CN116640071A - 一种制备2-甲基4-甲醛肟基苯甲酸及其酯类衍生物的方法 - Google Patents

一种制备2-甲基4-甲醛肟基苯甲酸及其酯类衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备2‑甲基‑4‑甲醛肟基苯甲酸或酯类衍生物的方法，包括式II化合物经过Sandmeyer反应直接一步生成式I中间体，反应原料成本低，产物纯度高、还原杂质和二聚杂质少，收率高，可以用于产业化放大。

Description

一种制备2-甲基4-甲醛肟基苯甲酸及其酯类衍生物的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸或酯类衍生物的方法。
背景技术
异噁唑啉类杀虫剂是一类新型的高效杀虫剂，通过干扰寄生虫的γ-氨基丁酸(GABA)门控氯离子通道导致其神经系统过度兴奋而死亡。氟雷拉纳(Fluralaner)是由日本的日产化学工业株式会社(Nissan Chemical Industries Japan)研发的一种异噁唑啉类广谱杀虫剂。其化学名称为4-[5-(3，5-二氯苯基)-4，5-二氢-5-三氟甲基-3-异恶唑基]-2-甲基-氮-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯甲酰胺，商品名为Bravecto，结构式如下：
氟雷拉纳作为一种广谱型杀虫剂，除动物寄生虫外，对大多数农业害虫，如虱目(Anoplura)、蚤目(Siphonaptera)、半翅目(Hemiptera)、双翅目(Diptera)以及鳞翅目(Lepidoptera)等害虫都具有良好的杀虫效果，其毒力高于或与常用杀虫剂相当。它不仅与现有杀虫剂无显著的交互抗性，甚至对部分抗性害虫也具有较好的杀虫活性。
肟类化合物是指含有羰基的醛、酮类化合物与羟胺作用生成的有机化合物，具有C＝NOH的结构通式，2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸及其酯类衍生物是合成异噁唑啉类杀虫剂Fluralaner的重要中间体。目前国内外主要参考国际专利专利WO200955077公开的路线制备氟雷拉纳醛肟式中间体，该路线以2-甲基-4-溴苯甲酸为原料，经Vilsmeier-Haack反应构建醛基，然后再对羧基进行酯化、最后再与盐酸羟胺反应得氟雷拉纳醛肟式中间体。其合成路线如下：
该技术方案，第一步Vilsmeier-Haack反应要使用正丁基锂于-78℃下反应，这在工业上反应条件较为苛刻，而且大量使用正丁基锂存在较大的安全风险，且文献报道收率只有40％，不适合大生产。
中国专利CN106431969B公开了一种制备2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的方法，是由2-甲基-4-溴苯甲酸经酰氯化、甲酯化、氰基取代，然后与盐酸羟胺在碱性条件下亲核加成消除得目标产物，其合成路线如下：
该技术方案中第二步反应，需在高温160℃反应12小时氰基化，反应条件苛刻，不适合放大生产，其总收率61％，色谱纯度99.2％。
因此，本发明在已有国内外研究基础上，旨在提供一种醛肟类化合物，以该化合物为中间体制备氟雷拉纳的物料更廉价易得，中间体制备条件更加温和、更适合工业化大规模生产。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸或酯类衍生物的合成方法，该方法操作简单，合成路线短，原料便宜易得，生产成本低，适用于大规模工业生产。
本发明提供了一种制备2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸及其酯类衍生物的方法，包括以下步骤：
(1)将多聚甲醛、水和盐酸羟胺升温搅拌溶清，得溶液A；
(2)将2-甲基-4-氨基苯甲酸及其酯类衍生物(式II化合物)和HCl水溶液混合后，降温滴加亚硝酸钠的水溶液，得溶液B；
(3)向上述溶液A中加入亚硫酸钠和铜盐，滴加上述溶液B，同时滴加碱控制反应体系pH＝5～9，反应得到2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸及其种类衍生物(式I化合物)；其中，式I、式II中R1选自H或C1-C12烷基。
在一些优选实施方案中，上述式I、式II中R1选自H或C1-C6烷基；优选地，所述R1选自H或C1-C4烷基；进一步优选地，所述R1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
在一些优选实施方案中，上述步骤(1)中多聚甲醛、盐酸羟胺与式II化合物的摩尔比为(1-10)：(1-10)：1；优选为(3-5)：(3-5)：1，例如3:3:1，4:4:1，5:5:1；进一步优选为5:5:1。
在一些优选实施方案中，上述步骤(1)升温至20～100℃搅拌溶清，优选为70～100℃。
在一些优选实施方案中，上述步骤(2)中亚硝酸钠与式II化合物的摩尔比与1～1.2:1。
在一些优选实施方案中，上述步骤(2)中降温至-5～10℃再滴加亚硝酸钠的水溶液。
在一些优选实施方案中，上述步骤(3)中的碱选自乙酸钠、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸钾，优选为氨水、氢氧化钾或氢氧化钠，进一步优选为氢氧化钠。
在一些优选实施方案中，上述步骤(3)中滴加碱控制反应体系pH＝6～8。
在一些优选实施方案中，上述步骤(3)中进一步包括在加入亚硫酸钠和铜盐前先滴加碱调节溶液A的pH＝5～9；优选为6～8；优选地，所述碱选自乙酸钠、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；进一步优选为氨水、氢氧化钾或氢氧化钠；更进一步优选为氢氧化钠。
在一些优选实施方案中，上述步骤(3)在滴加溶液B的同时滴加碱控制反应液PH为5～9，优选为6～8。
在一些更优选实施方案中，上述步骤(3)：溶液A用氢氧化钠调节pH＝6～8，再加入亚硫酸钠和铜盐，滴加溶液B，同时滴加氢氧化钠控制反应体系pH＝6～8，反应得到式I化合物。
在一些优选实施方案中，所述制备2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸及其酯类衍生物的方法进一步包括后处理步骤：(4)将步骤(3)得到的式I化合物用有机溶剂萃取，浓缩，再进行重结晶或打浆得到精制后的式I化合物。
在一些更优选实施方案中，步骤(4)中所述有机溶剂选自二氯甲烷或乙酸乙酯；所述重结晶或打浆的溶剂选自二氯甲烷或乙酸乙酯。本发明取得的有益技术效果：
1、本发明解决了技术方案1(WO200955077)中工艺路线长，操作复杂，反应条件苛刻，收率低等缺点；本发明亦避免了技术方案2(CN106431969B)中需160℃的高温条件。
2、本发明以2-甲基-4-氨基苯甲酸或及酯类衍生物为起始物料，成本更低，更适用于工业化生产。
3、本发明采用一步反应即可从氨基类化合物制得肟类化合物，条件温和，以水做反应溶剂，产品收率高和纯度高，极大缩短了氟雷拉纳醛肟式中间体制备的时间，具有明显的经济优势；
4、本发明碱用量少，不用每一步都严格控制PH，并且本发明优选氢氧化钠调节反应的PH，得到产物纯度高，反应中的还原杂质、二聚体杂质均大大降低。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1HNMR)来确定的。
核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1HNMR)的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
质谱(MS)的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX)进行。
在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明反应中提及的溶液是水溶液。
在本发明的术语“室温”是指温度处于10℃～25℃之间。
实施例1：2-甲基4-甲醛肟基苯甲酸的制备
溶液A：在250ml三口瓶中加入3.0g(99.0mmol，3.0eq)多聚甲醛，加入30ml水，加入6.9g盐酸羟胺(0.993mol，3.0eq)升温至80℃搅拌溶清，降至室温备用。
溶液B：在100ml三口瓶中加入5.0g 2-甲基-4-氨基苯甲酸(33.1mol，1.0eq)，加入20ml10％HCl水溶液，降温至5℃，滴加2.7g亚硝酸钠(39.1mol，1.2eq)的水溶液100ml，保温搅拌15min，加入3.1g乙酸钠。
Sandmeyer反应：溶液A中，加入0.15g亚硫酸钠和0.83g硫酸铜。控温15℃以下滴加B溶液，同时滴加氨水保证反应液体系pH＝6～8。滴毕后加入50ml二氯甲烷室温搅拌1h。过滤，滤液分液。水相再用50ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到粗产物。用乙酸乙酯进行重结晶得4.54g，收率76％。产品外观为白色固体，色谱纯度为99.2％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.47(1H)，11.55(1H)，8.08ppm(1H)，7.77-7.75ppm(1H)，7.48-7.44ppm(2H)，3.75ppm(3H)。
EIMS m/z＝180.2([M+H]+)。
实施例2：2-甲基4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的制备
溶液A：在500mL单口瓶中加入9.85g(0.33mmol，5.0eq)多聚甲醛，加入150ml水，加入22.55g盐酸羟胺(0.33mol，5.0eq)升温至90℃搅拌溶清后降至室温。
溶液B：在250mL三口瓶中加入10.5g 2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(0.06mol，1.0eq)，加入90ml 10％HCl水溶液，降温至5℃，滴加5.40g亚硝酸钠(0.07mol，1.2eq)的水溶液12.5ml，保温搅拌15min。
Sandmeyer反应：将A溶液转移至3L三口瓶，用氢氧化钠调节pH＝6～8，加入0.25g亚硫酸钠和1.7g硫酸铜。控温15℃以下滴加B溶液，同时滴加氢氧化钠水溶液保证反应液pH＝7～9。滴毕后加入250mL乙酸乙酯室温搅拌1h。过滤，滤液分液。水相再用250mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用250mL饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到粗产物。用二氯甲烷重结晶得9.98g，收率82％。产品外观为白色固体，色谱纯度为99.4％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.58(1H)，8.10ppm(1H)，7.78-7.76ppm(1H)，7.48-7.44ppm(2H)，3.77ppm(3H)，2.46ppm(3H)。
EIMS m/z＝194.2([M+H]+)。
实施例3：2-甲基4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的制备
溶液A：在1L单口瓶中加入91.8g(3.03mol，5.0eq)多聚甲醛，加入500ml水，加入210.6g盐酸羟胺(3.03mol，5.0eq)升温至90℃搅拌溶清后降至室温。
溶液B：在2L三口瓶中加入100.0g2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(0.605mol，1.0eq)，加入500ml 10％HCl水溶液，降温至-5℃，滴加51.48g亚硝酸钠(0.726mol，1.0eq)的水溶液100ml，保温搅拌15min。
Sandmeyer反应：将A溶液转移至5L三口瓶，用氢氧化钠调节pH＝6～8,加入2.29g亚硫酸钠和16.44g硫酸铜。控温15℃以下滴加B溶液，同时滴加2mol/L的氢氧化钠水溶液保证反应液pH＝6～8。滴毕后加入1000mL乙酸乙酯室温搅拌1h。反应液加入10％盐酸，调节体系pH＝1～2,分液。水相再用1L乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入5％氨水400ml×2洗涤2次，用10％盐酸调节体系pH＝1～2,用1L饱和食盐水洗涤1次，分液，有机相减压浓缩至干，得到粗产物。用二氯甲烷进行热打浆得93.6g，收率80％。产品外观为白色固体，色谱纯度为99.6％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.60(1H)，8.11ppm(1H)，7.80-7.77ppm(1H)，7.49-7.45ppm(2H)，3.78ppm(3H)，2.48ppm(3H)。
EIMS m/z＝194.2([M+H]+)。
对比例1：2-甲基4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的制备
溶液A：在250ml三口瓶中加入2.4g(0.08mol，1.6eq)多聚甲醛，加入36ml水，加入5.6g盐酸羟胺(0.08mol，1.6eq)升温至90℃搅拌溶清，降至室温,加入10.7g乙酸钠备用。
溶液B：在250ml三口瓶中加入8.25g 2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(0.05mol，1.0eq)，加入70ml 10％HCl水溶液，降温至5℃，滴加3.5g亚硝酸钠(0.06mol，1.2eq)的水溶液10ml，保温搅拌15min，加入5.0g乙酸钠。
Sandmeyer反应：溶液A中，加入34.5g乙酸钠，0.21g亚硫酸钠和1.35g硫酸铜。反应液体系pH＝6～8。滴毕后加入50ml二氯甲烷室温搅拌1h。过滤，滤液分液。水相再用200ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到粗产物。用乙酸乙酯进行重结晶得6.56g，收率69％。产品外观为白色固体，色谱纯度为99.0％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.61(1H)，8.12ppm(1H)，7.80-7.78ppm(1H)，7.50-7.46ppm(2H)，3.79ppm(3H)，2.50ppm(3H)。
EIMS m/z＝194.2([M+H]+)。
实验例5条件筛选实验
反应中涉及到的的主要杂质为：
1、肟的使用量筛选实验
参照实施例3的制备方法：以化合物2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯1.0eq、亚硝酸钠1.0eq为原料，多聚甲醛、盐酸羟胺制备肟参与反应，硫酸铜和亚硫酸钠为催化剂，氢氧化钠水溶液调碱，水为溶剂，在15℃以下反应制备2-甲基4-甲醛肟基苯甲酸甲酯。反应完成后直接测定反应液的杂质含量。不同多聚甲醛、盐酸羟胺得到的肟当量，分别检测反应液的杂质含量如下表所示：
方法 肟当量 还原杂质 二聚杂质 主峰
1 1.6eq 8.22％ 11.54％ 74.91％
2 3.0eq 2.15％ 6.39％ 86.62％
3 5.0eq 1.26％ 4.17％ 90.18％
4 10.0eq 16.75％ 4.94％ 71.40％
“/”表示未检出；eq表示摩尔当量，此处表示生成的肟和化合物II的摩尔当量比。
从上表可见，当肟当量为3.0eq～5.0eq时，即多聚甲醛：盐酸羟胺：化合物II的摩尔比为(3-5)：(3-5)：1时，反应主峰纯度提高，并且杂质含量也较低。
2、反应体系碱种类的考察
参照实施例3的制备方法，以化合物2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯1.0eq、亚硝酸钠1.0eq，多聚甲醛5.0eq、盐酸羟胺5.0eq为原料，硫酸铜和亚硫酸钠为催化剂，水为溶剂，在15℃以下反应制备2-甲基4-甲醛肟基苯甲酸甲酯。考察碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等不同碱调节pH对反应体系的影响，反应完成后直接测定反应液的杂质含量。不同碱参与反应结果如下表所示：
方法 碱种类 还原杂质 二聚杂质 主峰
1 碳酸氢钠 5.42％ 46.86％ 32.71％
2 碳酸钾 6.94％ 23.45％ 62.84％
3 乙酸钠 6.75％ 5.08％ 76.10％
4 氢氧化钠 5.92％ 2.59％ 87.35％
5 氢氧化钾 4.77％ 6.12％ 84.11％
6 氨水 6.98％ 4.54％ 80.55％
由上表可见，当使用碳酸类的碱会生成大量二氧化碳，Sandmeyer反应时重氮盐也将放出氮气，严重影响搅拌效率，导致产物收率很低；当使用乙酸钠等弱碱调节pH，碱用量过大，且还原杂质生成较多；当使用氢氧化钠和氢氧化钾进行调pH时，主峰纯度均高于84％，且杂质含量相对较低，特别是采用氢氧化钠时，主峰纯度最高，且二聚体杂质含量均最低。
3、反应体系PH的考察
参照实施例3的制备方法，以化合物2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯1.0eq、亚硝酸钠1.0eq，多聚甲醛5.0eq、盐酸羟胺5.0eq为原料，硫酸铜和亚硫酸钠为催化剂，水为溶剂，在15℃以下反应制备2-甲基4-甲醛肟基苯甲酸甲酯，用氢氧化钠调节溶液A的PH值、并对Sandmeyer反应液pH进行控制，反应完成后直接测定反应液的杂质含量。考察结果如下表所示：
方法1～5只调节溶液A的PH值，未进一步控制Sandmeyer反应液PH值；方法6先将溶液A的pH值调节为7，在反应同时滴加氢氧化钠，将Sandmeyer反应液的PH始终控制在6～8。
由上表可见，只控制溶液A的pH时，当控制溶液A的pH在6～8范围内时，产物纯度提高，在83％-86％左右，发生Sandmeyer反应时进一步控制反应的pH为6～8时，主峰纯度最高，还原杂质和二聚杂质的含量均大大降低。
尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，但是，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。更具体地说，在本申请公开的范围内，可以对主题组合布局的组成部件和/或布局进行多种变型和改进。除了对组成部件和/或布局进行的变型和改进外，对于本领域技术人员来说，其他的用途也将是明显的。

Claims (10)

1.一种制备2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸及其酯类衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将多聚甲醛、水和盐酸羟胺升温搅拌溶清，得溶液A；
(2)将式II化合物和HCl水溶液混合后，降温滴加亚硝酸钠的水溶液，得溶液B；
(3)向溶液A中加入亚硫酸钠和铜盐，滴加溶液B，同时滴加碱控制反应体系的pH＝5～9，反应得到式I化合物；
其中，式I、式II中R1选自H或C1-C12烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中多聚甲醛、盐酸羟胺和式II化合物的摩尔比为(1-10)：(1-10)：1；优选为(3-5)：(3-5)：1；进一步优选为5:5:1。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中的碱选自乙酸钠、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；优选为氨水、氢氧化钾或氢氧化钠；进一步优选为氢氧化钠。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中滴加碱控制反应体系pH＝6～8。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)进一步包括在加入亚硫酸钠和铜盐前先滴加碱调节溶液A的pH＝5～9；优选为6～8。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱选自乙酸钠、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；优选为氨水、氢氧化钾或氢氧化钠；进一步优选为氢氧化钠。
7.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中升温至20～100℃搅拌溶清；优选为70～100℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)降温至-5～10℃再滴加亚硝酸钠的水溶液。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)的铜盐选自碘化亚铜、氯化亚铜、硫酸铜、乙酸铜、三氟乙酸铜以及氯化铜中一种或多种；优选为硫酸铜。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于，所述R1选自H或C1-C6烷基；优选地，所述R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
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