CN112110790A - 一种3,5-二卤三氟甲苯及3`-氯-5`-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法 - Google Patents
一种3,5-二卤三氟甲苯及3`-氯-5`-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请涉及化工制药的技术领域，尤其是涉及一种3,5‑二卤三氟甲苯的制备方法；以3,5‑二卤‑4‑氨基三氟甲苯为原料，经重氮化脱氨基反应，得到3,5‑二卤三氟甲苯，生产成本较小，就有较好的经济效应。本申请还涉及一种3'‑氯‑5'‑(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，以3,5‑二卤三氟甲苯为原料，经格氏试剂化反应，再与三氟甲基化试剂发生亲核加成反应，同样具有较好的经济效应。
Description
技术领域
本申请涉及化工制药的技术领域，尤其是涉及一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法；本申请还涉及一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法。
背景技术
3-卤代-5-(三氟甲基)苯基三氟乙酮是用于合成农药或兽药的重要中间体，具有广阔的市场前景。
3,5-二卤三氟甲苯是制备3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的原料之一。目前，对3,5-二卤三氟甲苯生产工艺较为复杂且难以大规模生产，从而增大了企业的生产成本，严重影响了企业的经济效应。
发明内容
针对现有技术存在的不足，首先，本申请提供了一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，通过便宜易得的原料对3,5-二卤三氟甲苯进行制备，具有较好的经济效应。
其次，本申请提供了一种通过上述原料制备3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的方法，具有经济效应好、生产成本低的优点。
在一个实施方案中，本申请提供了一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，以化合物I为原料，经重氮化脱氨基反应制得化合物Ⅱ；
其中，R1、R2可分别为F、Cl、Br、I中的任意一种；
具体包括如下步骤：
S1、将化合物1溶解于溶剂I中，并降温至-10～0℃，得到反应液I；
S2、向反应液I中加入酸，并混合均匀，使反应液I酸化，得到反应液Ⅱ；
S3、向反应液Ⅱ中加入亚硝酸试剂溶液，保持体系温度低于0℃，并充分反应，使化合物I的氨基重氮化并得到化合物Ⅲ，得到反应液Ⅲ；
S4、向反应液Ⅲ中加入次磷酸和催化剂，通过次磷酸还原反应液Ⅲ中的化合物Ⅲ上的重氮基团离去，得到化合物Ⅱ粗产品；
S5、对步骤S4中得到的化合物Ⅱ粗产品进行分离提纯，得到化合物Ⅱ；
其中溶剂I选自甲苯、乙醇、异丙醇中的一种或其中任意两种或以上形成的均相混合溶剂；步骤S3中亚硝酸试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸钡、亚硝酸银、亚硝酸C1～C6烷基酯中的任意一种，所述催化剂为亚铜盐
以对位氨基取代的二卤三氟甲基苯脱氨基处理后得到3,5-二卤三氟甲苯，首先，上述原料价格较为低廉，供应量也较为充足。以R1、R2均为氯的化合物I为例，其价格仅为150元/公斤左右，价格较为低廉。此外，脱氨基反应过程中需要使用到的溶剂均为常规溶剂，且无需经过无水无氧的反应条件，也无需使用复杂的催化剂，进一步减少了生产的成本。此外，上述反应过程中最终得到的废水处理也较为方便。上述因素共同体现了本申请技术方案中合成方法低价高效、成本较低，经济效应较好的优势。
在上述技术方案中，反正整体处于低于0℃的状态进行，较为安全，且没有需要涉及到-78℃温度范畴的反应，因此控温成本较低。在步骤S1中，先将化合物I溶解后，再加入酸I与化合物I进行反应，一方面化合物I可以更好地溶解分散，不易团聚结块，可以更好的与酸I进行酸化反应，同时通过溶剂I稀释酸I，有助于抑制体系的升温过程。在低温下进行上述反应，可以抑制副反应的发生，大大提高最终产率。另外，上述反应一步即可完成，减少了物料流动带来的额外风险和成本。此外，在上述反应过程中，产生的废液均为酸性废液，可以集中统一处理、进一步降低了生产成本。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：在步骤S1中，溶剂选用甲苯。
选用甲苯作为溶剂具有如下优势：1.甲苯毒性和价格均较低，在使用过程中有助于提高安全性，降低生产成本。2.甲苯极性较低，在反应过程中不易在分子周围形成溶剂化效应，因此有利于提高反应速率，使反应更快进行。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：在步骤S4中，所述催化剂选用氯化亚铜，反应温度为20℃。
选用氯化亚铜作为催化剂时，氯化亚铜的溶解性较好，在较低的温度下也能够快速分散于体系中，从而有助于进一步提高反应速率。且上述过程中直接在室温下即可完成反应，条件温和不苛刻，有助于进一步降低企业的生产成本。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：所述亚硝酸试剂为亚硝酸钠。
在上述技术方案中，亚硝酸钠相较于其他亚硝酸试剂，其在水相中溶解较好，后续过程中可以直接通过加水萃取出去，从而有助于优化工艺，进而降低生产成本。另外，相较于其他亚硝酸盐，亚硝酸钠价格更为低廉，储存较为方便，进一步降低了企业的生产成本，提高了企业的经济效应。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：在步骤S2中，选用硫酸对反应液I进行酸化，加入的硫酸的总物质的量为化合物I的3～5倍。
在上述技术方案中，选用硫酸进行反应，硫酸在反应过程中不易带入其他杂质离子，因此有助于提高反应的纯度。且硫酸的解离常数适中，既能苟保持体系内有足够的氢离子使氨基成盐，在反应过程中，也可以在体系内形成一定的氢离子浓度平衡，因此使反应过程中氢离子浓度不易产生较大的波动。另外，硫酸的总物质的量设置为化合物I物质的量的3～5倍，既保证了化合物I能够快速充分地酸化，具有较快的反应速率，也有助于减少硫酸的使用量。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：在步骤S2中，将硫酸配制成质量分数为70～95％的硫酸溶液。
在上述技术方案中，选用浓度为85～92.5％的硫酸对氨基进行酸化成盐，上述浓度的硫酸首先腐蚀性较小，对设备的损耗程度较小。其次，具有较大的氢离子浓度，可以高效地实现酸化的效果，提高反应的速率，节约生产时间。另外，上述浓度的硫酸具有较小的体积，因此在反应过程中不易因引入过多的其他溶剂，减小了反应液整体体积和后处理的成本。上述两个因素共同作用，共同提高了上述生产过程的经济效应。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：在20～30min时间内缓慢滴加至反应液I中，并继续保温反应0.8～1.5h。
在上述技术方案中，通过滴加的方式将硫酸加入到体系中，不易使硫酸在加入过程中造成反应体系内局部酸性过大，也不易使体系银硫酸放热而产生过高的温度，减少副反应的发生，从而进一步提高原料的利用率。将酸滴加完毕后，继续保温反应一段时间，可以使氨基更加充分地成盐，进一步提高原料的利用率。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：步骤S5具体包括如下步骤：
S5-1、向步骤S4中得到的化合物Ⅱ粗产品中加入无机盐溶液，进行萃取，保留有机相；
S5-2、向步骤S1中的有机相中加入干燥剂进行干燥后，减压蒸馏，得到化合物Ⅱ；
所述无机盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的任意一种，或上述物质中任意数种形成的组合物，所述干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙中的一种。
在步骤S5中，先通过加入无机盐溶液进行萃取，选用上述无机盐可以调节体系的pH值，使体系由之前的强酸性变为中性或弱碱性，以方便将有机相中的酸转化为盐，使之可以充分溶解于水中，减少经萃取后有机相中的杂质，进而提高最终产物的纯度。
另外，在萃取完毕后通过干燥剂进行干燥，有机相中残留的微量水及溶解于水中给的杂质会被干燥剂一同吸附，进一步提高处理得到的化合物Ⅱ的纯度。
本申请还提供了一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，包括如下步骤：
P1、通过前述方法制备化合物Ⅳ；
P2、将化合物Ⅳ与试剂A反应，制备得到格氏试剂中间体；
P3、将步骤P2中得到的格氏试剂中间体与试剂B反应，得到3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮粗产物；
P4、对3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮粗产物进行酸化并分液，保留有机相，进一步提纯得到3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮；
其中，试剂A为
R3为Cl、Br、F、二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、吗啉基或四氢吡咯基中的一种，R4为Na+、Zn2+、Mg2+、Cu2+、Li+、K+、Ca2+、Ni+中的一种，n为R4所带正电荷的数量；R1为Cl，R2为Cl、Br中的一种。
在上述技术方案中，以化合物Ⅳ为原料，对3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮进行合成。其中，选取R1和R2均为氯取代基的化合物Ⅳ，可以进一步降低反应的生产成本，从而有助于进一步提高经济效应。
综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：
1.在本申请中，提供了一种3,5-二卤代三氟甲苯的合成方法，通过可直接购买得到的化工原料经脱氨基化一步得到目标产物，条件温和，原料简单易得，后处理流程也较为简单，节约了生产成本，提高了企业的经济效应。
2.在本申请中，通过3,5-二卤代三氟甲苯对3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮进行合成，原料较为便宜，且工艺较为简单，进一步降低了企业的生产成本，提高了企业的经济效应。
具体实施方式
以下对本申请作进一步详细说明。
实施例1
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，以3，5-二氯三氟甲苯(化合物I)为原料，经如下步骤制备得到化合物Ⅱ。
S1、将0.2mol化合物1溶解于200mL溶剂I中，并降温至0℃，得到反应液I；
S2、以滴加的方式向反应液I中84g质量分数为92.5％的硫酸，滴加过程在30min内完成，滴加完毕后继续保温反应1h，得到反应液Ⅱ；
S3、向反应液Ⅱ中加入含有0.44mol亚硝酸试剂的亚硝酸试剂溶液，保持体系温度低于0℃，保温反应2h，得到反应液Ⅲ；
S4、反应液Ⅲ升温至20℃，在60min内均匀加入50％的次磷酸87g，并加入氯化亚铜0.5g，充分搅拌并反应2h，得到化合物Ⅱ粗产品；
S5、对步骤S4中得到的化合物Ⅱ粗产品进行分离提纯，得到化合物Ⅱ。
其中，化合物I和化合物Ⅱ中，R1和R2均为-Cl，亚硝酸试剂溶液选用质量分数为33％的亚硝酸钠溶液。
步骤S5具体包括如下分步骤：
S5-1、向步骤S4中得到的化合物Ⅱ粗产品静置分层，并加入饱和碳酸氢钠溶液作为无机盐溶液，充分混合后静置分液并保留有机相；
S5-2、使用无水硫酸镁作为干燥剂对有机相进行干燥，过滤后对滤液进行减压蒸馏，即得到最终产物。
实施例2～6
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，R1和R2不同。实施例2～6中的R1和R2如表1所示。
实施例7～8
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1中，溶剂I分别选用乙醇和异丙醇。
实施例9～12
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，加入的硫酸的浓度依次为70％，80％，85％，95％，实施例1级实施例9～12在步骤S2中加入的硫酸的物质的量保持不变。
实施例13
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，加入的酸为66.0g冰醋酸。
实施例14
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，加入的酸为74.0g磷酸。
实施例15
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，硫酸的加入量为62.3g。
实施例16
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，硫酸的加入量为45g。
实施例17
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，硫酸的加入量为105.9g。
实施例18
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，硫酸的加入量为150g。
实施例19
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，选用质量分数为45％的硫酸，硫酸的加入量为193.2g。
实施例20
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，选用质量分数为98％的硫酸。
实施例21
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，滴加过程在20min内完成，滴加完毕后继续保温反应1.5h。
实施例22
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，滴加过程在25min内完成，滴加完毕后继续保温反应0.8h。
实施例23
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，滴加过程在5min内完成。
实施例24
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，滴加过程在60min内完成。
实施例25
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，滴加完毕后，继续反应30min。
实施例26
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，滴加完毕后，继续反应3h。
实施例27
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S3中，亚硝酸试剂为亚硝酸钾。
实施例28
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S3中，亚硝酸试剂为亚硝酸甲酯。
实施例29
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S3中，亚硝酸试剂为亚硝酸钙，亚硝酸试剂加入的物质的量为0.22mol。
实施例30～33
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S5中，无机盐溶液分别为质量分数为5％的碳酸钠溶液、质量分数为5％的氢氧化钠溶液、质量分数为10％的碳酸钾溶液和质量分数为3％的氢氧化钙溶液。
实施例34
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S5中，干燥剂为无水硫酸钠。
实施例35
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，以实施例1中的方法对反应进行放大量处理，具体步骤如下：
S1、将2mol化合物1溶解于1.5L溶剂I中，并降温至0℃，得到反应液I；
S2、以滴加的方式向反应液I中840g质量分数为92.5％的硫酸，滴加过程在30min内完成，滴加完毕后继续保温反应1h，得到反应液Ⅱ；
S3、向反应液Ⅱ中加入含有4.4mol亚硝酸试剂的亚硝酸试剂溶液，保持体系温度低于0℃，保温反应2h，得到反应液Ⅲ；
S4、反应液Ⅲ升温至20℃，加入50％的次磷酸87g和和氯化亚铜0.5g，充分搅拌并反应2h，得到化合物Ⅱ粗产品；
S5、对步骤S4中得到的化合物Ⅱ粗产品进行分离提纯，得到化合物Ⅱ。
其中，化合物I和化合物Ⅱ中，R1和R2均为-Cl，亚硝酸试剂溶液选用质量分数为33％的亚硝酸钠溶液。
步骤S5具体包括如下分步骤：
S5-1、向步骤S4中得到的化合物Ⅱ粗产品静置分层，并加入饱和碳酸氢钠溶液作为无机盐溶液，充分混合后静置分液并保留有机相；
S5-2、使用无水硫酸镁作为干燥剂对有机相进行干燥，过滤后对滤液进行减压蒸馏，即得到最终产物。
实施例36
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S5-1中，用等量水替代无机盐溶液。
实施例37
一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S5-1中，用等量质量分数为5％的氯化钠溶液作为无机盐溶液。
实施例38
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，具体步骤如下，
P1、通过如实施例1中的制备方法制备3,5-二氯三氟甲苯；
P2、取7.2g(0.3mol)镁屑投入60mL四氢呋喃中，室温下搅拌混合均匀，再称取3,5-二氯三氟甲苯64.5g(0.3mol)溶解于90mL四氢呋喃并加入到滴液漏斗中。将镁屑和四氢呋喃混合体系升温至40℃并加入1.0mL1,2-二溴乙烷引发反应，然后在此温度下缓慢滴加3,5-二氯三氟甲苯的四氢呋喃溶液，滴加完毕后保温反应2h，再冷却到20℃，得到反应液Ⅳ；
P3、在20℃下向反应液Ⅳ中滴加三氟乙酰二甲胺46.6g(0.033mol)(化合物)，滴加完毕后继续搅拌1h，得到反应液Ⅴ；
P4、向反应液Ⅴ中加入100mL质量分数为35％的盐酸，保温静置分层，保留有机相并蒸出四氢呋喃，经精馏后得到澄清透明的油状液体，即为3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮。
实施例39
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，与实施例38的区别在于，在步骤P1中，依照实施例2中的方法制备得到的3-氯-5-溴三氟甲苯，在步骤P2中，将3,5-二氯三氟甲苯替换为等物质的量的3-氯-5-溴三氟甲苯。
实施例40
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，与实施例38的区别在于，在步骤P3中，用等物质的量的三氟乙酰二乙胺替换三氟乙酰二甲胺。
实施例41
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，与实施例38的区别在于，在步骤P3中，用等物质的量的三氟乙酰哌啶替换三氟乙酰二甲胺。
实施例42
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，与实施例38的区别在于，在步骤P3中，用等物质的量的三氟乙酰氯替换三氟乙酰二甲胺。
实施例43
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，与实施例38的区别在于，在步骤P3中，用等物质的量的三氟乙酸钠替换三氟乙酰二甲胺。
实施例44
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，与实施例39的区别在于，在步骤P3中，用等物质的量的三氟乙酰二乙胺替换三氟乙酰二甲胺。
实施例45
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，与实施例39的区别在于，在步骤P3中，用等物质的量的三氟乙酰哌啶替换三氟乙酰二甲胺。
实施例46
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，与实施例39的区别在于，在步骤P3中，用等物质的量的三氟乙酰氯替换三氟乙酰二甲胺。
实施例47
一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，与实施例39的区别在于，在步骤P3中，用等物质的量的三氟乙酸钠替换三氟乙酰二甲胺。
通过称重计算上述实施例中最终产物的收率，并通过液相色谱法测定实施例1～37中化合物Ⅱ的纯度，测定结果分别如表2所示。
通过上述数据可知，通过实施例1～37中的制备方法制备得到的3,5-二卤三氟甲苯，具有较好的纯度和收率，且通过实施例35证明，上述工艺在放大后依旧具有较高的产率和纯度，具备扩大生产的工业运用价值。且上述过程中，采用的原料成本较低，过程工艺也较为简单，无需苛刻的反应条件，具有较低的生产成本和较好的经济效应，且具备工业化大规模生产的能力。
在实施例内进行比对，可以得出如下结论：首先，通过对比实施例1～6可知，对于化合物I，可以选取不同的R1和R2基团，且一般情况下，R1和R2基团的吸电子能力越弱，其脱氨基的产率越高，反应越容易进行。但是实际生产中，当R1和R2中为F或I时，原料的价格较高，因此一般在后续反应中，会使用实施例1～2中制得的化合物Ⅱ作为制备3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的原料，当需要制备的物质为1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮时，则会使用实施例3中制备得到的原料，如此会具有更好的经济效应。
实施例7～8相对于实施例1，对步骤S1中给的溶剂进行了调整。甲苯相较于乙醇和异丙醇，其极性较小，溶剂化效应不明显，有助于提高化合物Ⅱ的收率。
实施例9～12相较于实施例1，调整了在步骤步骤S2中加入的硫酸的浓度，实施例13～14则分别选用了冰醋酸和磷酸对硫酸进行替代。实施例15～18调整了硫酸的加入量，而实施例19中，加入的硫酸为质量分数为45％的硫酸，浓度较低。实施例20中，选用的则是浓硫酸。通过上述实施例的数据比对可知，选用浓度为92.5％的硫酸，且硫酸的物质的量为化合物I的四倍时，该工艺具有最好的收率。当选用磷酸或冰醋酸时，体系内的氢离子浓度不足，会造成反应速率降低，转化率降低，从而影响收率。硫酸的浓度过低同样也具有这个缺点。经测试，硫酸浓度至少在70％以上，方能取得较好的反应效果。其他有机强酸因价格较高，虽能达到接近的效果，但是同样增加了生产成本。另外，当选用浓度为98％的浓硫酸时，会引发其他副反应，且当硫酸的浓度超过95％之后，对设备的腐蚀较强，因此会额外增加设备的维护成本。实验证明，当硫酸的浓度为92.5％时，反应效果最佳。
实施例21～26中，对硫酸的滴加时间和滴加后的反应时间进行了调整，通过数据可知，滴加时间在20～30min内，滴加完毕后继续反应0.8～1.5h，可以使氨基完全成盐，也不会产生其他副反应。滴加过快的话，容易造成局部过热，产生一系列副反应，进而造成产率和纯度均下降。
实施例27～29相较于实施例1，对亚硝酸试剂进行了调整。通过数据可知，选用亚硝酸钠相较于其他亚硝酸钾和亚硝酸钙试剂，有助于提高反应的收率，且亚硝酸钠的价格较为较为便宜，具有更优的经济效应。选用亚硝酸甲酯可以略微提高化合物Ⅱ的收率，但亚硝酸甲酯在有机相中溶解性较强，分离过程中难以直接通过萃取分离，造成化合物Ⅱ纯度降低。
实施例30～33中调整了无机盐的选择，无机盐主要用于调节体系的pH值，使反应时的酸性体系转变为中性或弱碱性，并使体系中残留的酸成盐，从而增大酸根离子在水中的溶解性。上述过程一方面有助于简化后处理过程，并简化废水处理的工艺，另一方面也有助于提高产物的纯度。实施例36和37中分别选用水和氯化钠溶液作对化合物Ⅱ粗产品进行处理，均会导致化合物Ⅱ的纯度降低。实施例34中，选用无水硫酸钠替代无水氯化镁对有机相进行干燥，对化合物Ⅱ的收率和纯度没有十分明显的影响。
进一步地，设置如下对比例，与上述实施例进行比对。
对比例1
3',5'-二氯三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1和S2中，直接将化合物I加入到酸I中，并保温反应1h，得到第一第二反应液。对比例1的产率为69.6％，最终产物纯度为99.3％。
对比例2
3',5'-二氯三氟甲苯的制备方法，与对比例1的区别在于，酸I替换为200mL盐酸。对比例2的产率为72.9％，最终产物纯度为99.4％。
对比例3
3',5'-二氯三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，酸滴加后温度为50℃，反应时间为25min。对比例3的产率为74.7％，最终产物纯度为99.3％。
对比例4
3',5'-二氯三氟甲苯的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，酸滴加后温度为50℃。对比例1的产率为72.8％，最终产物纯度为99.5％。
将上述对比例与实施例进行对比可知，在步骤S1中，采用先用溶剂溶解，再进行酸化的方法，可以大大提高该生产过程所得到的产率。且在步骤S1中，在低温下进行反应相较于加热后进行反应，可以获得更高的产率，同时也降低了生产成本。
对实施例38～47中制备得到的3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的收率和纯度进行测定，结果如表3所示。
通过上述数据可知，通过3,5-二卤三氟甲苯制备3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮，具有较高的收率和较高的纯度。且上述过程中，使用的试剂均为较为常规的试剂，价格较为便宜，也无苛刻的反应条件，后处理也较为简单，因此有助于降低生产成本。
另外，3,5-二氯三氟甲苯相较于3-氯-5-溴三氟甲苯，制备产率稍低，但是制备成本也较低。在三氟甲基化试剂的选择中，选用三氟乙酰胺类的物质有助于提高3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的产率，且三氟乙酰二甲胺相较于三氟乙酰二乙胺和三氟乙酰哌啶，其反应性更强，具有更好的收率。
综上所述，上述实施例提供了一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，生产成本较低，经济效应较好，且具有进一步放大生产的能力。同时，上述实施例也提供了3,5-二卤三氟甲苯作为原料生产3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的生产工艺，同样具有较好的经济效应。
Claims (9)
1.一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，其特征在于：以化合物I为原料，经重氮化脱氨基反应制得化合物Ⅱ；
其中，R1、R2可分别为F、Cl、Br、I中的任意一种；
具体包括如下步骤：
S1、将化合物1溶解于溶剂I中，并降温至-10～0℃，得到反应液I；
S2、向反应液I中加入酸，并混合均匀，使反应液I酸化，得到反应液Ⅱ；
S3、向反应液Ⅱ中加入亚硝酸试剂溶液，保持体系温度低于0℃，并充分反应，使化合物I的氨基重氮化并得到化合物Ⅲ，得到反应液Ⅲ；
S4、向反应液Ⅲ中加入次磷酸和催化剂，通过次磷酸还原反应液Ⅲ中的化合物Ⅲ上的重氮基团离去，得到化合物Ⅱ粗产品；
S5、对步骤S4中得到的化合物Ⅱ粗产品进行分离提纯，得到化合物Ⅱ；
其中溶剂I选自甲苯、乙醇、异丙醇中的一种或其中任意两种或以上形成的均相混合溶剂；步骤S3中亚硝酸试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸钡、亚硝酸银、亚硝酸C1～C6烷基酯中的任意一种，所述催化剂为亚铜盐。
2.根据权利要求1所述的一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，溶剂选用甲苯。
3.根据权利要求1所述的一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，其特征在于：在步骤S4中，所述催化剂选用氯化亚铜，反应温度为20℃。
4.根据权利要求1所述的一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述亚硝酸试剂为亚硝酸钠。
5.根据权利要求1所述的一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，选用硫酸对反应液I进行酸化，加入的硫酸的总物质的量为化合物I的3～5倍。
6.根据权利要求5所述的一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，将硫酸配制成质量分数为70～95％的硫酸溶液。
7.根据权利要求6所述的一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，酸I在20～30min时间内缓慢滴加至反应液I中，并继续保温反应0.8～1.5h。
8.根据权利要求2所述的一种3,5-二卤三氟甲苯的制备方法，其特征在于：步骤S5具体包括如下步骤：
S5-1、向步骤S4中得到的化合物Ⅱ粗产品中加入无机盐溶液，进行萃取，保留有机相；
S5-2、向步骤S1中的有机相中加入干燥剂进行干燥后，减压蒸馏，得到化合物Ⅱ；
所述无机盐为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的任意一种，或上述物质中任意数种形成的组合物，所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙中的一种。
9.一种3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
P1、通过如权利要求1～8中任意一项所述的方法制备化合物Ⅳ；
P2、将化合物Ⅳ与试剂A反应，制备得到格氏试剂中间体；
P3、将步骤P2中得到的格氏试剂中间体与试剂B反应，得到3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮粗产物；
P4、对3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮粗产物进行酸化并分液，保留有机相，进一步提纯得到3’-氯-5’-(三氟甲基)苯基三氟乙酮；
其中，试剂A为
R3为Cl、Br、F、二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、吗啉基或四氢吡咯基中的一种，R4为Na+、Zn2+、Mg2+、Cu2+、Li+、K+、Ca2+、Ni+中的一种，n为R4所带正电荷的数量；R1为Cl，R2为Cl、Br中的一种。
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