CN113620886A - 一种2-取代苯并咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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CN113620886A CN202110911729.4A CN202110911729A CN113620886A CN 113620886 A CN113620886 A CN 113620886A CN 202110911729 A CN202110911729 A CN 202110911729A CN 113620886 A CN113620886 A CN 113620886A
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Abstract

本发明属于精细化工产品生产领域，特别涉及一种2‑取代苯并咪唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：（1）以邻苯二胺和醛类为原料，在低共熔溶剂中进行无催化缩合、环化及氧化反应；（2）向反应体系中加入水，过滤分离产物，对低共熔溶剂进行回收再利用；（3）经重结晶后，即得目标产物。本发明操作过程简便，原料易得，成本低，目的产物纯度高，无催化剂参与，可有效防止异构体生成，有利于规模化生产。

Description

一种2-取代苯并咪唑衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于精细化工产品生产领域，特别涉及一种2-取代苯并咪唑衍生物的制备方法。
背景技术
苯并咪唑类化合物是一种含有两个氮原子的杂环化合物,由于其结构特性、生理活性、反应活性及其它优良特性,在医药工业中有着广泛的应用(a)S.Rajasekhar,B.Maiti,M.M.Balamurali,K.Chanda,Curr.Org.Synth.2017,14,40–60；b)A.K.Tiwari,A.K.Mishra,A.Bajpai,P.Mishra,S.Singh,D.Sinha,V.K.Singh,Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,2749–2755)。
苯并咪唑是一类存在于多种药物中的重要结构单元，苯并咪唑衍生物或其配合物是许多新型药物的有效成分，如一些抗寄生虫药和质子泵抑制剂。苯并咪唑衍生物与过渡金属形成的配合物可用于生物分子的模拟。如维生素B12为苯并咪唑核苷酸与可琳环系的内络盐。另外,许多新型药物如克敏唑(clemizole,抗组织胺药)、乙硝静(etonizene,强镇痛药)、氯苄甲咪唑(chloromidazole,解痉剂和抗真菌药)等都属于苯并咪唑类衍生物。因此合成具有苯并咪唑结构的化合物对新药的开发和生物化学的研究具有十分重要的意义。苯并咪唑及其衍生物的传统合成方法有两种：一是通过邻苯二胺衍生物与羧酸衍生物通过环化反应实现，该方法通常需要在高温高压及强酸催化剂条件下才能完成，反应条件剧烈,操作不便。微波辅助对反应有促进作用，但不利于工业化生产(M.Zheng-zhou,W.Zheng-zhou,J.Ning,Synth.Commun.,2010,40,1963-1968)；二是先制备苯并咪唑的亚胺中间体，再经氧化环化反应实现，该方法常需使用金属氧化剂(a)K.Osowska，O.S.Miljanic,J.Am.Chem.Soc.,2011,133,724-727；b)D.Li-hua，W.Yan-guang,Synthesis,2007,38,675-678)。
近年来，一些新的苯并咪唑类化合物合成方法相继被报道，主要是采用含Ir、Cu、Ni、Pd、Fe等固体催化剂体系，以使反应在温和条件下进行(a)T.Brain,J.T.Stee,J.Org.Chem.,2003,68,6814-6819；b)R.Rivedi,K.Des,R.A.Gibbs,J.Mol.Catal.A:Chem.,2006,245,8-11；c)K.R.Hornberger,G.M.Adjabeng,H.D.Dickson,Tetrahedron Lett.,2006,47,5359-5361；d)Z.Zhan-hui,L.Yin,W.Yong-mei,Catal.Commun.,2007,8,1126-1131；e)S.Ming-gui,C.Chun,J.Fluorine Chem.,2007,128,232-235；f)Z.Ben-li,Y.Qi-liang,M.Da-wei,Angew.Chem.Int.Ed.,2007,46,2598-2601；g)T.B.Nguyen,J.L.Bescont,L.Ermolenko,Org.Lett.,2013,15,6218-6221)。该类合成方法涉及金属催化剂的应用，催化剂的回收是制约规模化生产的很大影响因素。在一些反应过程中还存在1,2-二取代产物的生成(H.Sharghi,O.Asemani,S.M.H Tabaei,J.Heterocycl.Chem.,2008,45,1293-1298)，致使分离纯化过程复杂化，并影响产品的质量。
另外，在文献中(T.Yamashita,S.Yamada,Y.Yamazaki,H.Tanaka,Synth.Commun.,2009,39,2982–2988)介绍了在亚硫酸氢钠作用下，在N,N-二甲基乙酰胺中以邻苯二胺和醛为原料，一步合成2-取代苯并咪唑衍生物的合成方法。该方法当醛为芳香醛时收率较高，但当醛为脂肪醛时收率较低，且由于副产物的存在，需要柱层析进行产物的纯化，不利于规模化生产。其中，副产物为双取代的邻苯二胺的亚胺化合物，结构如下：
在另一份文献(任一鸣，蔡春，应用化学，2007,29,847-849)中，介绍了在碘作用下，在叔丁醇中以邻苯二胺和醇为原料，一步合成2-取代苯并咪唑衍生物的合成方法。同样涉及到当醛为脂肪醛时收率较低，且反应过程中碘的用量为邻苯二胺的5倍以上。碘的价格昂贵，且大量使用，难以回收，造成污染，无法规模化生产。
在最近的授权专利(CN 103242236 B)中，公开了一种以丙烯腈为氮源，以苯胺为原料合成取代苯并咪唑的制备方法。该方法没有公布产物的收率情况，最终目标产物需经柱层析分离得到，致使在规模化生产中受到极大限制。另外，该方法局限于芳香醛，致使应用范围受到限制。
随着绿色合成化学和原子经济的发展，如何更加高效地实现苯并咪唑类化合物的合成成为研究重点。在化学化工生产过程中大量使用的有机溶剂不仅造成环境污染，而且造价昂贵，回收困难，不利于工业应用，因此，发展无毒、价廉的绿色溶剂对于化学工业是一个非常重要的课题。
低共熔溶剂(Deep Eutectic Solvent,DES)是近年发展起来的一种新型溶剂，与传统有机溶剂相比，具有不易挥发、不易燃、易储存、无毒,具有良好的化学稳定性、可设计性和可循环使用，并且合成工艺简单，绿色环保。因此，低共熔溶剂被认为是替代有机溶剂的“绿色溶剂”(a)J.P.Hallett,T.Welton,Chem.Rev.,2011,111,3508-3576；b)Z.Qinghuan,K.De Oliveira Vigier,S.Royer,F.
Figure BDA0003203898950000031
Chem.Soc.Rev.,2012,41:7108-7146；c)熊兴泉，韩骞，石霖，肖上运，毕成，有机化学，2016,36,480-489；d)胡鹏程，江伟，钟丽娟，现代化工,2018,39,53-57)。目前，低共熔溶剂已引起了世界各国研究者的高度重视，并在分离过程、化学反应、功能材料和电化学等领域显示出良好的应用前景。
发明内容
本发明旨在提供一种操作过程简便，原料易得，成本低，目的产物纯度高，无催化剂参与，可有效防止异构体生成，有利于规模化生产的2-取代苯并咪唑衍生物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明是这样实现的：
一种制备2-取代苯并咪唑衍生物的方法，包括如下步骤：(1)以邻苯二胺和醛类为原料，在低共熔溶剂中进行无催化缩合、环化及氧化反应；(2)向反应体系中加入水，过滤分离产物，对低共熔溶剂进行回收再利用；(3)经重结晶后，即得目标产物。
作为一种优选方案，本发明所述邻苯二胺的结构通式为：
Figure BDA0003203898950000041
其中：R为H、烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、酯基。
进一步地，本发明所述醛类的结构通式为：R'CHO；其中：R’为烷基、环烷基、芳基、杂环芳基。
所涉及反应原理如下：
Figure BDA0003203898950000042
其中，R为H、烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、酯基；R’为烷基、环烷基、芳基、杂环芳基。
进一步地，本发明步骤(1)中所述低共熔溶剂为氯化胆碱与尿素的组合物，其混合摩尔比为1:2。
进一步地，本发明步骤(1)中所述低共熔溶剂为氯化胆碱与草酸的组合物，其混合摩尔比为1:2。
进一步地，本发明步骤(1)中所述邻苯二胺和醛类投料摩尔比为1︰1～3。
进一步地，本发明所述低共熔溶剂的用量为邻苯二胺质量的1～5倍。
进一步地，本发明步骤(1)中所述反应温度为20～100℃；反应时间为1～10小时。
本发明原料易得，成本低，目的产物纯度高，无催化剂参与，可有效防止腐蚀性酸性催化剂带来的污染，防止异构体生成，适合规模化生产，满足医药、化工等生产领域的质量要求。
本发明与已有技术比较具有如下优点：
(1)本发明提供的2-取代苯并咪唑衍生物的制备方法，可适合化工、医药等领域高纯度的要求。
(2)本发明提供的2-取代苯并咪唑衍生物的制备过程操作简便，原料易得，成本低，无催化剂使用，可有效防止催化剂带来的污染，适应安全和环保的生产需要，利于规模化生产。
具体实施方式
本发明将通过以下具体实施例加以说明，但并不受此实施例的限制。
实施例1
2-甲基苯并咪唑的合成
向氯化胆碱与尿素(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(70g)中，加入邻苯二胺(54g，0.5mol)和乙醛(88g，0.7mol,35％水溶液)，在25℃下恒温反应7小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，加入冷水(300mL)，过滤析出的固体，水洗，干燥。粗产品用甲醇重结晶，得到类白色结晶(56g)，收率为86％。熔点为：176-177℃。
产物结构经核磁共振和高分辨质谱分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.48(s,3H),7.16-7.21(m,2H),7.46-7.48(m,2H),10.17(s,1H).
HR-MS Calcd(M+H)+for C8H9N2 +:133.0760；Found:133.0762.
实施例2
2-正丙基苯并咪唑的合成
向氯化胆碱与草酸(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(60g)中，加入邻苯二胺(54g，0.5mol)和正丁醛(43g，0.6mol)，在25℃下恒温反应5小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，加入冷水(400mL)，过滤析出的固体，水洗，干燥。粗产品用乙醇重结晶，得到类白色结晶(66g)，收率为83％。熔点为：158-160℃。
产物结构经核磁共振和高分辨质谱分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.98(t,J＝6.8Hz,3H),1.86-1.92(m,2H),2.93(q,J＝7.2Hz,2H),7.18-7.24(m,2H),7.52-7.56(m,2H),12.26(s,1H).
HR-MS Calcd(M+H)+for C10H13N2 +:161.1073；Found:161.1071.
实施例3
2-正辛基苯并咪唑的合成
向氯化胆碱与草酸(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(70g)中，加入邻苯二胺(54g，0.5mol)和正壬醛(85g，0.6mol)，在30℃下恒温反应7小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，加入冷水(400mL)，过滤析出的固体，水洗，干燥。粗产品用乙醇重结晶，得到类白色结晶(90g)，收率为86％。熔点为：145-147℃。
产物结构经核磁共振和高分辨质谱分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.91(t,J＝6.8Hz,3H),1.26-1.31(m,8H),1.46-1.49(m,2H),1.89-1.91(m,2H),3.16(t,2H),2.91(q,J＝7.4Hz,2H),7.15-7.20(m,2H),7.48-7.51(m,2H),12.31(s,1H).
HR-MS Calcd(M+H)+for C10H13N2 +:231.1856；Found:231.1857.
实施例4
2-环己基苯并咪唑的合成
向氯化胆碱与尿素(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(90g)中，加入邻苯二胺(54g，0.5mol)和环己基醛(67g，0.6mol)，在25℃下恒温反应4小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，加入冷水(200mL)，过滤析出的固体，水洗，干燥。粗产品用乙醇重结晶，得到类白色结晶(89g)，收率为89％。熔点为：154-156℃。
产物结构经核磁共振和高分辨质谱分析如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.23-1.42(m,3H),1.56-1.70(m,3H),1.76-1.81(m,2H),1.94-2.04(m,2H),2.85(tt,J＝11.6,3.6Hz,1H),7.05-7.23(m,2H),7.37-7.50(m,2H),12.07(s,1H).
HR-MS Calcd(M+H)+for C13H17N2 +:201.1386；Found:201.1386.
实施例5
2-苄基苯并咪唑的合成
向氯化胆碱与草酸(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(50g)中，加入邻苯二胺(54g，0.5mol)和苯乙醛(72g，0.6mol)，在30℃下恒温反应5小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，加入冷水(300mL)，过滤析出的固体，水洗，干燥。粗产品用乙醇重结晶，得到类白色结晶(89g)，收率为86％。熔点为：187-188℃。
产物结构经核磁共振和高分辨质谱分析如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.16(s,2H),7.11-7.16(m,2H),7.23-7.26(m,1H),7.29-7.34(m,4H),7.48-7.50(m,2H),12.32(1H,br s).
HR-MS Calcd(M+H)+for C14H13N2 +:209.1073；Found:209.1079.
实施例6
2-苯基苯并咪唑的合成
向氯化胆碱与尿素(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(100g)中，加入邻苯二胺(54g，0.5mol)和苯甲醛(74g，0.7mol)，在50℃下恒温反应4小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，加入冷水(300mL)，过滤析出的固体，水洗，干燥。粗产品用N,N-二甲基甲重结晶，得到类白色结晶(90g)，收率为93％。熔点为：290-292℃。
产物结构经核磁共振和高分辨质谱分析如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.21-7.24(m,2H),7.50-7.58(m,5H),8.16-8.19(m,2H),12.87(s,1H).
HR-MS Calcd(M+H)+for C13H11N2 +:195.0917；Found:195.0913.
实施例7
2-(4-甲氧基苯基)苯并咪唑的合成
向氯化胆碱与草酸(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(100g)中，加入邻苯二胺(54g，0.5mol)和4-甲氧基苯甲醛(81g，0.6mol)，在30℃下恒温反应7小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，加入冷水(300mL)，过滤析出的固体，水洗，干燥。粗产品用N,N-二甲基甲重结晶，得到类白色结晶(106g)，收率为95％。熔点为：224-225℃。
产物结构经核磁共振和高分辨质谱分析如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.86(s,3H),7.13-7.16(m,4H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),12.81(s,1H).
HR-MS Calcd(M+H)+for C14H13N2O+:225.1023；Found:225.1025.
实施例8
2-(4-氯苯基)苯并咪唑的合成
向氯化胆碱与草酸(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(100g)中，加入邻苯二胺(54g，0.5mol)和4-甲氧基苯甲醛(81g，0.6mol)，在30℃下恒温反应7小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，加入冷水(200mL)，过滤析出的固体，水洗，干燥。粗产品用N,N-二甲基甲重结晶，N,N-二甲基甲重结晶，得到类白色结晶(103g)，收率为95％。熔点为：291-293℃。
产物结构经核磁共振和高分辨质谱分析如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52-7.63(m,4H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),8.18(d,J＝8.6Hz,2H),12.96(s,1H).
HR-MS Calcd(M+H)+for C14H13N2O+:225.1023；Found:225.1025.
实施例9
2-(呋喃-2-基)苯并咪唑的合成
向氯化胆碱与尿素(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(60g)中，加入邻苯二胺(54g，0.5mol)和糠醛(67g，0.7mol)，在30℃下恒温反应7小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，加入冷水(200mL)，过滤析出的固体，水洗，干燥。粗产品用N,N-二甲基甲重结晶，得到类白色结晶(80g)，收率为87％。熔点为：287-288℃。
产物结构经核磁共振和高分辨质谱分析如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.73-6.74(m,1H),7.19-7.20(m,3H),7.54-7.62(m,2H),7.95-7.97(m,1H)12.89(s,1H).
HR-MS Calcd(M+H)+for C11H9N2O+:185.071；Found:185.073.
实施例10
2-苯基-5-甲基苯并咪唑的合成
向氯化胆碱与草酸(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(80g)中，加入4-甲基邻苯二胺(69g，0.5mol)和苯甲醛(63g，0.6mol)，在30℃下恒温反应7小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，加入冷水(200mL)，过滤析出的固体，水洗，干燥。粗产品用N,N-二甲基甲重结晶，得到类白色结晶(95g)，收率为92％。熔点为：242-244℃。
产物结构经核磁共振和高分辨质谱分析如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.45(s,3H),7.46-7.49(m,2H),7.53(s,1H),7.59-7.61(m,3H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),12.13(s,1H).HR-MS Calcd(M+H)+for C14H13N2 +:209.1073；Found:209.1071.
实施例11
2-甲基-5,6-二氯苯并咪唑的合成
向氯化胆碱与草酸(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(110g)中，加入4,5-二氯邻苯二胺(88.5g，0.5mol)和乙醛(88g，0.7mol,35％水溶液)，在25℃下恒温反应9小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，加入冷水(300mL)，过滤析出的固体，水洗，干燥。粗产品用N,N-二甲基甲重结晶，得到类白色结晶(90.5g)，收率为90％。熔点为：248-250℃。
产物结构经核磁共振和高分辨质谱分析如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.57(s,3H),7.68(s,1H),8.16(s,1H),12.82(s,1H).
HR-MS Calcd(M+H)+for C8H7Cl2N2 +:200.9981；Found:200.9978.
实施例12
低共熔溶剂的回收利用，制备2-甲基苯并咪唑
将以上实施例中反应后得到的向氯化胆碱-尿素水溶液，经过减压浓缩后，取80g，加入邻苯二胺(54g，0.5mol)和乙醛(88g，0.7mol,35％水溶液)，在25℃下恒温反应7小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，加入冷水(300mL)，过滤析出的固体，水洗，干燥。粗产品用甲醇重结晶，得到类白色结晶(55g)，收率为85％。熔点为：176-177℃。
产物结构经核磁共振和高分辨质谱分析，得以证实。
实施例13
低共熔溶剂的回收利用，制备2-丙基苯并咪唑
将以上实施例中反应后得到的向氯化胆碱-草酸水溶液，经过减压浓缩后，取60g，加入邻苯二胺(54g，0.5mol)和正丁醛(43g，0.6mol)，在25℃下恒温反应5小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，加入冷水(300mL)，过滤析出的固体，水洗，干燥。粗产品用乙醇重结晶，得到类白色结晶(65g)，收率为82％。熔点为：158-160℃。
产物结构经核磁共振和高分辨质谱分析，得以证实。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (8)

1.一种制备2-取代苯并咪唑衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）以邻苯二胺和醛类为原料，在低共熔溶剂中进行无催化缩合、环化及氧化反应；（2）向反应体系中加入水，过滤分离产物，对低共熔溶剂进行回收再利用；（3）经重结晶后，即得目标产物。
2.根据权利要求1所述2-取代苯并咪唑衍生物的制备方法,其特征在于：所述邻苯二胺的结构通式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中：R为H、烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、酯基。
3.根据权利要求2所述2-取代苯并咪唑衍生物的制备方法,其特征在于：所述醛类的结构通式为：；其中：R’为烷基、环烷基、芳基、杂环芳基。
4.根据权利要求1所述2-取代苯并咪唑衍生物的制备方法,其特征在于：步骤（1）中所述低共熔溶剂为氯化胆碱与尿素的组合物，其混合摩尔比为1:2。
5.根据权利要求1所述2-取代苯并咪唑衍生物的制备方法,其特征在于：步骤（1）中所述低共熔溶剂为氯化胆碱与草酸的组合物，其混合摩尔比为1:2。
6.根据权利要求1～5任一所述2-取代苯并咪唑衍生物的制备方法,其特征在于：步骤（1）中所述邻苯二胺和醛类投料摩尔比为1︰1～3。
7.根据权利要求6所述2-取代苯并咪唑衍生物的制备方法,其特征在于：所述低共熔溶剂的用量为邻苯二胺质量的1～5倍。
8.根据权利要求7所述2-取代苯并咪唑衍生物的制备方法,其特征在于：步骤（1）中所述反应温度为20～100℃；反应时间为1～10小时。
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