CN112110790B - 一种3,5-二卤三氟甲苯及3`-氯-5`-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法 - Google Patents
一种3,5-二卤三氟甲苯及3`-氯-5`-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112110790B CN112110790B CN202011042336.6A CN202011042336A CN112110790B CN 112110790 B CN112110790 B CN 112110790B CN 202011042336 A CN202011042336 A CN 202011042336A CN 112110790 B CN112110790 B CN 112110790B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- reaction solution
- benzotrifluoride
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 89
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 36
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 14
- WXBWKMLIVXELSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(F)(F)F WXBWKMLIVXELSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 9
- PCMPDUPKYRRIIP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 PCMPDUPKYRRIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- QRPRXRQFNNXPBA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC(Br)=C1 QRPRXRQFNNXPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 claims description 6
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- -1 C1-C6 alkyl nitrite Chemical compound 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- RAFRTSDUWORDLA-UHFFFAOYSA-N phenyl 3-chloropropanoate Chemical compound ClCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 RAFRTSDUWORDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 claims description 4
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 claims description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- GJTDJAPHKDIQIQ-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dinitrite Chemical compound [Ba+2].[O-]N=O.[O-]N=O GJTDJAPHKDIQIQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- KKKDGYXNGYJJRX-UHFFFAOYSA-M silver nitrite Chemical compound [Ag+].[O-]N=O KKKDGYXNGYJJRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 9
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 abstract description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000006692 trifluoromethylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BCJUMGSHTLYECD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N1CCCCC1 BCJUMGSHTLYECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 5
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 4
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N methyl nitrite Chemical group CON=O BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CODXZFSZJFCVBE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(F)(F)F CODXZFSZJFCVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M sodium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-][13C](=O)[13C](F)(F)F UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M 0.000 description 2
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000013064 chemical raw material Substances 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XDNDXYZWMMAEPS-UHFFFAOYSA-N silver sulfuric acid Chemical compound [Ag].OS(O)(=O)=O XDNDXYZWMMAEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 238000004065 wastewater treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/20—Diazonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本申请涉及化工制药的技术领域，尤其是涉及一种3,5‑二卤三氟甲苯的制备方法；以3,5‑二卤‑4‑氨基三氟甲苯为原料，经重氮化脱氨基反应，得到3,5‑二卤三氟甲苯，生产成本较小，就有较好的经济效应。本申请还涉及一种3'‑氯‑5'‑(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，以3,5‑二卤三氟甲苯为原料，经格氏试剂化反应，再与三氟甲基化试剂发生亲核加成反应，同样具有较好的经济效应。
Description
技术领域
本申请涉及化工制药的技术领域，尤其是涉及一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法；本申请还涉及一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法。
背景技术
3-卤代-5-(三氟甲基)苯基三氟乙酮是用于合成农药或兽药的重要中间体，具有广阔的市场前景。
3,5-二卤三氟甲苯是制备3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的原料之一。目前，对3,5-二卤三氟甲苯生产工艺较为复杂且难以大规模生产，从而增大了企业的生产成本，严重影响了企业的经济效应。
发明内容
针对现有技术存在的不足，首先，本申请提供了一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，通过便宜易得的原料对3,5-二卤三氟甲苯进行制备，具有较好的经济效应。
其次，本申请提供了一种通过上述原料制备3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的方法，具有经济效应好、生产成本低的优点。
在一个实施方案中，本申请提供了一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，以化合物I为原料，经重氮化脱氨基反应制得化合物Ⅱ；
其中，R1、R2可分别为F、Cl、Br、I中的任意一种；
具体包括如下步骤：
S1、将化合物1溶解于溶剂I中，并降温至-10～0℃，得到反应液I；
S2、向反应液I中加入酸，并混合均匀，使反应液I酸化，得到反应液Ⅱ；
S3、向反应液Ⅱ中加入亚硝酸试剂溶液，保持体系温度低于0℃，并充分反应，使化合物I的氨基重氮化并得到化合物Ⅲ，得到反应液Ⅲ；
S4、向反应液Ⅲ中加入次磷酸和催化剂，通过次磷酸还原反应液Ⅲ中的化合物Ⅲ上的重氮基团离去，得到化合物Ⅱ粗产品；
S5、对步骤S4中得到的化合物Ⅱ粗产品进行分离提纯，得到化合物Ⅱ；
其中溶剂I选自甲苯、乙醇、异丙醇中的一种或其中任意两种或以上形成的均相混合溶剂；步骤S3中亚硝酸试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸钡、亚硝酸银、亚硝酸C1～C6烷基酯中的任意一种，所述催化剂为亚铜盐
以对位氨基取代的二卤三氟甲基苯脱氨基处理后得到3,5-二卤三氟甲苯，首先，上述原料价格较为低廉，供应量也较为充足。以R1、R2均为氯的化合物I为例，其价格仅为150元/公斤左右，价格较为低廉。此外，脱氨基反应过程中需要使用到的溶剂均为常规溶剂，且无需经过无水无氧的反应条件，也无需使用复杂的催化剂，进一步减少了生产的成本。此外，上述反应过程中最终得到的废水处理也较为方便。上述因素共同体现了本申请技术方案中合成方法低价高效、成本较低，经济效应较好的优势。
在上述技术方案中，反正整体处于低于0℃的状态进行，较为安全，且没有需要涉及到-78℃温度范畴的反应，因此控温成本较低。在步骤S1中，先将化合物I溶解后，再加入酸I与化合物I进行反应，一方面化合物I可以更好地溶解分散，不易团聚结块，可以更好的与酸I进行酸化反应，同时通过溶剂I稀释酸I，有助于抑制体系的升温过程。在低温下进行上述反应，可以抑制副反应的发生，大大提高最终产率。另外，上述反应一步即可完成，减少了物料流动带来的额外风险和成本。此外，在上述反应过程中，产生的废液均为酸性废液，可以集中统一处理、进一步降低了生产成本。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：在步骤S1中，溶剂选用甲苯。
选用甲苯作为溶剂具有如下优势：1.甲苯毒性和价格均较低，在使用过程中有助于提高安全性，降低生产成本。2.甲苯极性较低，在反应过程中不易在分子周围形成溶剂化效应，因此有利于提高反应速率，使反应更快进行。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：在步骤S4中，所述催化剂选用氯化亚铜，反应温度为20℃。
选用氯化亚铜作为催化剂时，氯化亚铜的溶解性较好，在较低的温度下也能够快速分散于体系中，从而有助于进一步提高反应速率。且上述过程中直接在室温下即可完成反应，条件温和不苛刻，有助于进一步降低企业的生产成本。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：所述亚硝酸试剂为亚硝酸钠。
在上述技术方案中，亚硝酸钠相较于其他亚硝酸试剂，其在水相中溶解较好，后续过程中可以直接通过加水萃取出去，从而有助于优化工艺，进而降低生产成本。另外，相较于其他亚硝酸盐，亚硝酸钠价格更为低廉，储存较为方便，进一步降低了企业的生产成本，提高了企业的经济效应。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：在步骤S2中，选用硫酸对反应液I进行酸化，加入的硫酸的总物质的量为化合物I的3～5倍。
在上述技术方案中，选用硫酸进行反应，硫酸在反应过程中不易带入其他杂质离子，因此有助于提高反应的纯度。且硫酸的解离常数适中，既能苟保持体系内有足够的氢离子使氨基成盐，在反应过程中，也可以在体系内形成一定的氢离子浓度平衡，因此使反应过程中氢离子浓度不易产生较大的波动。另外，硫酸的总物质的量设置为化合物I物质的量的3～5倍，既保证了化合物I能够快速充分地酸化，具有较快的反应速率，也有助于减少硫酸的使用量。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：在步骤S2中，将硫酸配制成质量分数为70～95％的硫酸溶液。
在上述技术方案中，选用浓度为85～92.5％的硫酸对氨基进行酸化成盐，上述浓度的硫酸首先腐蚀性较小，对设备的损耗程度较小。其次，具有较大的氢离子浓度，可以高效地实现酸化的效果，提高反应的速率，节约生产时间。另外，上述浓度的硫酸具有较小的体积，因此在反应过程中不易因引入过多的其他溶剂，减小了反应液整体体积和后处理的成本。上述两个因素共同作用，共同提高了上述生产过程的经济效应。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：在20～30min时间内缓慢滴加至反应液I中，并继续保温反应0.8～1.5h。
在上述技术方案中，通过滴加的方式将硫酸加入到体系中，不易使硫酸在加入过程中造成反应体系内局部酸性过大，也不易使体系银硫酸放热而产生过高的温度，减少副反应的发生，从而进一步提高原料的利用率。将酸滴加完毕后，继续保温反应一段时间，可以使氨基更加充分地成盐，进一步提高原料的利用率。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：步骤S5具体包括如下步骤：
S5-1、向步骤S4中得到的化合物Ⅱ粗产品中加入无机盐溶液，进行萃取，保留有机相；
S5-2、向步骤S1中的有机相中加入干燥剂进行干燥后，减压蒸馏，得到化合物Ⅱ；
所述无机盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的任意一种，或上述物质中任意数种形成的组合物，所述干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙中的一种。
在步骤S5中，先通过加入无机盐溶液进行萃取，选用上述无机盐可以调节体系的pH值，使体系由之前的强酸性变为中性或弱碱性，以方便将有机相中的酸转化为盐，使之可以充分溶解于水中，减少经萃取后有机相中的杂质，进而提高最终产物的纯度。
另外，在萃取完毕后通过干燥剂进行干燥，有机相中残留的微量水及溶解于水中给的杂质会被干燥剂一同吸附，进一步提高处理得到的化合物Ⅱ的纯度。
本申请还提供了一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，包括如下步骤：
P1、通过前述方法制备化合物Ⅳ；
P2、将化合物Ⅳ与试剂A反应，制备得到格氏试剂中间体；
P3、将步骤P2中得到的格氏试剂中间体与试剂B反应，得到3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮粗产物；
P4、对3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮粗产物进行酸化并分液，保留有机相，进一步提纯得到3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮；
其中，试剂A为
R3为Cl、Br、F、二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、吗啉基或四氢吡咯基中的一种，R4为Na+、Zn2+、Mg2+、Cu2+、Li+、K+、Ca2+、Ni+中的一种，n为R4所带正电荷的数量；R1为Cl，R2为Cl、Br中的一种。
在上述技术方案中，以化合物Ⅳ为原料，对3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮进行合成。其中，选取R1和R2均为氯取代基的化合物Ⅳ，可以进一步降低反应的生产成本，从而有助于进一步提高经济效应。
综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：
1.在本申请中，提供了一种3,5-二卤代三氟甲苯的合成方法，通过可直接购买得到的化工原料经脱氨基化一步得到目标产物，条件温和，原料简单易得，后处理流程也较为简单，节约了生产成本，提高了企业的经济效应。
2.在本申请中，通过3,5-二卤代三氟甲苯对3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮进行合成，原料较为便宜，且工艺较为简单，进一步降低了企业的生产成本，提高了企业的经济效应。
具体实施方式
以下对本申请作进一步详细说明。
实施例1
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，以3，5-二氯三氟甲苯(化合物I)为原料，经如下步骤制备得到化合物Ⅱ。
S1、将0.2mol化合物1溶解于200mL溶剂I中，并降温至0℃，得到反应液I；
S2、以滴加的方式向反应液I中84g质量分数为92.5％的硫酸，滴加过程在30min内完成，滴加完毕后继续保温反应1h，得到反应液Ⅱ；
S3、向反应液Ⅱ中加入含有0.44mol亚硝酸试剂的亚硝酸试剂溶液，保持体系温度低于0℃，保温反应2h，得到反应液Ⅲ；
S4、反应液Ⅲ升温至20℃，在60min内均匀加入50％的次磷酸87g，并加入氯化亚铜0.5g，充分搅拌并反应2h，得到化合物Ⅱ粗产品；
S5、对步骤S4中得到的化合物Ⅱ粗产品进行分离提纯，得到化合物Ⅱ。
其中，化合物I和化合物Ⅱ中，R1和R2均为-Cl，亚硝酸试剂溶液选用质量分数为33％的亚硝酸钠溶液。
步骤S5具体包括如下分步骤：
S5-1、向步骤S4中得到的化合物Ⅱ粗产品静置分层，并加入饱和碳酸氢钠溶液作为无机盐溶液，充分混合后静置分液并保留有机相；
S5-2、使用无水硫酸镁作为干燥剂对有机相进行干燥，过滤后对滤液进行减压蒸馏，即得到最终产物。
实施例2～6
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，R1和R2不同。实施例2～6中的R1和R2如表1所示。
实施例7～8
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1中，溶剂I分别选用乙醇和异丙醇。
实施例9～12
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，加入的硫酸的浓度依次为70％，80％，85％，95％，实施例1级实施例9～12在步骤S2中加入的硫酸的物质的量保持不变。
实施例13
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，加入的酸为66.0g冰醋酸。
实施例14
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，加入的酸为74.0g磷酸。
实施例15
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，硫酸的加入量为62.3g。
实施例16
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，硫酸的加入量为45g。
实施例17
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，硫酸的加入量为105.9g。
实施例18
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，硫酸的加入量为150g。
实施例19
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，选用质量分数为45％的硫酸，硫酸的加入量为193.2g。
实施例20
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，选用质量分数为98％的硫酸。
实施例21
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，滴加过程在20min内完成，滴加完毕后继续保温反应1.5h。
实施例22
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，滴加过程在25min内完成，滴加完毕后继续保温反应0.8h。
实施例23
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，滴加过程在5min内完成。
实施例24
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，滴加过程在60min内完成。
实施例25
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，滴加完毕后，继续反应30min。
实施例26
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，滴加完毕后，继续反应3h。
实施例27
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S3中，亚硝酸试剂为亚硝酸钾。
实施例28
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S3中，亚硝酸试剂为亚硝酸甲酯。
实施例29
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S3中，亚硝酸试剂为亚硝酸钙，亚硝酸试剂加入的物质的量为0.22mol。
实施例30～33
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S5中，无机盐溶液分别为质量分数为5％的碳酸钠溶液、质量分数为5％的氢氧化钠溶液、质量分数为10％的碳酸钾溶液和质量分数为3％的氢氧化钙溶液。
实施例34
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S5中，干燥剂为无水硫酸钠。
实施例35
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，以实施例1中的方法对反应进行放大量处理，具体步骤如下：
S1、将2mol化合物1溶解于1.5L溶剂I中，并降温至0℃，得到反应液I；
S2、以滴加的方式向反应液I中840g质量分数为92.5％的硫酸，滴加过程在30min内完成，滴加完毕后继续保温反应1h，得到反应液Ⅱ；
S3、向反应液Ⅱ中加入含有4.4mol亚硝酸试剂的亚硝酸试剂溶液，保持体系温度低于0℃，保温反应2h，得到反应液Ⅲ；
S4、反应液Ⅲ升温至20℃，加入50％的次磷酸87g和和氯化亚铜0.5g，充分搅拌并反应2h，得到化合物Ⅱ粗产品；
S5、对步骤S4中得到的化合物Ⅱ粗产品进行分离提纯，得到化合物Ⅱ。
其中，化合物I和化合物Ⅱ中，R1和R2均为-Cl，亚硝酸试剂溶液选用质量分数为33％的亚硝酸钠溶液。
步骤S5具体包括如下分步骤：
S5-1、向步骤S4中得到的化合物Ⅱ粗产品静置分层，并加入饱和碳酸氢钠溶液作为无机盐溶液，充分混合后静置分液并保留有机相；
S5-2、使用无水硫酸镁作为干燥剂对有机相进行干燥，过滤后对滤液进行减压蒸馏，即得到最终产物。
实施例36
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S5-1中，用等量水替代无机盐溶液。
实施例37
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S5-1中，用等量质量分数为5％的氯化钠溶液作为无机盐溶液。
实施例38
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，具体步骤如下，
P1、通过如实施例1中的制备方法制备3,5-二氯三氟甲苯；
P2、取7.2g(0.3mol)镁屑投入60mL四氢呋喃中，室温下搅拌混合均匀，再称取3,5-二氯三氟甲苯64.5g(0.3mol)溶解于90mL四氢呋喃并加入到滴液漏斗中。将镁屑和四氢呋喃混合体系升温至40℃并加入1.0mL1,2-二溴乙烷引发反应，然后在此温度下缓慢滴加3,5-二氯三氟甲苯的四氢呋喃溶液，滴加完毕后保温反应2h，再冷却到20℃，得到反应液Ⅳ；
P3、在20℃下向反应液Ⅳ中滴加三氟乙酰二甲胺46.6g(0.033mol)(化合物)，滴加完毕后继续搅拌1h，得到反应液Ⅴ；
P4、向反应液Ⅴ中加入100mL质量分数为35％的盐酸，保温静置分层，保留有机相并蒸出四氢呋喃，经精馏后得到澄清透明的油状液体，即为3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮。
实施例39
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，与实施例38的区别在于，在步骤P1中，依照实施例2中的方法制备得到的3-氯-5-溴三氟甲苯，在步骤P2中，将3,5-二氯三氟甲苯替换为等物质的量的3-氯-5-溴三氟甲苯。
实施例40
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，与实施例38的区别在于，在步骤P3中，用等物质的量的三氟乙酰二乙胺替换三氟乙酰二甲胺。
实施例41
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，与实施例38的区别在于，在步骤P3中，用等物质的量的三氟乙酰哌啶替换三氟乙酰二甲胺。
实施例42
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，与实施例38的区别在于，在步骤P3中，用等物质的量的三氟乙酰氯替换三氟乙酰二甲胺。
实施例43
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，与实施例38的区别在于，在步骤P3中，用等物质的量的三氟乙酸钠替换三氟乙酰二甲胺。
实施例44
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，与实施例39的区别在于，在步骤P3中，用等物质的量的三氟乙酰二乙胺替换三氟乙酰二甲胺。
实施例45
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，与实施例39的区别在于，在步骤P3中，用等物质的量的三氟乙酰哌啶替换三氟乙酰二甲胺。
实施例46
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，与实施例39的区别在于，在步骤P3中，用等物质的量的三氟乙酰氯替换三氟乙酰二甲胺。
实施例47
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，与实施例39的区别在于，在步骤P3中，用等物质的量的三氟乙酸钠替换三氟乙酰二甲胺。
通过称重计算上述实施例中最终产物的收率，并通过液相色谱法测定实施例1～37中化合物Ⅱ的纯度，测定结果分别如表2所示。
通过上述数据可知，通过实施例1～37中的制备方法制备得到的3,5-二卤三氟甲苯，具有较好的纯度和收率，且通过实施例35证明，上述工艺在放大后依旧具有较高的产率和纯度，具备扩大生产的工业运用价值。且上述过程中，采用的原料成本较低，过程工艺也较为简单，无需苛刻的反应条件，具有较低的生产成本和较好的经济效应，且具备工业化大规模生产的能力。
在实施例内进行比对，可以得出如下结论：首先，通过对比实施例1～6可知，对于化合物I，可以选取不同的R1和R2基团，且一般情况下，R1和R2基团的吸电子能力越弱，其脱氨基的产率越高，反应越容易进行。但是实际生产中，当R1和R2中为F或I时，原料的价格较高，因此一般在后续反应中，会使用实施例1～2中制得的化合物Ⅱ作为制备3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的原料，当需要制备的物质为1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮时，则会使用实施例3中制备得到的原料，如此会具有更好的经济效应。
实施例7～8相对于实施例1，对步骤S1中给的溶剂进行了调整。甲苯相较于乙醇和异丙醇，其极性较小，溶剂化效应不明显，有助于提高化合物Ⅱ的收率。
实施例9～12相较于实施例1，调整了在步骤步骤S2中加入的硫酸的浓度，实施例13～14则分别选用了冰醋酸和磷酸对硫酸进行替代。实施例15～18调整了硫酸的加入量，而实施例19中，加入的硫酸为质量分数为45％的硫酸，浓度较低。实施例20中，选用的则是浓硫酸。通过上述实施例的数据比对可知，选用浓度为92.5％的硫酸，且硫酸的物质的量为化合物I的四倍时，该工艺具有最好的收率。当选用磷酸或冰醋酸时，体系内的氢离子浓度不足，会造成反应速率降低，转化率降低，从而影响收率。硫酸的浓度过低同样也具有这个缺点。经测试，硫酸浓度至少在70％以上，方能取得较好的反应效果。其他有机强酸因价格较高，虽能达到接近的效果，但是同样增加了生产成本。另外，当选用浓度为98％的浓硫酸时，会引发其他副反应，且当硫酸的浓度超过95％之后，对设备的腐蚀较强，因此会额外增加设备的维护成本。实验证明，当硫酸的浓度为92.5％时，反应效果最佳。
实施例21～26中，对硫酸的滴加时间和滴加后的反应时间进行了调整，通过数据可知，滴加时间在20～30min内，滴加完毕后继续反应0.8～1.5h，可以使氨基完全成盐，也不会产生其他副反应。滴加过快的话，容易造成局部过热，产生一系列副反应，进而造成产率和纯度均下降。
实施例27～29相较于实施例1，对亚硝酸试剂进行了调整。通过数据可知，选用亚硝酸钠相较于其他亚硝酸钾和亚硝酸钙试剂，有助于提高反应的收率，且亚硝酸钠的价格较为较为便宜，具有更优的经济效应。选用亚硝酸甲酯可以略微提高化合物Ⅱ的收率，但亚硝酸甲酯在有机相中溶解性较强，分离过程中难以直接通过萃取分离，造成化合物Ⅱ纯度降低。
实施例30～33中调整了无机盐的选择，无机盐主要用于调节体系的pH值，使反应时的酸性体系转变为中性或弱碱性，并使体系中残留的酸成盐，从而增大酸根离子在水中的溶解性。上述过程一方面有助于简化后处理过程，并简化废水处理的工艺，另一方面也有助于提高产物的纯度。实施例36和37中分别选用水和氯化钠溶液作对化合物Ⅱ粗产品进行处理，均会导致化合物Ⅱ的纯度降低。实施例34中，选用无水硫酸钠替代无水氯化镁对有机相进行干燥，对化合物Ⅱ的收率和纯度没有十分明显的影响。
进一步地，设置如下对比例，与上述实施例进行比对。
对比例1
3',5'-二氯三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1和S2中，直接将化合物I加入到酸I中，并保温反应1h，得到第一第二反应液。对比例1的产率为69.6％，最终产物纯度为99.3％。
对比例2
3',5'-二氯三氟甲苯的制备方法，与对比例1的区别在于，酸I替换为200mL盐酸。对比例2的产率为72.9％，最终产物纯度为99.4％。
对比例3
3',5'-二氯三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，酸滴加后温度为50℃，反应时间为25min。对比例3的产率为74.7％，最终产物纯度为99.3％。
对比例4
3',5'-二氯三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，酸滴加后温度为50℃。对比例1的产率为72.8％，最终产物纯度为99.5％。
将上述对比例与实施例进行对比可知，在步骤S1中，采用先用溶剂溶解，再进行酸化的方法，可以大大提高该生产过程所得到的产率。且在步骤S1中，在低温下进行反应相较于加热后进行反应，可以获得更高的产率，同时也降低了生产成本。
对实施例38～47中制备得到的3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的收率和纯度进行测定，结果如表3所示。
通过上述数据可知，通过3,5-二卤三氟甲苯制备3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮，具有较高的收率和较高的纯度。且上述过程中，使用的试剂均为较为常规的试剂，价格较为便宜，也无苛刻的反应条件，后处理也较为简单，因此有助于降低生产成本。
另外，3,5-二氯三氟甲苯相较于3-氯-5-溴三氟甲苯，制备产率稍低，但是制备成本也较低。在三氟甲基化试剂的选择中，选用三氟乙酰胺类的物质有助于提高3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的产率，且三氟乙酰二甲胺相较于三氟乙酰二乙胺和三氟乙酰哌啶，其反应性更强，具有更好的收率。
综上所述，上述实施例提供了一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，生产成本较低，经济效应较好，且具有进一步放大生产的能力。同时，上述实施例也提供了3,5-二卤三氟甲苯作为原料生产3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的生产工艺，同样具有较好的经济效应。
Claims (5)
1.一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，其特征在于：以化合物I为原料，经重氮化脱氨基反应制得化合物Ⅱ；
其中，R1为Cl，R2为Cl；R1为Cl、R2为Br；R1为Br、R2为Br；R1为F、R2为F；
具体包括如下步骤：
S1、将化合物1溶解于溶剂I中，并降温至-10～0℃，得到反应液I；
S2、向反应液I中加入酸，并混合均匀，使反应液I酸化，得到反应液Ⅱ；
S3、向反应液Ⅱ中加入亚硝酸试剂溶液，保持体系温度低于0℃，并充分反应，
使化合物I的氨基重氮化并得到化合物Ⅲ，得到反应液Ⅲ；
S4、向反应液Ⅲ中加入次磷酸和催化剂，通过次磷酸还原反应液Ⅲ中的化合物Ⅲ上的重氮基团离去，得到化合物Ⅱ粗产品；
S5、对步骤S4中得到的化合物Ⅱ粗产品进行分离提纯，得到化合物Ⅱ；
其中溶剂I选自甲苯、乙醇、异丙醇中的一种或其中任意两种或以上形成的均相混合溶剂；步骤S3中亚硝酸试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸钡、亚硝酸银、亚硝酸C1～C6烷基酯中的任意一种，所述催化剂为亚铜盐；
在步骤S1中，溶剂选用甲苯；在步骤S2中，选用硫酸对反应液I 进行酸化，加入的硫酸的总物质的量为化合物I的3～5倍；将硫酸配制成质量分数为70～95%的硫酸溶液；酸在20～30min 时间内缓慢滴加至反应液I中，并继续保温反应0.8～1.5h。
2.根据权利要求1所述的一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，其特征在于：在步骤S4中，所述催化剂选用氯化亚铜，反应温度为20℃。
3.根据权利要求1所述的一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述亚硝酸试剂为亚硝酸钠。
4.根据权利要求1所述的一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，其特征在于：步骤S5具体包括如下步骤：
S5-1、向步骤S4中得到的化合物Ⅱ粗产品中加入碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的任意一种或数种的溶液，进行萃取，保留有机相；
S5-2、向步骤S1中的有机相中加入干燥剂进行干燥后，减压蒸馏，得到化合物Ⅱ；
所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙中的一种。
5.一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
P1、通过如权利要求1～4中任意一项所述的方法制备3,5-二氯三氟甲苯或3-氯-5-溴三氟甲苯；
P2、取0.3mol镁屑投入60mL四氢呋喃中，室温下搅拌混合均匀，再称取3,5-二氯三氟甲苯或3-氯-5-溴三氟甲苯0.3mol溶解于90mL四氢呋喃并加入到滴液漏斗中，将镁屑和四氢呋喃混合体系升温至40℃并加入1 .0mL1 ,2-二溴乙烷引发反应，然后在此温度下缓慢滴加3 ,5-二氯三氟甲苯或3-氯-5-溴三氟甲苯的四氢呋喃溶液，滴加完毕后保温反应2h，再冷却到20℃，得到反应液Ⅳ；
P3、在20℃下向反应液Ⅳ中滴加三氟乙酰二甲胺0.033mol，滴加完毕后继续搅拌1h，得到反应液Ⅴ；
P4、向反应液Ⅴ中加入100mL质量分数为35％的盐酸，保温静置分层，保留有机相并蒸出四氢呋喃，经精馏后得到澄清透明的油状液体，即为3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011042336.6A CN112110790B (zh) | 2020-09-28 | 2020-09-28 | 一种3,5-二卤三氟甲苯及3`-氯-5`-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011042336.6A CN112110790B (zh) | 2020-09-28 | 2020-09-28 | 一种3,5-二卤三氟甲苯及3`-氯-5`-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112110790A CN112110790A (zh) | 2020-12-22 |
| CN112110790B true CN112110790B (zh) | 2023-06-23 |
Family
ID=73797983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011042336.6A Active CN112110790B (zh) | 2020-09-28 | 2020-09-28 | 一种3,5-二卤三氟甲苯及3`-氯-5`-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112110790B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112778109B (zh) * | 2021-01-15 | 2022-09-06 | 台州臻挚生物科技有限公司 | 1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的制备方法 |
| CN113024390B (zh) * | 2021-02-22 | 2023-12-05 | 台州臻挚生物科技有限公司 | 3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法 |
| CN113636919B (zh) * | 2021-08-23 | 2023-10-24 | 上海恩氟佳科技有限公司 | 一种合成3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮的方法 |
| CN115784858B (zh) * | 2022-12-21 | 2023-07-21 | 济南久隆医药科技有限公司 | 一种1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10168051A (ja) * | 1996-10-08 | 1998-06-23 | Nippon Soda Co Ltd | ２，３−ジハロゲノ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリルの製造法 |
| US5977412A (en) * | 1998-08-14 | 1999-11-02 | Basf Corporation | Process for preparing 3,5-difluoroaniline |
| WO2014012811A1 (en) * | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Basf Se | Process for manufacturing fluoroaromatics |
| CN105439811A (zh) * | 2015-12-23 | 2016-03-30 | 成都中恒华铁科技有限公司 | 一种三氟哌多药物中间体间溴三氟甲苯的合成方法 |
| CN106928044A (zh) * | 2017-03-21 | 2017-07-07 | 上海康鹏科技有限公司 | 一种氟代苯乙酸的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1165085E (pt) * | 1999-03-30 | 2006-10-31 | Novartis Ag | Derivados de ftalazina para tratar doencas inflamatorias |
| CN100400529C (zh) * | 2003-10-08 | 2008-07-09 | 中国科学院化学研究所 | 含氟芳香族有机四酸二酐及制备方法和用途 |
| TWI518076B (zh) * | 2008-04-09 | 2016-01-21 | 杜邦股份有限公司 | 製備雜環化合物之方法 |
| US9006447B2 (en) * | 2010-11-03 | 2015-04-14 | Basf Se | Method for preparing substituted isoxazoline compounds and their precursors 4-chloro, 4-bromo- or 4-iodobenzaldehyde oximes |
| CN102336689A (zh) * | 2011-08-29 | 2012-02-01 | 天津市筠凯化工科技有限公司 | 4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰氯的制备及其精制方法 |
| CN103601613B (zh) * | 2013-11-19 | 2015-07-08 | 浙江林江化工股份有限公司 | 一种3,4,5-三氟溴苯的制备方法 |
-
2020
- 2020-09-28 CN CN202011042336.6A patent/CN112110790B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10168051A (ja) * | 1996-10-08 | 1998-06-23 | Nippon Soda Co Ltd | ２，３−ジハロゲノ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリルの製造法 |
| US5977412A (en) * | 1998-08-14 | 1999-11-02 | Basf Corporation | Process for preparing 3,5-difluoroaniline |
| WO2014012811A1 (en) * | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Basf Se | Process for manufacturing fluoroaromatics |
| CN105439811A (zh) * | 2015-12-23 | 2016-03-30 | 成都中恒华铁科技有限公司 | 一种三氟哌多药物中间体间溴三氟甲苯的合成方法 |
| CN106928044A (zh) * | 2017-03-21 | 2017-07-07 | 上海康鹏科技有限公司 | 一种氟代苯乙酸的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 肟菌酯中间体间三氟甲基苯乙酮的合成工艺研究原料及中间体;原料及中间体;今日农药(第1期);第31-32页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112110790A (zh) | 2020-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112110790B (zh) | 一种3,5-二卤三氟甲苯及3`-氯-5`-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法 | |
| CN109897070B (zh) | 一种醋酸四氨钯(ⅱ)的制备方法 | |
| CN102321028B (zh) | 一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法 | |
| CN112457153B (zh) | 2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法 | |
| CN101648866A (zh) | 一种对叔丁基苯甲酸的制备工艺 | |
| CN110639475A (zh) | 一种utsa-280吸附剂材料大批量合成及成型方法 | |
| CN101525288A (zh) | 一种2,4-d二甲胺盐原料药的制备方法 | |
| CN103613511A (zh) | 一种取代苯胺的稀硫酸重氮化工艺 | |
| CN108358913A (zh) | 一种硫酸罗通定的绿色合成工艺 | |
| CN104649911A (zh) | 对硝基苯酚的制备方法 | |
| CN108440409B (zh) | 一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法 | |
| CN102060710B (zh) | 一种邻硝基苯甲醛高选择性合成方法 | |
| CN106748906B (zh) | 一种布美他尼的合成方法 | |
| CN112142127B (zh) | 一种制备亚硝酰硝酸钌溶液的方法 | |
| CN111777506A (zh) | 一种有机物溴乙酸及酯的绿色化学合成方法 | |
| WO2019144475A1 (zh) | 高价态铁盐的制备方法 | |
| CN112028752A (zh) | 一种3`,5`-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法 | |
| CN108947870B (zh) | 一种溴代沙坦联苯的制备方法 | |
| CN103113254B (zh) | 从硝基苯直接合成对乙酰氨基苯酚的工艺 | |
| CN110980864A (zh) | 一种邻硝基苯酚生产废水的处理方法 | |
| CN115872849A (zh) | 一种制备2,5-二甲基苯乙酸的方法 | |
| CN101723842B (zh) | 乙二胺四乙酸二钠盐的制备方法 | |
| WO2022061918A1 (zh) | 一种3,5-二卤三氟甲苯及3'-氯-5'-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法 | |
| CN114807616A (zh) | 一种从含钯有机废液中回收富集钯的方法 | |
| CN106986762A (zh) | 一种制备dl‑扁桃酸的工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20211231 Address after: 317700 No. 182, Jingzhong Road, Baiyun Street, Jiaojiang District, Taizhou City, Zhejiang Province (self declaration) Applicant after: Taizhou Zhenzhi Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 310012 Room 309, 3 building, Tong Ren Jing building, three pier Town, Xihu District, Hangzhou, Zhejiang. Applicant before: Hangzhou Zhenzhi Biotechnology Co.,Ltd. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |