CN103282345A - 制备取代的异噁唑啉化合物及其前体4-氯-、4-溴-或4-碘苯甲醛肟的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备4-氯-、4-溴-或4-碘苯甲醛肟的方法以及由这些肟制备的苯基取代异
Description
由于它们的农药活性,取代的异唑啉尤其作为农药和作为该类活性成分的前体很令人感兴趣。对于它们的合成,可以使用一系列包括几个有机金属步骤的方法。然而,有机金属方法具有一些缺点。例如,它们的吸引力因高成本(尤其是在钯催化反应的情况下)、缺乏环境相容性(正如在镍的情况下一样)以及低成熟度(尤其是在用钴和铁化合物催化的情况下)而降低。
EP-A-1932836涉及苯基-或杂芳基取代的异唑啉及其生产方法。异唑啉环在闭环反应中产生,其中使卤代苯甲醛肟与苯乙烯化合物反应(方案6)。该肟通过与羟胺反应(方案2)而由对应的苯甲醛制备,而该苯甲醛又通过以CO插入反应使溴、碘或磺酰氧基苯与CO在氢化物源如甲酸和过渡金属催化剂如钯存在下反应(方案7)而由其制备。
本发明的目的是提供一种用于制备4-氯-、4-溴-或4-碘苯甲醛肟的可易于实施的方法以及又由该类4-氯-、4-溴-或4-碘苯甲醛肟制备的苯基取代异唑啉。该方法应额外可以廉价进行且避免或降低昂贵有机金属试剂,尤其是过渡金属催化剂的使用。
该目的由下面详细描述的方法实现。
本发明提供了一种制备式I的肟化合物的方法:
其中
R1各自独立地选自F、Cl、CN、NO2、SF5、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷基-C1-C4烷基、C3-C8卤代环烷基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C8环烷氧基、苯基以及具有1、2或3个选自N、O、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环,其中苯基或杂环可以带有1、2或3个选自F、Cl、CN、NO2、SF5、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷基-C1-C4烷基、C3-C8卤代环烷基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C4烷氧基-C1-C4烷基的取代基;
X1选自Br和I且在R1不为Cl或带有一个或多个取代基F或Cl的苯基或带有一个或多个取代基F或Cl的杂环时还可以为Cl;以及
n为1或2;
该方法包括下列步骤:
(i)使式II的苯胺化合物与亚硝酸盐在酸性介质中反应成重氮盐:
其中R1、n和X1如上所定义,以及
(ii)使在步骤(i)中得到的重氮盐与甲醛肟CH2=N-OH在铜盐存在下反应,其中步骤(ii)在大于5的pH下进行。
该方法在下文称为方法A。
其中
R1、n和X1如上所定义;
R2各自独立地选自F、Cl、氰基、叠氮基、硝基、-SCN、SF5、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、-OR4、-Si(R5)2R6、可以被1、2、3、4或5个基团R7取代的苯基以及含有1、2或3个选自N、O、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环,其中该杂环可以被一个或多个基团R7取代;
R3选自H、F、Cl或CF3;
R4选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C4烷基、可以被1、2、3、4或5个基团R7取代的苯基以及含有1、2或3个选自N、O、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环,其中该杂环可以被一个或多个基团R7取代;
R5、R6相互独立地且每次出现独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、苯基和苄基;
R7各自独立地选自F、Cl、氰基、叠氮基、硝基、-SCN、SF5和可以部分或完全被卤化的C1-C10烷基;以及
m为0、1、2或3;
该方法包括下列步骤:
(i)使式II的苯胺化合物与亚硝酸盐在酸性介质中反应成重氮盐:
其中R1、n和X1如上所定义,以及
(ii)使在步骤(i)中得到的重氮盐与甲醛肟CH2=N-OH在铜盐存在下反应,其中步骤(ii)在大于5的pH下进行。
该方法在下文称为方法B。
其中
R1、R2、R3、X1、n和m如上所定义;
R8选自H,可以带有1、2、3或4个取代基R10的C1-C6烷基,和Z-A,
其中
Z为化学键、CH2、CH2CH2或C=O;
A选自:
并且其中在变量A的各式中“#”表示与Z的连接点;
R10各自独立地选自卤素、氰基、叠氮基、硝基、-SCN、SF5、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、-Si(R17)2R18、-OR11、-OSO2R11、-SR11、-S(O)mR11、-S(O)nN(R12)R13、-N(R12)R13、-C(=O)N(R12)R13、-C(=S)N(R12)R13、-C(=O)OR11、可以被1、2、3、4或5个基团R14取代的苯基以及含有1、2或3个选自N、O、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环,其中该杂环可以被一个或多个基团R14取代;
或者两个孪位键合的基团R10一起形成选自=CR15R16、=S(O)mR11、=S(O)mN(R12)R13、=NR12、=NOR11和=NNR12的基团;
或者两个基团R10与它们所键合的碳原子一起形成含有1、2或3个选自N、O、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3、4、5、6、7或8员饱和或部分不饱和碳环或杂环;
其中
R11选自氢、氰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基,其中后提到的4个基团可以未被取代、部分或完全被卤化和/或其中一个或两个CH2基团可以被CO基团替代;和/或可以带有1或2个选自C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基、苄基、吡啶基和苯氧基的基团,
其中苯基、苄基、吡啶基和苯氧基可以未被取代、部分或完全被卤化和/或带有1、2或3个选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6烷氧羰基的取代基;
R12、R13相互独立地选自氢、氰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基,其中后提到的4个基团可以未被取代、部分或完全被卤化和/或其中一个或两个CH2基团可以被CO基团替代;和/或可以带有1或2个选自C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基、苄基、吡啶基和苯氧基的基团,
其中苯基、苄基、吡啶基和苯氧基可以未被取代、部分或完全被卤化和/或带有1、2或3个选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6烷氧羰基的取代基;
或者R12和R13与它们所键合的氮原子一起形成可以含有1或2个选自N、O和S的其他杂原子作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环,其中该杂环可以带有1、2、3或4个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基;
R14各自相互独立地且每次出现独立地选自氢、氰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和C3-C8环烷基,其中后提到的4个基团可以未被取代、部分或完全被卤化和/或其中一个或两个CH2基团可以被CO基团替代,和/或可以带有1或2个选自C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基、苄基、吡啶基和苯氧基的基团,
其中苯基、苄基、吡啶基和苯氧基可以未被取代、部分或完全被卤化和/或带有1、2或3个选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6烷氧羰基的取代基;
或者两个基团R14一起形成基团=C(C1-C4烷基)2、=N(C1-C6烷基)、=NO(C1-C6烷基)或=O;
或者两个与相同氮原子键合的基团R14与该氮原子一起形成可以含有1或2个选自N、O和S的其他杂原子作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或完全不饱和环,其中该杂环可以带有1或2个选自卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基;
R15、R16相互独立地选自氢、卤素、氰基、叠氮基、硝基、-SCN、SF5、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和C3-C8环烷基,其中后提到的4个基团可以未被取代、部分或完全被卤化和/或被氧化,和/或可以带有1或2个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、-OH、-SH、苯基、苄基、吡啶基和苯氧基的基团,
其中苯基、苄基、吡啶基和苯氧基可以未被取代、部分或完全被卤化和/或带有1、2或3个选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基的取代基;
或者R15和R16一起形成基团=C(C1-C4烷基)2、=N(C1-C6烷基)、=NO(C1-C6烷基)或=O;
R17、R18相互独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、苯基和苄基;
以及
R9选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、C(=O)CH3和C(=O)OCH3;
该方法包括下列步骤:
(i)使式II的苯胺化合物与亚硝酸盐在酸性介质中反应成重氮盐:
其中R1、n和X1如上所定义,以及
(ii)使在步骤(i)中得到的重氮盐与甲醛肟CH2=N-OH在铜盐存在下反应,其中步骤(ii)在大于5的pH下进行。
该方法在下文称为方法C。
在各变量的上述定义中提到的有机结构部分象术语卤素一样为各基团成员的各次列举的集合性术语。前缀Cn-Cm在每种情况下表示该基团中可能的碳原子数。
若没有相反说明,术语卤素在每种情况下表示氟、溴、氯或碘,尤其是氟、氯或溴。
本文所用以及在烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基羰基、烷氧羰基等的烷基结构部分中的术语“C1-C10烷基”涉及具有1-2(“C1-C2烷基”)、1-4(“C1-C4烷基”)、1-6(“C1-C6烷基”)、1-8(“C1-C8烷基”)或1-10(“C1-C10烷基”)个碳原子的饱和直链或支化烃基。C1-C2烷基为甲基或乙基。C1-C4烷基额外为丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1,1-二甲基乙基(叔丁基)。C1-C6烷基例如额外还为戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基。C1-C8烷基例如额外还为庚基、辛基、2-乙基己基及其位置异构体。C1-C10烷基例如额外还为壬基、癸基及其位置异构体。
也表示为“部分或完全被卤化的C1-C10烷基”的本文所用术语“C1-C10卤代烷基”涉及具有1-2(“C1-C2卤代烷基”)、1-4(“C1-C4卤代烷基”)、1-6(“C1-C6卤代烷基”)、1-8(“C1-C8卤代烷基”)或1-10(“C1-C10卤代烷基”)个碳原子的直链或支化烷基(如上所述),其中这些基团中的部分或所有氢原子被选自氟和氯的卤素替换:尤其是C1-C2卤代烷基,如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基或1,1,1-三氟丙-2-基。
“卤代甲基”为其中1、2或3个氢原子被选自氟和氯的卤原子替换的甲基。实例是氯甲基、氟甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基等。
本文所用以及在链烯氧基等的链烯基结构部分中的术语“C2-C10链烯基”涉及具有2-4(“C2-C4链烯基”)、2-6(“C2-C6链烯基”)、2-8(“C2-C8链烯基”)、3-8(“C3-C8链烯基”)、2-10(“C2-C10链烯基”)或3-10(“C3-C10链烯基”)个碳原子和在任何位置的双键的单不饱和直链或支化烃基,例如C2-C4链烯基如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基或2-甲基-2-丙烯基;C2-C6链烯基如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基等,或者C2-C10链烯基,如对C2-C6链烯基所提到的基团以及额外还有1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基及其位置异构体。
也表示为“部分或完全被卤化的C1-C10链烯基”的本文所用以及在卤代链烯氧基、卤代链烯基羰基等的卤代链烯基结构部分中的术语“C2-C10卤代链烯基”涉及具有2-4(“C2-C4卤代链烯基”)、2-6(“C2-C6卤代链烯基”)、2-8(“C2-C6卤代链烯基”)或2-10(“C2-C10卤代链烯基”)个碳原子和在任何位置的双键的不饱和直链或支化烃基(如上所述),其中这些基团中的部分或所有氢原子被选自氟和氯的卤素替换,例如氯乙烯基、氯烯丙基等。
本文所用以及在炔氧基、炔基羰基等的炔基结构部分中的术语“C2-C10炔基”涉及具有2-4(“C2-C4炔基”)、2-6(“C2-C6炔基”)、2-8(“C2-C8炔基”)、3-8(“C3-C8炔基”)、2-10(“C2-C10炔基”)或3-10(“C3-C8炔基”)个碳原子和在任何位置的一个或两个叁键的直链或支化烃基,例如C2-C4炔基,如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等,C2-C6炔基,如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等;
也表示为“部分或完全被卤化的C1-C10炔基”的本文所用以及在卤代炔氧基、卤代炔基羰基等的卤代炔基结构部分中的术语“C2-C10卤代炔基”涉及具有2-4(“C2-C4卤代炔基”)、3-4(“C3-C4卤代炔基”)、2-6(“C2-C6卤代炔基”)、3-6(“C3-C6卤代炔基”)、2-8(“C2-C6卤代炔基”)、3-8(“C3-C8卤代炔基”)、2-10(“C2-C10卤代炔基”)或3-10(“C3-C10卤代炔基”)个碳原子和在任何位置的一个或两个叁键的不饱和直链或支化烃基(如上所述),其中这些基团中的部分或所有氢原子被选自氟和氯的的卤素替换;
本文所用术语“C3-C8环烷基”涉及具有3-8个,尤其是3-6个碳原子(“C3-C6环烷基”)的单-或二-或多环饱和烃基。具有3-6个碳原子的单环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。具有3-8个碳原子的单环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。具有7或8个碳原子的双环基团的实例包括双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.2.1]辛基。
也表示为“部分或完全被卤化的C3-C8环烷基”的本文所用以及在卤代环烷氧基、卤代环烷基羰基等的卤代环烷基结构部分中的术语“C3-C8卤代环烷基”涉及具有3-8(“C3-C8卤代环烷基”)或优选3-6(“C3-C6卤代环烷基”)个碳环成员的单-或二-或多环饱和烃基(如上所述),其中部分或所有氢原子被选自氟和氯的卤原子替换。
术语“C3-C8环烷基-C1-C4烷基”涉及经由如上所定义的C1-C4烷基与分子的其余部分键合的如上所定义的C3-C8环烷基。实例是环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基等。
术语“C3-C8卤代环烷基-C1-C4烷基”涉及经由如上所定义的C1-C4烷基与分子的其余部分键合的如上所定义的C3-C8卤代环烷基。
术语“C1-C2烷氧基”为经由氧原子连接的如上所定义的C1-C2烷基。术语“C1-C4烷氧基”为经由氧原子连接的如上所定义的C1-C4烷基。术语“C1-C6烷氧基”为经由氧原子连接的如上所定义的C1-C6烷基。术语“C1-C10烷氧基”为经由氧原子连接的如上所定义的C1-C10烷基。C1-C2烷氧基为甲氧基或乙氧基。C1-C4烷氧基额外例如为正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、丁氧基、1-甲基丙氧基(仲丁氧基)、2-甲基丙氧基(异丁氧基)或1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)。C1-C6烷氧基额外例如为戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基。C1-C8烷氧基额外例如为庚氧基、辛氧基、2-乙基己氧基及其位置异构体。C1-C10烷氧基额外例如为壬氧基、癸氧基及其位置异构体。
术语“C1-C2卤代烷氧基”为经由氧原子连接的如上所定义的C1-C2卤代烷基。术语“C1-C4卤代烷氧基”为经由氧原子连接的如上所定义的C1-C4卤代烷基。术语“C1-C6卤代烷氧基”为经由氧原子连接的如上所定义的C1-C6卤代烷基。术语“C1-C10卤代烷氧基”为经由氧原子连接的如上所定义的C1-C10卤代烷基。C1-C2卤代烷氧基例如为OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2Cl、OCHCl2、OCCl3、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基或OC2F5。C1-C4卤代烷氧基额外例如为2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、OCH2-C2F5、OCF2-C2F5、1-(CH2F)-2-氟乙氧基、1-(CH2Cl)-2-氯乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基或九氟丁氧基。C1-C6卤代烷氧基额外例如为5-氟戊氧基、5-氯戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟己氧基、6-氯己氧基或十二氟己氧基。
术语“C1-C2烷硫基”是经由硫原子连接的如上所定义的C1-C2烷基。术语“C1-C4烷硫基”是经由硫原子连接的如上所定义的C1-C4烷基。术语“C1-C6烷硫基”是经由硫原子连接的如上所定义的C1-C6烷基。术语“C1-C10烷硫基”是经由硫原子连接的如上所定义的C1-C10烷基。C1-C2烷硫基为甲硫基或乙硫基。C1-C4烷硫基额外例如为正丙硫基、1-甲基乙硫基(异丙硫基)、丁硫基、1-甲基丙硫基(仲丁硫基)、2-甲基丙硫基(异丁硫基)或1,1-二甲基乙硫基(叔丁硫基)。C1-C6烷硫基额外例如为戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基或1-乙基-2-甲基丙硫基。C1-C8烷硫基额外例如为庚硫基、辛硫基、2-乙基己硫基及其位置异构体。C1-C10烷硫基额外例如为壬硫基、癸硫基及其位置异构体。
术语“C1-C2卤代烷硫基”是经由硫原子连接的如上所定义的C1-C2卤代烷基。术语“C1-C4卤代烷硫基”是经由硫原子连接的如上所定义的C1-C4卤代烷基。术语“C1-C6卤代烷硫基”是经由硫原子连接的如上所定义的C1-C6卤代烷基。术语“C1-C10卤代烷硫基”是经由硫原子连接的如上所定义的C1-C10卤代烷基。C1-C2卤代烷硫基例如为SCH2F、SCHF2、SCF3、SCH2Cl、SCHCl2、SCCl3、氯氟甲硫基、二氯一氟甲硫基、一氯二氟甲硫基、2-氟乙硫基、2-氯乙硫基、22,2-二氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基、2-氯-2-氟乙硫基、2-氯-2,2-二氟乙硫基、2,2-二氯-2-氟乙硫基、2,2,2-三氯乙硫基或SC2F5。C1-C4卤代烷硫基额外例如为2-氟丙硫基、3-氟丙硫基、2,2-二氟丙硫基、2,3-二氟丙硫基、2-氯丙硫基、3-氯丙硫基、2,3-二氯丙硫基、3,3,3-三氟丙硫基、3,3,3-三氯丙硫基、SCH2-C2F5、SCF2-C2F5、1-(CH2F)-2-氟乙硫基、1-(CH2Cl)-2-氯乙硫基、4-氟丁硫基、4-氯丁硫基或九氟丁硫基。C1-C6卤代烷硫基额外例如为5-氟戊硫基、5-氯戊硫基、十一氟戊硫基、6-氟己硫基、6-氯己硫基或十二氟己硫基。
术语“C1-C2烷基亚磺酰基”为经由亚磺酰基[S(O)]连接的如上所定义的C1-C2烷基。术语“C1-C4烷基亚磺酰基”为经由亚磺酰基[S(O)]连接的如上所定义的C1-C4烷基。术语“C1-C6烷基亚磺酰基”为经由亚磺酰基[S(O)]连接的如上所定义的C1-C6烷基。术语“C1-C10烷基亚磺酰基”为经由亚磺酰基[S(O)]连接的如上所定义的C1-C10烷基。C1-C2烷基亚磺酰基为甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基。C1-C4烷基亚磺酰基额外例如为正丙基亚磺酰基、1-甲基乙基亚磺酰基(异丙基亚磺酰基)、丁基亚磺酰基、1-甲基丙基亚磺酰基(仲丁基亚磺酰基)、2-甲基丙基亚磺酰基(异丁基亚磺酰基)或1,1-二甲基乙基亚磺酰基(叔丁基亚磺酰基)。C1-C6烷基亚磺酰基额外例如为戊基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、3-甲基丁基亚磺酰基、1,1-二甲基丙基亚磺酰基、1,2-二甲基丙基亚磺酰基、2,2-二甲基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、己基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、4-甲基戊基亚磺酰基、1,1-二甲基丁基亚磺酰基、1,2-二甲基丁基亚磺酰基、1,3-二甲基丁基亚磺酰基、2,2-二甲基丁基亚磺酰基、2,3-二甲基丁基亚磺酰基、3,3-二甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基、1,1,2-三甲基丙基亚磺酰基、1,2,2-三甲基丙基亚磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基亚磺酰基或1-乙基-2-甲基丙基亚磺酰基。C1-C8烷基亚磺酰基额外例如为庚基亚磺酰基、辛基亚磺酰基、2-乙基己基亚磺酰基及其位置异构体。C1-C10烷基亚磺酰基额外例如为壬基亚磺酰基、癸基亚磺酰基及其位置异构体。
术语“C1-C2卤代烷基亚磺酰基”为经由亚磺酰基[S(O)]连接的如上所定义的C1-C2卤代烷基。术语“C1-C4卤代烷基亚磺酰基”为经由亚磺酰基[S(O)]连接的如上所定义的C1-C4卤代烷基。术语“C1-C6卤代烷基亚磺酰基”为经由亚磺酰基[S(O)]连接的如上所定义的C1-C6卤代烷基。术语“C1-C10卤代烷基亚磺酰基”为经由亚磺酰基[S(O)]连接的如上所定义的C1-C10卤代烷基。C1-C2卤代烷基亚磺酰基例如为S(O)CH2F、S(O)CHF2、S(O)CF3、S(O)CH2Cl、S(O)CHCl2、S(O)CCl3、氯氟甲基亚磺酰基、二氯一氟甲基亚磺酰基、一氯二氟甲基亚磺酰基、2-氟乙基亚磺酰基、2-氯乙基亚磺酰基、2,2-二氟乙基亚磺酰基、2,2,2-三氟乙基亚磺酰基、2-氯-2-氟乙基亚磺酰基、2-氯-2,2-二氟乙基亚磺酰基、2,2-二氯-2-氟乙基亚磺酰基、2,2,2-三氯乙基亚磺酰基或S(O)C2F5。C1-C4卤代烷基亚磺酰基额外例如为2-氟丙基亚磺酰基、3-氟丙基亚磺酰基、2,2-二氟丙基亚磺酰基、2,3-二氟丙基亚磺酰基、2-氯丙基亚磺酰基、3-氯丙基亚磺酰基、2,3-二氯丙基亚磺酰基、3,3,3-三氟丙基亚磺酰基、3,3,3-三氯丙基亚磺酰基、S(O)CH2-C2F5、S(O)CF2-C2F5、1-(CH2F)-2-氟乙基亚磺酰基、1-(CH2Cl)-2-氯乙基亚磺酰基、4-氟丁基亚磺酰基、4-氯丁基亚磺酰基或九氟丁基亚磺酰基。C1-C6卤代烷基亚磺酰基额外例如为5-氟戊基亚磺酰基、5-氯戊基亚磺酰基、十一氟戊基亚磺酰基、6-氟己基亚磺酰基、6-氯己基亚磺酰基或十二氟己基亚磺酰基。
术语“C1-C2烷基磺酰基”为经由磺酰基[S(O)2]连接的如上所定义的C1-C2烷基。术语“C1-C4烷基磺酰基”为经由磺酰基[S(O)2]连接的如上所定义的C1-C4烷基。术语“C1-C6烷基磺酰基”为经由磺酰基[S(O)2]连接的如上所定义的C1-C6烷基。术语“C1-C10烷基磺酰基”为经由磺酰基[S(O)2]连接的如上所定义的C1-C10烷基。C1-C2烷基磺酰基为甲基磺酰基或乙基磺酰基。C1-C4烷基磺酰基额外例如为正丙基磺酰基、1-甲基乙基磺酰基(异丙基磺酰基)、丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基(仲丁基磺酰基)、2-甲基丙基磺酰基(异丁基磺酰基)或1,1-二甲基乙基磺酰基(叔丁基磺酰基)。C1-C6烷基磺酰基额外例如为戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、1,1-二甲基丙基磺酰基、1,2-二甲基丙基磺酰基、2,2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1,1-二甲基丁基磺酰基、1,2-二甲基丁基磺酰基、1,3-二甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丁基磺酰基、2,3-二甲基丁基磺酰基、3,3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1,1,2-三甲基丙基磺酰基、1,2,2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基磺酰基或1-乙基-2-甲基丙基磺酰基。C1-C8烷基磺酰基额外例如为庚基磺酰基、辛基磺酰基、2-乙基己基磺酰基及其位置异构体。C1-C10烷基磺酰基额外例如为壬基磺酰基、癸基磺酰基及其位置异构体。
术语“C1-C2卤代烷基磺酰基”为经由磺酰基[S(O)2]连接的如上所定义的C1-C2卤代烷基。术语“C1-C4卤代烷基磺酰基”为经由磺酰基[S(O)2]连接的如上所定义的C1-C4卤代烷基。术语“C1-C6卤代烷基磺酰基”为经由磺酰基[S(O)2]连接的如上所定义的C1-C6卤代烷基。术语“C1-C10卤代烷基磺酰基”为经由磺酰基[S(O)2]连接的如上所定义的C1-C10卤代烷基。C1-C2卤代烷基磺酰基例如为S(O)2CH2F、S(O)2CHF2、S(O)2CF3、S(O)2CH2Cl、S(O)2CHCl2、S(O)2CCl3、氯氟甲基磺酰基、二氯一氟甲基磺酰基、一氯二氟甲基磺酰基、2-氟乙基磺酰基、2-氯乙基磺酰基、2,2-二氟乙基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基、2-氯-2-氟乙基磺酰基、2-氯-2,2-二氟乙基磺酰基、2,2-二氯-2-氟乙基磺酰基、2,2,2-三氯乙基磺酰基或S(O)2C2F5。C1-C4卤代烷基磺酰基额外例如为2-氟丙基磺酰基、3-氟丙基磺酰基、2,2-二氟丙基磺酰基、2,3-二氟丙基磺酰基、2-氯丙基磺酰基、3-氯丙基磺酰基、2,3-二氯丙基磺酰基、3,3,3-三氟丙基磺酰基、3,3,3-三氯丙基磺酰基、S(O)2CH2-C2F5、S(O)2CF2-C2F5、1-(CH2F)-2-氟乙基磺酰基、1-(CH2Cl)-2-氯乙基磺酰基、4-氟丁基磺酰基、4-氯丁基磺酰基或九氟丁基磺酰基。C1-C6卤代烷基磺酰基额外例如为5-氟戊基磺酰基、5-氯戊基磺酰基、十一氟戊基磺酰基、6-氟己基磺酰基、6-氯己基磺酰基或十二氟己基磺酰基。
本文所用术语“含有1、2或3个选自N、O、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环”涉及单环基团,该单环基团是饱和、部分不饱和或完全不饱和的(具体为芳族的)。杂环基团可以经由碳环成员或氮环成员与分子的其余部分连接。
3、4、5、6或7员饱和杂环基的实例包括:环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基(氧化三亚甲基的基团)、硫杂环丁烷基(硫化三亚甲基的基团)、氮杂环丁烷基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧戊环-4-基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二硫戊环-4-基、1-硫杂-3-氧杂戊环-2-基、1-硫杂-3-氧杂戊环-4-基、1-硫杂-3-氧杂戊环-5-基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、2-唑烷基、4-唑烷基、5-唑烷基、3-异唑烷基、4-异唑烷基、5-异唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、1,2,4-二唑烷-3-基、1,2,4-二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,3,4-二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-2-基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、1,3-二烷-2-基、1,3-二烷-4-基、1,3-二烷-5-基、1,4-二烷-2-基、2-硫杂戊环基(thianyl)、3-硫杂戊环基、4-硫杂戊环基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、1,4-二噻烷-2-基、1-氧杂-3-硫杂戊环-2-基、1-氧杂-3-硫杂戊环-4-基、1-氧杂-3-硫杂戊环-5-基、1-氧杂-3-硫杂戊环-6-基、1-氧杂-4-硫杂戊环-2-基、1-氧杂-4-硫杂戊环-3-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、1,3,5-六氢三嗪-2-基和1,2,4-六氢三嗪-3-基、2-吗啉基、3-吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉-2-基、1-氧硫代吗啉-3-基、1,1-二氧硫代吗啉-2-基、1,1-二氧硫代吗啉-3-基、六氢氮杂-1-、-2-、-3-或-4-基、六氢氧杂环庚三烯基(oxepinyl)、六氢-1,3-二氮杂基、六氢-1,4-二氮杂基、六氢-1,3-氧氮杂基(oxazepinyl)、六氢-1,4-氧氮杂基、六氢-1,3-二氧杂环庚三烯基(dioxepinyl)、六氢-1,4-二氧杂环庚三烯基等。
3、4、5、6或7员部分不饱和杂环基的实例包括:2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异唑啉-3-基、3-异唑啉-3-基、4-异唑啉-3-基、2-异唑啉-4-基、3-异唑啉-4-基、4-异唑啉-4-基、2-异唑啉-5-基、3-异唑啉-5-基、4-异唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢唑-2-基、2,3-二氢唑-3-基、2,3-二氢唑-4-基、2,3-二氢唑-5-基、3,4-二氢唑-2-基、3,4-二氢唑-3-基、3,4-二氢唑-4-基、3,4-二氢唑-5-基、3,4-二氢唑-2-基、3,4-二氢唑-3-基、3,4-二氢唑-4-基,2-、3-、4-、5-或6-二-或四氢吡啶基,3-二-或四氢哒嗪基、4-二-或四氢哒嗪基、2-二-或四氢嘧啶基、4-二-或四氢嘧啶基、5-二-或四氢嘧啶基、二-或四氢吡嗪基、1,3,5-二-或四氢三嗪-2-基、1,2,4-二-或四氢三嗪-3-基,2,3,4,5-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基,3,4,5,6-四氢[2H]氮杂-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基,2,3,4,7-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基,2,3,6,7-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基,四氢氧杂环庚三烯基,如2,3,4,5-四氢[1H]氧杂环庚三烯-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基,2,3,4,7-四氢[1H]氧杂环庚三烯-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基,2,3,6,7-四氢[1H]氧杂环庚三烯-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基,四氢-1,3-二氮杂基,四氢-1,4-二氮杂基,四氢-1,3-氧氮杂基,四氢-1,4-氧氮杂基,四氢-1,3-二氧杂环庚三烯基和四氢-1,4-二氧杂环庚三烯基。
3、4、5、6或7员芳族杂环基为5或6员芳族杂环基(杂芳基)。实例是2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,3,4-三唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基和2-吡嗪基。
芳基为苯基、甲苯基或萘基,具体为苯基。
C1-C4亚烷基为具有1-4个碳原子的二价支化或优选未支化饱和脂族链,例如CH2、CH2CH2、-CH(CH3)-、CH2CH2CH2、CH(CH3)CH2、CH2CH(CH3)、CH2CH2CH2CH2。
C2-C7亚烷基为具有2-7个碳原子的二价支化或优选未支化饱和脂族链,例如CH2CH2、-CH(CH3)-、CH2CH2CH2、CH(CH3)CH2、CH2CH(CH3)、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2和CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2。
下面有关本发明方法的优选实施方案,尤其是就不同反应物和产物的基团以及本发明方法的反应条件的优选实施方案所作描述单独或更具体的是以任何可想到的相互组合适用。有关优选实施方案的说明适用于本发明的方法A、B和C,只要它们重叠且没有作其他描述。
本文所述反应在常用于该类反应的反应容器中进行,其中该反应可以构造成连续、半连续或分批。
已经发现与其中在更低pH,即至多5,例如4或3下实施步骤(ii)的方法相比,在高于5的pH下实施步骤(ii)具有几个优点。例如,在pH>5下得到的产物是结晶的且可以容易地与反应混合物分离,而更低pH导致焦油状产物,其分离和提纯非常复杂。另一方面,该肟产物的分离和提纯是必不可少的,因为否则的话随后的反应不能发生或者仅以不良产率发生。
优选步骤(ii)在pH为至少5.1,例如5.1-14,优选5.1-10,例如5.1-8或5.1-7下,更优选在pH为至少5.2,例如5.2-14,优选5.2-10,例如5.2-8或5.2-7,甚至更优选在pH为至少5.3,例如5.3-14,优选5.3-10,例如5.3-8或5.3-7下,尤其是在pH为至少5.5,例如5.5-14,优选5.5-10,例如5.5-8或5.5-7下进行。
为此,甲醛肟优选以溶液形式使用,且该溶液在其与重氮盐在步骤(ii)中反应之前优选调节至pH>5,优选pH为至少5.1,例如5.1-14,优选5.1-10,例如5.1-8或5.1-7,更优选pH为至少5.2,例如5.2-14,优选5.2-10,例如5.2-8或5.2-7,甚至更优选pH为至少5.3,例如5.3-14,优选5.3-10,例如5.3-8或5.3-7,尤其是pH为至少5.5,例如5.5-14,优选5.5-10,例如5.5-8或5.5-7。
如所述那样,甲醛肟优选以溶液形式使用。合适的溶剂是极性质子性溶剂,如水,酸性水溶液,C1-C3醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇,二醇,如乙二醇和二甘醇,以及它们的混合物。优选使用水或酸性水溶液。
重氮盐优选也以溶液形式使用。该溶液优选为在步骤(i)中得到的反应混合物,其优选在没有进一步后处理或分离或提纯反应产物下使用(因此对于典型和优选溶剂见步骤(i)的下文说明)。该溶液的pH并不重要且因此该溶液可以在与甲醛肟在步骤(ii)中反应之前调节或不调节值pH>5。由于实际原因,在与甲醛肟反应之前通常不调节至pH>5,但可以在它在步骤(i)中得到时引入步骤(ii)的反应中,即通常具有的pH≤5。
在优选实施方案中,在步骤(ii)过程中连续或定期将pH控制为>5,例如整合的pH计或通过定期取样并测定pH,并且在必要时调节至所需的pH。
取决于起始pH而进行甲醛肟(溶液)或步骤(ii)的反应混合物或—任选地—重氮盐(溶液)的pH调节。若甲醛肟(溶液)或步骤(ii)的反应混合物或重氮盐(溶液)的起始pH例如为酸性,正如通常情况一样,则加入合适的碱直至达到所需pH。若起始pH呈碱性,则加入合适的酸直至达到所需pH。若在步骤(ii)的反应过程中pH变为酸性(即≤5),则加入合适的碱直至达到所需pH,并且若相反地pH在步骤(ii)的反应过程中变得比所需更具碱性,则加入合适的酸直至达到所需pH。
合适的碱是所有可溶于反应介质中的碱。因为这优选是极性质子性的,优选在极性质子性溶剂中可溶的碱。实例包括氢氧化物,如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾,碳酸盐,如碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾,碳酸氢盐,如碳酸氢锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾,磷酸盐,如磷酸锂、磷酸钠或磷酸钾,磷酸氢盐,如磷酸氢锂、磷酸氢钠或磷酸氢钾,醇盐,如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾,羧酸盐,如甲酸锂、甲酸钠或甲酸钾,乙酸锂、乙酸钠或乙酸钾或丙酸锂、丙酸钠或丙酸钾,氨和胺类,如二甲胺、三甲胺、二乙胺或三乙胺。在这些中优选使用更弱的碱或不同碱的组合,该组合包含至少一种可以形成缓冲体系且稳定所需pH的更弱碱,如上述碳酸盐、上述碳酸氢盐、上述磷酸盐、上述磷酸氢盐和上述羧酸盐。具体使用乙酸钠。然而,若起始pH极具酸性,则优选使用更强的碱如上述氢氧化物或醇盐,尤其是氢氧化钠或氢氧化钾使pH接近5并且用上面所列更弱碱中的一种,尤其是乙酸钠对pH进行微调,或者使用更强碱和更弱碱的混合物,例如氢氧化钠和乙酸钠的混合物。
合适的酸是所有可溶于反应介质中的酸。因为这优选是极性质子性的,优选在极性质子性溶剂中可溶的酸。实例包括无机酸,如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、硫酸氢盐、磷酸或磷酸二氢盐,羧酸,如甲酸或乙酸,以及铵盐,如氯化铵或溴化铵。在这些酸中优选使用更弱的酸或不同酸的组合,该组合包含至少一种可以形成缓冲体系并稳定所需pH的更弱酸,如磷酸二氢盐、上述羧酸和上述铵盐。然而,若起始pH极具碱性,则优选使用更强酸如上述无机酸使pH接近所需pH,然后用上面所列更弱酸中的一种对pH进行微调,或者使用更强酸和更弱酸的混合物。
所述重氮盐在酸性介质(见下文)中制备。因此,若需要调节重氮盐溶液的pH,则这通常通过加入合适碱,例如上面所列合适和优选碱中的一种而进行。具体而言,正如通常在强酸性介质中制备重氮盐一样,优选首先用上面所列更强酸中的一种调节pH,然后用更弱碱中的一种进行微调,或者使用更强碱和更弱碱的混合物,例如氢氧化钠和乙酸钠的混合物。然而,如已经解释的那样,没有必要调节重氮盐溶液的pH。
甲醛肟优选不以其市售形式使用,而是通过使甲醛源与羟胺或羟胺的酸加成盐反应而制备(见下文)。因为该反应通常也在酸性介质中进行,因此通常也通过加入合适的碱,例如上面所列合适或优选碱调节甲醛肟溶液的pH。
步骤(ii)的方法对应于Sandmeyer反应且因此可以使用适合该反应类型的反应条件(例如参见Organikum,第22版,Wiley-VCH,第639页及随后各页),然而条件是pH>5。
步骤(ii)中的反应优选在铜(I)盐存在下进行。这或者为市售Cu(I)盐或者为通过还原Cu(II)盐而事先制备的Cu(I)盐,或者就地制备。在该后一情形下,步骤(ii)优选在Cu(II)盐和还原剂存在下进行。
合适的Cu(I)盐(或者市购或者事先制备)和Cu(II)盐(待就地还原)优选为在用于步骤(ii)的溶剂体系中具有足够溶解性的那些盐(见下文)。因为该优选的溶剂体系是含水的,因此优选使用具有足够水溶性的Cu(I)或Cu(II)盐,如CuCl、Cu2SO4、CuNO3、CuCl2、CuSO4、Cu(NO3)2等。优选使用硫酸铜(I)或硫酸铜(II)。
若该Cu(I)盐通过还原Cu(II)而就地制备,则步骤(ii)的反应也在还原剂存在下进行。原则上可以使用所有对于在给定反应条件下将Cu(II)阳离子转化成Cu(I)阳离子具有足够还原力但不还原其他反应物且有利地在所用溶剂体系中具有足够溶解性的还原剂。合适的还原剂例如为亚硫酸盐,如亚硫酸钠或亚硫酸钾,连二亚硫酸盐,如连二亚硫酸钠或连二亚硫酸钾,硫代硫酸盐,如硫代硫酸钠或硫代硫酸钾,偏重亚硫酸盐(meta-bisulfite),如偏重亚硫酸钠或偏重亚硫酸钾,羟基甲烷亚磺酸盐,如羟基甲烷亚磺酸钠或羟基甲烷亚磺酸钾,SnCl2,Zn和肼。具体而言,使用亚硫酸盐,非常具体的是使用亚硫酸钠。
在步骤(ii)的优选实施方案中,将重氮盐,优选溶液形式的重氮盐加入含有甲醛肟的溶液中。更优选将重氮盐,优选溶液形式的重氮盐加入含有甲醛肟、铜盐和若铜盐为Cu(II)盐则还含有还原剂的溶液中。
甚至更优选将重氮盐,优选溶液形式的重氮盐加入pH>5,优选pH为至少5.1,例如5.1-14,优选5.1-10,例如5.1-8或5.1-7,更优选pH为至少5.2,例如5.2-14,优选5.2-10,例如5.2-8或5.2-7,甚至更优选pH为至少5.3,例如5.3-14,优选5.3-10,例如5.3-8或5.3-7,尤其是pH为至少5.5,例如5.5-14,优选5.5-10,例如5.5-8或5.5-7且含有甲醛肟、铜盐和若铜盐为Cu(II)盐则还含有还原剂的溶液中。是否在加入铜盐和必要的话还原剂之前或之后调节含有甲醛肟、铜盐和若铜盐为Cu(II)盐则还含有还原剂的溶液的pH并不重要。
重氮盐(溶液)的加入优选顺序进行,即不是一次加入,而是连续或分批加入。若重氮盐溶液在加入之前未调节至pH>5,则可能有必要在加料过程中控制并调节反应混合物的pH。若重氮盐溶液并不极具酸性和/或若已经将足够强的缓冲体系用于调节甲醛肟溶液的pH,则pH的调节可能并不必要。
优选在与优选也以溶液形式,更优选以还含有铜盐和若铜盐为Cu(II)盐则还含有还原剂的溶液形式使用的甲醛肟反应之前将优选以溶液形式使用的重氮盐冷却至-10°C至+15°C,优选-5°C至+10°C,更优选-5°C至+5°C(更低的值由该溶液的凝固点限制)。
甲醛肟溶液的温度并不非常重要。其通常为-10°C至+30°C,优选0-20°C,更优选5-15°C,更低的值由该溶液的凝固点限制。
步骤(ii)的反应温度通常保持为-10°C至+30°C,优选0-20°C,更优选5-15°C。反应温度原则上可以高到反应混合物在给定反应压力下的沸点,但优选保持在所示更低值以允许控制氮气形成(见下文)。
反应压力通常并不重要且可以为0.9-2巴,优选0.9-1.5巴,尤其是0.9-1.1巴。
步骤(ii)中的反应涉及源自新生氮气的相当强的气体放出和发泡。因此,反应物的加入,例如重氮盐(溶液)向甲醛肟溶液的加入优选以使得可以控制气体放出的速率进行。此外,优选选择反应容器以使放出的氮气可以快速除去。
甲醛肟优选以0.9-2mol,优选0.9-1.2mol,尤其是0.95-1.1mol/mol步骤(i)中所用苯胺化合物II的摩尔比使用。
该铜盐优选以0.001-1mol,更优选0.001-0.2mol,,尤其是0.01-0.1mol/mol步骤(i)中所用苯胺化合物II的量使用。
还原剂优选以至少与所用Cu(II)盐的量等摩尔的量使用。“等摩尔”在此时是指该还原剂可以转移到Cu(II)阳离子上的电子数。例如,1mol亚硫酸盐(其中硫原子在还原Cu(II)时由氧化态+IV变为氧化态+VI)转移2mol电子。因此,此时亚硫酸盐优选以至少0.5mol/mol Cu(II)盐的量使用。更优选该还原剂以1-5摩尔当量,尤其是1-2摩尔当量/mol所用Cu(II)盐的量使用。这里摩尔当量再次是指还原剂可以向Cu(II)阳离子转移的电子数(例如0.5mol亚硫酸盐对应于1摩尔当量电子,因此每摩尔Cu(II)盐更优选使用0.5-2.5mol,尤其是0.5-1mol亚硫酸盐)。
步骤(ii)的反应通常在混合或搅拌下进行。该反应至少进行至氮气放出停止。
在步骤(ii)中形成的肟化合物I通过常规方法由反应混合物分离,例如通过用合适的有机溶剂萃取反应混合物并除去该溶剂或者在溶剂已经用作产物在其中不可溶的反应介质(例如水溶液)时通过由沉淀产物滗析水相并通过将其与不希望的组分分离,例如用产物在其中不可溶的溶剂研制。
适合萃取目的的溶剂基本与水不溶混且对化合物I具有足够溶剂化力。实例是脂族烃类,如链烷烃类,例如戊烷、己烷或庚烷,脂环族烃类,如环烷烃类,例如环戊烷或环己烷,卤代链烷烃类,如二氯甲烷或氯仿,芳族烃类,如苯、甲苯、二甲苯类或氯苯,开链醚类,如乙醚、甲基叔丁基醚或甲基异丁基醚,或酯类,如乙酸乙酯或丙酸乙酯。
适合研制目的的溶剂是极性的,例如链烷醇类,如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇,低级酮类,如丙酮,低级羧酸,如乙酸,或含水体系,如水或酸性水溶液。
分离的产物可以进一步提纯,例如通过结晶或通过层析。然而,该产物通常已经以不需要进一步提纯步骤的纯度得到。
如已经示出的那样,甲醛肟优选不以市售形式使用,而是在紧临其在用于反应步骤(ii)中之前制备。其制备优选通过使甲醛源与羟胺或其酸加成盐反应而进行。
甲醛源(作为甲醛计算)和羟胺或其酸加成盐以0.5:1-1:5,优选0.8:1-1:1.2,更优选0.9:1-1:1.1的摩尔比反应,尤其是大致以等摩尔量反应。
该反应通常在其中甲醛肟要用于步骤(ii)中的溶剂中进行,即通常在极性质子性溶剂,如水,酸性水溶液,C1-C3醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇,二醇,如乙二醇和二甘醇,或其混合物中进行。优选使用水或酸性水溶液。
该反应优选在酸性条件下进行。合适的酸对应于上面对步骤(ii)所列那些。若羟胺以其酸加成盐形式使用,则反应介质的酸度通常足够且因此不必使用另外的酸。
反应温度并不重要且可以处于反应混合物的凝固点至沸点范围内。优选在升高的温度,例如在30°C至反应混合物的沸点下进行。
优选不后处理反应混合物,而是将其直接用于步骤(ii)中,即不分离甲醛肟。然而,如上面已经解释的那样,优选事先将该溶液调节至>5的所需pH。
甲醛肟优选在紧临将其用于反应步骤(ii)中之前制备。“紧临……之前”不是绝对值,因为它取决于几个因素如生产量、储存条件等,并且可以为几分钟至几天或几周。在每种情况下生产它以确保反应性尽可能高。
得到下式的重氮盐的步骤(i)对应于常规重氮化反应:
其中Y-为通常衍生于该步骤中所用酸的阴离子的抗衡阴离子(等价物),因此可以使用适合该反应类型的反应条件(例如参见Organikum,第22版,Wiley-VCH,第630页及随后各页)。
苯胺化合物II与亚硝酸盐在酸性介质中反应。或者可以使用亚硝酸,但优选第一方案。
合适的亚硝酸盐是所有可溶于反应介质中的盐。因为这优选为含水的(见下文),优选使用水溶性亚硝酸盐,如亚硝酸锂、亚硝酸钠或亚硝酸钾。具体使用亚硝酸钠。
该酸性介质通常为酸性水溶液。合适的酸是所有可溶于水中并且具有不与在步骤(ii)中作为亲核试剂的甲醛肟竞争的阴离子的酸。此外,它们应基本没有氧化或还原力。优选的酸是盐酸、硫酸或磷酸。具体使用盐酸。
该酸通常相对苯胺化合物II以至少等摩尔量使用。“等摩尔量”在此时是指酸当量,即该酸可以提供的质子数。例如,“等摩尔量”在硫酸的情况下是指0.5mol硫酸/mol苯胺化合物II(0.5mol硫酸可以提供1mol质子)。优选使用1.1-5,更优选1.2-4酸当量/mol苯胺化合物II。
通常将苯胺II溶于水中并加入该酸,优选在冷却下加入,以使得温度优选不超过50°C。然后加入亚硝酸盐,优选溶于水中。在加料过程中,反应温度优选保持为-10°C至+10°C,更优选-5°C至+5°C,尤其是0°C至+5°C,更低的值由反应混合物的冰点限制。
在优选实施方案中,苯胺化合物II在与亚硝酸盐反应之前在酸性水溶液中重结晶。例如,将苯胺化合物II在HCl水溶液中加入至该溶液的沸点,然后冷却。形成的沉淀是精细结晶的且例如与市购苯胺化合物II相比在重氮化反应中具有提高的反应性。
苯胺化合物II和亚硝酸盐优选以0.5:1-1:5,更优选0.8:1-1:1.2,甚至更优选0.9:1-1:1.1的摩尔比使用,尤其是大致以等摩尔量使用。
需要的话,在加料结束时可以检查游离亚硝酸的存在,例如用淀粉碘化物试纸测试。若淀粉碘化物试纸至少5分钟不变色,则通常认为该反应结束。需要的话,可以通过加入氨基磺酸除去过量亚硝酸。
在步骤(i)中得到的重氮盐通常不由反应混合物分离。相反,将在步骤(i)中得到的反应混合物直接用于步骤(ii)中,任选在其与甲醛肟反应之前如上所述调节pH到至少>5的所需pH。
苯胺化合物II要么市购要么可以通过标准方法,如下列芳族化合物的硝化制备:
其中R1不在X1的对位,并随后还原硝基。
或者,它们可以通过下式的苯胺化合物的邻卤代制备:
其中R1不在氨基的对位。
方法B和C优选包括下列进一步的步骤(在步骤(i)和(ii)之后):
(iii-1)使式I化合物与式V化合物在卤化剂和碱存在下反应:
其中R2、R3和m如上所定义,
得到式III化合物;
或者
(iii-2a)使式I化合物与卤化剂反应,得到式(VI)化合物:
其中R1、n和X1如权利要求1所定义且X2为卤原子;以及
(iii-2b)使在步骤(iii-2a)中得到的式VI化合物在碱存在下与式V化合物反应:
其中R2、R3和m如权利要求2所定义,
得到式III化合物。
步骤(iii)的闭环反应原则上例如由WO2007/079162和WO2008/145740已知。
对于这两种方案,用于步骤(iii-1)或(iii-2a)的卤化剂优选选自氯气、次氯酸、次氯酸盐如次氯酸钠、SbCl5、PCl5、P(O)Cl3、PCl3、S(O)2Cl2(磺酰氯)、S(O)Cl2(亚硫酰氯)、N-氯代琥珀酰亚胺、溴、N-溴代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺,更优选氯气、次氯酸、次氯酸盐如次氯酸钠、N-氯代琥珀酰亚胺,N-溴代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺。
对于方案1(即对于步骤(iii-1)),更优选的卤化剂选自氯气、次氯酸、次氯酸盐如次氯酸钠、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺,尤其是氯气、次氯酸钠和N-氯代琥珀酰亚胺。具体使用N-氯代琥珀酰亚胺。
对于方案2(即对于步骤(iii-2a)),更优选的卤化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺。具体使用N-氯代琥珀酰亚胺。
适合用于步骤(iii-1)或(iii-2b)中的碱可以是有机或无机的。实例是氢氧化物,如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾,碳酸盐,如碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾,碳酸氢盐,如碳酸氢锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾,磷酸盐,如磷酸锂、磷酸钠或磷酸钾,磷酸氢盐,如磷酸氢锂、磷酸氢钠或磷酸氢钾,醇盐,如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾,羧酸盐,如甲酸锂、甲酸钠或甲酸钾,乙酸锂、乙酸钠或乙酸钾或丙酸锂、丙酸钠或丙酸钾,氨和胺类,如二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、二乙醇胺、三乙醇胺。碱的选择并不非常关键。通常选择该碱以使得可溶于步骤(iii-1)或(iii-2b)中所用的溶剂体系中。
用于步骤(iii)的溶剂优选为极性的。极性质子性溶剂的实例是水,C1-C4链烷醇,如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇或叔丁醇,二醇,如乙二醇或二甘醇,羧酸,如乙酸,及其混合物。极性非质子性溶剂的实例是环状醚类,如四氢呋喃或二烷类,环状或脂环族酰胺,如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮,低级腈类,如乙腈或丙腈,低级酮类,如丙酮或乙基甲基酮,亚砜类,如二甲亚砜,及其混合物。优选上述极性非质子性溶剂。
卤化剂优选以0.9-10mol,更优选0.9-5mol,尤其是0.95-2mol/mol化合物I的摩尔比使用。
化合物I与V的摩尔比优选为1:2-2:1,更优选0.8:1.2-1.2:0.8,尤其是0.9:1.1-1.1:0.9。
该碱相对于化合物I至少以等摩尔量使用,以能够中和在步骤(iii)过程中形成的该酸HX(取决于卤化剂,X=Cl、Br或I)。优选该碱以1-10mol,更优选1-5mol,尤其是1-2mol/mol化合物I的量使用。
在方案1(步骤(iii-1))中优选首先使化合物I与卤化剂反应并且仅在此时加入化合物V和碱。卤化和闭环反应可以在-20°C至反应混合物的沸点的温度下进行。若卤化在升高的温度下,即在高于室温下进行并且若闭环反应要在更低温度下进行,则优选在加入化合物V和碱之前冷却反应混合物,例如冷却至-20°C至+20°C或-10°C至+10°C。碱和化合物V的加料顺序并不重要。然而,优选先加入化合物V,然后加入碱。
在方案2(步骤iii-2a和-2b)中,卤化步骤(iii-2a)可以如上面对方案1所述进行。可以分离并且需要的话提纯所得卤代肟VI。分离例如可以通过首先将水或水溶液加入反应混合物中并随后用非极性有机溶剂萃取化合物VI而进行。合适的溶剂是上面对化合物I的萃取所列那些。
步骤(iii-2b)的反应可以通过将例如苯乙烯V和碱加入含有分离并任选提纯的化合物VI的溶液中或者通过将化合物VI加入含有化合物V和碱的溶液/悬浮液中而进行。
步骤(iii)中的反应压力并不重要。该反应通常在环境压力下进行。仅在将氯气用作氯化剂的情况下才可能有用地在升高的压力下,例如在1.1-5巴或1.2-2巴下进行步骤(iii-1)或(iii-2a)。
在步骤(iii)中得到的反应混合物的后处理可以以常规方式进行。
在步骤(iii-1)、(iii-2a)或(iii-2b)中得到的反应混合物通常进行含水后处理,例如通过使反应混合物与水或水溶液接触。在步骤(iii-1)或(iii-2b)的情况下可能有利的是中和反应混合物,例如通过使用酸性水溶液中和。产物(化合物VI或III)可以经由萃取方法分离,例如通过用非极性有机溶剂萃取含水混合物,然后从分离的非极性相除去有机溶剂。合适的非极性溶剂例如为上面对化合物I的萃取所列那些。进一步的提纯例如可以通过结晶或层析进行。然而,所述产物通常已经以不需要进一步提纯步骤的纯度得到。
在优选实施方案中,步骤(iii)中所用苯乙烯化合物V通过使式VII化合物与亚甲基化剂反应而得到:
其中R2、R3和m如上所定义。
该反应可以在Wittig或Wittig类似反应的反应条件下进行。缺电子芳基酮如式VII化合物的烯烃化反应例如已经由Nader等,J.Org.Chem.1994,59,2898-2901描述。
合适的亚甲基化剂是所有对于将羰基转化成烯属基团已知的试剂。
优选该亚甲基化剂选自二甲基二茂钛(Petasis试剂)、二苯基甲基氧化膦、二甲氧基甲基硫化膦、五甲基膦酰二胺、二甲亚砜、(三烷基甲锡烷基)-(三甲基甲硅烷基)甲烷、三甲基甲硅烷基(苯硫基)甲烷、与四氯化钛和二碘甲烷或二溴甲烷组合的Zn(Lombardo试剂)、二氯二茂钛和三甲基铝(用于制备Tebbe试剂)、亚甲基三苯基膦(Wittig试剂)、三甲基碘化锍、二氯(环戊二烯基)锆和二碘甲烷或二溴甲烷、甲烷膦酸二甲酯、甲烷磺酰氯、(氯甲基)三甲基硅烷、重氮甲基三甲基硅烷、Nysted试剂以及上述亚甲基化剂的前体。
具体亚甲基化剂的选择尤其取决于残基R2的电子和空间性质以及其相对于羰基的位置。
更优选该亚甲基化剂就地或在紧临进行烯烃化反应之前由亚甲基化剂的前体得到。优选该前体选自三苯基甲基碘化、三苯基甲基溴化和三苯基甲基氯化,这些卤化优选以新鲜粉末形式使用。所得亚甲基化剂是亚甲基三苯基膦。尤其优选作为前体的是三苯基甲基溴化和三苯基甲基氯化。该前体优选通过加入碱活化。
用于活化亚甲基化剂的前体的碱优选选自碱金属醇盐,如甲醇钾、甲醇钠或叔丁醇钾,有机锂试剂,如甲基锂、丁基锂或苯基锂,氨基锂或氨基钠。优选使用碱金属醇盐。在这些中优选甲醇钾和甲醇钠。
该亚甲基化剂优选以1-1.5mol,更优选1.02-1.2mol/mol化合物VII的摩尔比使用。
用于活化该前体的碱优选也以1-1.5mol,更优选1.02-1.2mol/mol化合物VII的摩尔比使用。
各试剂在该反应中的加料顺序较为重要,因为发现这对分离产率具有影响。
在优选实施方案中,若使用亚甲基化剂的前体且若该前体为盐,则将该前体、式VII的酮和溶剂一起置于反应容器中并随后向该混合物中加入碱的溶液。或者还可以以固体形式加入碱。
酮VII与亚甲基化剂得到苯乙烯V的反应通常在-78°C至110°C的温度下进行。温度上限在该反应在大气压力下进行时通常由反应混合物的沸点限制。优选温度为-20°C至100°C,更优选0-80°C,尤其是20-70°C。
反应压力并不重要。优选为0.9-2巴,特别优选0.9-1.5巴,尤其是0.9-1.1巴。
式VII化合物与亚甲基化剂的反应优选在合适溶剂中进行。优选的溶剂是非质子性的,例如脂族烃类,如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和癸烷,脂环族烃类,如环戊烷或环己烷,芳族烃类,如苯、甲苯、二甲苯类、枯烯、氯苯、二氯苯类、硝基苯、吡啶或叔丁基苯,环状或无环醚类,如乙醚、二丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基异丁基醚(MIBE)、环戊基甲基醚、四氢呋喃(THF)、甲基THF或二烷类(1,3-二烷或优选1,4-二烷),脂族腈类,如乙腈或丙腈,以及上述溶剂的混合物。优选以可以通过标准干燥方法得到的无水形式使用溶剂。
在这些中优选芳族烃类,如苯、甲苯、二甲苯类、枯烯、氯苯、二氯苯类、硝基苯、吡啶或叔丁基苯,或环状或无环醚类,如乙醚、二丙醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃(THF)、甲基THF或二烷类。尤其优选乙醚和THF。
反应混合物的后处理和式V化合物的分离可以以常规方式进行,例如通过除去溶剂,例如通过蒸馏除去溶剂,通过含水后处理或萃取后处理或者通过这些措施的组合。
例如,在反应完成之后可以蒸除溶剂和/或加入非极性溶剂以溶解所需产物并沉淀通常在非极性溶剂中呈微溶性或甚至不溶性的亚甲基化试剂的转化产物(例如在优选使用的亚甲基三苯基膦或其三苯基卤化膦前体情况下,转化产物为三苯基氧化膦)。后者可以出于再循环目的而滤出。额外地,来自亚甲基化剂的某些前体与其活化剂的反应,例如来自前体和碱的反应的无机盐也沉淀。这些水不溶性盐可以容易地洗脱亚甲基化剂的转化产物,例如三苯基氧化膦沉淀。
合适的非极性溶剂例如为脂族烃类,如戊烷、己烷或庚烷,脂环族烃类,如环戊烷或环己烷,芳族烃类,如苯、甲苯或二甲苯类,以及开链醚类,如乙醚、二丙醚、MTBE或MIBE。
含水后处理例如可以通过使反应混合物与水或水溶液接触而进行。必要的话,中和以此方式得到的含水反应混合物。式V的苯乙烯化合物例如可以通过用有机溶剂如上面所列非极性溶剂萃取并随后除去有机溶剂而分离。合适的话,尤其当将水溶混性溶剂用于该反应时,可能有利的是在萃取之前至少除去一些溶剂,例如通过蒸馏除去。
V的进一步提纯例如可以通过结晶或层析进行。然而,产物通常已经以不需要进一步的提纯步骤的纯度得到。
或者,苯乙烯化合物V在非极性溶剂的沸点高于产物沸点的情况下可以由非极性溶剂蒸馏。在非极性溶剂沸点更低的情况下,必须蒸发该溶剂。然后可以从底部产物蒸出产物。
Wittig或Wittig类似烯烃化反应中所用酮基化合物VII又可以经由例如化合物VIII:
其中
X3为Cl、Br或I;
与羧酸衍生物R3CF2-C(O)Ra以及镁或另一格利雅试剂的格利雅或格利雅类似反应制备,其中Ra为OH、OC(O)CF3、卤素、C1-C6烷氧基、N(CH3)2、N(C2H5)2、N(OCH3)CH3、哌啶基、吗啉基或哌嗪基,并且其中后三个基团经由其氮原子键合。
镁可以以镁屑或镁粉形式使用。镁可以通过诸如碘、溴、二溴乙烷或一溴乙烷的试剂活化。适合该反应的格利雅试剂是烷基卤化镁,例如甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、乙基碘化镁、丙基氯化镁、丙基溴化镁、丙基碘化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基碘化镁、丁基氯化镁、丁基溴化镁、丁基碘化镁、仲丁基氯化镁、仲丁基溴化镁、仲丁基碘化镁、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁、叔丁基碘化镁、异丁基氯化镁、异丁基溴化镁和异丁基碘化镁。
该反应优选使用镁、甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、丙基氯化镁、丙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、丁基氯化镁、丁基溴化镁、仲丁基氯化镁、仲丁基溴化镁、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁、异丁基氯化镁或异丁基溴化镁进行。
该反应更优选使用镁、甲基氯化镁、甲基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、叔丁基氯化镁或叔丁基溴化镁进行。
化合物VIII中的X3优选为Cl或Br。
羧酸衍生物R3CF2-C(O)Ra选自二-和三氟乙酸衍生物。适合该反应的衍生物是二-和三氟乙酰氯、二-和三氟乙酰溴以及二-和三氟乙酰氟,以及二-和三氟乙酸烷基酯,其中二-和三氟乙酸烷基酯可以是二-和三氟乙酸甲酯或二-和三氟乙酸乙酯,此外还有二-和三氟乙酸酐以及二-和三氟乙酰胺,尤其是N,O-二甲基羟基酰胺、二甲基酰胺、二乙基酰胺、二丁基酰胺、吗啉酰胺、哌嗪酰胺和哌啶酰胺。
在这些中优选二-和三氟乙酰氯、二-和三氟乙酰溴以及二-和三氟乙酰氟(Ra=Cl、Br或F)以及二-和三氟乙酸烷基酯(Ra=C1-C6烷氧基),优选二-和三氟乙酸甲酯以及二-和三氟乙酸乙酯(Ra=OCH3或OCH2CH3)。
式VIII化合物与镁或格利雅试剂和亲电试剂R3CF2-C(O)Ra得到式VII化合物的格利雅反应优选在-78°C至110°C的温度下进行。温度上限通常由所用溶剂在给定反应压力下的沸点限制。该反应的第一步(格利雅反应)优选在-30°C至110°C的温度下进行。第二步(亲电试剂加成)优选在-78°C至50°C的温度下进行。
在式VIII化合物与镁或格利雅试剂的反应(第一步)中,压力优选为0.9-2巴,特别优选0.9-1.5巴,尤其是0.9-1.1巴。
在第一步的化合物与亲电试剂的反应(第二步)中,压力优选为0.9-200巴,特别优选0.9-100巴,尤其是0.9-50巴。
镁或格利雅试剂优选以0.9-2mol,更优选0.9-1.2mol,尤其是0.95-1.1mol/mol化合物VIII的摩尔比使用。
亲电试剂优选以0.9-5mol,更优选0.9-2mol,尤其是0.95-1.5mol/mol化合物VIII的摩尔比使用。
化合物VIII与镁或格利雅试剂和亲电试剂的反应可以在有机溶剂中进行。适合该反应的有机溶剂是非质子性极性和非极性溶剂,例如芳族烃类,如苯、甲苯、二甲苯类、枯烯、氯苯、硝基苯、叔丁基苯,环状或无环醚类,如乙醚、二丙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、甲基异丁基醚(MIBE)、环戊基甲基醚、四氢呋喃(THF)或二烷类(1,3-二烷或1,4-二烷,优选1,4-二烷)或上述溶剂的混合物。
在式VII化合物与镁或格利雅试剂和亲电试剂R3CF2-C(O)Ra的反应中得到的反应混合物通常进行含水后处理,即使所得反应混合物与水或含水酸接触。在酸化以此方式得到的含水反应混合物之后,式VII化合物通常可以通过用有机溶剂萃取并随后除去有机溶剂而分离。合适的话,尤其当将水溶混性溶剂用于该反应时,可能有利的是在萃取之前除去至少一些溶剂,例如通过蒸馏除去。
进一步提纯例如可以通过结晶或层析进行。然而,产物通常已经以不需要进一步的提纯步骤的纯度得到。
式VIII化合物要么可市购要么可以通过标准方法生产。
方法C优选包括下列进一步的反应步骤(iv)(在步骤(iii)之后):
(iv)使在步骤(iii-1)或(iii-2b)中得到的式III化合物与CO和式NHR8R9的胺在钯催化剂存在下反应,其中R8和R9如上所定义,从而得到式IV化合物。
式III化合物与一氧化碳和胺得到式IV化合物的反应优选在-20°C至140°C的温度下进行。当该反应在大气压力下进行时,温度上限通常由所述溶剂的沸点限制。
反应压力优选为0.9-100巴,特别优选0.9-50巴,尤其是0.9-20巴。
胺NHR8R9优选以0.8-5mol,更优选0.9-2mol,尤其是0.95-1.5mol/mol化合物III的摩尔比使用。
该反应在合适Pd催化剂存在下进行。
适合式III化合物与CO和胺的反应的钯催化剂是其中钯的氧化态为0或2的含钯化合物。
氧化态为0的含钯化合物实例是钯(0)配体配合物,如四(三苯基膦)钯(0)、四(二苯基甲基膦)钯(0)或钯(0)-二(DIPHOS),或合适的话可以负载的金属钯。金属钯优选施用于惰性载体如活性炭、氧化铝、硫酸钡、碳酸钡或碳酸钙。在金属钯存在下的反应优选在合适的配合物配体存在下进行。
氧化态为2的含钯化合物实例是钯(II)配体配合物,如乙酰丙酮钯(II),或式PdX2L2化合物,其中X为卤素且L为一价配体,尤其是如下所示式(A)或(B)的配体,还有钯(II)盐,如乙酸钯或氯化钯,优选氯化钯。
若使用钯(II)盐,则该反应优选在合适的配合物配体,尤其是如下所示式(A)和(B)的配合物配体存在下进行。
钯催化剂可以以成品钯配合物形式或作为在反应条件下以预催化剂形成催化活性化合物的钯化合物与合适配体一起使用。
适合式III化合物与CO和胺的反应的配合物配体例如为下面所示式(A)和(B)的单齿或双齿膦:
其中RP1-RP7相互独立地为C1-C6烷基、C5-C8环烷基、金刚烷基、芳基-C1-C2烷基或优选可以任选被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的二茂铁基或芳基并且W为未被取代或任选被取代的优选具有2-5个碳原子的直链二价烃基,其中该二价烃基可以为本身未被取代或者可以具有其他取代基的单环或双环的一部分。
式(A)和(B)化合物中的A尤其为C1-C4亚烷基,C0-C1亚烷基二茂铁基,1,1'-联苯-2,2'-二基或1,1'-联萘-2,2'-二基,其中后提到的4个基团可以任选被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代且其中C1-C4亚烷基可以额外具有一个或多个选自C3-C7环烷基、芳基和苄基的取代基。就此而言,芳基为萘基或任选取代的苯基。芳基优选为苯基或甲苯基,特别优选苯基。C0-C1亚烷基二茂铁基尤其为二茂铁亚基,其中两个磷原子在每种情况下连接于二茂铁的一个环戊二烯上,或者为亚甲基二茂铁基,其中磷原子之一经由亚甲基连接于环戊二烯上,第二磷原子连接于相同环戊二烯上且亚甲基可以额外具有1或2个选自C1-C4烷基的其他取代基。
在式III化合物与CO和胺类反应的方法中所用配合物配体优选为双齿膦,如1,3-二(二苯基膦基)丙烷(DPPP),1,3-二(二苯基膦基)乙烷,1,3-二(二环己基膦基)丙烷(DCPP),JosiPhos类型的含二茂铁基的膦,1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)或2,2-二甲基-1,3-二(二苯基膦基)丙烷,特别优选DPPF。
该催化剂优选以0.00001-0.1mol,更优选0.0001-0.05mol/mol化合物III的摩尔比使用。
该反应优选在合适碱存在下进行。
合适的碱是无机碱,如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢锂、磷酸钾或磷酸钠,以及一些具有足够碱性但没有亲核性的有机碱,如叔胺,例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、三乙醇胺或N-甲基哌啶,碱性芳族N-杂环,如吡啶,4-二甲氨基吡啶,甲基吡啶类(2-甲基吡啶(α-甲基吡啶),3-甲基吡啶(β-甲基吡啶),4-甲基吡啶(γ-甲基吡啶)),卢剔啶类(2,3-二甲基吡啶(2,3-卢剔啶),2,4-二甲基吡啶(2,4-卢剔啶),2,5-二甲基吡啶(2,5-卢剔啶),2,6-二甲基吡啶(2,6-卢剔啶),3,4-二甲基吡啶(3,4-卢剔啶),3,5-二甲基吡啶(3,5-卢剔啶)),或可力丁类(2,3,4-三甲基吡啶(2,3,4-可力丁),2,3,5-三甲基吡啶(2,3,5-可力丁),2,3,6-三甲基吡啶(2,3,6-可力丁),2,4,5-三甲基吡啶(2,4,5-可力丁),2,4,6-三甲基吡啶(2,4,6-可力丁),3,4,5-三甲基吡啶(3,4,5-可力丁)),以及双环非亲核胺,如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷,1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。在所述无机碱中,优选使用碳酸钾或磷酸钾。在所述有机碱中,优选叔胺、吡啶和DBU。
优选该碱应基本不含水。这可以通过常规方式实现,例如通过加热无机碱或固体有机碱,优选在真空下加热,或者通过在无水氢氧化钾、碳酸钾、氢化钙或钠上蒸馏液体有机碱。
该碱优选以0.5-100mol,更优选0.9-10mol,尤其是0.95-5mol/mol化合物III的摩尔比使用。
适合该反应的有机溶剂例如为芳族烃类,如苯、甲苯、二甲苯类、枯烯、氯苯、硝基苯、吡啶或叔丁基苯,卤代烃类,如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷,环状或无环酯,如乙酸乙酯或γ-丁内酯,无环醚类,如乙醚、二丙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、异丁基甲基醚或乙二醇二甲基醚(DME),非质子性极性溶剂,例如环状醚,如四氢呋喃(THF)或二烷类(1,3-或1,4-二烷,优选1,4-二烷),环状或无环酰胺,如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四甲基脲,脂族腈类,如乙腈或丙腈,低级酮类,如丙酮,或DMSO,以及还有上述溶剂的混合物或上述溶剂和水的混合物。
然而,该反应优选在非质子性溶剂,优选环状或无环醚,如乙醚、二丙基醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、异丁基甲基醚(MIBE)、四氢呋喃(THF)或二烷,环状或无环酰胺,如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四甲基脲,或脂族腈类,如乙腈或丙腈,芳族烃类,如苯、甲苯、二甲苯类、枯烯、氯苯、硝基苯、吡啶或叔丁基苯以及还有上述溶剂的混合物或上述溶剂和水的混合物中进行。
所用溶剂优选基本不含水,即该溶剂的水含量小于1000ppm,尤其不超过100ppm。
这通常通过常规方法实现,例如通过在合适干燥剂,如氢化钙、钠、钾、分子筛、五氧化二磷等上蒸馏该溶剂。
在式III化合物与CO和胺的反应中得到的反应混合物通常进行含水处理,即使其与水或水溶液接触。在中和以此方式得到的含水反应混合物之后,式IV化合物通常可以通过用有机溶剂萃取并随后除去该有机溶剂而分离。合适的话,尤其当将水溶混性溶剂用于该反应时,可能有利的是在萃取之前除去至少一些溶剂,例如通过蒸馏。
进一步提纯例如可以通过结晶和/或层析进行。然而,产物通常已经以不需要进一步的提纯步骤的纯度得到。
在上述化合物中(即在化合物I、II、III、IV、VI和在步骤(i)中得到的重氮盐中),n为1或2,尤其是1。
若n为1,则R1优选键合在化合物I、II、III、VI和重氮盐中基团X1的邻位或化合物IV中羧酰胺基团C(O)NR8R9的邻位。
在以上化合物(即化合物I、II、III、IV、VI和重氮盐)中的R1优选选自F、Cl、CN、NO2、SF5、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C4烷氧基-C1-C4烷基,更优选F、Cl、CN、NO2、SF5、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基、甚至更优选选自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、Cl、CN、NO2、SF5、OCH3、OCF3和OCHF2,具体选自CN、Cl、OCH3和CH3,非常具体选自Cl、OCH3和CH3。
在以上化合物(即化合物III、IV、V、VII和VIII)中的m优选为1、2或3,更优选2或3。
若m为1,则R2优选相对于苯基环与化合物III和IV中异唑啉环的连接点的1位或相对于化合物V中基团-C(=CH2)CF2R3的1位或相对于化合物VII中基团-C(O)CF2R3的1位或相对于化合物VIII中X3的1位键合在3位。
若m为2,则2个基团R2优选相对于苯基环与化合物III和IV中异唑啉环的连接点的1位或相对于化合物V中基团-C(=CH2)CF2R3的1位或相对于化合物VII中基团-C(O)CF2R3的1位或相对于化合物VIII中X3的1位键合在3,5-位。
若m为3,则3个基团R2优选相对于苯基环与化合物III和IV中异唑啉环的连接点的1位或相对于化合物V中基团-C(=CH2)CF2R3的1位或相对于化合物VII中基团-C(O)CF2R3的1位或相对于化合物VIII中X3的1位键合在3,4,5-位。
以上化合物(即化合物III、IV、V、VII和VIII)中的R2优选选自F、Cl、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基,更优选F、Cl、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基,甚至更优选选自F、Cl、氰基、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基,尤其选自F、Cl、CN和CF3,具体选自Cl和CF3。
特别地,式V化合物为式V.1化合物:
其中R2a、R2b和R2c为氢或具有上面对R2所给一般性含义之一或尤其是优选含义之一。
因此,化合物VII和VIII在特定实施方案中为式VII.1和VIII.1的化合物:
并且在特定实施方案中化合物III和IV为式III.1和IV.1的化合物:
其中R2a、R2b和R2c为氢或具有上面对R2所给一般性含义之一或尤其是优选含义之一。
在上面的化合物III.1、IV.1、V.1、VII.1和VIII.1中,优选
R2a选自H、F、Cl和CF3;
R2b选自H、F、Cl和CN;以及
R2c选自H、F、Cl和CF3。
上面的化合物(即化合物III、IV、V和VII)中的R3优选选自H、F、Cl和CF3,并且具体为F。
本发明现在由下列非限制性实施例说明。
实施例
各化合物例如可以通过联用的高效液相色谱法/质谱法(HPLC/MS)、1H-NMR和/或其熔点表征。
HPLC分析柱:RP-18柱(来自德国Merck KgaA的Chromolith SpeedROD)。洗脱:在40°C下在5分钟内比例为5:95-95:5的乙腈+0.1%三氟乙酸(TFA)/水+0.1%三氟乙酸(TFA)。
1H-NMR:信号由相对于四甲基硅烷的化学位移(ppm)、其多重性及其积分(给定氢原子的相对数)表征。使用下列缩写表征信号的多重性:m=多重峰,q=四重峰,t=三重峰,d=双峰和s=单峰。
表C.1—化合物实施例(Comp.ex.)
合成实施例
实施例S.1:合成4-溴-3-甲基苯甲醛肟
溶液1:
在250ml反应烧瓶中将低聚甲醛(5.4g,180mmol)以及羟胺盐酸盐(12.5g,180mmol)加入140ml水中。加热反应混合物(90°C浴温)直到它变成透明溶液。在冷却至室温之后加入乙酸钠(40.8g,497mmol)并将该混合物再次加热至回流,保持10分钟。该溶液的pH为5.5。
溶液2:
在装有机械搅拌器和冷凝器的500ml四颈反应烧瓶中放入4-溴-3-甲基苯基胺(22.3g,120mmol)、40ml水和80g碎冰。在冷却(约-10°C)下以使得反应混合物温度不超过+5°C的速率滴加盐酸(45.6ml)以及亚硝酸钠(8.3g,120mmol)在20ml水中的溶液。在加料过程中用机械搅拌器剧烈搅拌反应。在将反应混合物在相同温度下搅拌额外15分钟之后加入乙酸钠(22g,268mmol)的溶液,得到约4.10的最终pH值(通过pH玻璃电极检测)的溶液。将该第二溶液在用于与溶液1(见下文)反应之前在5-10°C下搅拌另外10-15分钟。
将溶液1转移到装有冷凝器和机械搅拌器的2升四颈反应烧瓶中并在10-15°C下用在水(220ml)中包含五水硫酸铜(3.0g,12mmol)、亚硫酸钠(0.44g,3.5mmol)和乙酸钠(132g,1610mmol)的溶液处理。缓慢加入溶液2。在加料过程中反应混合物发泡,这限制了加料速率,但可以通过强烈搅拌使发泡达到最小。在溶液2的整个加料过程中监测pH并维持为高于5。在加料之后使反应混合物缓慢达到室温并继续搅拌约2小时。在反应结束时所得混合物的pH仍高于5。
后处理:在搅拌下加入二氯甲烷(约500ml)。使各相分离并用盐酸(10%)和氢氧化钠溶液(10%)以及水洗涤有机相。在硫酸钠上干燥之后真空蒸发溶剂,得到用甲醇(约100ml)研制的粗油。滤出沉淀的固体并将剩余物真空浓缩,在静置时得到固态无粘性可流动产物(19.2g,75%产率)。
HPLC-MS:2.925min,M=213.8
1H-NMR(360MHz,DMSO):δ=2.35(s,3H),7.34(m,1H),7.60(m,2H),8.10(s,1H),11.33(s,1H)ppm。
实施例S.2:合成3,5-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮(表C.1的化合物实施例号2)
在60°C下向5.1g(0.209mol)镁屑中加入0.45g DIBAL的1M己烷溶液。15分钟后加入3,5-二氯溴苯(5.0g,0.022mol)和25mL THF并搅拌该混合物。在反应开始之后在回流下加入45g(0.2mol)3,5-二氯溴苯和250mL THF的混合物。在反应完成后将该混合物冷却至0°C并加入31.1g(0.219mol)三氟乙酸乙酯。在2小时后加入NH4Cl水溶液并将该混合物在MTBE和NH4Cl水溶液之间分离。分离有机相并真空蒸发溶剂。(34.3g褐色油;根据g.c.纯度为70%;产率50%)。
1H-NMR(360MHz,CDCl3):δ=7.7(s,1H),7.9(s,2H)ppm。
以所述方式使用不同亲电试剂:
三氟乙酰氯: 产率:36%
三氟乙酰氟: 产率:10%
三氟乙酸的N,O-二甲基羟基酰胺: 产率:26%。
实施例S.3:合成1,3-二氯-5-(1-三氟甲基乙烯基)苯(表C.1的化合物实施例号3)
在室温下向甲基三苯基碘化在THF中的悬浮液中加入KOtBu(0.620g,5.54mmol)。30分钟后加入来自实施例S.2的3,5-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮(1.20g,4.94mmol)并将该混合物搅拌过夜。将该混合物在MTBE和NH4Cl水溶液之间分离。分离有机层并真空除去溶剂。在使用环己烷的SiO2上柱层析得到标题化合物(0.73g,61%)。
1H-NMR(360MHz,CDCl3):δ=5.82(s,1H),6.06(s,1H),7.32(s,2H),7.38(s,1H)ppm。
实施例S.4:合成1,3-二氯-5-(1-三氟甲基乙烯基)苯(表C.1的化合物实施例号3)
在20-25°C下在20分钟内向甲基三苯基碘化(161.7g,0.450mol)和来自实施例S.2的3,5-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮(100g,0.390mol)在THF(650mL)中的悬浮液中加入KOtBu(55.4g,0.490mol)在THF(280mL)中的溶液。在室温下1.5小时之后,将该混合物在庚烷和水之间分离。有机层用1%NaCl水溶液洗涤,然后真空除去溶剂。残余物在正庚烷中研制并在二氧化硅柱上过滤。蒸发滤液,以油状物(根据g.c纯度为95%)得到标题化合物(69.00g,73%)。
1H-NMR(360MHz,CDCl3):δ=5.82(s,1H),6.06(s,1H),7.32(s,2H),7.38(s,1H)ppm。
实施例S.4.1:合成1,3-二氯-5-(1-三氟甲基乙烯基)苯(表C.1的化合物实施例号3)
在18-19°C下在3小时内向甲基三苯基溴化(1637.4g,4.50mol)和来自实施例S.2的3,5-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮(941g,3.90mol)在THF(9000mL)中的悬浮液中加入KOtBu(554.7g,4.90mol)在THF(4500mL)中的溶液。在室温下5小时后在48°C、400毫巴减压下蒸除7500mL溶剂。将正庚烷(5000mL)加入反应混合物中并冷却至10°C。滤出沉淀并用4000mL正庚烷洗涤滤饼。蒸发滤液,得到标题化合物。蒸馏之后以油状物(根据g.c纯度为99%)得到产物(620.00g,66%)。
实施例S.4.2:合成1,3-二氯-5-(1-三氟甲基乙烯基)苯(表C.1的化合物实施例号3)
在18-20°C下在15分钟内向甲基三苯基溴化(11.3g,0.03mol)和3,5-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮(10g,(纯度为65%),0.026mol)在THF(97mL)中的悬浮液中加入KOMe(2.49g,0.033mol)在THF(55mL)中的悬浮液。在室温下5小时之后,在48°C、400毫巴减压下蒸除76mL溶剂。将100mL正庚烷加入反应混合物中并冷却至10°C。滤出沉淀并用100ml正庚烷洗涤滤饼。蒸发滤液,以油状物(根据g.c纯度为47%)得到标题化合物(10.8g,80%)。
实施例S.4.3:合成1,3-二氯-5-(1-三氟甲基乙烯基)苯(表C.1的化合物实施例号3)
在18-20°C下在15分钟内向甲基三苯基氯化(9.9g,0.03mol)和3,5-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮(10.0g,纯度为65%,0.026mol)在THF(97mL)中的悬浮液中加入KOMe(2.49g,0.033mol)在THF(55mL)中的悬浮液。在50°C下5小时后在48°C、400毫巴减压下蒸除76mL溶剂。将100mL正庚烷加入反应混合物并冷却至10°C。滤出沉淀并用100ml正庚烷洗涤滤饼。蒸发滤液,以油状物(根据g.c纯度为45%)得到标题化合物(10.2g,71%)。
实施例S.4.4:合成1,3-二氯-5-(1-三氟甲基乙烯基)苯(表C.1的化合物实施例号3)
在20°C下向甲基三苯基溴化(10.51g)和3,5-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮(10.0g,纯度为65%)在THF(35mL)中的悬浮液中加入NaOMe(1.73g)在THF(35mL)中的悬浮液。在室温下1.5小时之后和在50°C下30分钟后GC显示反应完全。将100mL正庚烷加入反应混合物中并冷却至10°C。滤出沉淀并用100ml正庚烷洗涤滤饼。蒸发滤液,以油状物(根据g.c纯度为51%)得到标题化合物(9.35g,74%)。
1H-NMR(360MHz,CDCl3):δ=5.82(s,1H),6.06(s,1H),7.32(s,2H),7.38(s,1H)ppm。
向来自实施例S.1的4-溴-3-甲基苯甲醛肟(2.600g,12.15mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.700g,12.73mmol)并将该混合物在70°C(浴温)下加热1小时。在冷却至0°C之后加入1,3-二氯-5-(1-三氟甲基乙烯基)苯(2.900g,12.03mmol)在DMF(8mL)中的溶液,然后加入三乙胺(2.00g,2.75mL,19.8mmol)。在该温度下1小时后移走冷却浴并将该混合物搅拌过夜。将该混合物在MTBE和NH4Cl水溶液之间分离。分离有机层并真空除去溶剂。在使用庚烷/CH2Cl2的SiO2上柱层析得到标题化合物(2.95g,54%)。
HPLC-MS(长方法):4.248min,M=452.05
向来自实施例S.1的4-溴-3-甲基-苯甲醛肟(11.13g,52.00mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(7.29g,54.6mmol)并将该混合物在75°C(浴温)下加热1小时。在冷却后加入冰水并将该混合物用MTBE萃取。合并的有机层随后用水和盐水洗涤,在Na2SO4上干燥并蒸发。将残余物溶于THF(50mL)中并加入1,3-二氯-5-(1-三氟甲基乙烯基)苯(15.60g,51.78mmol)和KHCO3(9.63g,96.2mmol)在THF(25mL)的悬浮液中。将所得混合物在回流温度下加热20小时。在冷却之后加入水并将该混合物用EtOAc萃取。干燥合并的有机层并真空除去溶剂。在使用庚烷/CH2Cl2的SiO2上柱层析得到标题化合物(20.00g,85%)。
HPLC-MS(长方法):4.248min,M=452.05
实施例S.7:合成4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]-2-甲基-N-吡啶-2-基甲基苯甲酰胺(表C.1的化合物实施例号5)
将3-(4-溴-3-甲基苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑(1.02g,2.24mmol)、2-吡啶甲基胺(369mg,3.41mmol)、Pd(dppf)Cl2(92mg,0.13mmol)、三乙胺(5.2mL,3.8g,37mmol)和DMF(50mL)的混合物用一氧化碳吹扫并在CO气氛下于100°C搅拌26小时。真空除去溶剂并将残余物溶于EtOAc中,过滤并蒸发。残余物在SiO2上层析,得到标题化合物(391mg,34%)。
HPLC-MS:3.414min,M=508.10
实施例S.8:合成1,3-二氯-5-(1-三氟甲基乙烯基)苯(表C.1的化合物实施例号3)
在20-25°C下向甲基三苯基溴化(16.17g,25.27mmol)和3,5-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮(10.0g,41.15mmol)在THF(65mL)中的悬浮液中加入在THF(28mL)中的KOtBu(5.54g,49.38mmol)。在室温下1.5小时之后,GC显示反应完全。将该混合物分配在正庚烷和水之间。将有机层分离,用盐水洗涤并真空除去溶剂。在冷却之后从该混合物滤出沉淀三苯基氧化膦,得到标题化合物(8.78g,79%)。
1H-NMR(360MHz,CDCl3):δ=5.82(s,1H),6.06(s,1H),7.32(s,2H),7.38(s,1H)ppm。
将氯气鼓泡通过4-溴-3-甲基-苯甲醛肟(4.00g)在乙酸乙酯(30mL)中的悬浮液1小时。反应过程中的温度升至40°C。在此之后将氮气鼓泡通过该混合物以除去残留氯气。然后加入1,3-二氯-5-(1-三氟甲基乙烯基)苯(4.26g),滴加在乙酸乙酯(15mL)中的三乙胺(6.9mL,5.0g)并将该混合物在室温下搅拌过夜。在此之后加入NaHCO3水溶液(10%)并将有机层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥并真空除去溶剂。在使用庚烷/CH2Cl2的SiO2上柱层析得到标题化合物(4.96g,65%)。
HPLC-MS(长方法):4.248min,M=452.05
向4-溴-3-甲基苯甲醛肟(97.00g,根据GC纯度为90%)在DMF(450mL)中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(57.18g)并将该混合物在80°C(浴温)下加热1小时。在冷却之后加入冰水并将该混合物用MTBE萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤,在Na2SO4上干燥并蒸发。将残余物溶于THF(300mL)中并加入1,3-二氯-5-(1-三氟甲基乙烯基)苯(102.40g)和KHCO3(75.52g)在THF(600mL)中的悬浮液中。将所得混合物在回流下加热20小时。在冷却之后加入水并将该混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用2M HCl和水洗涤,干燥并真空除去溶剂。残余物用冷二异丙醚研制,以固体得到标题化合物(124.3g)。在浓缩并用正庚烷沉淀之后由母液收集另外量的标题化合物(29.6g)。总产率为153.90g,83%。
HPLC-MS(长方法):4.248min,M=452.05
实施例S.11:合成1,3-二氯-5-(1-二氟甲基乙烯基)苯(表C.1的化合物实施例号22)
在20-25°C下向甲基三苯基溴化(1.75g)和3,5-二氯-2,2-二氟苯乙酮(1.0g)在THF(6.5mL)中的悬浮液中加入在THF(2.8mL)中的KOtBu(0.60g)。在室温下1.5小时后,GC显示该反应完全。将该混合物在正庚烷和水之间分离。分离有机层,用盐水洗涤并真空除去溶剂。在冷却之后将该混合物溶于正庚烷中并在硅胶柱上过滤。在蒸发溶剂之后以油状物(根据g.c纯度为98.9%)得到标题化合物(0.58g,58%)。
1H-NMR(360MHz,CDCl3):δ=5.76(m,2H),6.32(t,1H),7.38(m,3H)ppm。
Claims (32)
1.一种制备式I的肟化合物的方法:
其中
R1各自独立地选自F、Cl、CN、NO2、SF5、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷基-C1-C4烷基、C3-C8卤代环烷基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C8环烷氧基、苯基以及具有1、2或3个选自N、O、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环,其中苯基或杂环可以带有1、2或3个选自F、Cl、CN、NO2、SF5、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷基-C1-C4烷基、C3-C8卤代环烷基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C4烷氧基-C1-C4烷基的取代基;
X1选自Br和I且在R1不为Cl或带有一个或多个取代基F或Cl的苯基或带有一个或多个取代基F或Cl的杂环时还可以为Cl;以及
n为1或2;
该方法包括下列步骤:
(i)使式II的苯胺化合物与亚硝酸盐在酸性介质中反应成重氮盐:
其中R1、n和X1如上所定义,以及
(ii)使在步骤(i)中得到的重氮盐与甲醛肟CH2=N-OH在铜盐存在下反应,其中步骤(ii)在大于5的pH下进行。
其中
R1、n和X1如权利要求1所定义;
R2各自独立地选自F、Cl、氰基、叠氮基、硝基、-SCN、SF5、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、-OR4、-Si(R5)2R6、可以被1、2、3、4或5个基团R7取代的苯基以及含有1、2或3个选自N、O、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环,其中该杂环可以被一个或多个基团R7取代;
R3选自H、F、Cl或CF3;
R4选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C4烷基、可以被1、2、3、4或5个基团R7取代的苯基以及含有1、2或3个选自N、O、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环,其中该杂环可以被一个或多个基团R7取代;
R5、R6相互独立地且每次出现独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、苯基和苄基;
R7各自独立地选自F、Cl、氰基、叠氮基、硝基、-SCN、SF5和可以部分或完全被卤化的C1-C10烷基;以及
m为0、1、2或3;
该方法包括下列步骤:
(i)使式II的苯胺化合物与亚硝酸盐在酸性介质中反应成重氮盐:
其中R1、n和X1如权利要求1所定义,以及
(ii)使在步骤(i)中得到的重氮盐与甲醛肟CH2=N-OH在铜盐存在下反应,其中步骤(ii)在大于5的pH下进行。
其中
R1、n和X1如权利要求1所定义,R2、R3和m如权利要求2所定义;
R8选自H、可以带有1、2、3或4个取代基R10的C1-C6烷基,和Z-A,
其中
Z为化学键、CH2、CH2CH2或C=O;
A选自:
并且其中变量A的各式中“#”表示与Z的连接点;
R10各自独立地选自卤素、氰基、叠氮基、硝基、-SCN、SF5、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、-Si(R17)2R18、-OR11、-OSO2R11、-SR11、-S(O)mR11、-S(O)nN(R12)R13、-N(R12)R13、-C(=O)N(R12)R13、-C(=S)N(R12)R13、-C(=O)OR11、可以被1、2、3、4或5个基团R14取代的苯基以及含有1、2或3个选自N、O、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环,其中该杂环可以被一个或多个基团R14取代;
或者两个孪位键合的基团R10一起形成选自=CR15R16、=S(O)mR11、=S(O)mN(R12)R13、=NR12、=NOR11和=NNR12的基团;
或者两个基团R10与它们所键合的碳原子一起形成含有1、2或3个选自N、O、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3、4、5、6、7或8员饱和或部分不饱和碳环或杂环;
其中
R11选自氢、氰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基,其中后提到的4个基团可以未被取代、部分或完全被卤化和/或其中一个或两个CH2基团可以被CO基团替代;和/或可以带有1或2个选自C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基、苄基、吡啶基和苯氧基的基团,
其中苯基、苄基、吡啶基和苯氧基可以未被取代、部分或完全被卤化和/或带有1、2或3个选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6烷氧羰基的取代基;
R12、R13相互独立地选自氢、氰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基,其中后提到的4个基团可以未被取代、部分或完全被卤化和/或其中一个或两个CH2基团可以被CO基团替代;和/或可以带有1或2个选自C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基、苄基、吡啶基和苯氧基的基团,其中苯基、苄基、吡啶基和苯氧基可以未被取代、部分或完全被卤化和/或带有1、2或3个选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6烷氧羰基的取代基;
或者R12和R13与它们所键合的氮原子一起形成可以含有1或2个选自N、O和S的其他杂原子作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环,其中该杂环可以带有1、2、3或4个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基;
R14各自相互独立地且每次出现独立地选自氢、氰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和C3-C8环烷基,其中后提到的4个基团可以未被取代、部分或完全被卤化和/或其中一个或两个CH2基团可以被CO基团替代,和/或可以带有1或2个选自C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基、苄基、吡啶基和苯氧基的基团,
其中苯基、苄基、吡啶基和苯氧基可以未被取代、部分或完全被卤化和/或带有1、2或3个选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6烷氧羰基的取代基;
或者两个基团R14一起形成基团=C(C1-C4烷基)2、=N(C1-C6烷基)、=NO(C1-C6烷基)或=O;
或者两个与相同氮原子键合的基团R14与该氮原子一起形成可以含有1或2个选自N、O和S的其他杂原子作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或完全不饱和环,其中该杂环可以带有1或2个选自卤原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基;
R15、R16相互独立地选自氢、卤素、氰基、叠氮基、硝基、-SCN、SF5、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和C3-C8环烷基,其中后提到的4个基团可以未被取代、部分或完全被卤化和/或被氧化,和/或可以带有1或2个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、-OH、-SH、苯基、苄基、吡啶基和苯氧基的基团,
其中苯基、苄基、吡啶基和苯氧基可以未被取代、部分或完全被卤化和/或带有1、2或3个选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基的取代基;
或者R15和R16一起形成基团=C(C1-C4烷基)2、=N(C1-C6烷基)、=NO(C1-C6烷基)或=O;
R17、R18相互独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、苯基和苄基;
以及
R9选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、C(=O)CH3和C(=O)OCH3;
该方法包括下列步骤:
(i)使式II的苯胺化合物与亚硝酸盐在酸性介质中反应成重氮盐:
其中R1、n和X1如权利要求1所定义,以及
(ii)使在步骤(i)中得到的重氮盐与甲醛肟CH2=N-OH在铜盐存在下反应,其中步骤(ii)在大于5的pH下进行。
4.如前述权利要求中任一项的方法,其中步骤(ii)在至少为5.1的pH下进行。
5.如权利要求4的方法,其中步骤(ii)在5.1-14,优选5.1-10,更优选5.5-7的pH下进行。
6.如前述权利要求中任一项的方法,其中步骤(ii)在Cu(I)盐存在下进行。
7.如权利要求6的方法,其中所述Cu(I)盐通过在Cu(II)盐和还原剂存在下进行步骤(ii)而就地产生。
8.如权利要求7的方法,其中所述还原剂选自亚硫酸盐,连二亚硫酸盐,硫代硫酸盐,偏重亚硫酸盐,羟基甲烷亚磺酸盐,SnCl2,Zn和肼。
9.如前述权利要求中任一项的方法,其中在步骤(ii)中将所述重氮盐加入含有所述甲醛肟、铜盐和若所述铜盐为Cu(II)盐则还含有还原剂的溶液中。
10.如权利要求9的方法,其中将所述重氮盐在加入含有所述甲醛肟、铜盐和若所述铜盐为Cu(II)盐则还含有还原剂的溶液中之前冷却到-10°C至+15°C。
11.如权利要求9或10的方法,其中所述含有所述甲醛肟、铜盐和若所述铜盐为Cu(II)盐则还含有还原剂的溶液在加入所述重氮盐之前调节至pH>5,优选5.1-14,更优选5.1-10,甚至更优选5.5-7。
12.如前述权利要求中任一项的方法,其中在步骤(ii)的反应过程中连续或定期控制pH并且必要的话调节至pH>5,优选5.1-14,更优选5.1-10,甚至更优选5.5-7。
13.如前述权利要求中任一项的方法,其中pH的调节通过使用包含缓冲剂的体系进行。
14.如权利要求13的方法,其中pH的调节通过使用至少一种包括乙酸盐,优选乙酸钠的碱进行。
15.如前述权利要求中任一项的方法,其中步骤(ii)中所用的甲醛肟在步骤(ii)之前通过使甲醛或甲醛源与羟胺或其酸加成盐反应而制备。
16.如前述权利要求中任一项的方法,其中所述式II的苯胺化合物在与亚硝酸盐反应之前在酸性水溶液中重结晶。
18.如权利要求3-16中任一项的方法,进一步包括下列步骤:
(iii-1)使式I化合物与式V化合物在卤化剂和碱存在下反应:
其中R2、R3和m如权利要求2所定义,
得到式III化合物;或者
(iii-2a)使式I化合物与卤化剂反应,得到式(VI)化合物:
其中R1、n和X1如权利要求1所定义且X2为卤原子;
以及
(iii-2b)使在步骤(iii-2a)中得到的式VI化合物与式V化合物在碱存在下反应:
其中R2、R3和m如权利要求2所定义,
得到式III化合物;
以及
(iv)使在步骤(iii-1)或(iii-2b)中得到的式III化合物与CO和式NHR8R9的胺在钯催化剂存在下反应,其中R8和R9如权利要求3所定义,从而得到式IV化合物。
19.如权利要求17或18的方法,其中步骤(iii-1)或(iii-2a)中所用卤化剂选自氯气、次氯酸、次氯酸盐、SbCl5、PCl5、P(O)Cl3、PCl3、S(O)2Cl2(磺酰氯)、S(O)Cl2(亚硫酰氯)、N-氯代琥珀酰亚胺、溴、N-溴代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺,优选N-氯代琥珀酰亚胺。
20.如权利要求17-19中任一项的方法,其中所述式V化合物通过使式VII化合物与亚甲基化试剂反应而得到:
其中R2、R3和m如权利要求2所定义。
21.如权利要求20的方法,其中所述亚甲基化剂选自二甲基二茂钛、二苯基甲基氧化膦、二甲氧基甲基硫化膦、五甲基膦酰二胺、二甲亚砜、(三烷基甲锡烷基)(三甲基甲硅烷基)甲烷、三甲基甲硅烷基(苯硫基)甲烷、四氯化钛和二碘甲烷或二溴甲烷、二氯二茂钛和三甲基铝、亚甲基三苯基膦、三甲基碘化锍、二氯(环戊二烯基)锆和二碘甲烷或二溴甲烷甲烷膦酸二甲酯、甲烷磺酰氯、(氯甲基)三甲基甲硅烷、重氮甲基三甲基硅烷、Nysted试剂和上述亚甲基化剂的前体。
22.如权利要求21的方法,其中所述亚甲基化剂为亚甲基三苯基膦。
25.如前述权利要求中任一项的方法,其中在n为1的情况下,R1在化合物I、II、III和VI中基团X1的邻位键合或在化合物IV中羧酰胺基团C(O)NR8R9的邻位键合。
26.如前述权利要求中任一项的方法,其中R1选自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5、OCH3、OCF3和OCHF2。
27.如前述权利要求中任一项的方法,其中n为1。
28.如前述权利要求中任一项的方法,其中R2选自F、Cl、CN和CF3。
29.如前述权利要求中任一项的方法,其中m为1、2或3,优选2或3。
31.如权利要求30的方法,其中
R2a选自H、F、Cl和CF3;
R2b选自H、F、Cl和CN;
R2c选自H、F、Cl和CF3。
32.如前述权利要求中任一项的方法,其中R3选自H、F、Cl和CF3。
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