se diluyen en medio de cultivo (sin FCS, con 0.1% suero de albúmina bovino) y se adiciona a las células. (Los controles comprenden medio sin compuestos de prueba). Después de dos horas de incubación a 37ºC, el recombinante VEGF se adiciona; La concentración final de VEGF es 20 ng/ml). Después de cinco minutos adicionales de incubación a 37ºC, las células se lavaron dos veces con PBS (solución salina regulada-fosfato) congelado e inmediatamente se desintegraron in 100 \mul de solución reguladora de lisis por pozo. Los lisatos luego se centrifugaron para retirar el núcleo celular, y las concentraciones de proteínas de los sobrenadantes se determinaron utilizando un ensayo comercial de proteínas (BIORAD). Los lisatos luego pueden ser utilizados inmediatamente o, si es necesario, almacenados a -20ºC.
Un ELISA de fase doble se lleva a cabo para medir la fosforilación receptor-KDR: Un anticuerpo monoclonal para KDR (por ejemplo Mab 1495.12.14; preparado por H. Towbin) se inmoviliza sobre placas de ELISA negras (OptiPlate™ HTRF-96 de Packard). Las placas luego se lavan y los sitios proteína-enlace libres remanentes son saturados con 1% BSA en PBS. Los lisatos de célula (20 \mug proteína por pozo) luego se incuban durante la noche a 4ºC con un anticuerpo antifosfotirosina acoplado con fosfatasa alcalina (PY20: AP de Transduction Laboratories). El enlace del anticuerpo antifosfotirosina luego se demuestra utilizando un sustrato AP luminiscente (CDP-Star, listo para usar, con Emerald II; TROPIX). La luminiscencia se mide en un Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count). La diferencia entre la señal del control positivo (estimulado con VEGF) y la del control negativo (no estimulado con VEGF) corresponde a la fosforilación KDR-receptor-VEGF-inducida (= 100%). La actividad de las sustancias probadas se calcula como % de inhibición de fosforilación KDR-receptor-VEGF-inducida, en donde la concentración de sustancia que induce la media del máximo de inhibición se define como la ED50 (dosis efectiva para un 50% de inhibición). Los compuestos de fórmula I aquí preferiblemente muestran valores de ED50 en el rango de 1 nM a 20 \muM, preferiblemente 1 nM a 500 nM.
Los compuestos de fórmula I o IA, o N-óxidos de éstos, también inhiben a diversos grados otras tirosinas quinasas involucradas en la transducción de señal que son mediadas por factores tróficos, por ejemplo quinasa Abl, quinasas de la familia Src, especialmente quinasa c-Src, Lck, y Fyn; o en un amplio sentido quinasas de la familia EGF, por ejemplo, quinasa c-erbB2 (HER-2), quinasa c-erbB3, quinasa c-erbB4; quinasa del receptor factor de crecimiento similar a insulina (quinasa IGF-1), especialmente los miembros de la familia tirosina quinasa PDGF-receptor, tal como quinasa PDGF-receptor, quinasa CSF-1-receptor, quinasa Kit-receptor y quinasa VEGF-receptor, especialmente KDR y Flk, y el receptor Tek angiopoetin 1 y 2; o en un amplio sentido también serina/treonina quinasas, todas las cuales juegan un papel en la regulación del crecimiento y transformación en células de mamífero, que incluye células humanas. Los ensayos respectivos pueden hacerse utilizando la tirosina quinasa respectiva expresada como una proteína GSTfusión utilizando el sistema baculovirus. Las quinasas respectivas se purifican por medio de una columna glutathione-Sepharose y utilizada para determinar las IC_{50}s para los compuestos.
La inhibición de c-erbB2 tirosina quinasa (HER-2) puede ser medida, por ejemplo, de la misma forma como la inhibición de la proteína quinasa EGF-R (ver House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-7 [1984]). La quinasa erbB2 puede ser aislada, y su actividad se determina, utilizando métodos conocidos per se (ver Akiyama et al., Science 232, 1644 [1986]).
En particular, un efecto inhibitorio también puede encontrarse sobre la quinasa PDGF-receptor, que se determina de acuerdo con los método descritos por Trinks et al. (ver J. Med. Chem. 37 (7): 1015-27 [1994]).
La utilidad de un compuesto de la fórmula I en el tratamiento de artritis como un ejemplo de una enfermedad inflamatoria reumática o reumatoide puede ser demostrada como sigue:
El conocido modelo de artritis por adyuvante en rata (Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956)) se utiliza para probar la actividad anti-artrítica de compuestos de la fórmula I, o sales de éstos. La Artritis por Adyuvante puede ser tratada utilizando dos cronogramas de dosificación diferentes: cualquiera (i) iniciando el tiempo de inmunización con adyuvante (dosificación profiláctica); o desde el día 15 cuando la respuesta artrítica ya se ha establecido (dosificación terapéutica). Preferiblemente un cronograma de dosificación terapéutica se utiliza. Por comparación, por ejemplo SDZ115-155 (= DUP697) se administra en un grupo separado.
En detalle, ratas Wistar macho (5 animales por grupo, pesando aproximadamente 200 g, suministrado por lffa Credo, France) son inyetadas i.d. (vía intra-dérmica) en la base de la cola con 0.1 ml de aceite mineral que contiene 0.6 mg de Mycobacterium tuberculosis muerto por calor liofilizado. Las ratas se tratan con el compuesto de prueba (3, 10 o 30 mg/kg p.o. una vez por día), o vehículo (agua) desde el día 15 al día 22 (cronograma de dosificación terapéutica). Al final del experimento, el hinchazón de las articulaciones tarsales se mide por medio de un micro-calibrador. El porcentaje de inhibición de hinchazón de la pata se calcula por referencia a los animales artríticos tratados con vehículo (0% inhibición) y a los animales normal tratados con vehículo (100% inhibición).
Un compuesto de la fórmula I si se administra a una dosis de 30 mg/kg aquí preferiblemente muestra actividad en el rango de 20 a 100%, más preferiblemente de 25 a 90% de inhibición.
La actividad de los compuestos de la fórmula I contra el dolor puede ser demostrada en el siguiente modelo de nociception (dolor). En este modelo, la hiperalgesia causada por una inyección de levadura intra-planar se mide por la aplicación del incremento de presión del pie hasta que el animal vocaliza o retira su pie de la almohadilla de presión aplicada. El modelo es sensitivo a los inhibidores COX, y el diclofenaco a 3 mg/kg se utiliza como un control positivo.
Método: La presión de línea base requerida para inducir vocalización o retiro de la pata de las ratas Sprague Dawley macho (pesando aproximadamente 180 g, suministrado por Iffa Credo, France) se mide (2 horas antes del tratamiento), seguido por una inyección intra-planar de 100 \mul de una suspensión de levadura al 20% en agua en la pata posterior. Las ratas se tratan vía oral con el compuesto de prueba (3, 10 o 30 mg/kg), diclofenaco (3 mg/kg) o vehículo (salina) p.o. 2 horas más tarde (punto de tiempo 0 horas), y la presión de prueba se repite 1 y 2 horas después de la dosificación. Utilizando el aparato estándar suministrado por Ugo Basile, Italy, la presión requerida para inducir la vocalización o retiro de la pata de las ratas tratadas con el compuesto a estos puntos del tiempo se compara con aquellos de animales tratados con vehículo.
Un compuesto de prueba de la fórmula I inhibe la hiperalgesia de la pata a 1 y 2 horas después de la dosificación en la prueba Randall-Selitto, preferiblemente a la dosis 30 mg/kg p.o., preferiblemente por 10 a 100%, demostrando que el compuesto tiene actividad analgésica.
Sobre la base de estos estudios, un compuesto de fórmula I sorprendentemente es apropiado para el tratamiento de enfermedades y/o dolor inflamatorios (especialmente reumáticos o reumatoides). Los compuestos de la fórmula I, especialmente IA, (o un N-óxido de éstos) de acuerdo con la invención también muestran eficacia terapéutica especialmente contra otros desórdenes dependientes de una proteína quinasa, especialmente enfermedades proliferativas.
Sobre la base de su eficacia como inhibidores de la actividad de tirosina quinasa receptor-VEGF, los compuestos de la fórmula I, especialmente los compuestos novedosos de la fórmula IA , sobre todo inhiben el crecimiento de vasos sanguíneos y son de este modo, por ejemplo, efectivos contra un número de enfermedades asociadas con angiogénesis desregulada, especialmente enfermedades causadas por neovascularización ocular, especialmente retinopatías, tal como retinopatía diabética o degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, tal como hemangioma, desórdenes proliferativos de célula mesangial, tal como enfermedades renales crónicas o agudas, por ejemplo nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes microangiopatía trombótica o rechazo de transplante, o especialmente enfermedad inflamatoria renal, tal como glomerulonefritis, especialmente glomerulonefritis mesangioproliferativa, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, nefroesclerosis hipertensiva, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoimmunes, inflamación aguda, desórdenes fibróticos (por ejemplo cirrosis hepática), diabetes, desórdenes neurodegenerativos y especialmente enfermedades neoplásticas (tumores sólidos, pero también leucemias y otros "tumores líquidos", especialmente aquellos que expresan c-kit, KDR o flt-1), tal como especialmente cáncer de seno, cáncer del colon, cáncer de pulmón (especialmente cáncer de pulmón de célula pequeña), cáncer de la próstata o sarcoma de Kaposi. Un compuesto de fórmula I (o un N-óxido de éstos) inhibe el crecimiento de tumores y es especialmente conveniente para la prevención de la propagación metástica de tumores y el crecimiento de micrometástasis.
Un compuesto de fórmula I, especialmente IA, (o un N-óxido de éstos) puede ser administrado solo o en combinación con uno o más otros agentes terapéuticos, terapia de combinación posible que toma la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más otros agentes terapéuticos que son escalonados o dado independientemente uno del otro, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más otros agentes terapéuticos. En particular, un compuesto de fórmula I, especialmente IA, (o un N-óxido de éstos) puede además o en adición ser administrado por ejemplo en el caso de terapia tumoral en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica, o una combinación de éstos. La terapia a largo plazo es igualmente posible como es terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, según lo descrito arriba. Otros tratamientos posibles son terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión del tumor, o a nivel de terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes de riesgo.
Agentes terapéuticos para posible combinación son especialmente uno o más compuéstos, citostático o citotóxico, antiproliferativos por ejemplo un agente quimioterapéutico o muchos seleccionados del grupo que consiste de un inhibidor de biosíntesis de poliamina, un inhibidor de proteína quinasa, especialmente de proteína quinasa serina/treonina, tal como proteína quinasa C, o de proteína tirosina quinasa, tal como receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epidermal, una citoquina, un regulador de crecimiento negativo, tal como TGF-\beta o IFN-\beta, un inhibidor de aromatasa y un agente citostático clásico.
Otras combinaciones asociadas son mencionadas arriba bajo el término "tratamiento".
Un compuesto de acuerdo con la invención no es solo para la administración (profiláctica y preferiblemente terapéutica) en humanos, pero también para el tratamiento de otros animales de sangre caliente, por ejemplo de animales útiles comercialmente, por ejemplo roedores, tal como ratones, conejos o ratas, o conejillo de Indias. Tal compuesto también puede ser utilizado como un estándar referencia en los sistemas de prueba descritos arriba para permitir una comparación con otros compuéstos.
En general, la invención se relaciona también con el uso de un compuesto de fórmula IA (o un N-óxido de éstos) para la inhibición de la actividad tirosina quinasa receptor-VEGF.
Un compuesto de fórmula I, especialmente IA, (o un N-óxido de éstos) también puede ser utilizado para propósitos de diagnóstico, por ejemplo con tumores que han sido obtenidos de animal de sangre caliente "huéspedes", especialmente humanos, e implantados en ratones de ensayo para disminución en el crecimiento después del tratamiento con tal compuesto, con el fin de investigar su sensibilidad a dicho compuesto y de este modo mejorar la detección y determinación de métodos terapéuticos posibles para enfermedades neoplásticas en el huésped original.
Con los grupos de compuestos preferidos de fórmula I, especialmente IA, mencionados a partir de ahora, la definiciones de sustituyentes de las definiciones generales mencionadas más arriba pueden razonablemente ser usadas, por ejemplo, para reemplazar definiciones más generales con definiciones más específicas o especialmente con definiciones caracterizadas según sean preferidas; en cada caso, las definiciones descritas más arriba como son preferidas o son preferidas de manera ejemplar.
Para utilizar en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o dolor, reumáticos o reumatoides, especialmente artritis reumatoide, especialmente los compuestos de fórmula I mencionados en la aplicación PCT WO 98/35958 son para ser incluidos en la presente invención;
Especialmente preferido es el uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o dolor, reumáticos o reumatoides y, especialmente artritis reumatoide, especialmente como se define con más detalle más arriba y a partir de ahora, de un compuesto de la fórmula I en donde
Q es alquilo inferior, especialmente metil;
o un N-óxido del compuesto definido, en donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno.
Más preferido es el uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o dolor, reumáticos o reumatoides, especialmente artritis reumatoide, de un compuesto que cae bajo la fórmula I en donde
n es 0 a 2.
A, B, D, y E son; independientemente uno del otro, N o CH, con la condición que no más de 2 de estos radicales sean N;
T es nitrógeno;
G es alquileno inferior, alquileno inferior sustituido por aciloxi o hidroxi, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, oxa (-O-), tía (-S-), o imino (-NH-);
Q es alquilo inferior, especialmente metil;
Y es arilo, piridil, o cicloalquilo no sustituido o sustituido; y
Z es amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoil, carbamoil, N-mono- o N,N-disustituido carbamoil, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil alquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinil, fenil-inferior alquilsulfinil, alquilfenilsulfinil, fenilsulfonil, fenil-alquilsulfonil inferior, o alquilfenilsulfonil, en donde -si más de 1 radical Z esta presente (m = \geq 2)- los sustituyentes Z son seleccionados independientemente de uno al otro,
o un N-óxido del compuesto definido, en donde 1 o más átomos de N lleva un átomo de oxígeno; preferiblemente con la condición que, si Y es piridil o no sustituido cicloalquilo, X es imino, y los radicales remanentes son como se definieron, G es seleccionado del grupo que comprende alquileno inferior, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, oxa y tía;
o de una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
Esta clase de compuéstos, su síntesis y otros usos son conocidos de la aplicación PCT WO 98/35958, que se incorpora con esto por referencia.
Aún más preferido es el uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria reumática o reumatoide, especialmente artritis reumatoide, y/o dolor de un compuesto que cae bajo fórmula I que es preferido en WO 98/35958.
Más preferiblemente, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o dolor, reumáticos o reumatoides, especialmente artritis reumatoide, un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los siguientes compuéstos, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, se escoge: 1-(4-Cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina (especialmente la sal succinato de éstos): [4-(4-cloroanilino)ftalazin-1-il](piridin-4-il)metanol (Ejemplo 78 en WO 98/35958); y 1-(4-cloroanilino) 4-[(1-oxipiridin-4-il)metil]ftalazina (Ejemplo 65 en WO 98/35958).
La invención se relaciona también con los compuestos novedosos de la fórmula I, especialmente de la fórmula IA.
Se prefiere un compuesto de la fórmula I en donde
en donde
r es 0 a 2,
n es 0 a 2,
R_{1} y R_{2}
juntos forman un puente de subfórmula I*,
en donde el enlace se consigue vía los dos átomos de C terminal y
m es 0 a 4,
G representa
i)
alquenileno C_{2}-C_{8}, alquileno C_{2}-C_{8} o alquenileno C_{3}-C_{8} sustituido por aciloxi o hidroxi, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-S-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-CH_{2}-, oxa (-O-), tia (-S-), Imino (-NH-), -C(=O)-, -CHF- o -CF_{2}-; o
ii)
alquileno C_{2}-C_{6} si Q es alquilo inferior, o
iii)
alquileno C_{1}-C_{6} si Q es alcoxi inferior o halógeno;
A, B, D, E y T son independientemente N o CH sujeto a la condición de que al menos uno y no más de tres de estos radicales sean N, y que T es solo N cuando a) G es alquenileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{5}-C_{6} sustituido por aciloxi o hidroxi,
o \beta) cuando Q es alcoxi inferior o halógeno;
Q es alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
Ra y Ra' son cada uno independientemente H o alquilo inferior;
X es imino, oxa, o tia;
Y es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo no sustituido o sustituido; y
Z es amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoil, carbamoil, N-mono- o N,N-disustituido carbamoil, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil alquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinil, alquilsulfinil fenil-inferior, alquilfenilsulfinil, fenilsulfonil, alquilsulfonil fenil-inferior, o alquilfenilsulfonil, en donde -si más de 1 radical está presente Z (m \geq 2)- los sustituyentes Z son seleccionados independientemente de uno al otro,
en donde los enlaces caracterizados en la subfórmula I* por una línea ondulada son enlaces dobles; y en donde el prefijo "inferior" indica
un radical que tiene hasta y que incluye
un máximo de 7 átomos de carbono;
o un N-óxido de dicho compuesto, en donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno;
o una sal de éstos.
Más preferido es un compuesto de la fórmula I en donde
G es alquileno C_{2}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquileno C_{2}-C_{6} hidroxi o alquenileno C_{3}-C_{8} sustituido por un aciloxi o, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, oxa (-O-), tia (-S-) o imino (-NH-): o, en adición al grupo de fracciones mencionadas hasta ahora o alternativamente, es -C(=O)-, -CHF- o -CF_{2}-;
A, B, D, E y T son independientemente N o CH sujeto a la condición de que al menos uno y no más de tres de estos radicales sean N, y que T es solo N cuando G es alquenileno C_{2}-C_{8} o es alquenileno C_{2}-C_{8} sustituido por un aciloxi o hidroxi; y
Q es alquilo inferior;
o un N-óxido del compuesto definido, en donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno;
o una sal de éstos.
La preferencia también es para un compuesto de fórmula I en donde
G es (alquileno C_{2}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquileno C_{2}-C_{6} sustituido por aciloxi o hidroxi o alquenileno C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}NH-, oxa (-O-), tia (-S-) o imino (-NH-);
A, B, D, y E son, independientemente uno del otro, N o CH, sujetos a la condición que no más de 2 de estos radicales sean N, y T es CH; y
Q es alquilo inferior;
o un N-óxido del compuesto definido, en donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno;
o una sal de éstos.
De igual manera, se prefiere un compuesto de fórmula I en donde
r es 0 o 1,
n es 0 o 1,
m es 0 o 1,
B, E, D y T son cada uno CH y A es N;
G es alquileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{2}-C_{6};
Q es metil;
Y es fenil, el cual es no sustituido o es sustituido independientemente por uno o dos sustituyentes del grupo que consiste de amino; alcanoilamino inferior; halógeno, alquilo inferior; alquilo halógeno- inferior; alcoxi inferior; alcoxi fenil-inferior; ciano; alquenil inferior, alcoxi C_{6}-C_{12}, alcoxicarbonil inferior, carbamoil, alquilcarbamoil inferior, alcanoil inferior, feniloxi, alquiloxi halógeno inferior, alcoxicarbonil inferior, alquilmercapto inferior, alquilmercapto halógeno-inferior, alquilo hidroxi-inferior, alquilsulfonil inferior, alquilsulfonil halógeno-inferior, fenilsulfonil, dihidroxibora, 2-metilpirimidin-4-il, oxazol-5-il, 2-metil-1,3-dioxolan-2-il, 1H-pirazol-3-il, 1-metilpirazol-3-il, y alquilenodioxi inferior unido a dos átomos de C adyacentes; y Z es amino; alquilamino N-inferior; alquilamino hidroxi-inferior: alquilamino fenil-inferior; alquilamino N,N-di-inferior; n-fenil-inferior alquilamino alquilo-N-inferior; alquifenilamino N,N-di-inferior; alcanoilamino inferior; o un sustituyente del grupo que consiste de benzoilamino y alcoxicarbonilamino fenil-inferior, en donde el radical fenil en cada caso es no sustituido o sustituido por nitro, halógeno, amino, alquilamino N-inferior, alquilamino N,N-di-inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonil inferior, alcanoil inferior o carbamoil; o es halógeno; y los enlaces caracterizados por una línea ondulada son en cada caso también un enlace sencillo;
o una sal de éstos,
En adición es preferido un compuesto de fórmula I en donde
r es 0 o 1,
n es 0 o 1,
R_{1} y R_{2} juntos forman un puente en la subfórmula I*,
m es 0;
B, E, D y T son cada uno CH y A es N;
G es alquileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{2}-C_{6};
Q es metil;
Ra y R', son cada uno independientemente H o alquilo inferior;
X es imino, oxa, o tia,
Y es fenil, el cual es no sustituido o es sustituido independientemente por uno o dos sustituyentes del grupo que consiste de amino; alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior; alquilo halógeno-inferior, alcoxi inferior, alcoxi fenil-inferior, ciano, alquenil inferior, alcoxi C_{8}-C_{12}, alcoxicarbonil inferior, carbamoil, alquilcarbamoil inferior, alcanoil inferior, feniloxi, alquiloxi halógeno inferior, alcoxicarbonil inferior, alquilmercapto inferior, alquilmercapto halógeno-inferior, alquilo hidroxi-inferior, alquilsulfonil inferior, alquilsulfonil halógeno-inferior, fenilsulfonil, dihidroxibora, 2-metilpirimidin-4-il, axazol-5-il, 2-metil-1,3-dioxolan-2-il, 1H-pirazol-3-il, 1-metilpirazol-3-il, y alquilenodioxi inferior unido a dos átomos de C adyacentes;
o una sal de éstos.
Especial preferencia se da a un compuesto de fórmula I en donde
r es 0;
n es 0;
m es 0;
G es etileno, propileno o etenileno;
X es imino,
Y es fenil, el cual es no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno; alquilo inferior; y alquilo halógeno-inferior;
o una sal de éstos.
Además una modalidad preferida especialmente de la invención se relaciona con los compuestos en el que
r es 0;
n es 0;
m es 0;
G es etileno, propileno o etanilona:
A es N y B, D, E y T son CH;
X es imino; y
Y es fenil, el cual es no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, y trifluorometil;
o un N-óxido de dicho compuesto, en donde uno o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno;
o una sal de éstos.
La invención también se relaciona con un compuesto de la fórmula IA mostrado arriba (que es parte de la fórmula 1),
en donde
r es 0 a 2, especialmente 0 o 1;
n es 0 a 3;
R_{1} y R_{2} juntos forman un puente como se muestra en la subfórmula I***,
6
en donde ya sea cada uno de Z_{1} y Z_{2} es hidrógeno, o uno es hidrógeno, el otro metil; el enlace que es conseguido vía los dos grupos CH terminales en la subfórmula 1*** y a los dos átomos de carbono adyacentes que unen R_{1} y R_{2} en la fórmula IA, así que un anillo de seis miembros se forma;
A, B, D y E son CH y T es N,
Q es metil (preferiblemente unido a A y/o D);
G es -C(=O)-, -CHF- o -CF_{2}-;
cada uno de Ra y Ra' es hidrógeno;
X es imino;
Y es 4-clorofenil, 4-ter-butil-fenil, 3,5-dimetil-fenil, 2-metil-6-etil-fenil, 3-isopropil-5-metil-fenil, 3-ureido-fenil, 3-cloro-4-metoxi-fenil, 4-cloro-3-metoxi-fenil, 3-metoxi-4-metil-fenil, 3-metoxi-4-etilfenil, 3-(trifluorometiltio)-fenil, 6-cloro-3-(trifluorometilsulfonil)-fenil, 3-(N-metilcarbamoil)-fenil, 4-(Nter-butilcarbamoil)-fenil, 3-(pirazol-3-il)-fenil, 3-([1-metil-pirazol]-3-il)-fenil, 4-(ter-butoxicarbonil)-fenil, 3,5-bis(metoxicarbonil)-fenil, 3-vinil-fenil, 3,4- o 3,5-bis(trifluorometil)-fenil, 3-cloro-4-metil-fenil, 3-bromo-4-metil-fenil, 3-bromo-4-etil-fenil, 4-bromo-3-isopropil-fenil, 4-bromo-3-n-propil-fenil, 3-yodo-4-metilfenil, 4-yodo-3-isopropil-fenil, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil, 3-cloro-5-trifluorometil-fenil, 4-cloro-3-trifluorometil-fenil, 3-bromo-5-trifluorometil-fenil, 4-bromo-3-trifluorometil-fenil, 4-yodo-3-trifluormetilfenil, 3-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-fenil, 3-yodo-5-trifluorometil-fenil, 3-metil-5-trifluorometilfenil o 4-sulfamoil-fenil,
o (especialmente si n es otro que 0) es 4-metilfenil, 3-metilfenil, 4-etil-fenil, 3-etil-fenil, 2-metilfenil, 3- o 4-trifluorometil-fenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil o 3-fluoro-5-trifluorometil-fenil, o es 2-naftil; quinolin-6-il; 5-metil-piridin-2-il; 6-metil-piridin-2-il; 4-metilpirimidin-2-il; 6-ter-butil-pirimidin-4-il; 5-trifluorometil-piridin-2-il; 5-metoxipiridin-2-il; 2,6-dimetil-piridin-4-il o 4,6-dimetil-piridin-2-il; 2,6-dimetil-pirimidin-4-il; 5-bromo-piridin-2-il o 6-cloro-piridin-3-il;
o es 4-ter-butilciclohexil;
o un N-óxido de éstos, en donde 1 o más átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno;
o una sal de éstos.
La invención también se relaciona con un compuesto de la fórmula IA mostrado arriba (que es parte de la fórmula I),
en donde
G es metileno o hidroximetileno;
Y es 3-isopropil-5-metilfenil, 4-cloro-3-metoxi-fenil, 3,4-bis(trifluorometil)-fenil, 3-cloro-4-metil-fenil, 3-bromo-4-metil-fenil, 3-bromo-etil-fenil, 4-bromo-3-isopropil-fenil, 4-bromo-3-n-propil-fenil, 3-yodo-4-metilfenil, 4-yodo-3-isopropilfenil, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil, 3-cloro-5-trifluorometil-fenil, 4-bromo-3-trifluorometil-fenil, 4-yodo-3-trifluormetil-fenil, 3-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-fenil, 3-yodo-5-trifluorometil-fenil, 3-metil-5-trifluorometilfenil o 4-sulfamoilfenil,
o (si n es otro que 0) es 4-metilfenil, 3-metilfenil, 4-etil-fenil, 3-etil-fenil, 2-metilfenil, 3- o 4- trifluorometil-fenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 4-cloro-3-trifluorometil-fenil, 3-bromo-5-trifluorometil-fenil o 3-fluoro-5-trifluorometil-fenil,
o es 2-naftil; quinolin-6-il; 5-metil-piridin-2-il; 6-metil-piridin-2-il; 4-metilpirimidin-2-il; 6-ter-butil-pirimidin-4-il; 5-trifluorometil-piridin-2-il; 5-metoxi-piridin-2-il; 2,6-dimetil-piridin-4-il o 4,6-dimetil-piridin-2-il; 2,6-dimetil-pirimidin-4-il; 5-bromo-piridin-2-il o 6-cloro-piridin-3-il;
o es 4-ter-butilciclohexil;
o un N-óxido de éstos, en donde 1 o más átomos de nitrógeno lleva un átomo de oxígeno;
o una sal de éstos.
Se da más especial preferencia a un compuesto de la fórmula IA según lo descrito arriba,
donde el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de los siguientes compuéstos, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos:
1-(3-Bromo-4-metil-anilino)-4-(piridin-4-il-metil)-ftalazina (ver ejemplo 13h abajo); [4-(4-cloroanilino)
ftalazin-1-in]-(piridin-4-il) cetona;
y
[4-(4-cloroanilino)ftalazin-1-il]-(1-oxipiridin-4-il)metanol.
También se da especial preferencia a un compuesto de la fórmula 1A,
en donde
r es 0;
n es 0;
uno de Z_{1} y Z_{2} es hidrógeno, el otro metil:
G es metileno;
y
Y es 4-clorofenil, 4-cloro-3-metoxi-fenil, 3-yodo-4-metil-fenil, 4-cloro-3-trifluorometil-fenil, 3-bromo-5-trifluorometil-fenil o 4-bromo-3-trifluorometil-fenil;
o un N-óxido de éstos, en donde 1 o más átomos de nitrógeno llevan un átomo de oxígeno;
o una sal de éstos.
También se da especial preferencia a un compuesto de la fórmula IA,
en donde
r es 1;
n es 0;
cada uno de Z_{1} y Z_{2} es hidrógeno;
G es metileno;
y
Y es 4-cloro-3-trifluorometil-fenil, 3-cloro-5-trifluorometilfenil, 4-ter-butilfenil, 3-bromo-4-metil-fenil, 3-bromo-4-etilfenil o 4,5-bis (trifluorometil)-fenil;
o un N-óxido de éstos, en donde 1 o más átomos de nitrógeno lleva un átomo de oxígeno;
o una sal de éstos.
Una modalidad preferida de la invención se representa por un compuesto de fórmula I
en donde
r es 0 o 1.
n es 0 o 1,
R_{1} y R_{2} juntos forman un puente en la subfórmula
m es 0 o 1,
G representa
i)
alquenileno C_{2}-C_{6}, alquileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{2}-C_{6} sustituido por aciloxi o hidroxi, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-S-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-CH_{2}-, oxa (-O-), tia (-S-), imino (-NH-), -C(=O)-, -CHF- o -CF_{2}-; o
ii)
alquileno C_{2}-C_{6} si Q es alquilo inferior, o
iii)
alquileno C_{1}-C_{6} si Q es alcoxi inferior o halógeno;
A, B, D, E y T son independientemente N o CH sujeto a la condición de que al menos uno y no más de tres de estos radicales sean N, y que T es solo N cuando a) G es alquenileno C_{2}-C_{8}
o alquenileno C_{3}-C_{6} sustituido por un aciloxi o hidroxi, o \beta) cuando Q es alcoxi inferior o halógeno;
Q es alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
Ra y Ra' son cada uno independientemente H o alquilo inferior;
X es imino, oxa, o tia,
Y es fenil, el cual es no sustituido o es sustituido independientemente por uno o dos sustituyentes del grupo que consiste de amino; alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo halógeno- inferior, alcoxi inferior, alcoxi fenil-inferior, ciano, alquenil inferior, alcoxi C_{8}-C_{12}, alcoxicarbonil inferior, carbamoil, alquilcarbamoil inferior, alcanoil inferior, feniloxi, alquiloxi halógeno inferior, alcoxicarbonil inferior, alquilmercapto inferior, alquilmercapto halógeno-inferior, alquilo hidroxi-inferior, alquilsulfonil inferior, alquilsulfonil halógeno-inferior, fenilsulfonil, dihidroxibora, 2-metilpirimidin-4-il, oxazol-5-il, 2-metil-1,3-dioxolan-2-il, 1H-pirazol-3-il, 1-metilpirazol-3-il, y alquilenodioxi inferior unidos a dos átomos de C adyacentes;
Z es amino; alquilamino N-inferior; alquilamino hidroxi-inferior; alquilamino fenil-inferior; alquilamino N, N-di-inferior; alquilamino alquilo-N-inferior n-fenil-inferior; alquifenilamino N, N-di-inferior; alcanoilamino inferior; o un sustituyente del grupo que consiste de benzoilamino y
Alcoxicarbonilamino fenil-inferior, en donde el radical fenil en cada caso es no sustituido o sustituido por nitro, halógeno, amino, alquilamino N-inferior, alquilamino N,N-di-inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonil inferior, alcanoil inferior o carbamoil; o es halógeno; y;
los enlaces caracterizados por una línea ondulada en cada caso representa un doble enlace o en el amplio sentido también un enlace sencillo;
o una sal de éstos.
Otra modalidad preferida de la invención se representa por un compuesto de fórmula I
en donde
r es 1;
n es 0;
R_{1} y R_{2} juntos forman un puente en la subfórmula I*,
m es 0;
G es metileno;
T es N y A, B, D, y E son CH;
Q es alcoxi inferior o halógeno;
X es imino;
Y es fenil, el cual es sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior; alcoxi inferior; halógeno; y trifluorometil; y los enlaces caracterizados por una línea ondulada son enlaces dobles;
o un N-óxido de dicho compuesto, en donde uno o más átomos de N lleva un átomo de oxígeno;
o una sal de éstos.
Preferencia especial es para un compuesto de fórmula I, tal como se menciona en los Ejemplos abajo, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, especialmente un compuesto específicamente mencionado en los Ejemplos o una sal de este excepto para un compuesto como el del Ejemplo 11.
También especialmente preferidos son todos los compuestos de fórmula I los cuales, se describen en la prueba en el Ejemplo 9, tienen una IC_{50} bajo 10 \muM, y una preferencia muy especial por aquellos con una IC_{50} de menos de 1 \muM.
Mucho más preferido es el compuesto designado 1-(3-metilanilino)-4-[(2-(piridin-3-il)-etil]ftalazina (en donde los símbolos en relación a la fórmula I tienen los siguientes significados: R_{2} y R_{3} juntos forman un puente en la subfórmula I*; r = n = m = 0; A = N; B = D = E = T = CH; G = CH_{2}-CH_{2}; X = NH; Y = 3-metilfenil); o una sal de éstos.
Un compuesto de la invención puede ser preparado por procedimientos conocidos per se para otros compuéstos, especialmente
7
a) para la preparación de un compuesto de fórmula I, en el que G es -CH_{2}-O-, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-S-, -O-, -S-, o -NH-, por la reacción de un compuesto de fórmula II,
en donde A, B, D, E, T, G, Q, R_{1}, y R_{2} son como se definieron para un compuesto de fórmula I y L es un grupo lábil núcleofugal, con un compuesto de fórmula III
(III)H-X-(CRaRa')n-Y
en donde n, Ra, Ra', X, y Y son como se definieron para un compuesto de fórmula I;
b) para la preparación de un compuesto de fórmula I, en el que G es alquileno inferior, especialmente alquileno C_{2}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}; o alquileno inferior, especialmente alquileno C_{2}-C_{6}, o alquenileno C_{3}-C_{6} sustituido por aciloxi o hidroxi; por la reacción de un compuesto de fórmula IV,
8
en donde n, Ra, Ra', X, Y, R_{1} y R_{2} son como se definieron para un compuesto de fórmula I, y R_{4} es H o alquilo, en la presencia de una base con un compuesto de fórmula V
9
en donde r, A, B, D, E, T y Q son como se definieron para un compuesto de fórmula I, R_{5}, R_{6} y R_{7} son independientemente alquilo o H, j representa un número entero entre 0 y 5, y Ph es fenil,
y la reacción del compuesto resultante de fórmula I con G = -CR_{4}=CR_{7}-(CR_{5}R_{6})_{j}- si así se desea por ejemplo por hidrogenación con catálisis metálica del grupo-lateral o adición de agua y posiblemente subsiguiente acilación para formar un compuesto diferente de fórmula I;
c) para la preparación de un compuesto de fórmula I en el que G es -CH_{2}-O-CH_{2}-, por la reacción de un compuesto de fórmula IV*,
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde n, Ra, Ra', X, Y, R_{1} y R_{2} son como se definieron para un compuesto de fórmula I, en la presencia de una base con un compuesto de fórmula VI,
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde r, A, B, D, E, T y Q son como se definieron para un compuesto de fórmula I y Hal es halógeno;
d) para la preparación de un compuesto de fórmula I en el que G es -CH_{2}-S-CH_{2}-, mediante la reacción de un compuesto de fórmula IV**,
\vskip1.000000\baselineskip
12
en donde n, Ra, Ra', X, Y, R_{1} y R_{2} son como se definieron para un compuesto de fórmula I y R_{8} es alquilo, por ejemplo metil, o alquilaril, por ejemplo tolilo, con un compuesto de fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
13
en donde r, A, B, D, E, T y Q son como se definieron para un compuesto de fórmula I y M+ es a metal catión que contiene una sola carga, por ejemplo un catión sodio o potasio;
\newpage
e) para la preparación de un compuesto de fórmula I en el que G es -CH_{2}-NHCH_{2}-, por la reacción de un compuesto de fórmula IV***,
14
en donde n, Ra', X, Y, R_{1} y R_{2} son como se definieron para un compuesto de fórmula 1, con un compuesto de fórmula V*,
15
en donde r, A, B, D, E, T y Q son como se definieron para un compuesto de fórmula I, en la presencia de hidrógeno y un catalizador;
en donde en los compuestos de fórmulas I a VII, IV*, IV**, IV*** y V*, grupos funcionales que no participan en la reacción están presentes en la forma protegida donde es necesario,
y la eliminación de cualquiera de los grupos protectores presentes, mientras que dichos compuestos iniciales también pueden estar presente en la forma de sales si un grupo formado por una sal esta presente y la reacción en forma de sal es posible;
y, si se desea, la transformación de un compuesto obtenible de la fórmula I o un N-óxido de estos en otro compuesto de fórmula I o un N-óxido de éstos, la transformación de un compuesto libre de fórmula I o un N-óxido de estos en una sal, la transformación de una sal obtenible de un compuesto de fórmula I o un N-óxido de estos en el compuesto libre u otra sal, y/o la separación de una mezcla de compuestos isoméricos de fórmula I o N-óxidos de estos en los isómeros individuales.
Los compuestos de fórmula I, en el que G es metilen y Q es halógeno o alcoxi inferior, son preparados en analogía a los métodos para la preparación descritos en los Ejemplos y en las páginas 22 y 23 de WO 98/35958, en donde en la fórmula (VI) según se definió en WO 98/35958 el grupo Q es halógeno o alcoxi inferior.
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Descripción detallada de las variantes del método
En la descripción más detallada del proceso del método abajo, r, n, A, B, D, E, T, G, Q, Ra, Ra', R_{1}, R_{2}, X y Y son como se definieron para compuestos de fórmula 1, a menos que se indique de otra manera.
Muchos de los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, los materiales iniciales respectivos e intermediarios pueden ser obtenidos según lo descrito en WO 98/35958, o preparados por o en analogía a los métodos descritos en WO 98/35958, que se incorpora por referencia.
Proceso a)
En el compuesto de fórmula II, un grupo lábil núcleofugal L es especialmente halógeno, sobre todo bromo, especialmente cloro o yodo.
La reacción entre el compuesto de fórmula II y el compuesto de fórmula III toma lugar en lugares apropiados, solventes polares inertes, especialmente alcoholes, por ejemplo alcoholes inferiores, tal como metanol, propanol o especialmente etanol o n-butanol, o en un fundidor sin la adición de un solvente, especialmente si uno de los participantes en la reacción está presente en forma líquida. La reacción toma lugar a elevadas temperaturas, preferiblemente entre aproximadamente 60ºC y la temperatura de reflujo del solvente utilizado, por ejemplo bajo condiciones de reflujo, o a una temperatura entre aproximadamente 70 y aproximadamente 120ºC. El compuesto de fórmula III también puede ser utilizado como una sal, por ejemplo como una sal de adición de ácido con un ácido fuerte, tal como un hidrógeno haluro, por ejemplo como una sal de clorhidrato, o el correspondiente ácido, por ejemplo ácidos clorhídrico, puede ser adicionado en un solvente apropiado, por ejemplo un éter, tal como dioxano. Si L es yodo, preferiblemente la reacción se permite proceder en un solvente inerte tal como tolueno en la presencia de una base, especialmente un carbonato álcali metal tal como carbonate de di potasio, en la presencia de cantidades catalíticas de tetrakis-(trifenilfosfin)-paladio, a elevada temperatura, por ejemplo de 180 a 115ºC.
Proceso b)
En la fórmula IV, R_{4} puede ser hidrógeno o alquilo. En particular, R_{4} es alquilo inferior o hidrógeno.
En la fórmula V, los radicales fenil sobre el fósforo también pueden estar libremente sustituidos. En la modalidad preferida, los radicales fenil sobre el fósforo son no sustituidos. En lugar de dichos compuestos de fósforo, compuestos de arsénico correspondiente también pueden ser utilizadas. Hal en la fórmula V es yodo y especialmente cloro o bromo.
Un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, una amida de metal alcalino, tal como amida de sodio, un compuesto alquil-litio, tal como butil-litio, un alcoholato de metal alcalino, tal como etanolato de sodio o metanolato de sodio, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, o un carbonato de metal alcalinotérreo, tal como carbonato de magnesio, puede ser utilizado por ejemplo como una base.
La reacción preferiblemente se lleva a cabo en la ausencia de agua y oxígeno en un solvente apropiado, tal como dimetilsulfóxido, por ejemplo, a temperaturas entre -10ºC y +80ºC, preferiblemente entre 0ºC y 40ºC, por ejemplo a temperatura ambiente.
La hidrogenación con catálisis metálica de un grupo-lateral que puede posteriormente llevarse a cabo si así se desea puede tener lugar en un solvente simple, por ejemplo agua, alcohol, etil acetato, dioxano o tetrahidrofurano, una mezcla de estos solventes, o sin solvente.
El hidrógeno gaseoso elemental preferiblemente se utiliza como participante de la reacción para la oleofina. La reacción se lleva a cabo bajo presión normal o a una presión de hidrógeno hasta 200 atm y a temperaturas entre 10ºC y 100ºC.
En particular, platino, paladio y , así como compuestos químicos que comprenden estos elementos, por ejemplo óxido de paladio o óxido de platino, pueden ser utilizados como catalizadores. El catalizador puede ser unido a un sustrato, por ejemplo carbono activado, sulfato de bario, sulfato de estroncio, carbonato de calcio o óxido de aluminio, o puede ser preparado como una espuma metálica de una aleación binaria por extracción de un participante utilizando un ácido o álcali, por ejemplo níquel Raney.
La adición de agua que puede posteriormente llevarse a cabo si así se desea puede tener lugar por reacción de la oleofina primero con un compuesto de mercurio, por ejemplo acetato de mercurio, y luego con borohidruro de sodio o por reacción de las oleofinas con agua en la presencia de un ácido, por ejemplo ácido sulfúrico o ácido nítrico.
Proceso c)
La reacción toma lugar preferiblemente en un solvente, por ejemplo dimetilsulfóxido o diclorometano, a temperaturas entre 0ºC y el punto de ebullición del solvente utilizado. La base utilizada puede por ejemplo ser hidróxido de potasio, una mezcla de HgO y HBF_{4}, o carbonato de plata u óxido de plata. Como alternativa, el compuesto de fórmula IV* también pueden estar desprotonado para formar el correspondiente alcoholato antes de que la reacción con el compuesto halógeno VI tenga lugar. En ambos casos, la reacción puede ser sostenida por la adición de catalizadores transferencia de fase.
Proceso d)
La reacción tiene lugar preferiblemente en un solvente polar apropiado a temperaturas entre 0ºC y el punto de ebullición del solvente utilizado. La reacción también puede ser mejorada por la adición de un catalizador de transferencia de fase.
Como alternativa, en lugar de un compuesto de fórmula VII, el correspondiente mercaptano puede ser utilizado. En este caso, la reacción preferiblemente tiene lugar en formas conocidas en un solvente no-polar, por ejemplo benceno, preferiblemente en la presencia de DBU (1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-ene).
Proceso e)
La reacción tiene lugar preferiblemente en un solvente inerte, por ejemplo un alcohol tal como metanol, a temperaturas entre 0ºC y 100ºC, preferiblemente entre 50ºC y 90ºC en una autoclave con agitación a una presión de 50 a 150 atm de hidrógeno, especialmente a una presión de 80 a 120 atm de hidrógeno. Uno de los catalizadores metálicos del grupo-lateral descrito en el proceso b puede ser utilizado como catalizador. El empleo de níquel Raney es especialmente preferido.
\newpage
Etapas del proceso adicional
En las etapas del proceso adicional que se llevan a cabo según se desea, los grupos funcionales de los compuestos iniciales que podrían no tener parte en la reacción pueden estar presentes en una forma protegida o pueden ser protegidos por ejemplo por uno o más de los grupos protectores mencionados arriba. Los grupos protectores luego son completa o parcialmente retirados de acuerdo con uno de los métodos descritos.
Si uno o más otros grupos funcionales, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino, o mercapto, son o necesitan para ser protegidos en un compuesto de fórmulas II a VII, puesto que ellos no podrían participar en la reacción, estos son tal como se utilizan usualmente en la síntesis de compuestos péptidos, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácido nucleico y azucares. Los grupos protectores pueden estar ya presentes en precursores y deben proteger a los grupos funcionales concernientes contra reacciones secundarias indeseadas, tal como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solubilización, y reacciones similares. En ciertos casos, los grupos protectores pueden, en adición a esta protección, efectuar un selectivo, típicamente estereoselectivo, curso de reacciones. Esto es una característica de grupos protectores que se presta fácilmente, i.e. sin reacciones secundarias indeseadas, para retirar, típicamente por solubilización, reducción, fotólisis o también por actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no estén presentes en los productos finales. Una persona de habilidad en el oficio conoce, o puede fácilmente establecer, que grupos protectores son apropiados con las reacciones mencionadas arriba y a partir de ahora.
La protección de los grupos funcionales por tales grupos protectores, los grupos protectores ellos mismos, y sus reacciones de división se describen por ejemplo en trabajos de referencia estándar, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London y New York 1973, in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, en "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London y New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Los grupos protectores mencionados en los Ejemplos preferiblemente son introducidos de acuerdo con los métodos descritos y sustraídos donde sea necesario.
Las sales de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido de éstos) con un grupo formado por una sal pueden ser preparadas de una manera conocida per se. Las sales de adición ácido de compuestos de fórmula I o de N-óxidos de estos pueden de este modo ser obtenidas por el tratamiento con un ácido o con un reactivo intercambio aniónico apropiado. Una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo un dihalogenado de un compuesto de fórmula I [o un N-óxido de estos]) también pueden ser convertidos en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo un monohalogenado); esto puede ser hecho por calentamiento en un fundidor, o por ejemplo por calentamiento como un sólido bajo un alto vacío a elevada temperatura, por ejemplo desde 130 a 170ºC, una molécula del ácido que es expulsado por molécula de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido de éstos).
Las sales usualmente pueden ser convertidas a compuestos libres, por ejemplo mediante el tratamiento con agentes básicos apropiados, por ejemplo con carbonatos de metal alcalino, hidrogenocarbonatos, o hidróxidos, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio.
La mezclas estereoisoméricas, por ejemplo mezclas de diastereómeros, pueden ser separadas en sus isómeros correspondientes de una manera conocidos per se por medio de métodos de separación apropiados. Las mezclas diastereoméricas por ejemplo pueden ser separadas en sus diastereómeros individuales por medios de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución de solventes, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de uno de los compuestos iniciales o en un compuesto de fórmula I a si mismo. Los enantiómeros pueden ser separados a través de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo por la formación de sales con un ácido quiral enantiómero-puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo por HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.
Un compuesto de fórmula I puede ser convertido a un correspondiente N-óxido. La reacción se lleva a cabo con un agente oxidante apropiado, preferiblemente un peróxido, por ejemplo ácido m-cloroperbenzóico o Oxone® (marca registrada por DuPont, USA; sal triple monopersulfato de potasio), en un solvente apropiado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, típicamente cloroformo o diclorometano, o en un ácido alcanocarboxílico inferior, típicamente ácido acético, preferiblemente a una temperatura entre 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, especialmente a temperatura ambiente aproximadamente.
Un compuesto de fórmula I (o un N-óxido de éstos), en donde R_{1} y R_{2} juntos forman un puente en la subfórmula I* y en donde Z es alcanoilamino inferior, puede ser hidrolizado a un compuesto amino correspondiente (Z = amino), por ejemplo por hidrólisis con un ácido inorgánico, especialmente ácido clorhídrico (HCl) en una solución acuosa, además los solventes son adicionados posiblemente, preferiblemente a temperatura elevada, por ejemplo bajo reflujo.
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Un compuesto de fórmula I (o un N-óxido de éstos), en donde R_{1} y R_{2} juntos forman un puente en la subfórmula I* y en donde Z es un amino sustituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente del alquilo inferior, alquilo hidroxi-inferior, y alquilo fenil-inferior, pueden ser convertidos a un compuesto que es correspondientemente sustituido en el grupo amino, por ejemplo por reacción con un haluro alquilo inferior, si es necesario un hidroxi-protegido (ver el proceso a)) haluro alquilo hidroxi-inferior o haluro alquilo fenil-inferior, bajo condiciones de reacción según lo descrito bajo el proceso a). Para la introducción de los sustituyentes 2-alquilo hidroxi-inferior en el grupo amino Z, la adición basada sobre un epóxido (por ejemplo óxido de etileno) también es posible. La adición tiene lugar especialmente en una solución acuosa y/o en la presencia de solventes polares, típicamente alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, o etilenglicol, éteres, típicamente dioxano, amidas, típicamente dimetilformamida, o fenoles, típicamente fenol, y también bajo condiciones no-acuosas, en solventes no-polares, típicamente benceno y tolueno, o en emulsiones benceno/agua, donde es aplicable en la presencia de catalizadores ácidos o básicos, por ejemplo soluciones alcalinas, típicamente solución de hidróxido de sodio, o en la presencia de catalizadores de fase sólida, típicamente óxido de aluminio, que ha sido dopado con hidrazina, y éteres, por ejemplo dietileter, generalmente a temperaturas desde aproximadamente 0ºC a la temperatura de ebullición de la correspondiente mezcla de reacción, preferiblemente entre 20ºC y a temperatura de reflujo, si es necesario bajo incremento de presión, por ejemplo en un tubo sellado, por lo cual la temperatura de ebullición también puede ser excesiva, y/o bajo gas inerte, típicamente nitrógeno o argón. También es posible, la alquilación reductiva de un grupo amino Z con un alcanaldehído inferior, un alcanaldehído fenil-inferior, o un alcanaldehído hidroxi-inferior (hidroxi-protegido si es necesario). La alquilación reductiva tiene lugar preferiblemente bajo hidrogenación en la presencia de un catalizador, especialmente un catalizador de metal precioso-, típicamente platino o especialmente paladio, que es preferiblemente unido a un excipiente, tal como carbono, o en la presencia de un catalizador de metal pesado, típicamente Niquel-Raney, a una presión normal o a presiones desde 0.1 a 10 mega-pascal (MPa), o bajo reducción utilizando hidruros complejos, típicamente boranos, especialmente cianoborohidruro álcali, por ejemplo cianoborohidruro de sodio; en la presencia de un ácido apropiado, preferiblemente un relativamente ácido débil, típicamente un ácido alcanocarboxílico inferior o especialmente un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico; en solventes convencionales, por ejemplo alcoholes, tal como metanol o etanol, o éteres, por ejemplo éteres cíclicos, tal como tetrahidrofurano, en la presencia o ausencia de agua.
En un compuesto de fórmula I (o un N-óxido de éstos), en donde R_{1} y R_{2} juntos forman un puente en la subfórmula I*, un grupo amino Z puede ser convertido por acilación para formar un grupo amino sustituido por un alcanoil inferior, benzoil, benzoil sustituido o alcoxicarbonil fenil-inferior, en donde el radical fenil es no sustituido o sustituido. Los ácidos correspondientes comprenden un grupo carboxi libre o están presentes como derivados de ácido reactivos de éstos, por ejemplo ésteres activados derivados o anhídridos reactivos, y también amidas cíclicas reactivas. Los derivados de ácido reactivos también pueden estar formados in situ. Los ésteres activados son especialmente ésteres insaturados en el átomo de carbono unido del radical para ser esterificado, por ejemplo del tipo vinil éster, típicamente vinil éster (obtenible por ejemplo por reesterificación de un éster apropiado con acetato de vinil; método de vinil éster activado), carbamoil éster (obtenible por ejemplo por tratamiento del ácido correspondiente con un reactivo isoxazolio; 1,2-oxazolio o método Woodward), o éster alcoxivinil 1-inferior (obtenible por ejemplo por el tratamiento del ácido correspondiente con un alcoxiacetileno inferior; método etoxiacetileno), o ésteres del tipo amidino, típicamente éster amidino N,N'-disustituido (obtenible por ejemplo por el tratamiento del ácido correspondiente con una carbodiimida N,N'-disustituida apropiada, por ejemplo N,N'-diciclohexilcarbodiimida o especialmente N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; método carbodiimida), o éster amidino N,N-disustituido (obtenible por ejemplo por el tratamiento del ácido correspondiente con una cianamida N,N-disustituida; método cianamida), ésteres arilo apropiados, especialmente ésteres fenil apropiadamente sustituidos por sustituyentes electrofílicos (obtenibles por ejemplo por tratamiento del ácido correspondiente con un fenol sustituido apropiadamente, por ejemplo 4-nitrofenol, 4-metilsulfonilfenol,2,4,5-triclorofenol,2,3,4,5,6-pentaclorofenol o 4-fenildiazofenol, en la presencia de un agente de condensación, típicamente N,N'-diciclohexilcarbodiimida; método de ésteres arilo activados), ésteres cianometil (obtenible por ejemplo por tratamiento del ácido correspondiente con cloroacetonitrilo en la presencia de una base; método cianometil éster), tioésteres, donde ésteres feniltio apropiados especialmente sustituidos, por ejemplo, por nitro (obtenible por ejemplo por tratamiento del ácido correspondiente donde con apropiados tiofenoles sustituidos, por ejemplo, por nitro, con la ayuda también del método anhídrido o carbodiimida; método de tiolésteres activados), o especialmente ésteres amino o amido (obtenibles por ejemplo por tratamiento del ácido correspondiente con un compuesto N-hidroxiamino- o N-hidroxiamido, por ejemplo N-hidroxisuccinimida, N-hidroxipiperidina, N-hidroxiftalimida, N-hidroxi-5-norbomeno- 2,3-dicarboximida, 1-hidroxibenztriazol o 3-hidroxi-3,4-dihidro-1,2,3-benztriazin-4-ona, por ejemplo de acuerdo con el método anhídrido o carbodiimida; método de ésteres N-hidroxi activados). Los ésteres internos, por ejemplo \gamma-lactonas, también pueden ser utilizados. Los anhídridos de ácidos pueden ser simétricos o preferiblemente anhídridos mezclados de estos ácidos, por ejemplo anhídridos con ácidos inorgánicos, típicamente haluros de ácidos, especialmente cloruro de ácido (obtenible por ejemplo por el tratamiento del ácido correspondiente con cloruro de tionil, pentacloruro de fósforo, fosgeno o cloruro de oxalil; método cloruro de ácido), azida (obtenible por ejemplo de un ácido correspondiente vía éster la correspondiente hidrazida y el tratamiento de estos con ácido nitroso; método azida), anhídridos con semi-ésteres de ácido carbónico, por ejemplo semiésteres alquilo ácido carbónico-inferior (especialmente metil clorocarbonato) (obtenible por ejemplo por tratamiento del ácido correspondiente con ésteres alquilo ácido clorocarbónico-inferior o con un 1-alcoxicarbonil inferior-2-alcoxi inferior-1,2-dihidroquinolina; método de anhídridos O-alquilcarbonicos mezclados), o anhídridos con dihalogenados, especialmente ácido fosfórico diclorinado (obtenible por ejemplo por tratamiento del ácido correspondiente con fosforoxicloruro; método fosforoxicloruro), anhídridos con otros derivados de ácido fosfórico (por ejemplo, tales que pueden ser obtenidos con fenil-N-fenilfosforamida-clorhidrato o por reacción de amidas de ácido alquilfosfórico en la presencia de anhídridos de ácido sulfónico y/o aditivos de racemizacón-reductiva, típicamente N-hidroxibenztriazol, o en la presencia de dietiléster ácido cianofosfónico) o con derivados de ácido fosforoso, o anhídridos con ácidos orgánicos, tal como anhídridos mezclados con ácidos carbónicos orgánicos (obtenible por ejemplo por tratamiento del ácido correspondiente con un alcano inferior o haluro ácido alcanocarboxílico fenil-inferior, sustituido donde es apropiado, típicamente fenilacetil, pivaloil, o cloruro ácido trifluoroacético; método de anhídridos de ácido carboxílico mezclados) o con ácidos sulfónicos orgánicos (obtenibles por ejemplo por tratamiento de una sal, típicamente una sal de metal alcalino, el ácido correspondiente con un haluro de ácido sulfónico orgánico apropiado, típicamente alcano inferior o arilo, por ejemplo metano o cloruro de ácido p-toluenosulfónico; método de anhídridos de ácido sulfínico mezclados), así como anhídridos simétricos (obtenible por ejemplo a través de condensación del ácido correspondiente en la presencia de una carbodiimida o de 1-dietilaminopropina; método de anhídridos simétricos). Amidas cíclicas apropiadas son especialmente amidas con diazaciclos de cinco miembros de carácter aromático, amidas típicamente con imidazolona, por ejemplo imidazol (obtenible por ejemplo por el tratamiento del ácido correspondiente con N,N'-carbonildiimidazol; método imidazol), o pirazol, por ejemplo 3,5-dimetilpirazol (obtenible por ejemplo vía el ácido hidrazida por tratamiento con acetilacetona; método pirazolida). Como se menciona, derivados de ácido carboxílico, que son utilizados como agentes de acilación, también pueden ser formados in situ. Por ejemplo, ésteres amidino N,N'-disustituidos pueden ser formados in situ por la reacción de la mezcla del material inicial de fórmula I y el ácido se utiliza como agente acilación en la presencia de una carbodiimida N,-N'-disustituida apropiada, por ejemplo N,-N'-ciclohexilcarbodiimida o en particular N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida. Los ésteres amino o amido de los ácidos se utilizan como agentes de acilación también pueden ser formados en la presencia del material inicial de fórmula I que es para ser acilado por la reacción de la mezcla del ácido correspondiente y los materiales iniciales amino en la presencia de una carbodiimida N,N'-disustituido, por ejemplo N,N'-diciclohexilcarbodiimida, y una N-hidroxiamina o N-hidroxiamida, por ejemplo N-hidroxisuccinimida, donde sea apropiado en la presencia de una base apropiada, por ejemplo 4-dimetilaminopiridina. La activación también se puede conseguir in situ a través de la reacción con compuestos N,N,N',N'-tetraalquiluronio, típicamente O-benztriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato (en la presencia o ausencia de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene-(1,5-5)), o O-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benztriazolin-3-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato. Finalmente, anhídridos de ácido fosfórico de ácidos carboxílicos pueden ser preparados in situ por la reacción de una amida ácido alquilfosfórico, típicamente triamida ácido hexametilfosfórico, en la presencia de un anhídrido de ácido sulfínico, típicamente anhídrido de ácido 4-toluenosulfónico, con una sal, tal como tetrafluoroborato, por ejemplo tetrafluoroborato de sodio, o con otro derivado de triamida ácido hexametilfosfórico, típicamente benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio hexafluoruro. Si se desea, una base orgánica se adiciona, preferiblemente una amina terciaria, por ejemplo una alquilamina tri-inferior, especialmente etildiisopropilamina o sobre todo trietilamina, y/o una base heterocíclica, por ejemplo 4-dimetilaminopiridina o preferiblemente N-metilmorfolina o piridina. La condensación se lleva a cabo preferiblemente en un solvente inerte, aprótico, preferiblemente no-acuoso o una mezcla de solventes, típicamente en un carboxamida, por ejemplo formamida o dimetilformamida, un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, tetraclorometano, o clorobenceno, una cetona, por ejemplo acetona, un éter cíclico, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, un éster, por ejemplo acetato de etilo, o un nitrilo, por ejemplo acetonitrilo, o en una mezcla de éstos,
cuando sea apropiado a temperatura reducida o elevada, por ejemplo en un rango desde aproximadamente -40ºC a aproximadamente +100ºC, preferiblemente desde aproximadamente -10ºC a aproximadamente +70ºC, también desde aproximadamente +100ºC a +200ºC cuando se utilizan ésteres arilsulfonil, especialmente a temperaturas entre 10 y 30ºC, y donde sea apropiado bajo gas inerte, por ejemplo nitrógeno o argón. También son viables, solventes acuosos, típicamente alcoholicos, por ejemplo etanol, o solventes aromáticos, por ejemplo benceno o tolueno.
Un grupo nitro Z en un compuesto de fórmula I, en donde R_{1} y R_{2} juntos forman un puente en la subfórmula I*, puede ser reducido a un grupo amino, por ejemplo por reducción con metales o por hidrogenación selectiva; por ejemplo por reacción con sulfato de magnesio/amonio en una mezcla agua/alcohol, típicamente metanol/agua, a elevada temperatura, por ejemplo entre 30 y 60ºC (ver Synth. Commun. 25 [2], 4025-8 [1995]); por reacción con zinc/borohidruro en una amida ácida, típicamente dimetilformamida, a temperaturas debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo a aproximadamente 0ºC; por reacción con mezclas de 1,1'-dioctil-4,4'-bipiridinio dibromo/sodio tetrationato/carbonato de potasio en agua/ hidrocarburo halogenado, por ejemplo mezclas de agua/diclorometano, a elevada temperatura, por ejemplo desde 25 a 35ºC (ver Tetrahedron Lett. 34(46), 7445-6 (1993)); con borohidruro de sodio sobre Amberlyte IRA-400 intercambio iónico en la forma cloruro en un alcohol, típicamente metanol/agua, a temperaturas preferidas entre 0 y 40ºC (ver Synthetic Commun. 19(5/6), 805-11 (1989)); con borohidruro de potasio en una mezcla halogenada hidrocarburo/alcohol, por ejemplo diclorometano/metanol, a temperaturas preferidas entre 10 y 35ºC (ver Synthetic Commun. 19(17), 3047-50 (1989)); con borohidruro de sodio en dioxano; con borano en tetrahidrofurano; por hidrogenación en la presencia de Pd/C en un alcohol a una temperatura preferida de 0 a 35ºC y en la presencia de formato de amonio (ver Tetrahedron Lett. 25 (32), 3415-8 (1989)); con titanio tetracloro/litio aluminio hidruro o titanio tetracloro/magnesio en un éter, típicamente tetrahidrofurano (ver Bull. Chem. Soc. Belg. 97 [1], 51-3 [1988]); o con cloruro de amonio férrico/agua a una temperatura elevada, preferiblemente bajo reflujo (Synth. Commun. 22, 3189-95 [1992]).
En un compuesto de fórmula I, en donde G es alquilo inferior sustituido por un aciloxi y los otros radicales son como se definen bajo la fórmula I, el radical acil puede ser retirado por hidrólisis, resultando en el correspondiente compuesto de fórmula I, en el que G es alquileno inferior sustituido por un hidroxi. La hidrólisis se lleva a cabo preferiblemente bajo las condiciones comunes, típicamente en la presencia de ácidos o bases, tal como HCl o NaOH, en solución acuosa o un solvente apropiado o mezcla de solventes.
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A partir de un compuesto de fórmula I en donde G es metileno o alquileno C_{2}-C_{6} sustituido por hidroxi, un compuesto de fórmula I en donde G es metileno o alquileno C_{2}-C_{6} también puede ser preparado por dehidrogenación. A partir de un compuesto de fórmula I en donde G es alquenileno C_{2}-C_{6}, un compuesto de fórmula I en donde G es alquileno C_{2}-C_{6} aún también puede ser preparado por hidrogenación. La reacción tiene lugar aquí preferiblemente con hidrogenación catalítica bajo las condiciones indicadas arriba.
Un compuesto de la fórmula I, en donde G es metileno, puede ser convertido en el correspondiente compuesto de la fórmula I, especialmente IA, en donde G es hidroximetil o -C (=O)- por oxidación, por ejemplo por calentamiento, por ejemplo ebullición, sobre carbón vegetal en un alcohol, por ejemplo metanol, en la presencia de aire o una atmósfera enriquecida con oxígeno.
Un compuesto de la fórmula I, especialmente IA, en donde G es metileno puede ser convertido en el compuesto correspondiente de la fórmula I en donde G es -CHF- o -CF_{2}- por reacción con flúor electrofílico, por ejemplo de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron Lett. 32, 1779 (1991), que es, mediante la adición del compuesto de la fórmula I para ser convertido en un solvente apropiado, por ejemplo un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, preferiblemente bajo un gas inerte, por ejemplo en una atmósfera de N_{2}, preferiblemente gota a gota a una solución de potasio bis(trimetilsilil)amida en un solvente apropiado, por ejemplo un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, en el frío, por ejemplo enfriado de 0 a aproximadamente -80ºC, por ejemplo a aproximadamente -78ºC; y luego una adición lenta de 2-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzisotiazol en el mismo solvente, y permitiendo reaccionar en el mismo rango de temperatura.
Condiciones generales del proceso
Todas las etapas del proceso descritas aquí pueden ser llevadas a cabo bajo conocidas condiciones de reacción, preferiblemente bajo aquellas específicamente mencionadas, en la ausencia de o usualmente en la presencia de solventes o diluentes, preferiblemente tal como son inertes a los reactivos utilizados y capaces de disolver éstos, en la ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes de neutralización, por ejemplo intercambiadores iónicos, típicamente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en la forma H+, dependiendo del tipo de reacción y/o reactantes a reducir, temperatura normal, o elevada, por ejemplo en el rango desde -100ºC a aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo de -80 a 60, a temperatura ambiente, de -20 a 40ºC o en el punto de ebullición del solvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, si se necesita estar bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo una atmósfera de argón o nitrógeno.
Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos iniciales e intermediarios, si estos contienen grupos formados por sal. Las sales también pueden estar presentes durante la reacción de tales compuéstos, proporcionado que la reacción no sea perturbada por consiguiente.
En todas la etapas de reacción, mezclas isoméricas que ocurren pueden ser separadas en sus isómeros individuales, por ejemplo diastereómeros o enantiómeros, o en cualquiera de las mezclas de isómeros, por ejemplo mezclas de racematos o diastereoméricas, típicamente según lo descrito abajo "Etapas adicionales del proceso".
En ciertos casos, típicamente en dehidrogenación, es posible lograr reacciones estereoselectivas, permitiendo por ejemplo la recuperación fácil de isómeros individuales.
Los solventes, aquellos de los cuales pueden ser seleccionados que son apropiados para la reacción en cuestión incluyen por ejemplo agua, ésteres, típicamente alquilo inferior- alcanoato inferior, por ejemplo, acetato dietilo, éteres, típicamente éteres alifáticos, por ejemplo dietiléter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos, típicamente acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, típicamente diclorometano, amidas ácidas, típicamente dimetilformamida, bases, típicamente bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina, ácidos carboxílicos, típicamente ácidos alcanocarboxílicos inferior, por ejemplo ácido acético, anhídridos de ácido carboxílico, típicamente anhídridos de ácidos alcano inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales, o ramificados, típicamente ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción del proceso. Tales mezclas de solventes también pueden ser utilizadas en el procedimiento, por ejemplo a través de cromatografía o distribución.
La invención se relaciona también con aquellas formas del proceso en las que se inicia desde un compuesto obtenible en cualquier etapa como un intermediario y realiza las etapas faltantes, o rompe el proceso en cualquier etapa, o forma un material inicial bajo las condiciones de reacción, o utiliza dicho material inicial en la forma de un derivado reactivo o sal, o produce un compuesto obtenible por medio del proceso de acuerdo con la invención y los procedimientos de dicho compuesto in situ. En la modalidad preferida, se inicia a partir de aquellos materiales iniciales que dirigen a los compuestos descritos arriba como preferidos, particularmente como especialmente preferidos sobre todo preferidos y/o preferidos sobre todo.
En la modalidad preferida, un compuesto de fórmula I (o N-óxidos de éstos) es preparado de acuerdo con los procedimientos y las etapas del proceso definidas en los Ejemplos.
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Los compuestos de fórmula I (o N-óxidos de éstos), que incluyen sus sales, también son obtenibles en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el solvente utilizado para la cristalización (presentes como solvatos).
Preparaciones farmacéuticas, métodos, y usos
La presente invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I (o un N-óxido de éstos) como ingrediente activo y que puede ser utilizado especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas en el inicio. Las composiciones para administración enteral, tal como nasal, bucal, rectal o, especialmente, administración oral, y para administración parenteral, tal como administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, en animales de sangre caliente, especialmente los humanos, son preferidos especialmente. Las composiciones comprenden el ingrediente activo (un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos) solo o, preferiblemente, juntos con un excipiente farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad para ser tratada y sobre las especies, su edad, peso, y condición individual, los datos farmacocinéticos individuales, y el modo de administración.
La invención se relaciona también con las composiciones farmacéuticas para usar en un método para la administración profiláctica o especialmente terapéutica del cuerpo humano o animal, con un proceso para la preparación de estos (especialmente en la forma de composiciones para el tratamiento de tumores) y con un método de tratamiento de enfermedades tumorales, especialmente aquellas mencionadas arriba, donde especialmente un compuesto novedoso de la fórmula I, se utiliza, especialmente IA.
La invención también se relaciona con los procedimientos y con el uso de compuestos de fórmula I (o un N-óxido de éstos) para la preparación de preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula I (o un N-óxido de éstos) como un componente activo (ingrediente activo).
Las citadas preparaciones farmacéuticas pueden también, si así se desea, comprender otros componentes activos, por ejemplo agentes citostáticos, y/o ser utilizadas en combinación con métodos terapéuticos conocidos, por ejemplo la administración de hormonas o irradiación.
La preferencia es para una preparación farmacéutica que es apropiada para la administración a un animal de sangre caliente, especialmente humanos o mamíferos útiles comercialmente que sufren de una enfermedad y/o dolor inflamatorios reumatoides o reumáticos, o una enfermedad que responde a una inhibición de angiogénesis o de tirosina quinasa receptor-VEGF, por ejemplo psoriasis o especialmente una enfermedad neoplástica, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido de éstos) para la inhibición de angiogénesis o de tirosina quinasa receptor-VEGF, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, si grupos formados por sales están presentes, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica para el manejo profiláctico o especialmente terapéutico de una enfermedad inflamatoria y/o dolor reumatoides o reumáticos, o una enfermedad proliferativa neoplástica y otras, de un animal de sangre caliente, especialmente un humano o un mamífero comercialmente útil que requiere tal tratamiento, especialmente que sufre de tal enfermedad, comprendiendo como ingrediente activo una cantidad que es profilácticamente o especialmente terapéuticamente activo contra dichas enfermedades de un nuevo compuesto de fórmula I (o un N-óxido de éstos), es de igual modo preferido.
Las composiciones farmacéuticas comprenden desde aproximadamente 1% a aproximadamente 95% del ingrediente activo, formas de administración dosis-única comprendidas en la modalidad preferida desde aproximadamente 20% a aproximadamente 90% del ingrediente activo y las formas que no son del tipo dosis-única comprendidas en la modalidad preferida desde aproximadamente 5% a aproximadamente 20% del ingrediente activo. Las formas de dosis de unidad son, por ejemplo, tabletas cubiertas y no-cubiertas, ampollas, viales, supositorios, o cápsulas. Ejemplos son cápsulas que contienen desde aproximadamente 0.05 g a aproximadamente 1.0 g de sustancia activa.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de un modo conocido per se, por ejemplo por métodos de procedimientos convencionales de mezclado, granulación, cubierta, disolución o liofilización.
Se da preferencia al uso de soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones o dispersiones, especialmente soluciones acuosas isotónicas, dispersiones o suspensiones que, por ejemplo en el caso de composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo sobre si mismo o juntos con un excipiente, pueden ser preparadas antes de usar. Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo preservativos, estabilizadores, agentes humectantes y/o emulsificadores, solubilizadores, sales para regulación de la presión osmótica y/o soluciones reguladoras y se preparan de modos conocidos per se, por ejemplo por métodos de procedimientos convencionales de disolución y liofilización.
La suspensiones en aceite comprenden el aceite componente de los aceites vegetales, sintéticos, o semi-sintéticos convencionales para propósitos de inyección. Tales componentes son en particular ésteres de ácidos grasos líquidos, por ejemplo etil oleato, isopropil miristato, isopropil palmitato, "Labrasol" (Gatte-fossé, París), y/o "Miglyol 812" (Hüls AG, Germany), pero especialmente aceites vegetales tal como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de castor, aceite de ajonjolí, aceite de soja y más especialmente aceite de cacahuete. La fabricación de preparaciones inyectables usualmente se lleva a cabo bajo condiciones estériles, como es el llenado, por ejemplo, en ampollas, y el sellado de los contenedores. Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden obtenerse, por ejemplo, por combinación del ingrediente activo con uno o más excipientes sólidos, si necesidad de ser granulados como una mezcla resultante, y el procedimiento de la mezcla o gránulos, si se desea, para formar tabletas o núcleos de tabletas, si se necesita para la inclusión de excipientes adicionales.
Excipientes apropiados son especialmente rellenos, tal como azucares, por ejemplo sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa, y/o fosfatos de calcio, y también ligantes, tal como almidones, por ejemplo almidón de maíz, trigo, arroz o patata, metilcelulosa, y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tal como los almidones arriba-mencionados, también almidón carboximetil, polivinilpirrolidona ligado en cruz, ácido algínico o una sal de éstos, tal como alginato de sodio. Los excipientes adicionales son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de estos y/o polietilen glicol, o derivados de éstos.
Los núcleos de tabletas pueden ser proporcionados con adecuadas cubiertas, si se necesita entéricas, utilizando inter alia soluciones de azúcar concentradas que pueden comprender goma arábica, talco polivinilpirrolidona, poli-etileno glicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de cubierta en solventes orgánicos apropiados o, para la preparación de cubiertas entéricas, soluciones de preparaciones de celulosa apropiadas, tal como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Los tintes o pigmentos pueden ser adicionados a las tabletas o cubiertas de tabletas, por ejemplo para indicar las diferentes dosis del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas administrables vía oral también incluyen cápsulas duras que consisten de gelatina, y también blandas, cápsulas selladas que consiste de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo en aleación con rellenos, tal como almidón de maíz, ligantes, y/o deslizantes, y si se necesita estabilizadores. En cápsulas suaves, el ingrediente activo es preferiblemente disuelto o suspendido en excipientes líquidos apropiados, tal como aceites grasos, aceite de parafina o glicoles de polietileno líquidos o ésteres de ácidos grasos de etileno o propilenglicol, a los cuales también se les pueden adicionar estabilizadores y detergentes. Composiciones farmacéuticas administrables vía rectal adecuadas son, por ejemplo, supositorios que consisten de una combinación del ingrediente activo y una base del supositorio. Las soluciones acuosas apropiadas para administración parenteral son especialmente aquellas de un ingrediente activo en forma soluble en agua, por ejemplo en la forma de una sal soluble en agua, o suspensiones de inyección acuosas que contienen sustancias que incrementan la viscosidad, por ejemplo sodio carboximetilcelulosa o dextran, y, si se necesita, estabilizadores. El ingrediente activo, donde es aplicable junto con los excipientes, puede estar presente en la forma de un liofilizado y hacerla en solución antes de la administración. Las soluciones tal como son se utilizan para administración parenteral también pueden emplearse como soluciones de infusión.
Preservativos preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, tal como ácido ascórbico, o microbicidas, tal como ácido sórbico o ácido benzoico.
La invención se relaciona de igual modo con un proceso o un método para el tratamiento de una de las condiciones patológicas mencionadas arriba, especialmente una enfermedad inflamatoria y/o dolor reumáticos o reumatoides, o (especialmente en el caso de compuestos novedosos de la fórmula I) una enfermedad que responde a una inhibición de la tirosina quinasa receptor-VEGF o una inhibición de angiogénesis, especialmente una enfermedad neoplástica correspondiente o también psoriasis. Los compuestos de fórmula I (o un N-óxido de éstos) puede ser administrado como tal o en la forma de composiciones farmacéuticas, profilácticamente o terapéuticamente, preferiblemente en una cantidad efectiva contra dichas enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un humano, requiriendo dicho tratamiento, los compuestos especialmente que son utilizados en la forma de composiciones farmacéuticas. En el caso de un individuo que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg diariamente la dosis administrada es desde aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 5 g, preferiblemente desde aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 2 g, de un compuesto de la presente invención.
Especialmente, la presente invención se relaciona también con el uso de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido de éstos), o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, especialmente un compuesto de fórmula I que es citado para ser preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, como tal o en la forma de una formulación farmacéutica con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para la administración terapéutica y también profiláctica de una o más de las enfermedades mencionadas arriba, preferiblemente una enfermedad inflamatoria y/o dolor reumáticos o reumatoides, o (especialmente en el caso de compuestos novedosos de la fórmula I) una enfermedad que responde a una inhibición de tirosina quinasa receptor-VEGF o una inhibición de angiogénesis, especialmente una enfermedad neoplástica o también psoriasis, sobre todo si dicha enfermedad responde a una inhibición de tirosina quinasa receptor-VEGF o angiogénesis.
Especialmente, la presente invención se relaciona también con el uso de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido de éstos), o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, especialmente un compuesto de fórmula I que es citado para ser preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, para la preparación de una formulación farmacéutica para la administración terapéutica y también profiláctica de una o más de las enfermedades mencionadas arriba, especialmente una enfermedad inflamatoria y/o dolor reumáticos o reumatoides, o (especialmente en el caso de compuestos novedosos de la fórmula I) una enfermedad neoplástica o también psoriasis, sobre todo si la enfermedad responde a una inhibición de tirosina quinasa receptor-VEGF o angiogénesis.
La preferida cantidad de dosis, composición, y preparación de formulaciones farmacéuticas (medicinas) que son para utilizarse en cada caso se describen arriba.
Materiales iniciales
Nuevos materiales iniciales y/o transientes, así como procedimientos para la preparación de éstos, son de igual modo el sujeto de esta invención. En la modalidad preferida, tales materiales iniciales se utilizan y las condiciones de reacción así seleccionadas en lo que se refiere para facilitar que los compuestos preferidos sean obtenidos.
Los materiales iniciales de las fórmulas II a VII son conocidos, capaces de ser preparados de acuerdo con conocidos procedimientos, o comercialmente obtenibles; en particular, pueden ser preparados utilizando procedimientos según lo descrito en los Ejemplos.
En la preparación de materiales iniciales, los grupos funcionales existentes que no participan en la reacción deberían, si es necesario, ser protegidos. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su remoción se describen arriba o en los Ejemplos. En lugar de los materiales iniciales y transientes respectivos, las sales de estos también pueden ser utilizadas para la reacción, proporcionando que los grupos formados de sales están presentes y la reacción con una sal también sea posible. Donde el término materiales iniciales se utiliza más arriba y a partir de ahora, las sales de estos son ya incluidas, a tal grado como razonable y posible.
Un compuesto de fórmula II, en donde G es -CH_{2}-O, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, oxa, tia, o imino y los símbolos remanentes son como se definieron bajo la fórmula I, puede ser preparado por ejemplo por la reacción de un compuesto de fórmula VIII,
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en donde L* es un grupo lábil núcleofugal, especialmente halo, por ejemplo bromo, y R_{1} y R_{2} son como se definieron para un compuesto de fórmula I, con un compuesto de fórmula VII,
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en donde G es -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S- o -CH_{2}-NH-, o en el amplio sentido oxa, tia o imino y A, B, D, E, T, Q y r son como se definieron para compuestos de fórmula I, preferiblemente bajo condiciones análogas a aquellas indicadas en el proceso a) por la reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III. Esto luego resulta en un compuesto de fórmula II*
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en donde R_{1} y R_{2} así como A, B, D, E, T, Q y r son como se definieron para un compuesto de fórmula I y en donde G es -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S- o -CH_{2}-NH-, o en el amplio sentido oxa, tia o imino.
De esto el correspondiente compuesto de fórmula II puede ser preparado por la introducción de un grupo lábil L, como se define bajo la fórmula II, con un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo fosforil cloruro (POCl_{3}), fosgeno (COCl_{2}) o tionil cloruro (SOCl_{2}), para la introducción de L = Cl u otro reactivo apropiado para la reacción de un compuesto de fórmula II* para formar un compuesto de fórmula II.
Los materiales iniciales de fórmulas VII a VIII son conocidos, capaces de ser preparados de acuerdo con conocidos procedimientos, o comercialmente obtenibles; en particular, pueden ser preparados utilizando procedimientos según lo descrito en los Ejemplos.
Un compuesto de fórmula V puede ser obtenido por la reacción de triarilfosfina con un compuesto de fórmula Vl*, en donde A, B, D, E, T, Q, r, R_{5}, R_{6}, R_{7}, j y Hal son como se definieron para un compuesto de fórmula V,
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En un solvente inerte, por ejemplo tolueno, a temperaturas entre 20ºC y 110ºC, en particular 60ºC y 80ºC.
Un compuesto de fórmula IV es obtenible por ejemplo por la siguiente secuencia de reacción. Un compuesto de fórmula IX,
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En donde R_{1} y R_{2} son como se definieron para un compuesto de fórmula I, se hacen reaccionar con un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo fosforil cloruro (POCl_{3}), fosgeno (COCl_{2}) o tionil cloruro (SOCl_{2}), en un solvente apropiado, tal como acetonitrilo o dioxano, o una mezcla de tales solventes a temperaturas entre 20ºC y 80ºC, por ejemplo 50ºC, inicialmente para formar un compuesto de fórmula X,
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Este compuesto de fórmula X luego se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III, preferiblemente bajo condiciones de reacción análogas aquellas indicadas en el proceso a) para la reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III.
Esto luego resulta en un compuesto de fórmula XI,
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que se convierte con un alquilo-1,3,5-trioxano 2,4,6-tri-inferior o 1,3,5-trioxano y un alquilo hidroperóxido, por ejemplo ter-butil hidroperóxido, en la presencia de un compuesto de hierro(II), por ejemplo sulfato de hierro(II), a temperaturas entre 60ºC y 100ºC, por ejemplo 80ºC, en un solvente apropiado, por ejemplo acetonitrilo, y ácido trifluoroacético para formar un compuesto de fórmula XII,
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en donde R_{1} y R_{2} y X, Y, n, Ra y Ra' son como se definieron para un compuesto de fórmula I y en donde R_{4} es H o alquilo inferior. La reacción de un compuesto de fórmula XII en ácido acuoso, por ejemplo ácido sulfúrico acuoso al 10%, a temperaturas entre 75ºC y 110ºC, preferiblemente 90 a 100ºC, produce un compuesto de fórmula IV.
La preparación de compuestos de fórmula I, en la que G es -CH_{2}-O-CH_{2}-, CH_{2}-S-CH_{2}- o -CH_{2}-NH-CH_{2}-, puede tener lugar por ejemplo en cada caso iniciando a partir de un compuesto de fórmula IV, en donde n, Ra, Ra', X, Y, R_{1} y R_{2} son como se definieron para un compuesto de fórmula I.
La reacción de un compuesto de fórmula IV de una manera conocida con un agente reductor, tal como hidruro aluminio de litio, en un solvente apropiado, por ejemplo dietil éter o tetrahidrofurano, produce un compuesto de fórmula IV* para el proceso c) para la preparación de los compuestos de fórmula I en la que G es -CH_{2}-O-CH_{2}-.
Un compuesto de fórmula IV* puede ser sometido a reacción con un cloruro de alquilsulfonil, por ejemplo cloruro de ácido metanosulfónico, o un cloruro alquilarilsulfonil, por ejemplo cloruro de ácido toluenosulfónico, para formar un compuesto de fórmula IV**, que puede ser utilizado según lo descrito bajo el proceso d) para la preparación de los compuestos de fórmula I en la que G es -CH_{2}-S-CH_{2}-.
La reacción de un compuesto de fórmula IV con amoníaco produce de una manera conocida un compuesto de fórmula XIII
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en donde n, Ra, Ra', X, Y, R_{1} y R_{2} son como se definieron para un compuesto de fórmula I. La reacción de este compuesto con un agente reductor, tal como hidruro de aluminio y litio bajo dichas condiciones o borohidruro de sodio, produce un compuesto de fórmula IV*** para el proceso e) para la preparación de compuestos de fórmula I en la que G es -CH_{2}-N-CH_{2}-.
Los materiales iniciales son conocidos, capaces de ser preparados de acuerdo con conocidos procedimientos, o comercialmente disponibles; en particular, pueden ser preparados utilizando procedimientos idénticos o análogos a aquellos descritos en los Ejemplos.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención.
Las temperaturas se miden en grados Celsius. A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. Los valores de R_{1}, los cuales indican la diferencia entre la distancia recorrida por la sustancia en cuestión y la distancia recorrida por el frente del solvente, se determinaron por cromatografía en capa fina en placas en capa fina de silica gel (Merck, Darmstadt, Germany) utilizando dichos sistemas de solventes.
HPLC:
Gradientes:
Grad20-100 20% \rightarrow 100% a) en b) por 13 min + 5 min 100% a).
Grad5-40 5% \rightarrow 40% a) en b) por 7,5 min + 7 min 40% a).
Sistema de solvente
a): Acetonitrilo + 0.05% TFA; b): agua + 0.05% TFA. Columna (250 x 4.6 mm) empacada con material de fase reversa C18-Nucleosil (tamaño partícula promedio 5 \mum, con silica gel derivatizada covalentemente con octadecilsilanos, Macherey & Nagel, Düren, Germany). Detección por absorción UV a 215 nm. Los tiempos de retención (tR) se dan en minutos. Rata de flujo: 1 ml/min.
Adicionalmente las abreviaciones y formas pequeñas utilizadas tienen las siguientes definiciones
abs.
Absoluto (solvente no acuoso)
an. calc.
Proporciones calculadas (teóricamente) de elementos en análisis elemental
an. meas.
Proporciones medidas vigentes de elementos en análisis elemental
DIPE
Diisopropil éter
DMSO
Dimetil sulfóxido
Eter
Dietil éter
EtOAc
Ácido acético etil éster
FAB-MS
Espectroscopía de masas de bombardeo rápido de átomos
sat.
Saturado
h
Hora(s)
HV
Alto vacío
min
Minuto(s)
RT
Temperatura ambiente
RE
Evaporador giratorio
m.p.
Punto de fusión
brine
Solución de cloruro de sodio saturado
THF
Tetrahidrofurano (dest. sobre Na/benzofenona)
TFA
Ácido trifluoroacético
TLC
Cromatografía en capa fina
Ejemplo 1
E-1- (3-Metilanilino)-4-[(2-(piridin-3-il)vinil]ftalazina y Z-1-(3-metilanilino)-4-[(2-(piridin-3-il)vinil]ftalazina
Bajo una atmósfera de N_{2}, 178 mg NaH (60% en aceite; 4.45 mmol) se lavan 3 veces con hexano, se adicionan 6 ml de DMSO, y la mezcla se calienta por 30 min a 70ºC (evolución de gas). A RT, la mezcla se diluye con 4 ml de DMSO, 1.58 g (4.05 mmol) trifenil (piridin-3-il-metil) fosfonio cloruro (ver 1.1) se adiciona en porciones, y la solución negro-rojizo se agita por 10 min. Luego 1.07 g (4.06 mmol) 1-(3-metilanilino) ftalazina-4-carbaldehído (para la preparación ver el Ejemplo 1e) se enjuaga con 10 ml de DMSO en la mezcla de reacción y se agita a RT. Después de 21 h, la mezcla de reacción se vierte sobre agua/EtOAc, la fase acuosa se separa completamente, y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan tres veces con agua y brine, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación. La cromatografía de columna (SiO_{2}; EtOAc/tolueno 3:1) produce el E-isómero, seguido por el Z-isómero. E-isómero: TLC (EtOAc) R_{f}=0.32; HPLC_{20-100} t_{R}=6.2; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 9.10 (s, HN), 8.89 (d, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.44 (dd, 1H), 8.23 (dt, 1H), 8.12 (d, J=15.8 Hz, HC^{vinil}), 7.93 (m, 2H), 7.80 (d, J=15.8 Hz, HC^{vinil}), 7.75 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.78 (d, 1 H), 2.26 (s, 3H); FAB-MS (M+H)+ = 339; an. calc. (C_{22}H_{18}N_{4} 0.1 H_{2}O) C 77.67%, H 5.39%, N 16.47%; meas: C 77.62%, H 5.55%, N 16.25%. Z-isómero: TLC (EtOAc) R_{f}=0.25; HPLC_{20-100} t_{R}=5.9; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 9.18 (s, HN), 8.62 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.31 (dd, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.89 (dd, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.52 (dt, 1 H), 7.26-7.15 (m, 3H), 7.03 (d, J=12.2 Hz, HC^{vinil}), 6.86 (d, 1 H), 2.33 (s, 3H); FAB-MS (M+H)+ = 339.
El material inicial se prepara como sigue:
1a) Trifenil (piridin-3-il-metil) fosfonio cloruro
A una mezcla de 2 fases enfriada con hielo de 55.8 g (195 mmol) Na_{2}CO_{3} 10 H_{2}O en 200 ml de agua y 100 ml de tolueno, se le adiciona en porciones 21.3 g (133 mmol) de clorhidrato 3-clorometilpiridina. La mezcla se agita a 0ºC hasta obtener una solución clara, la fase acuosa se separa completamente, y la mezcla se extrae dos veces con 50 ml de tolueno. Las fases de tolueno se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan en el RE (10 mbar, 30ºC) a aproximadamente la mitad de su volumen original. A la solución amarillenta, se le adiciona 68.1 g (259 mmol) de trifenilfosfina y la mezcla se agita por varios días bajo una atmósfera de N_{2} a 70ºC. El compuesto de título se precipita completamente en el proceso. Se filtra completamente y se lava con tolueno y hexano; ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}) 8.47 (m, 1H^{Py}), 8.18 (sb, 1H^{Py}), 7.91 (m, 3H), 7.72 (m, 12H), 7.37 (m, 1H^{Py}), 7.26 (m, 1H_{Py}), 5.33 (d, J=15 Hz, H_{2}C); FAB-MS (M-Cl)^{+} =354; un. calc. (C_{24}H_{21}NCIP 0.17 H_{2}O) C 73.36%, H 5.47%, N 3.56%, Cl 9.02%, P 7.88%, H_{2}O 0.78%; meas. C 73.11%, H 5.43%, N 3.82%, Cl 9.49%, P 7.98%, H_{2}O 0.77%.
1b) 1-Cloroftalazina clorhidrato
Una suspensión de 50 g (342 mmol) de ftalazona, 1370 ml acetonitrilo, 66 ml (0.72 mol) POCl_{3} y 85 ml de HCl 4 N en dioxano se agita por 8 h a 50ºC. La solución resultante se enfría a RT, se evapora a un volumen de aproximadamente 0.8 l y se diluye con 1.2 l de DIPE. La filtración y lavado con DIPE produce el compuesto de título: FAB-MS
(M+H)^{+} = 165/167.
1c) 1-(3-Metilanilino)ftalazina
Bajo una atmósfera de N2, 30 g (149 mmol) 1-cloroftalazina clorhidrato en 0.6 l n-butanol se mezcla con 16.2 ml (149 mmol) m-toluidina y se agita por 1 h a 65ºC. La solución se concentra por evaporación y el residuo se distribuye entre diclorometano/MeOH 10:1 y solución de Na_{2}CO_{3} (80 g en 0.5 l de H_{2}O). La fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano/MeOH 10:1, las fases orgánicas se lavaron con solución de Na_{2}CO_{3} (80 g en 0.5 l de H_{2}O) y brine, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan. El residuo es puesto en 200 ml de diclorometano/acetona 1:1 a ebullición, se filtra caliente, y se evapora parcialmente. Luego la adición de DIPE conduce a la cristalización del compuesto de título, el cual se filtra completamente y se lava con DIPE: m.p. 176-177ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 9.12 (s, HN), 9.08 (s, 1H), 8.59 (m, 1 H), 7.99 (m, 3H), 7.76 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 6.86 (d, 1H), 2.32 (s, 3H); FAB-MS (M+H)^{+} =236; un. calc. (C_{15}H_{13}N_{3} 0.05 H_{2}O) C 76.28%, H 5.59%, N 17.79%; meas. C 76.04%, H 5.53%, N 17.68%.
1d) 1-(3-Metilanilino)-4-([1,3,5]trioxan-2-il)ftalazina
A una suspensión de 9.6 g (40.8 mmol) 1-(3-metilanilino)ftalazina y 173 g 1,3,5-trioxano en 570 ml de acetonitrilo, se le adicionaron 3.12 ml (40.8 mmol) de ácido trifluoroacético, 11.0 ml (80% en ^{t}BuOO^{t}Bu; 87.4 mmol) de ^{t}BuOOH y 190 mg (0.68 mmol) de FeSO_{4} 7 H_{2}O, y la mezcla se agita por 17 h a 80ºC. La mezcla de reacción enfriada se evapora parcialmente en el RE, se diluye con EtOAc y agua y se ajusta a un pH alcalino con NaOH 1 N. La fase acuosa se separa completamente y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron dos veces con agua y brine, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan. La cromatografía de columna (SiO_{2}; EtOAc/tolueno 1:3; se aplica como solución en diclorometano/acetona 9:1) produce el compuesto de título después de la cristalización con la adición de DIPE; m.p. 161ºC; DC (EtOAc/tolueno 1:3) R_{f}=0.27; ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}) 9.27 (s, HN), 8.74 (m, 1H), 8.61 (m, 1 H), 8.00 (m, 2H), 7.72 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 6.89 (d, 1H), 6.39 (s, 1 H), 5.47 (d, 2H), 5.41 (d, 2H), 2.33 (s, 3H); FAB-MS (M+H)_{+}=324; anal. calc. (C_{18}H_{17}N_{3}O_{3}) C 66.86%, H 5.30%, N 13.00%; meas. C 66.83%, H 5.36%, N 12.81%.
1e) 1-(3-Metilanilino)ftalazina-4-carbaldehído
Una suspensión de 3.15 g (9.74 mmol) 1-(3-metilanifino)-4-([1,3,5]trioxan-2-il)ftalazina en 150 ml H_{2}SO_{4} (10% en H_{2}O) se agita por 7 h a 100ºC. La suspensión se enfría a RT y se ajusta a pH alcalino con NaOH (20% en H_{2}O), el compuesto de título que se precipita, se filtra completamente y se lava con agua; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 10.17 (s, HCO), 9.84 (s, HN), 9.02 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.03 (m, 2H), 7.8-7.6 (2 sb, 2H), 7.30 (t, 1H), 6.98 (d, 1 H), 2.36 (s, 3H); FAB-MS (M-H)^{+} =262.
Ejemplo 2
1-(3-Metilanilino)-4-[(2-(piridin-3-il)etil]ftalazina
En una mezcla de 12 ml EtOAc y 5 ml THF, 0.33 g (0.98 mmol) 1-(3-metilanilino)-4-[(2-(piridin-3-il)vinil] ftalazina (mezcla E/Z) hidrogenada en la presencia de 0.1 g Pd/C (10%). La filtración vía Celite, evaporación, cromatografía de columna (SiO_{2}; EtOAc) y cristalización a partir de éter produce el compuesto de título: m.p. 136ºC; DC (EtOAc) R=0.15; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 120ºC) 8.66 (s, HN), 8.53 (m, 1 H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (dd, 1 H), 8.15 (sb, 1 H), 7.92 (sb, 2H), 7.69 (m, 3H), 7.26 (m, 1 H), 7.22 (dd, 1H), 6.85 (d, 1 H), 3.53 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.36 (s, 3H); FAB-MS (M+H)^{+} =341; un. calc. (C_{22}H_{20}N_{4}) C 77.62%, H 5.92%, N 16.46%; meas. C 77.30%, H 6.10%, N 16.34%.
\newpage
Ejemplo 3
1-3-Metilanilino)-4-[(2-(piridin-4-il)vinil]ftalazina
Bajo una atmósfera de N_{2}, 58 mg de NaH (60% en aceite; 1.45 mmol) se lavan 3 veces con hexano, se adiciona 2 ml de DMSO, y la mezcla se calienta por 30 min a 80ºC (evolución de gas). Se adicionan, a RT, 572 mg (1.32 mmol) trifenil(piridin-4-ilmetil) fosfonio bromo (preparación: P. Earsky, S. Hünig, I. Stemmler y D. Scheutzow, Lieb. Ann. Chem. 1980, 291) con 3 ml de DMSO y la mezcla se agita por 10 min. Luego se adicionan 350 mg (1.33 mmol) 1-(3-metilanilino)ftalazina- 4-carbaldehído (para la preparación ver el Ejemplo 1e) a la mezcla de reacción y se agita a RT. Después de 3 h, la mezcla se calienta otra vez por 30 min a 60ºC, se vierte sobre agua y se extrae 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron tres veces con agua y brine, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación. La cromatografía de columna (SiO_{2}; tolueno/acetona 2:1) produce una mezcla E/Z (aproximadamente 5:3) del compuesto de título; TLC (tolueno/acetona 1:1) R=0.34; HPLC_{20-100} t_{R}=5.7/6.1; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) inter alia 9.24 y 9.19 (2s, 1 H), 2.35 y 2.32 (2s, H3C); FAB-MS (M+H)^{+}=339.
Ejemplo 4
1-(4-Cloro-3-trifluorometilanilino)-4-[(2-(piridin-3il)etil]ftalazina
Una solución de 260 mg (0.96 mmol) 1-cloruro-4-[2-(piridin-3-il)etil]ftalazina, 188 mg (0.96 mmol) 3-trifluorometil-4-cloroanilina en 3 ml etanol y 0.24 ml de HCl 4 N en dioxano se agita por 2 h a 80ºC. A la solución de reacción fría, se le adicionan 4.3 ml de agua y 0.93 ml de solución NH_{3} sat., y la mezcla se agita por 3 h a RT. El compuesto de título se filtra completamente y se lava con un poco de acetonitrilo y agua: m.p. 164-167ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 9.53 (s, HN), 8.57 (m, 3H), 8.35 (m, 3H), 8.02 (m, 2H), 7.77 (dt, 1 H), 7.70 (d, 1H), 7.32 (dd, 1 H), 3.55 (m, 2H), 3.18 (m, 2H); FAB-MS (M+H)^{+} = 429.
El material inicial se prepara como sigue:
4a) Ftalazin-1 (2H)-ona-4-ácido carboxílico
Una mezcla de 400 g (3.12 mol) de naftaleno y 96.05 g (0.695 mol) de K_{2}CO_{3} en 6.66 l de agua se calienta a 60ºC. Una solución a 75ºC de 2480 g (15.69 mol) de KMnO_{4} en 13.30 l de agua se adiciona gota a gota con enfriamiento ocasional (70ºC). La agitación se continúa sin calentamiento hasta que la exotermia aminore (aproximadamente 2 h) y el calentamiento luego se reanuda por 5 h a 80ºC. Después del enfriamiento a RT, la mezcla se filtra a través de Celite y el residuo se lava con agua. Al filtrado claro, ligeramente amarillo, se le adiciona 288 g (2.21 mol) de hidracina de sulfato y la mezcla se calienta por 2 h a 70ºC. La solución de reacción se enfría, se ajusta a pH 1 con solución de HCl conc., el producto que se precipita. Se enfría a 15ºC, la filtración por medio de un filtro nutsch y el lavado con agua produce el compuesto de título, m.p. 256-257ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 8.57 (d, 1H). 8.30 (d, 1H), 7.95 (m, 2H); FAB-MS (M+H)^{+} = 191.
4b) 4-Hidroximetilftalazin-1 (2H)-ona
Con la exclusión de humedad, una solución de 155 ml (1.19 mol) isobutil cloroformato en 620 ml THF se adiciona gota a gota a una suspensión de 207 g (1.089 mol) ftalazin-1 (2H)-ona-4-ácido carboxílico en 6 l de THF y 166 ml (1.188 mol) de trietilamina a aproximadamente 10ºC. Después de la agitación por 3 h a RT, la mezcla se filtra y el residuo se lava con 0.5 l de THF. El filtrado amarillo se enfría 15ºC, luego se adicionan 93 g (2.46 mol) de borohidruro de sodio y la suspensión se agita por aproximadamente 8 h a RT. Para completar la reducción, otros 10 g de borohidruro de sodio se adicionan y la mezcla se calienta por 5 h a 40ºC. Luego 0.5 l de agua y finalmente 0.5 l de HCl 5 N se adicionan gota a gota a 15ºC y la solución turbia se agita por 30 min. La mezcla de reacción se diluye con 3 l de EtOAc y 2 l de brine semisaturado, la fase acuosa se separa completamente y se extrae 3 veces con 2 l de EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron dos veces cada vez con brine semisaturado y brine, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La agitación en agua a 90ºC, el enfriamiento y la filtración produce el compuesto de título; m.p. 199-201ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 12.52 (s, HN), 8.25 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.9 (m, 2H), 5.49 (t, HO), 4.68 (d, 2H); FAB-MS (M+H)^{+} = 177.
4c) Ftalazin-1 (2H)-ona-4-carbaldehído
Bajo una atmósfera de N_{2}, 50 g (284 mmol) 4-hidroximetilftalazin-1 (2H)-ona se disuelve en 900 ml de DMSO y 119 ml (851 mmol) de trietilamina. Se adiciona una solución de 90.3 g (567 mmol) complejo trióxido de azufre-piridina en 733 ml de DMSO y la mezcla se agita por aproximadamente 2 h. Después la reacción se completa (control TLC), la mezcla se vierte sobre una mezcla de 215% de una solución de Na_{2}CO_{3} con 2 kg de hielo y 5 l de EtOAc y luego se agita. La fase acuosa de la suspensión resultante se separa completamente y se extrae dos veces con 2 l de EtOAc. La primera fase orgánica comprende un producto cristalino, este se filtra completamente y se lava con agua y EtOAc. La fase orgánica se separa completamente del filtrado y, juntos con la segunda y tercer fase orgánica, se lavan con agua y brine, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan. El residuo de evaporación se combina con el producto cristalino arriba, se agita en EtOAc, y se adiciona hexano antes de filtrar. Esto produce el compuesto de título; m.p. 262-265ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 9.82 (s, HCO), 8.88 (d, 1H), 8.27 (d, 1 H), 7.95 (m, 2H); FAB-MS (M+H)^{+} = 175, (M+H+MeOH)^{+} = 207.
4d)E/Z -4-[2-(Piridin-3-il)vinil]ftalazin-1 (2H)-ona
Bajo una atmósfera de N2, 723 mg de NaH (60% en aceite; 18.1 mmol) se lava dos veces con hexano, se adiciona 21 ml de DMSO, y la mezcla se calienta por 20 min a 70ºC (evolución de gas). Después del enfriamiento a RT, la mezcla se diluye con 15 ml de DMSO, se adicionan en porciones 6.71 g (17.2 mmol) trifenil(piridin-3-il-metil)fosfonio cloruro (para la preparación, ver 1 a), y la solución amarillo-negruzco se agita por 10 min (reactivo Wittig). Un segundo frasco se prepara con 3.0 g (17.2 mmol) de ftalazin-1(2H)-ona-4-carbaldehído en 39 ml de DMSO bajo un gas inerte. El reactivo Wittig de arriba se adiciona y luego se enjuaga en un poco de DMSO. Después de una agitación por 75 min a RT, la mezcla se vierte sobre agua/EtOAc, la fase acuosa se separa completamente y se extrae otras dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con agua y brine, se combinan y se extraen dos veces con HCl 1 N y luego se descarta. Las fases acuosas acídicas inmediatamente se ajustan a pH alcalino con solución de Na_{2}CO_{3} sat. y se extrae tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con agua y brine, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación. Esto produce el compuesto de título como una mezcla E/Z: TLC (EtOAc) R_{f}=0.18/0.22; HPLC_{5-40} t_{R}=9.2/9.6; FAB-MS (M+H)^{+} = 250.
4e) 4-[2-(Piridin-3-il)etil]ftalazin-1 (2H)-ona
Hidrogenación de 2.66 g (10.7 mmol) E/Z -4-[2-(piridin-3-il)vinil]ftalazin-1(2H)-ona en 70 ml metanol/THF 1:1 en la presencia de 0.5 g Pd/C 10% resulta en una solución clara. La filtración del catalizador a través de Celite y la evaporación produce el compuesto de título: TLC (EtOAc) R_{f}=0.13; HPLC_{5-40} t_{R}=9.1; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) 10.40 (s, HN), 8.55 (d, 1H), 8.48 (m, 2H), 7.81 (m, 3H), 7.57 (dt, 1 H), 7.22 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.13 (m, 2H); FAB-MS (M+H)^{+} = 252.
4f) 1-Cloro-4-[2-(piridin-3-il)etil]ftalazina
Bajo exclusión de aire, 2.4 g (9.55 mmol) 4-[2-(piridin-3-il)etil]ftalazin-1(2H)-ona en 36 ml de acetonitrilo se mezclan con 2.18 ml (23.8 mmol) cloruro de fosforil y 4.75 ml de HCl 4 N en dioxano y se agita por 3.5 h a 60ºC. Después del enfriamiento a RT, el producto se filtra completamente como clorhidrato y se lava con CH_{3}CN. Los cristales se disuelven en aproximadamente 10 ml de H_{2}O, mezclados con 15 ml de H_{2}O y 1.5 ml de solución de NH_{3} sat. y se extrae inmediatamente 3 veces con EtOAc. El secado (Na_{2}SO_{4}) de la fases orgánicas y la evaporación produce el compuesto de título; FAB-MS (M+H)^{+} = 270.
Ejemplo 5
Los siguientes compuestos pueden ser preparados por analogía con los métodos de arriba:
25
Ejemplo R6 R7 FAB-MS p.f. [ºC]
5a 4-Cloro H 361
5b 4-n-Propil H
5c 3-i-Propil H
5d 3-Metil 4-Metil
5e 3-Yodo 4-Metil
5f 4-i-Propil H 369 148-150
5g 3-Metoxi 4-Metil
5h 4-t-Butil H 383 150-152
5i 3-Metil 4-i-Propil 383 162-164
(Continuación)
Ejemplo R6 R7 FAB-MS p.f. [ºC]
5j 3-Trifluorometil 4-Yodo
5k 3-t-Butil H 383
5l 3-Bromo 4-Metil 419/421
5m 3-Trifluorometil 4-Bromo
5n 3-Etil H
5o 3-Metil 5-Metil 355
5p 3-Trifluorometil 4-Trifluorometil 463 139-141
5q 3-Trifluorometil 5-Bromo 473/475 189-190
5r 3-Bromo H 405/407 182-183
5s* 3-Trifluorometil 5-Cloro 429
5t 3-Trifluorometil H 395 179-181
5u 3-Trifluorometil 5-Trifluorometil 463
5v 3-Trifluorometil 5-Fluoro
5w 4-Trifluorometil H
5x 3-Bromo 4-Etil 433/435 128-130
5y 3-Cloro 4-Metil 375 144-146
5z 3-Trifluorometil 4-Cloro 429
*Materiales iniciales se prepararon como sigue: 
\vskip1.000000\baselineskip
5a) 5-Cloro-3-trifluorometilnitrobenceno
(ver también EP 0516 297 A1) A una solución de color marrón de 90 g (374 mmol) de 4-amino-3-cloruro-5-nitrobencenotrifluoruro (Maybridge; Tintagel/England) en 500 ml etanol, se le adiciona gota a gota durante un periodo de 30 min 56.7 ml de ácido sulfúrico 96% (exotérmico). Después la mezcla se ha calentado a 75ºC, se adicionan 64.53 g (935 mmol) de nitrito de sodio en porciones durante un periodo de 1 h (evolución de gas). Después de agitación por 2.5 h a 75ºC, se enfría a RT. La mezcla de reacción se vierte sobre 1.5 l agua helada y se extrae cuatro veces con éter. Lavando las fases orgánicas con HCl 0.1 N, solución de NaHCO_{3} sat. y brine, secándolas (Na_{2}SO_{4}), y evaporándolas se produce un aceite de color marrón. La cromatografía de columna (SiO_{2}; hexano) produce el compuesto de título como un aceite: ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 8.62 (m, 1 H), 8.46 (m, 2H), FAB-MS (M-NO2)^{+} = 179.
5b) 5-Amino-3-clorobenzotrifluoruro
En la presencia de 10.17 g de níquel Raney, 92 g (0.408 moles) de 5-cloruro-3-trifluorometilnitrobenceno se hidrogena en 1 l de metanol. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite/carbón activado y el residuo se lava con metanol. La evaporación del filtrado produce el compuesto aceitoso de título. ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 6.80 (m, 3H), 5.92 (s, H2N); FAB-MS (M+H)^{+}=196.
Ejemplo 6
trans y cis 1-(4-ter.-Butilciclohexilamino)-4-[(2-(piridin-3-il)etil]ftalazina
Bajo una atmósfera de N_{2}, 500 mg (1.85 mmol) de 1-cloruro-4-[2-(piridin-3-il)etil]ftalazina y 1.25 g (8 mmol) de 4-ter.-butilciclohexilamin (mezcla trans/cis) se calientan a 150ºC por 2.5 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, agua y solución de NH3 conc. (\sim1ml), luego la capa acuosa se separa completamente y se extrae 2x con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron dos veces con agua y brine, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. La cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo a acetato de etilo/etanol 10:1) produce el isómero trans seguido por el isómero cis del compuesto de título. trans 1-(4-ter.-Butilciclohexilamino)-4-[(2-(piridin-3-il)etil]ftalazina: m.p. 155-157ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 8.50 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.89 (d, HN), 4.08 (m, 1 H), 3.38 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.35 (q, 2H), 1.14 (q, 2H), 1.07 (m, 1 H), 0.88 (s, 9H); FAB-MS (M+H)^{+}=389. cis 1-(4-ter.-Butilciclohexilamino)-4-[(2-(piridin-3-il)etil]ftalazina: ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 8.48 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.08 (m, 1 H), 7.84 (m, 2H), 7.73 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 6.49 (d, HN), 4.33 (sb, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.18 (d, 2H), 1.6-1.4 (m, 6H), 1.06 (m, 1 H), 0.87 (s, 9H); FAB-MS
(M+H)^{+}- =389.
\newpage
Ejemplo 7
Por calentamiento de 1-cloruro-4-(2-(piridin-3-il)etil]ftalazina con un exceso de 3-clorobenzilamina, es posible preparar el 1-(3-clorobencilamino)-4-[2-piridin-3-il)etil]ftalazina:
26
Ejemplo 8
1-(4-Cloro-3-trifluorometifanilino)-4-[3-(piridin-3-il)propil]ftalazina
Una solución de 321 mg (1.13 mmol) de 1-cloruro-4-[3-(piridin-3-il)propil]ftalazina, 243 mg (1.24 mmol) de 3-trifluorometil-4-cloroanilina en 6 ml de etanol y 0.28 ml de HCl 4 N en dioxano se agita por 100 min a 60ºC. La solución de reacción se enfría, se vierte sobre una mezcla de 2 ml de solución de NH_{3} sat. y 20 ml de agua y se extrae inmediatamente 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y brine, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación. La cromatografía de columna (SiO_{2}; EtOAc/acetona 9:1) y agitación en EtOAc/DIPE produce el compuesto de título: m.p. 165-166ºC; TLC (EtOAc/acetona 9:1) R=0.21; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 9.50 (s, HN), 8.58 (m, 2H), 8.47 (s, 1 H), 8.39 (dd, 1 H), 8.33 (dd, 1H), 8.16 (d, 1 H), 8.01 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.30 (dd, 1 H), 3.22 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.11 (quint., 2H); FAB-MS (M+H)^{+} = 443; un. calc. (C_{23}H_{18}N_{4}ClF_{3}) C 62.38%, H 4.10%, N 12.65%, Cl 8.01%, F 12.87%; meas. C 62.41%, H 4.07%, N 12.58%, Cl 7.99%, F 12.84%.
El material inicial se prepara como sigue:
8a) 3-(Piridin-3-il)propan-1-ona
Una mezcla de 6.08 g (20 mmol) (formilmetileno)trifenilfosforano (Fluka; Buchs/Switzerland) y 2.14 g (20 mmol) de 3-piridinecarbaldehído recién destilado en 200 ml de benceno se agita por 3 h a 80ºC. Después la adición de 0.30 g más de (formilmetileno)-trifenilfosforano, la mezcla se agita por otras 3 h a 80ºC. La solución de benceno se enfría, se extrae con 250 ml, 100 ml y finalmente 50 ml de HCl 0.1 N. Las fases de H_{2}O ácidas finalmente se extraen con 150 ml de éter y las fases orgánicas se descartan. Las fases de H_{2}O ácidas combinadas se cubren con un sobrenadante de 150 ml de éter y se ajusta a pH alcalino con 100 ml de NaOH 1 N. La fase de H_{2}O se separa completamente y se extrae 3 veces con 150 ml de EtOAc cada vez. El secado (Na_{2}SO_{4}) y la evaporación parcial de las fases orgánicas producen 0.4 1 de una solución de 3-(piridin-3-il)propen-1-ona en EtOAc. La hidrogenación de las soluciones de arriba en la presencia de 5% Pd/C, la filtración del catalizador, evaporación y la cromatografía de columna (SiO_{2}; EtOAc) produce el compuesto de título; TLC (EtOAc) R=0.30; FAB-MS (M+H)^{+} = 136.
8b)E/Z -3-[3-(Piridin-3-il)propilideno]isobenzofuran-1 (3H)-ona
Bajo una atmósfera de N2, 0.87 g (6.44 mmol) 3-(piridin-3-il)propan-1-ona se disuelve en 14 ml de THF y se mezcla con 2.78 g (6.44 mmol) de 1.3-dihidro-3-oxo-1-isobenzofuraniltrifenilfosfonio cloruro (para la preparación: H. Kunzek y K. Rühlmann, J. Organomet. Chem. 1972, 42, 391) y 0.90 ml (6.44 mmol) de trietilamina a 0ºC. Después de 3 h a 0ºC, la filtración se lleva a cabo, y el residuo se lava con EtOAc y se descarta. El filtrado se evapora y se somete a cromatografía (SiO_{2}; EtOAc/tolueno 1:1). Esto produce una mezcla E/Z del compuesto de título contaminado con un poco de óxido de trifenilfosfina; TLC (hexano/EtOAc 1:2) RF0.15; FAB-MS (M+H)^{+} = 252.
8c) 4-[2-(Piridin-3-il)propil]ftalazin-1 (2H)-ona
Una emulsión de 1.2 g (4.8 mmol) de E/Z -3-[3-(piridin-3-il)propilideno)isobenzofuran-1 (3H)-ona y 15 ml de hidrato de hidrazina en 15 ml de THF se agita por 2 h a 80ºC (aceite disuelto). La mezcla de reacción se enfría, se diluye con 50 ml EtOAc, la fase acuosa se separa completamente, se extrae dos veces con 50 ml de EtOAc y se descarta. Las fases orgánicas se extraen 3 veces con 20 ml de HCl 1 N y de igual modo se descartan. Los extractos de HCl se combinan, se ajustan a pH alcalino con NaOH 1 N y se extraen 3 veces con 50 ml de EtOAc cada vez. El secado (Na_{2}SO_{4}) y la evaporación de la fases orgánicas produce, después de la cristalización a partir de EtOAc/DIPE, el compuesto de título; m.p. 142ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) 10.45 (s, HN), 8.47 (m, 3H), 7.8 (m, 3H), 7.53 (dt, 1H), 7.22 (dd, 1 H), 2.98 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.15 (quin., 2H); FAB-MS (M+H)^{+} = 266; anal. calc. (C_{16}H_{15}N_{3}O) C 72.43%, H 5.70%, N 15.84%; meas. C 72.04%, H 5.68%, N 15.47%.
8d) 1-Cloro-4-[3-(piridin-3-il)propil]ftalazina
Bajo exclusión de aire, 771 mg (2.9 mmol) de 4-[3-(piridin-3-il)propil]ftalazin-1 (2H)-ona en 14 ml de acetonitrilo se mezclan con 1.11 g (7.25 mmol) de fosforil cloruro y 1.45 ml de HCl 4 N en dioxano y se agita por 36 h a 45ºC. Luego se adiciona 50 ml de agua, la mezcla de reacción se ajusta a pH alcalino con solución de Na_{2}CO_{3} sat. e inmediatamente se extrae 3 veces con EtOAc. El secado (Na_{2}SO_{4}) de las fases orgánicas y la evaporación produce el compuesto de título; FAB-MS (M+H)^{+} = 284.
Ejemplo 9
Los siguientes compuestos son preparados de una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 8:
27
Ejemplo R6 R7 p.f.
A 4-Cloro H 129-130ºC
B 3-Cloro 5-Trifluorometil 178ºC
C 4-'Butil H 180ºC
D 4-Cloro 3-Trifluorometil
Ejemplo 10
Prueba para la actividad contra tirosina quinasa receptor-VEGF Flt-1
La prueba se conduce utilizando tirosina quinasa receptor-VEGF Fit-1, según lo descrito arriba. Los valores IC_{50} determinados se dan abajo, a tal grado según han sido exactamente determinados:
Compuesto de título del Ejemplo IC_{50} (\mumol)
1 (isómero E) 0.715
1 (isómero Z) 4.9
2 0.317
31 D 1.46 
\newpage
Ejemplo 11
Cápsulas blandas
5000 cápsulas de gelatina blanda, cada uno que comprende como ingrediente activo 0.05 g de uno de los compuestos de fórmula I mencionado en los precedentes o subsiguientes Ejemplos, son preparados como sigue:
Composición
Ingrediente Activo 250 g
Lauroglicol 2 litros
Proceso de preparación: El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglykol® (Laurato de propilenglicol, Gattefosse S.A., Saint Priest, France) y se muele en un pulverizador húmedo para producir una partícula de tamaño de aproximadamente 1 a 3 \mum. Luego porciones de 0.419 g de la mezcla se introducen dentro de las cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina de llenado de cápsulas.
Ejemplo 12
Según lo descrito en o en analogía con los métodos descritos en el actual descubrimiento o en el descubrimiento de WO 98/35958, o en los Ejemplos más arriba y a partir de ahora, los siguientes compuestos son preparados:
28 
\vskip1.000000\baselineskip
29
30
31
Ejemplo 13
1-(5-Cloro-3-trifluormetil-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina
Una suspensión de 27.9 g (109 mMol) de 1-cloruro-4-(4-piridil-metil)-ftalazina (Ejemplo 67A.1 en WO 98/35958) y 21.4 g (109 mmol) de 5-amino-3-cloruro-benzotrifluoruro (Ejemplo 5b) en 500 ml de etanol y 27.4 ml de HCl 4 N/dioxano se agita durante 3 h a 80ºC. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluye con 0.3 de éter, se filtra, y se lava con éter. El sólido remanente luego se pasa en agua y EtOAc, llevándolo a pH alcalino por medio de una solución de NH_{3}, se agita por 15 min a temperatura ambiente y luego se filtra y se lava con éter (\rightarrow producto crudo). La capa de agua se retira del filtrado y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y brine, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan. El residuo se combina con el producto crudo mencionado arriba, y el sólido se disuelve en acetato de etilo y metanol. Aproximadamente 100 g de SiO_{2} se adicionan, seguido por evaporación, y el polvo se aplica sobre una columna de silica gel y se eluyó con acetato de etilo y posteriormente con una mezcla de acetato de etilo y metanol (98:2 \rightarrow 95:5, v/v). Solventando las fracciones obtenidas en acetato de etilo/metanol, la evaporación parcial y la cristalización por adición de éter/hexano conduce al compuesto de título: m.p. 231-232ºC; An. calc. (C_{21}H_{14}N_{4}CIF_{3}) C 60.81%, H 3.40%, N 13.51%, Cl 8.55%, F 13.74%; An meas. C 60.8%, H 3.4%, N 13.5%, Cl 8.5%, F 13.8%; ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}) 9.63 (s, HN), 8.60 (d, 1H), 8.56 (s, 1 H), 8.44 (d, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.97 (t, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.32 (d, 2H), 4.63 (s, 2H); FAB-MS (M+H)^{+}=415.
Ejemplo 14
En analogía al Ejemplo 13, los siguientes compuestos de la fórmula I se obtienen (algunos son aislados como sal; las sales se señalan en la tabla):
32
33
34
35 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1}  \+ dentro de  \pm  0.4% de los valores calculados\cr   ^{2} 
\+ aislado como sal (HCl)\cr   ^{3}  \+
 \begin{minipage}[t]{140mm}el material inicial se obtiene como
sigue: 14q.1) 
 3-Bromo-4-etil-anilina 
Hidrogenación de 4.45 g (19 mMol)
3-bromo-4-etil-nitrobenceno
( Macromolecules   1995 , 28, 5618) en 100 ml de etanol en
la presencia de 1 g de níquel Raney da, después de la filtración,
concentración y cromatografía (SiO _{2} ; diclorometano), el
compuesto de título: FAB-MS (M+H) ^{+} =201.
14r.1)
 3-Bromo-4-ter.butil-anilina 
Hidrogenación de
3-bromo-4-ter.butilnitrobenceno
(Maybridge) según lo descrito en el ejemplo. 14q.1) 14s.1) 
 4-Amino-2-bromo-4-ácido
benzoico  Hidrogenación de
2-bromo-4-ácido nitrobenzoico
(Specs) según lo descrito en el ejemplo.
14q.1)\end{minipage} \cr   ^{4}  \+ aislado como sal (2
CF _{3} COOH)\cr   ^{5}  \+ MeOH como
solvente\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
1-[(2,6-Dimetil-pirimidin-4-il)-amino]-4-(4-piridil-metil)-ftalazina
36
A una suspensión de 308 mg (2.5 mmol) de 4-amino-2,6-dimetil-pirimidina y 694 mg (2.0 mmol) de 1-yodo-4-(4-piridil-metil)-ftalazina en 20 ml de tolueno, se le adicionan 415 mg (3.0 mMol) de K_{2}CO_{3} y 231 mg (0.20 mMol) de tetrakis-(trifenilfosfin)-paladio y la mezcla se agita durante 1 h a RT y luego de 17 h a 110ºC. La mezcla de reacción caliente se filtra, el sólido remanente se lava con tolueno y éter de petróleo y se descarta. A partir del filtrado, el producto se cristaliza después del enfriamiento. La filtración, el lavado con tolueno/éter de petróleo y la recristalización a partir de dioxano en ebullición produce el compuesto de título: m.p 232-233ºC; An. calc.(C_{20}H_{18}N_{6} 0.10 H_{2}O) C 69.79%, H 5.33%, N 24.42%, H_{2}O 0.52%; An. meas. C 69.78%, H 5.32%, N 24.20%, H_{2}O 0.5%; FAB-MS (M+H)^{+} = 343.
El material inicial se prepara como sigue:
15a) 1-Yodo-4-(4-piridil-metil)-ftalazina
Bajo exclusión de aire, una suspensión de 12.8 g (50 mMol) de 1-cloruro-4-(4-piridil-metil)-ftalazina (Ejemplo 67A.1 en WO 98/35958) y 25 g (166.8 mmol) de sodio-yodo en 0.3 l de acetona se mezclan con 20 ml de ácido hidroiodico (55% Hl en agua; 144 mmol) y se agita en la oscuridad durante 6 días a RT. Seguido la filtración y el lavado con acetona. El sólido remanente se suspende en 1 l de agua, se neutraliza con 100 ml de una solución de Na_{2}CO_{3} 1 M, se agita durante 10 min, se filtra y se lava con agua, produciendo el compuesto de título: An. calc. (C_{14}H_{10}N_{3}) 0.05 H_{2}O) C 48.31%, H 2.92%, N 12.07%, I 36.46%, H_{2}O 0.26%; An. meas.. C 48.60%, H 3.10%, N 12.08%,136.28%, H_{2}O 0.28%; FAB-MS (M+H)^{+}=348.
Ejemplo 16
En analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 15, los siguientes compuestos de la fórmula I se obtienen (algunos son aislados como sal; las sales se indican en la tabla):
37
38
39 
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Ejemplo 17
1-(3,5-Dimetilanilino)-4-(4-piridilmetil)-6-metil-ftalazina y 1-(3,5-dimetilanilino)-4-(4-piridilmetil)-7-metil-ftalazina
Una mezcla de 440 mg (1.63 mmol) de 1-cloruro-4-(4-piridilmetil)-6-metil-ftalazina y 1-cloruro-4-(4-piridilmetil)-7-metil-ftalazina, 208 mg (1.71 mmol) 3,5-dimetilanilina, 60 ml etanol y 0.40 ml de HCl (4 N en dioxano) se calienta por 3 h a 80ºC. A RT, la solución se vierte sobre 150 ml de agua y 4.5 ml de una solución de NH3 al 25%. Luego el producto precipitado se filtra completamente y se lava con agua produciendo los compuestos de título como una mezcla aproximadamente de 2:3: An. calc.. (C_{23}H_{22}N_{4} 0.65 H_{2}O): C 75.44%, H 6.41%, N 15.30%; An. meas. C 75.34%, H 6.45%, N 14.95%; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 6-metil derivado:8.91 (s, HN), 8.49 (d, HC), 8.43 (d, 2HC), 7.90 (s, HC), 7.78 (d, HC), 7.57 (s, 2HC), 7.31 (d, 2HC), 6.66 (s, HC), 4.53 (s, H_{2}C), 2.51 (s, H_{3}C), 2.28 (s, 2H3C), \delta 7-metil derivado:8.87 (s, HN), 8.43 (d, 2HC), 8.41 (s, HC), 7.97 (d, HC), 7.72 (d, HC), 7.59 (s, 2HC), 7.28 (d, 2HC), 6.66 (s, HC), 4.53 (s, H_{2}C), 2.55 (s, H_{3}C), 2.28 (s, 2H_{3}C); FAB MS (M + H)^{+} = 355.
40 
\vskip1.000000\baselineskip
El material inicial se prepara como sigue:
17a: 3-Hidroxi-5-metil-2-(piridin-4-il)-indeno-1-ona
Una mezcla de 47.5 g (293 mmol) de anhídrido 4-metil-ftálico y 28.6 ml (293 mmol) 4-picolina se calienta a 165ºC por 18 h. El material resultante se agita en 190 ml de etanol en ebullición, se filtra y se lava con etanol y dietil éter, produciendo el compuesto de título: An. calc. (C_{15}H_{11}NO_{2}) C 75.94%, H 4.67%, N 5.90%, O 13.49%; An. meas. C 75.60%, H 4.64%, N 6.02%, O 13.60%; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8.70 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 2.38 (s, 3H); FAB MS (M + H)^{+} = 238.
17b: 4-(Piridin-4-il)metil-6-metil-2.H.-ftalazin-1-ona y 4-(piridin-4-il)metil-7-metil-2.H.-ftalazin-1-ona
El calentamiento de una mezcla de 7.0 g (29.5 mol) de 3-hidroxi-5-metil-2-(piridin-4-il)-idino-1-ona en 25 ml de monohidrato de hidrazina a 110ºC durante 16 h da un aceite de color marrón del cual se forma un precipitado durante el enfriamiento a RT. La filtración y el lavado con agua y dietil éter ofrece una mezcla -1:1 de regioisómeros: An. calc. (C_{15}H_{13}N_{3}O 0.16 H_{2}O) C 70.88%, H 5.28%, N 16.53%, O 7.30%, H_{2}O 1.13%; An meas. C 70.99%, H 5.43%, N 16.78%, O 6.99%, H_{2}O 1.16%; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 12.5 (sb, HN), 8.45 (d, 2H), 8.14 (d, HC^{6-Me}), 8.06 (s, HC^{7-Me}), 7.80 (d, HC^{7-Me}; NOE sobre señales a 7.69, 7.29 y 4.30 ppm), 7.74 (s, HC^{6-Me}; NOE en señales a 7.31, 4.31 y 2.46 ppm), 7.69 (d, HC^{7-Me}), 7.64 (d, HC^{6-Me}), 7.31 (d, 2HC^{6-Me}), 7.29 (d, 2HC^{7-Me}), 4.31 (s, H2C^{6-Me}), 4.30 (s, H2C^{7-Me}), 2.47 (s, H3C^{7-Me}), 2.46 (s, H3C^{6-Me}); FAB MS (M + H)^{+} =252.
17c: 1-Cloro-4-(4-piridilmetil)-6-metil-ftalazina y 1-cloruro-4-(4-piridilmetil)-7-metil-ftalazina
La preparación a partir de una mezcla -1:1 de 4-(piridin-4-il)metil-6-metil-2.H.-ftalazin-1-ona y 4-(piridin-4-il) metil-7-metil-2.H.-ftalazin-1-ona según lo descrito en el ejemplo 8d) produce el producto de título como una mezcla de regioisómeros: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8.45 (m, 2H), 8.20, 8.09 y 7.95 (m, s, m, 3H), 7.34 y 7.30 (2d, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.60 y 2.59 (2s, 3H); FAB MS (M + H)^{+} = 270.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
En analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 17, los siguientes compuestos son obtenidos (algunos son aislados como sal; las sales se indican en la tabla):
41
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
trans y cis 1-(4-ter-Butilciclohexil-amino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina
Una mezcla de 1.0 g (3.91 mmol) de 1-cloruro-4-(4-piridilmetil)ftalazina (Ejemplo 67.A1 en WO 98/35958) y 1.82 g (11.7 mmol) de 4-ter-butilciclohexilamina (mezcla trans-/cis) se agita durante la noche a 120ºC. La mezcla de reacción se enfría luego se distribuye entre acetato de etilo y una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se lava con agua y brine, se seca (MgSO_{4}) y se evapora y el residuo se purifica sobre silica gel por cromatografía instantánea utilizando diclorometano/metanol (9:1), produciendo el compuesto de título como una mezcla trans/cis: FAB MS (M + H)^{+} = 375. La separación de los isómeros por cromatografía a presión en fase reversa (CH_{3}CN/H_{2}O/traza de TFA) da el cis-isómero (m.p. 64-65ºC) seguido por el trans-isómero (m.p. 132-134ºC).
\newpage
Ejemplo 20
Analógicamente al Ejemplo 19, los siguientes compuestos pueden ser obtenidos (algunos son aislados como sal; las sales se indican en la tabla):
43
44
45
46
Ejemplo 21
[4-(4-Cloranilino)ftalazin-1-il](piridin-4-il)cetona
47
El calentamiento de una mezcla de 1-(4-cloranilino)-4-(4-piridilmetil)-ftalazina (Ejemplo 4 en WO 98/35958) y carbón vegetal en metanol en ebullición por aproximadamente 7 días en un recipiente abierto conduce a la oxidación parcial del puente-metileno de 1-(4-cloranilino)-4-(4-piridilmetil)-ftalazina. Después del enfriamiento a RT, inalterado 1-(4-cloranilino)-4-(4-piridilmetil)-ftalazina se cristaliza y puede ser filtrado completamente. La cromatografía (SiO_{2}; diclorometano/metanol 98:2) del filtrado concentrado luego conduce a [4-(4-cloranilino)ftalazin-1-il](piridin-4-il)cetona y rac. [4-(4-cloranilino) ftalazin-1-il](piridin-4-il)metanol (ver Expl. 78 en WO 98/35958). [4-(4-Cloranilino)ftalazin-1-il](piridin-4-il) cetona: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9.88 (bs, 1H, HN), 8.79 (d, 2H, piridina), 8.71 (d, 1 H), 8.63 (d, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.97 (d, 2H, cloranilino), 7.77 (d, 2H, piridina), 7.45 (d, 2H, cloranilino); IR (KBr): 3287, 3139, 3066, 1667 (CO), 1620 cm^{-1}; FAB MS (M+H)+ =361.
rac [4-(4-Cloranilino)ftalazin-1-il](piridin-4-il)metanol: m.p. 197-197.5 dec; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9.32 (bs, 1H, HN), 8.57 (d, 1 H), 8.49 (d, 2H, piridina), 8.22 (d, 1H), 8.00 (d, 2H, cloranilino), 7.93 (m, 1 H), 7.84 (m,1H), 7.41 (d, 2H, piridina); 7.40 (d, 2H, cloranilino), 6.77 (d, 1H, HO), 6.30 (d, 1H, HC-OH); IR (KBr): 3386 (OH), 3122, 2852, 1619, 1600, 1521, 1493, 1406 cm-1; FAB MS (M+H)^{+} =363.
Ejemplo 22
rac[4-(4-Cloranilino)ftalazin-1-il](1-oxipiridin-4-il)metanol
A una solución de 400 mg (1.1 mmol) rac [4-(4-cloranilino)ftalazin-1-il](piridin-4-il)metanol (Ejemplo 78 en WO 98/35958) en 20 ml de diclorometano y 20 ml de metanol, se le adiciona una solución de 1.6 g (2.6 mmol) OXONE® (peroximonosulfato de potasio) en 40 ml de agua. La mezcla bifásica se agita a RT durante la noche y luego se concentra in vacuo. Después el residuo resultante se redisolvio en 50 ml de diclorometano y 20 ml de agua, la capa acuosa se separa completamente y se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron dos veces con agua y se descartan. Las fases acuosas (pH=1-2) se hacen básicas por adición de NaOH 1 N produciendo una precipitación, que se filtra completamente y se lava con agua. La cromatografía (SiO_{2}; diclorometano a diclorometano/metanol 99:1, luego 97:3, luego 95:5, luego 9:1) da el compuesto crudo. MPLC de fase reversa (Merck Lichroprep RP-18; agua/acetonitrilo + TFA), concentración parcial, adición de NaHCO_{3}, filtración del precipitado y finalmente lavado con agua ofrece el compuesto de título: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9.39 (s, HN), 8.60 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.00 (t, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 7.40 (d, 4H), 6.80 (d, HO), 6.30 (d, 1 H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) 153.9, 152.8, 141.6, 140.0, 138.7, 132.0, 128.7, 126.1, 125.7, 125.8, 124.4, 123.2, 122.7, 119.5, 73.3; FAB MS (M + H)^{+} = 379.
Ejemplo 23
1-(3-Bromo-5-trifluorometil-anilino)-4-(2-metilpiridin-4-il-metil)-ftalazina
Una mezcla de 200 mg (0.74 mmol) de 1-cloruro-4-(2-metilpiridin-4-ilmetil)-ftalazina, 187 mg (0.78 mmol) de 3- bromo-5-trifluormetilanilina, 3 ml de etanol y 0.18 ml de HCl (4 N en dioxano) se calienta por 90 h a 60ºC. Se adiciona, a RT, 8 ml de agua y 0.3 ml de una solución de NH_{3} 25-%. Luego la solución precipitada se diluye en acetato de etilo y agua, y la fase acuosa se separa completamente y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y brine, se seca (Na_{2}SO_{4}) y parcialmente se concentra. Bajo la adición de DIPE y hexano, se cristaliza el compuesto de título: m.p. 184-185ºC; An. calc. (C_{22}H_{16}N_{4}BrF3) C 55.83%, H 3.41%, N 11.84%, Br 16.88%, F 12.04%; An. meas.. C 55.9%, H 3.5%, N 11.4%, Br 16.8%, F 12.0%; 1H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9.62 (s, HN), 8.71 (s, 1H), 8.62 (d, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.31 (d, 1H), 8.15 (d, 1 H), 8.0 (m, 2H), 7.56 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 4.58 (s, H2C), 2.38 (s, H3C); MS (M + H)^{+} = 473/475.
El material inicial se prepara como sigue:
23a: 3-(2-Metil-piridin-4-ilmetilene)-3,H,-isobenzofuran-1-ona
A una solución enfriada con hielo de 2.3 g (19 mmol) de 2-metil-piridin-4-carbaldehído (J. Med. Chem. 1996, 39, 3929) en 40 ml THF se le adiciona 6.0 g (14 mMol) de 1,3-dihidro-3-oxo-1-isobenzofuranil-trifenil-fosfonio cloruro (J. Organomet Chem. 1972, 42, 391) y 2.65 ml (19 mMol) de Et_{3}N. Después de 2.5 h, el precipitado se filtra completamente, se lava con acetato de etilo y se descarta. Después de la adición de 13 g de SiO_{2}, el filtrado se concentra y el polvo resultante se coloca sobre una columna de silica-gel. La elución con tolueno/acetona 3:2 ofrece el compuesto de título: FAB MS (M + H)^{+} = 238.
23b: 4-(2-Metil-piridin-4-ilmetil)-2.H.-ftalazin-1-ona
El calentamiento de una mezcla de 2.55 g (10.7 mol) 3-(2-metil-piridin-4-ilmetileno)-3.H.-isobenzofuran-1-ona, 40 ml de monohidrato de hidracina y 40 ml de THF a 80ºC durante 28 h da una solución clara. Después de la dilución con agua y acetato de etilo, la capa acuosa se separa completamente y se extrae dos veces con acetato de etilo y se descarta. Las fases orgánicas se lavaron con brine, se extraen con 2 porciones de HCl 1 N y se descarta, también. Las capas acídicas se hacen básicas por la adición de NaOH 1 N, se extrae 3x con acetato de etilo y se descarta. Las últimas fases de acetato de etilo se lavaron con agua y brine, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran parcialmente. Después de la adición de hexano, se cristaliza el compuesto de título: m.p. 195-196ºC; FAB MS (M + H)^{+} =252.
23c: 1-Cloro-4-(2-metilpiridin-4-ilmetil)-ftalazina
La preparación del 4-(2-metil-piridin-4-ilmetil)-2.H.-ftalazin-1-ona analógicamente según lo descrito en el ejemplo 8d) produce el producto de título: m.p. 122-123ºC; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8.34 (m, 3H), 8.14 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (d, 1 H), 4.71 (s, H2C), 2.38 (s, H3C); FAB MS (M + H)^{+} = 270.
\newpage
Ejemplo 24
En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 23, se obtienen los siguientes compuestos:
48
49
Ejemplo 25
rac. 1-(4-Clor-anilino)-4-(piridin-4-il-fluormetil)-ftalazina
Bajo una atmósfera de N_{2}, 7.02 ml (4.65 mmol; 15% en tolueno) de potasio bis(trimetilsilil)-amida se disuelven en 78 ml de THF y luego se enfrían a -78ºC. Se adiciona gota a gota, una solución de 537.5 mg (1.55 mmol) de 1-(4-clor-anilino)-4-(piridin-4-il-metil)-ftalazina (ver WO 98/35958) en 30 ml de THF. La solución negra resultante se agita por 30 min adicionales, luego se adiciona lentamente 1.00 g (4.65 mmol) de 2-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzisotiazol (Fluka; Buchs, Switzerland) en 30 ml THF. La solución de reacción lentamente cambia a amarillo-naranja. Después de 3 h a -78ºC, se adiciona una solución de 1 ml de ácido acético en 5 ml de THF. La mezcla de reacción se vierte dentro de una solución de NaHCO_{3} diluida y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con 2 porciones de agua y brine, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. La cromatografía (SiO_{2}; EtOAc/diclorometano 2:1 a EtOAc a EtOAc/ EtOH 9:1 a 4:1) y la cristalización de acetonitrilo/acetona finalmente dio el compuesto de título: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9.50 (s, HN), 8.65 (d, 1H), 8.61 (d, 2H), 8.16 (d, 1 H), 8.03 (t, 1 H), 7.99 (t, 1 H), 7.96 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (s, 1H); ^{19}F NMR (DMSO-d_{6}) \delta-50.7; FAB-MS (M + H)^{+} = 365.
Ejemplo 26
1-(4-Clorfenil-metilamino)-4-(2-metilpiridin-4-il-metil)-ftalazina puede ser preparado por analogía con los métodos de arriba.
Ejemplo 27
1-(4-Etil-3-bromoanilino)-4-[(2-(6-metilpiridin-3-il)etillftalazine clorhidrato
Una solución de 100 mg (0.35 mmol) 1-cloruro-4-[2-(6-metilpiridin-3-il)etil]ftalazina, 73 mg (0.35 mmol) 3-bromo-4-etil-anilina (expl. 14q.1) en 3 ml etanol y 88 \mul de HCl 4 N en dioxano se agita por 6 h a 85ºC. La suspensión resultante se enfría, filtra y se lava con etanol: m.p. 164-167ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 8.92 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.38 (d, 1 H), 8.24 (m, 2H), 8.00 (s, 1 H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 3.65 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.72 (q, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.19 (t, 3H); FAB-MS (M+H)^{+} = 447/449.
El material inicial se prepara como sigue:
27a) Trifenil-(6-metilpiridin-3-il-metil)fosfonio cloruro
Preparado a partir de 5-clormetil-2-metil-piridina (Arch. Pharm. 1975, 308, 359) según lo descrito en el ejemplo 1 a): ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}) inter alia 5.24 (d, J=15.6Hz, H_{2}C), 2.38 (s H_{3}C).
27b)E/Z -4-[2-(6-Metilpiridin-3-il)vinil]ftalazin-1(2H)-ona
Preparado por la reacción de Wittig de trifenil-(6-metilpiridin-3-il-metil)fosfonio cloruro y ftalazin-1 (2H)-ona-4-carbaldehído según lo descrito en el ejemplo. 4d): HPLC_{5-40} t_{R}=11.7/12.2.
27c) 4-[2-(6-Metilpiridin-3-il)etil]ftalazin-1 (2H)-ona
La hidrogenación de 250 mg (0.95 mmol) E/Z 4-[2-(6-metilpiridin-3-il)vinil]ftalazin-1 (2H)-ona en 10 ml metanol en la presencia de 150 mg de Pd/C 10%, la filtración y evaporación produce el compuesto de título: ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 12.48 (s, HN), 8.32 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.57 (m, 1 H), 7.14 (d, 1H), 3.21 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.39 (s H_{3}C).
27d) 1-Cloro-4-[2-(6-metilpiridin-3-il)etil]ftalazina
Bajo una atmósfera de N_{2}, 217 mg (0.818 mmol) de 4-[2-(6-metilpiridin-3-il)etil]ftalazin-1(2H)-ona en 3.3 ml de acetonitrilo se mezclan con 187 \mul (2.04 mmol) de fosforil cloruro y 0.41 ml de HCl 4 N en dioxano y se agitan por 9 h a 60ºC. Después del enfriamiento a RT, se adicionan 2.6 ml de H_{2}O, seguidos por 0.5 ml de una solución de NH_{3} sat. y 5 ml de H_{2}O. La extracción inmediata con 3 porciones de EtOAc, el lavado de las capas orgánicas con agua y brine, el secado (Na_{2}SO_{4}) y la evaporación produce el compuesto de título; FAB-MS (M+H)^{+} = 284.
Ejemplo 28
trans 1-(4-Isopropil-ciclohexilamino)-4-[(2-(6-metilpiridin-3-il)etil]ftalazina
Preparado según lo descrito en el ejemplo. 6 a partir del 1-cloruro-4-[2-(6-metilpiridin-3-il)etil]ftalazina y trans 4-isopropil-ciclohexilamina (Arzneim. Forsch. 19 (1969), 140): HPLC_{20-100} t_{R}=11.1; FAB-MS (M+H)^{+} = 389.
\newpage
Ejemplo 29
1-(3-Brom-4-metil-anilino-4-(4-oxipiridil-metil]-ftalazina
A una solución de 0.90 g (2.22 mmol) de 1-(3-brom-4-metil-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina (ejemplo 14h) en 40 ml de diclorometano y 40 ml de metanol, se le adiciona, una solución de 3.23 g (5.25 mmol) OXONE® (peroximonosulfato de potasio) en 40 ml de agua y 40 ml de metanol. Después de la agitación por 5 h a RT, se adiciona una solución de Na_{2}CO_{3} a la mezcla bifásica. La capa acuosa se separa completamente y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan dos veces con agua y brine, se secan (MgSO_{4}) y se concentran. MPLC de fase reversa (Merck Lichroprep RP-18; agua/acetonitrilo + TFA) de una solución del residuo en TFA, una concentración parcial, la adición de NaHCO_{3}, la extracción con EtOAc y finalmente la concentración ofrece el compuesto de título: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9.22 (s, HN), 8.59 (d, 1H). 8.37 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.10 (d, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.83 (dd, 1 H), 7.3 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 2.32 (s, H_{3}C); FAB MS (M + H)_{+} =421/423.
Ejemplo 30
[4-(3-Brom-4-metil-anilino)ftalazin-1-il](piridin-4-il)cetona y rac. [4-(3-brom-4-metil-anilino) ftalazin-1-il](piridin-4-il)metanol
Una mezcla de 1.22 g (3 mmol) de 1-(3-brom-4-metil-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina (ejemplo. 14h) y 336 mg (3 mmol) de potasio-ter-butilato en 10 ml DMSO se agita en un recipiente abierto por 10 días a RT. Luego la mezcla de color amarillo se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa completamente y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan dos veces con agua y brine, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran parcialmente. Después de la adición de 10 g de SiO_{2}, el residuo se seca in vacuo y el polvo resultante se coloca en la parte superior de una columna de SiO_{2}. La elución con diclorometano/EtOAc (5:1 \rightarrow 1:1 \rightarrow EtOAc) produce [4-(3-brom-4-metil-anilino)ftalazin-1-il](piridin-4-il)cetona (A) seguido por [4-(3-brom-4-metilanilino)ftalazin-1-il](piridin-4-il)metanol (B). A: m.p. 249-250ºC; FAB MS (M+H)_{+} =419/421. B: m.p. 240ºC; FAB MS (M+H)^{+} =421/423.
Ejemplo 31
En analogía a los métodos descritos en WO 98/35958, especialmente según lo descrito en los Ejemplos y en las páginas 22 y 23 bajo el proceso c), se preparan los siguientes compuestos:
50
Ejemplo R_{31a} R_{31b} R_{31c} R_{31d}
31A F CF_{3} Cl H
31B OMe H Br Me
31C OMe Cl CF_{3} H
31D OMe H Me i-Pr
31E Cl H Br Et 
\newpage
Ejemplo 32
Modelo de Artritis por Adyuvante en Rata
El modelo de artritis por adyuvante en rata se utiliza para probar la actividad anti-artrítica del compuesto del Ejemplo 1 de WO 98/35958, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina dihidrocloro. Se utiliza el cronograma de dosificación terapéutica con inicio del tratamiento en el día 15 después de la inducción de la artritis.
Método: Ratas macho Wistar (5 ratas por grupo, peso aproximadamente de 200 g; Iffa Credo, France) se inyectan i.d. (vía intradermica) en la base de la cola con 0.1 ml de aceite mineral que contiene 0.6 mg de Mycobacterium tuberculosis muerto por calor liofilizado. Las ratas se tratan con el compuesto de prueba (3, 10 o 30 mg/kg p.o. s.i.d. (= una vez al día), o vehículo (agua) del día 15 al día 22 (cronograma de dosificación terapéutica). Al final del experimento, la hinchazón de las articulaciones tarsales se mide por medio de un mico-calliper. El porcentaje de inhibición de la hinchazón de la pata se calcula por referencia con animales artríticos tratados con el vehículo (0% inhibición) y animales normales tratados con el vehículo (100% inhibición).
El compuesto de prueba muestra inhibición de la hinchazón de la pata relacionada con la dosis en modelo de artritis por adyuvante en rata terapéutico (dosificación por 7 días, a partir del día 15), como puede verse en la siguiente tabla (como comparación, SDZ 115-155 = DUP697, se utiliza):
Compuesto Dosis (mg/kg) % inhibición de hinchazón
115-155 3 53.8 \pm 2.7
1-(4-Cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)-ftalazina dihdrocloro 3 0.8 \pm 4.0
'' 10 12.4 \pm 5.0
'' 3 37.0 \pm 2.3
Ejemplo 33
Modelo de Hiperalgesia Inflamatoria en Rata
Dado que el compuesto de título del Ejemplo 1 de WO 98/35958, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina dihidrocloro, se observo que reduce el conjunto de incomodidades experimentadas por las ratas mientras que son mantenidas para la dosificación oral en el modelo de artritis por adyuvante, también se probo en un modelo simple de nocicepción (dolor). En este modelo, la hiperalgesia causada por una inyección de levadura intra-planar se mide por la aplicación del incremento presión del pie hasta que el animal vocalice o retire su pie de la almohadilla que aplica la presión. El modelo es sensible a los inhibidores COX, y se utiliza diclofenaco 3 mg/kg como un control positivo.
Método: La presión de línea base requerida para inducir vocalización o retiro de la pata de las ratas macho Sprague Dawley (5 ratas por grupo; peso aproximadamente 180 g, Iffa Credo, France) se mide (2 horas antes tratamiento), seguido por una inyección intra-planar de 100 \mul de una suspensión en agua de levadura 20% en la pata posterior. Las ratas se tratan vía oral con el compuesto de prueba (3,10 o 30 mg/kg), diclofenaco (3 mg/kg) o vehículo (salina) p.o. 2 horas más tarde (punto de tiempo 0 horas), y la prueba de presión se repite 1 y 2 horas después de la dosificación. La presión requerida para inducir vocalización o retiro de la pata de las ratas tratadas con el compuesto en estos puntos del tiempo se compara con aquellos de los animales tratados con el vehículo. La presión se mide con el aparato estándar de Ugo Basile, Italy, para la prueba de presión de la pata (Randall-Selitto).
El compuesto de prueba inhibe la hiperalgesia de la pata a 1 y 2 horas después de la dosificación en la prueba Randall-Selit en la dosis de 30 mg/kg p.o., demostrando que el compuesto tiene actividad analgésica.
Los resultados detallados pueden ser deducidos de la siguiente tabla:
Compuesto Dosis (mg/kg) % inhibición de hinchazón
Vehículo 0 239 \pm 13
Diclofenaco 3 323 \pm 14
1-(4-Cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)-ftalazina dihidrocloro 3 255 \pm 15
'' 10 254 \pm 3
'' 30 357 \pm 23

Claims (33)

1. El uso de un compuesto de fórmula I,
51
en donde
r es 0 a 2,
n es 0 a 3
R_{1} y R_{2} juntos forman un puente de subfórmula I*,
52
en donde el enlace es conseguido vía los dos átomos de C terminal y
m es 0 a 4,
G es -C(=O)-, -CHF-, -CF_{2}-, alquileno inferior, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquileno inferior o alquenileno C_{3}-C_{6} sustituido por aciloxi o hidroxi, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-S-CHz-, -CH_{2}-NH-CH_{2}-, oxa (-O-), tia (-S-), imino (-NH-), -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-S-CH_{2}- o -CH_{2}-NH-CH_{2}-;
A, B, D, E y T son independientemente N o CH sujeto a la condición de que al menos uno y no más de tres de estos radicales son N;
Q es alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
Ra y Ra' son cada uno independientemente H o alquilo inferior;
X es imino, oxa, o tia;
Y es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo no sustituido o sustituido; y
Z es amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoil, carbamoil, carbamoil N-mono- o N,N-disustituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil alquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinil, fenil-inferior alquilsulfinil, alquilfenilsulfinil, fenilsulfonil, fenil-alquilsulfonil inferior, alquilfenilsulfonil, o (alternativamente o, en un amplio aspecto de la invención, en adición) seleccionado del grupo que consiste de ureido, alquiltio halo-inferior, halo-inferior alcanosulfonil, pirazolil, pirazolil alquilo-inferior y alquenil C_{2}-C_{7};
en donde - si más de 1 radical Z (m \geq 2) esta presente - Los sustituyentes Z son seleccionados independientemente de uno a otro;
en donde los enlaces caracterizados en la subfórmula I* por una línea ondulada son enlaces dobles;
y en donde el prefijo "inferior" indica un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono;
o un N-óxido de dicho compuesto, en donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos,
\newpage
para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad y/o dolor inflamatorio reumático o reumatoide.
2. El empleo de acuerdo con la reivindicación 1, donde en el compuesto de la fórmula I, o una sal de este, Q es alquilo inferior, especialmente metil;
o un N-óxido del compuesto definido, en donde 1 o más átomos de N lleva(n) un átomo de oxígeno.
3. El empleo de acuerdo con la reivindicación 1, donde en el compuesto de la fórmula I, o la sal de éstos, n es 0 a 2,
A, B, D, y E son, independientemente de uno a otro, N o CH, con la condición de no más de 2 de estos radicales sean N;
T es nitrógeno;
G es alquileno inferior, alquileno inferior sustituido por aciloxi o hidroxi, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, oxa (-O-), tia (-S-), o imino (-NH-);
Q es alquilo inferior, especialmente metil;
Y es arilo, piridil, o cicloalquilo no sustituido o sustituido; y
Z es amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoil, carbamoil, N-mono- o N,N-disustituido carbamoil, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil alquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinil, fenil-inferior alquilsulfinil, alquilfenilsulfinil, fenilsulfonil, fenil-alquilsulfonil inferior, o alquilfenilsulfonil, en donde - si más de 1 radical Z (m = \geq 2) está presente - los sustituyentes Z son seleccionados independientemente de uno a otro;
o un N-óxido del compuesto definido, en donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno.
4. El empleo de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto de la fórmula I es seleccionado del grupo de compuestos que consiste de
[4-(4-cloroanilino)ftalazin-1-il](piridin-4-il)metanol; y
1-(4-cloroanilino) 4-[(1-oxipiridin-4-il)metil]ftalazina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
5. El empleo de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto de la fórmula I es seleccionado del 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
6. El empleo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la enfermedad para ser tratada es artritis y/o dolor reumatoide.
7. Un compuesto de fórmula I,
53
en donde
r es 0 a 2,
n es 0 a 2,
R_{1} y R_{2} juntos forman un puente de subfórmula I* de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde el enlace es conseguido vía los dos átomos de C terminal y
m es 0 a 4,
G representa
i) alquenileno C_{2}-C_{6}, alquileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{3}-C_{6} sustituido por un aciloxi o hidroxi, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-S-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-CH_{2}-, oxa (-O-), tia (-S-), imino (-NH-), -C(=O)-, -CHF- o -CF_{2}-; o
ii) alquileno C_{2}-C_{6} si Q es alquilo inferior, o
iii) alquileno C_{1}-C_{6} si Q es alcoxi inferior o halógeno;
A, B, D, E y T son independientemente N o CH sujetos a la condición de que al menos uno y no más de tres de estos radicales sean N, y que T es solo N cuando \alpha) G es alquenileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{3}-C_{6} sustituido por un aciloxi o hidroxi, o \beta) cuando Q es alcoxi inferior o halógeno;
Q es alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
Ra y Ra' son cada uno independientemente H o alquilo inferior;
X es imino, oxa, o tia;
Y es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo no sustituido o sustituido; y
Z es amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoil, carbamoil, N-mono- o carbamoil N,N-disustituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil alquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinil, fenil-inferior alquilsulfinil, alquilfenilsulfinil, fenilsulfonil, fenil-alquilsulfonil inferior, o alquilfenilsulfonil,
en donde - si más de 1 radical Z (m \geq 2) está presente - los sustituyentes Z son seleccionados independientemente de uno al otro;
en donde los enlaces caracterizados en la subfórmula I* por una línea ondulada son enlaces dobles;
y en donde el prefijo "inferior" indica un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono;
o un N-óxido de dicho compuesto, en donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno; o una sal de éstos.
8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7,
en donde
G es alquileno C_{2}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{3}-C_{6} sustituido por un aciloxi o hidroxi, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-S-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-CH_{2}-, oxa (-O-), tia (-S-), imino (-NH-),
-C(=O)-, -CHF o -CF_{2}-;
A, B, D, E y T son independientemente N o CH sujetos a la condición de que al menos uno y no más de tres de estos radicales sean N, y que T es solo N cuando G es alquenileno C_{2}-C_{6} o es alquenileno C_{3}-C_{6} sustituido por un aciloxi o hidroxi; y
Q es alquilo inferior;
o un N-óxido de dicho compuesto, en donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno; o una sal de éstos.
9. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7,
en donde
G es alquileno C_{2}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{3}-C_{6} sustituido por un aciloxi o hidroxi, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-S-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-CH_{2}-, oxa (-O-), tia (-S-) o imino (-NH-);
A, B, D, E y T son independientemente N o CH sujetos a la condición de que al menos uno y no más de tres de estos radicales sean N, y que T es solo N cuando G es alquenileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{3}-C_{6} sustituido por un aciloxi o hidroxi; y
Q es alquilo inferior;
o un N-óxido de dicho compuesto, en donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno; o una sal de éstos.
10. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, en donde
G es alquileno C_{2}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{3}-C_{6} sustituido por un aciloxi o hidroxi, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, oxa (-O-) tia (-S-) o imino (-NH-);
A, B, D, E y T son independientemente N o CH sujetos a la condición de que al menos uno y no más de tres de estos radicales sean N, y que T es solo N cuando G es alquenileno C_{2}-C_{6} o es alquenileno C_{3}-C_{6} sustituido por aciloxi o hidroxi; y
Q es alquilo inferior;
o un N-óxido de dicho compuesto, en donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno; o una sal de éstos.
11. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, en donde
G es alquileno C_{2}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{3}-C_{6} sustituido por un aciloxi o hidroxi, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, oxa (-O-), tia (-S-) o imino (-NH-);
A, B, D, y E son, independientemente uno del otro, N o CH, sujetos a la condición que no más de 2 de estos
radicales son N, y T es CH;
Q es alquilo inferior; y
Y es arilo, heteroarilo, o cicloalquilo no sustituido o sustituido;
o un N-óxido del compuesto definido, en donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno; o una sal de éstos.
12. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, en donde
r es 0 o 1,
n es 0 o 1,
m es 0 o 1,
Y es fenil, el cual es no sustituido o es sustituido independientemente por uno o dos sustituyentes del grupo que consiste de amino; alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, ciano, alquenil inferior, alcoxi C_{8}-C_{12}, alcoxicarbonil inferior, carbamoil, alquilcarbamoil inferior, alcanoil inferior, feniloxi, alquiloxi halógeno-inferior, alcoxicarbonil inferior, alquilmercapto inferior, halógeno-alquilmercapto inferior, hidroxi-alquilo inferior, alquilsulfonil inferior, halógeno-alquilsulfonil inferior, fenilsulfonil, dihidroxibora, 2-metilpirimidin-4-il, oxazol-5-il, 2-metil-1,3-dioxolan-2-il, 1 H-pirazol-3-il, 1-metilpirazol-3-il, y alquilenodioxi inferior unido a dos átomos de C adyacentes; y
Z es amino; alquilamino N-inferior; alquilamino hidroxi-inferior; alquilamino fenil-inferior; alquilamino N,N-di-inferior; alquilamino alquilo-N-inferior nfenil-inferior; alquifenilamino N,N-di-inferior; alcanoilamino inferior; o un sustituyente del grupo que consiste de benzoilamino y alcoxicarbonil amino fenil-inferior, en donde el radical fenil en cada caso es no sustituido o sustituido por nitro, halógeno, amino, alquilamino N-inferior, alquilamino N,N-di-inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonil inferior, alcanoil inferior o carbamoil; o es halógeno;
o una sal de éstos.
13. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, en donde
r es 0 o 1,
n es 0 o 1,
m es 0 o 1,
B, E, D y T son cada uno CH y A es N;
G es alquileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{2}-C_{6};
Q es metil;
Y es fenil, el cual es no sustituido o es sustituido independientemente por uno o dos sustituyentes del grupo que consiste de amino; alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, ciano, alquenil inferior, alcoxi C_{8}-C_{12}, alcoxicarbonil inferior, carbamoil, alquilcarbamoil inferior, alcanoil inferior, feniloxi, alquiloxi halógeno-inferior, alcoxicarbonil inferior, alquilmercapto inferior, alquilmercapto halógeno-inferior, hidroxi-alquilo inferior, alquilsulfonil inferior, alquilsulfonil halógeno-inferior, fenilsulfonil, dihidroxibora, 2-metilpirimidin-4-il, oxazol 5-il, 2-metil-1,3-dioxolan-2-il, 1 H-pirazol-3-il, 1-metilpirazol-3-il, y alquilenodioxi inferior unido a dos átomos de C adyacentes; y
Z es amino; alquilamino N-inferior; alquilamino hidroxi-inferior; alquilamino fenil-inferior; alquilamino N,N-di-inferior; alquilamino nfenil-inferior alquilo - N-inferior; alquifenilamino N,N-di-inferior; alcanoilamino inferior; o un sustituyente del grupo que consiste de benzoilamino y alcoxicarbonilamino fenil-inferior, en donde el radical fenil en cada caso es no sustituido o sustituido por nitro, halógeno, amino, alquilamino N-inferior, alquilamino N,N-di-inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonil inferior, alcanoil inferior o carbamoil; o es un halógeno;
o una sal de éstos.
14. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, en donde
r es 0 o 1,
n es 0 o 1,
m es 0;
B, E, D y T son cada uno CH y A es N;
G es alquileno C_{2}-C_{6} o alquenileno C_{2}-C_{6};
Q es metil; y
Y es fenil, el cual es no sustituido o es sustituido independientemente por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino; alcanoilamino inferior; halógeno, alquilo inferior; alquilo halógeno-inferior; alcoxi inferior; fenilalcoxi inferior; ciano; alquenil inferior, alcoxi C_{8}-C_{12}, alcoxicarbonil inferior, carbamoil, alquilcarbamoil inferior, alcanoil inferior, feniloxi, alquiloxi halógeno-inferior, alcoxicarbonil inferior, alquilmercapto inferior, alquilmercapto halógeno-inferior, alquilo hidroxi-inferior, alquilsulfonil inferior, alquilsulfonil halógeno-inferior, fenilsulfonil, dihidroxibora, 2-metilpirimidin-4-il, oxazol-5-il, 2-metil-1,3-dioxolan-2-il, 1H-pirazol-3-il, 1-metilpirazol-3-il, y alquilenodioxi inferior unido a dos átomos de C adyacentes;
o una sal de éstos.
15. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, en donde
r es 0;
n es 0;
m es 0;
G es etileno, propileno o etenileno;
X es imino, y
Y es fenil, el cual es no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno; alquilo inferior; y alquilo halógeno-inferior; o una sal de éstos.
16. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, en donde
r es 0;
n es 0;
m es 0;
G es etileno, propileno o etenileno;
A es N y B, D, E y T son CH;
X es imino; y
Y es fenil, el cual es no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior; halógeno; y trifluorometil;
o un N-óxido de dicho compuesto, en donde uno o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno;
o una sal de éstos.
17. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 12, en donde
r es 1;
n es 0;
m es 0;
G es metileno;
T es N y A, B, D, y E son CH;
Q es alcoxi inferior o halógeno;
X es imino; y
Y es fenil, el cual es sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior; alcoxi inferior; halógeno; y trifluorometil;
o un N-óxido de dicho compuesto, en donde uno o más átomos de N lleva un átomo de oxígeno; o una sal de
éstos.
18. 1-(3-Metilanilino)-4-[(2-(piridin-3-il)etil]ftalazina de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
19. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, seleccionado del grupo que consiste de
E-1-(3-metilanilino)-4-[(2-(piridin-3-il)vinil]ftalazina,
Z-1-(3-metilanilino)-4-[(2-(piridin-3-il)vinil]ftalazina,
1-(3-metilanilino)-4-[(2-(piridin-3-il)etil]ftalazina,
1-(3-metilanilino)-4-[(2-(piridin-4-il)vinil]ftalazina,
1-(4-cloruro-3-trifluorometilanilino)-4-[(2-(piridin-3-il)etil]ftalazina,
1-(4-cloroanilino)-4-[(2-(piridin-3-il)etil]ftalazina,
1-(3-clorobencilamino)-4-[(2-(piridin-3-il)etil]ftalazina,
1-(4-cloruro-3-trifluorometilanilino)-4-[3-(piridin-3-il)propil]ftalazina,
1-(4-cloroanilino)-4-[3-(piridin-3-il)propil]ftalazina,
1-(3-cloruro-5-trifluorometilanilino)-4-[3-(piridin-3-il)propil]ftalazina, y
1-(4-ter-butilanilino)-4-[3-(piridin-3-il)propil]ftalazina,
o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
20. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19 para utilizar en un método para el diagnóstico o tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal.
21. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de estos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19, juntos con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
\newpage
22. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades asociadas con angiogénesis desregulada.
23. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención de la propagación metástica de tumores y el crecimiento de micrometástasis.
24. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende
a) para la preparación de un compuesto de fórmula I, en el que G es -CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-S-, -O-, -S-, o -NH-, la reacción de un compuesto de fórmula II,
54
en donde A, B, D, E, T, G, Q, R_{1}, y R_{2} son como se definieron para un compuesto de fórmula I y L es un grupo lábil núcleofugal, con un compuesto de fórmula III
(III)H-X-(CRaRa')n-Y
en donde n, Ra, Ra', X, y Y son como se definieron para un compuesto de fórmula I;
b) para la preparación de un compuesto de fórmula I, en el cual G es alquileno inferior, especialmente alquileno C_{2}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}; o alquileno inferior, especialmente alquileno C_{2}-C_{6}, o alquenileno C_{3}-C_{6} sustituido por aciloxi o hidroxi; la reacción de un compuesto de fórmula IV,
55
en donde n, Ra, Ra', X, Y, R_{1} y R_{2} son como se definieron para un compuesto de fórmula I, y R_{4} es H o alquilo, en la presencia de una base con un compuesto de fórmula V
56
en donde r, A, B, D, E, T y Q son como se definieron para un compuesto de fórmula I, R_{5}, R_{6} y R_{7} son independientemente alquilo o H, j representa un número entero entre 0 y 5, y Ph es fenil, y la reacción del compuesto resultante de fórmula I con G = -CR_{4}=CR_{7}-(CR_{5}R_{6})_{j}- si así se desea por la hidrogenación con catálisis metálica del grupo-lateral o la adición de agua y posiblemente la subsiguiente acilación para formar un compuesto diferente de fórmula I;
c) para la preparación de un compuesto de fórmula I en la cual G es -CH_{2}-O-CH_{2}-, la reacción de un compuesto de fórmula IV*,
57
en donde n, Ra, Ra', X, Y, R_{1} y R_{2} son como se definieron para un compuesto de fórmula I, en la presencia de una base con un compuesto de fórmula VI,
\vskip1.000000\baselineskip
58
en donde r, A, B, D, E, T y Q son como se definieron para un compuesto de fórmula I y Hal es halógeno;
d) para la preparación de un compuesto de fórmula I en el cual G es -CH_{2}-S-CH_{2}-, la reacción de un compuesto de fórmula IV**,
\vskip1.000000\baselineskip
59
en donde n, Ra, Ra', X, Y, R_{1} y R_{2} son como se definieron para un compuesto de fórmula I y R_{8} es alquilo, por ejemplo metil, o alquilaril, por ejemplo tolilo, con un compuesto de fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
60
en donde r, A, B, D, E, T y Q son como se definieron para un compuesto de fórmula I y M+ es un catión metálico que contiene una sola carga, por ejemplo un catión sodio o potasio;
\newpage
e) para la preparación de un compuesto de fórmula I en el que G es -CH_{2}-NHCH_{2}-, la reacción de un compuesto de fórmula IV***,
61
en donde n, Ra, Ra', X, Y, R_{1} y R_{2} son como se definieron para un compuesto de fórmula I, con un compuesto de fórmula V*,
62
en donde r, A, B, D, E, T y Q son como se definieron para un compuesto de fórmula I, en la presencia de hidrógeno y un catalizador;
en donde el prefijo "inferior" indica un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono; y
en donde en los compuestos de fórmulas I a VII, IV*, IV**, IV*** y V*, los grupos funcionales que no participan en la reacción están presentes en la forma protegida donde es necesario,
y la eliminación de cualquiera de los grupos protectores presentes, mientras que dichos compuestos iniciales también pueden estar presentes en la forma de sales, si un grupo formado por una sal está presente y la reacción en forma de sal es posible;
y, si así se desea, la transformación de un compuesto obtenible de fórmula I o un N-óxido de estos en otro compuesto de fórmula I o un N-óxido de éstos, la transformación de un compuesto libre de fórmula I o un N-óxido de estos en una sal, la transformación de una sal obtenible de un compuesto de fórmula I o un N-óxido de estos en el compuesto libre u otra sal, y/o la separación de una mezcla de compuestos isoméricos de fórmula I o los N-óxidos de estos en los isómeros individuales.
25. Un compuesto de la fórmula IA
63
en donde
r es 0 ao 2, especialmente 0 o 1;
n es 0 a 3;
R_{1} y R_{2} juntos forman un puente como se muestra en la subfórmula I***,
64
en donde ambos cada uno de Z_{1} y Z_{2} es hidrógeno, o uno es hidrógeno, el otro metil;
el enlace se consigue por medio de los dos grupos CH terminales en la subfórmula I*** y a los dos átomos de carbono adyacentes que unen R_{1} y R_{2} en la fórmula IA, así que se forma un anillo de seis miembros;
A, B, D y E son CH y T es N,
Q es metil (preferiblemente unido a A y/o D);
G es -C(=O)-, -CHF- o -CF_{2}-;
cada uno de Ra y Ra' es hidrógeno;
X es imino; y
Y es 4-clorofenil, 4-ter-butil-fenil, 3,5-dimetil-fenil, 2-metil-6-etil-fenil, 3-isopropil-5-metil-fenil, 3-ureido-fenil, 3-cloruro-4-metoxi-fenil, 4-cloruro-3-metoxi-fenil, 3-metoxi-4-metil-fenil, 3-metoxi-4-etil-fenil, 3-(trifluorometiltio)-fenil, 6-cloruro-3-(trifluorometilsulfonil)-fenil, 3-(N-metilcarbamoil)-fenil, 4-(N-ter-butilcarbamoil)-fenil, 3-(pirazol-3-il)-fenil, 3-([1-metil-pirazol]-3-il)-fenil, 4-(ter-butoxicarbonil)-fenil, 3,5-bis(metoxicarbonil)-fenil, 3-vinil-fenil, 3,4- o 3,5-bis(trifluorometil)-fenil, 3-cloruro-4-metil-fenil, 3-bromo-4-metil-fenil, 3-bromo-4-etil-fenil, 4-bromo-3-isopropilfenil, 4-bromo-3-n-propilfenil, 3-yodo-4-metilfenil, 4-yodo-3-isopropil-fenil, 4-fluoro-3-trifluorometilfenil, 3-cloruro-5-trifluorometil-fenil, 4-cloruro-3-trifluorometil-fenil, 3-bromo-5-trifluorometil-fenil, 4-bromo-3-trifluorometil-fenil, 4-yodo-3-trifluormetil-fenil, 3-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-fenil, 3-yodo-5-trifluorometil-fenil, 3-metil-5-trifluorometilfenil o 4-sulfamoil-fenil,
o (especialmente si n es otro que 0) es 4-metilfenil, 3-metilfenil, 4-etil-fenil, 3-etil-fenil, 2-metilfenil, 3- o 4-trifluorometil-fenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil o 3-fluoro-5-trifluorometil-fenil,
o es 2-naftil; quinolin-6-il; 5-metil-piridin-2-il; 6-metil-piridin-2-il; 4-metilpirimidin-2-il; 6-ter-butil-pirimidin-4-il; 5-trifluorometil-piridin2-il; 5-metoxi-piridin-2-il; 2,6-dimetil-piridin-4-il o 4,6-dimetil-piridin-2-il; 2,6-dimetil-pirimidin-4-il; 5-bromo-piridin-2-il o 6-cloruro-piridin-3-il;
o es 4-terbutilciclohexil;
o un N-óxido de éstos, en donde 1 o más átomos de nitrógeno llevan un átomo de oxígeno; o una sal de éstos.
26. Un compuesto de la fórmula IA de acuerdo con la reivindicación 25,
en donde
G es metileno o hidroximetileno; y
Y es 3-isopropil-5-metil-fenil, 4-cloruro-3-metoxi-fenil, 3,4-bis(trifluorometil)-fenil, 3-cloruro-4-metilfenil, 3-bromo-4-metil-fenil, 3-bromo-4-etil-fenil, 4-bromo-3-isopropil-fenil, 4-bromo-3-n-propil-fenil, 3-yodo-4-metilfenil, 4-yodo-3-isopropilfenil, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil, 3-cloruro-5-trifluorometilfenil, 4-bromo-3-trifluorometil-fenil, 4-yodo-3-trifluormetil-fenil, 3-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-fenil, 3-yodo-5-trifluorometil-fenil, 3-metil-5-trifluorometilfenil o 4-sulfamoilfenil,
o (si n es otro que 0) es 4-metilfenil, 3-metilfenil, 4-etil-fenil, 3-etil-fenil, 2-metilfenil, 3- o 4- trifluorometil-fenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 4-cloruro-3-trifluorometil-fenil, 3-bromo-5-trifluorometil-fenil o 3-fluoro-5-trifluorometil-fenil,
o es 2-naftil; quinolin-6-il; 5-metil-piridin-2-il; 6-metil-piridin-2-il; 4-metilpirimidin-2-il; 6-ter-butil-pirimidin-4-il; 5-trifluorometil-piridin-2-il; 5-metoxi-piridin-2-il; 2,6-dimetil-piridin-4-il o 4,6-dimetil-piridin-2-il; 2,6-dimetil-pirimidin-4-il; 5-bromo-piridin-2-il o 6-cloruro-piridin-3-il;
o es 4-terbutilciclohexil;
o un N-óxido de éstos, en donde 1 o más átomos de nitrógeno lleva un átomo de oxígeno;
o una sal de éstos.
27. Un compuesto de la fórmula IA de acuerdo con la reivindicación 25, donde el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de los siguientes compuéstos, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos:
1-(3-Bromo-4-metil-anilino)-4-(piridin-4-il-metil)-ftalazina;
[4-(4-cloroanilino)ftalazin-1-il]-(piridin-4-il)cetona;
y
[4-(4-cloroanilino)ftalazin-1-il]-(1-oxipiridin-4-il)metanol.
28. Un compuesto de la fórmula IA de acuerdo con la reivindicación 25,
en donde
r es 0;
n es 0;
uno de Z_{1} y Z_{2} es hidrógeno y el otro metil;
G es metileno; y
Y es 4-clorofenil, 4-cloruro-3-metoxi-fenil, 3-yodo-4-metil-fenil, 4-cloruro-3-trifluorometil-fenil, 3-bromo-5-trifluorometil-fenil o 4-bromo-3-trifluorometil-fenil;
o un N-óxido de éstos, en donde 1 o más átomos de nitrógeno lleva un átomo de oxígeno;
o una sal de éstos.
29. Un compuesto de la fórmula IA de acuerdo con la reivindicación 25,
en donde
r es 1;
n es 0;
cada uno de Z_{1} y Z_{2} es hidrógeno;
G es metileno; y
Y es 4-cloruro-3-trifluorometil-fenil, 3-cloruro-5-trifluorometilfenil, 4-ter-butilfenil, 3-bromo-4-metil-fenil, 3-bromo-4-etilfenil o 4,5-bis(trifluorometil)-fenil;
o un N-óxido de éstos, en donde 1 o más átomos de nitrógeno lleva un átomo de oxígeno;
o una sal de éstos.
30. Un compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29 para utilizar en un método para el diagnóstico o tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal.
31. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula IA o una sal farmacéuticamente aceptable de estos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, juntos con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
32. El uso de un compuesto de fórmula IA de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades asociadas con angiogénesis desregulada.
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