CN113121354A - 一种取代联苯化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种取代联苯化合物的合成方法，包括如下步骤：在1,3‑双(2,6‑二异丙基苯)咪唑‑2‑基亚基](3‑氯吡啶基)二氯化钯(I I))的催化下，Knochel金属试剂和卤代苯偶联得到取代联苯化合物。基于本发明的方法，以Knochel金属试剂和卤代苯为底物，以PEPPSI‑IPr作为偶联反应的催化剂，反应迅速、活性高，显著提高了偶联反应的效率和产率，氰基和酯基基团等敏感基团对金属试剂具有良好的耐受性，从而大大拓宽底物的范围。

Description

一种取代联苯化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种取代联苯化合物的合成方法。
背景技术
联苯类化合物作为合成药学活性分子的有效砌块，十分普遍，他们在除草剂、太阳能电池、染料、光敏剂、液晶、有机半导体或做为金属催化配体也有广泛的应用。传统的合成这些联芳基化合物的方法，通常使用芳基锌试剂与取代芳基卤在过渡金属催化剂如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdX2(X＝卤原子)的催化下进行偶联而制得，且通常需要加入配体来促进反应的进行。经过有机化学家们几十年的努力，虽然这些偶联反应已经取得了较大的进展，但是依旧存在需要克服的问题，如：芳基卤上的敏感取代基(腈基、酯基)对有机金属试剂不耐受，而偶联反应时间较长(通常需要1个小时以上)，有的反应甚至需要加热，从而导致了一些副反应(如自身偶联)的发生。故而开发更为高效的、更简便易行的催化体系就显得非常有必要。
发明内容
本发明解决的技术问题为：提供一种取代联苯化合物的合成方法，用以解决现有技术中偶联底物的敏感基团耐受性低、底物适用范围有限、反应时间长的问题。
本发明提供的具体解决方案如下：
本发明提供了一种取代联苯化合物的合成方法，包括如下步骤：
式A所示Knochel金属试剂和式B所示的卤代苯在催化剂1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-基亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II))的催化下，偶联得到式C所示的取代联苯化合物；
其中，式A的结构为：
Figure BDA0002984744220000021
式B的结构为：
Figure BDA0002984744220000022
取代联苯化合物式C的结构为：
Figure BDA0002984744220000023
其中，R1为烷基、烷氧基、酯基或酰基；R2为烷基、烷氧基、酯基、三氟甲基或腈基；M为锌或镁；X为溴或碘。
偶联反应的溶剂四氢呋喃、乙醚中的一种或者二者的混合液。
本发明的技术方案具有如下明显效果：
(1)以式A所示Knochel金属试剂和式B所示的卤代苯为底物，以PEPPSI-IPr，即[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-基亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)为偶联反应的催化剂，反应活性高、副反应少，显著提高了偶联反应的效率和产率。
(2)苯环上一系列对金属试剂敏感的官能团，例如氰基和酯基等对Knochel金属有机试剂具有很好的耐受性，副反应几乎不发生，从而大大拓宽底物的适用范围，而带有这些敏感基团的联苯类化合物是许多有潜在药学活性分子的重要片段，为今后的新药开发提供了很好的参考。
(3)以四氢呋喃和乙醚为反应溶剂，沸点低，便于后续反应液的分离提纯。
(4)本催化体系不需要添加额外的配体，催化效率高，产品的产率高。
在上述方案的基础上，本发明还可以进行如下改进：
进一步，所述催化剂的加入量为式A所示的化合物摩尔量的1％-5％。
催化剂选活性高，上述用量下，短时间即可得到高产率的目标取代联苯化合物C。
进一步，所述偶联反应的温度为5-40℃，反应时间为5-30min。
本发明所述的PEPPSI-IPr催化剂，是商业可得的更为高效的过渡金属钯盐。相比常规方法，使用PEPPSI-IPr催化剂作为本申请中偶联反应的催化剂，速度快，显著缩短了目标化合物合成的社会必要劳动时间。
优选的，所述偶联反应的温度为室温，反应时间为8-12min。
本发明反应温度控制在室温范围内即可有效进行，且反应时间短，降低了反应能耗，有利于扩大生产。在高效催化剂PEPPSI-IPr，[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-基亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)的催化下，式A所示的Knochel金属试剂与式B所示的卤代苯于室温下搅拌反应10分钟左右，即可获得系列高产率的取代联苯。
进一步，偶联反应结束后，反应液经萃取、浓缩、柱色谱分离去除催化剂以及其他杂质，得到式C所示的取代联苯化合物。
进一步，所述Knochel金属试剂与所述卤代苯的摩尔比为(1-1.5):1。
上述条件下，卤代苯反应充分，卤代苯与Knochel金属试剂在PEPPSI-IPr催化剂的催化下，产率可高达99.5％。
具体的，所述Knochel金属试剂市购得到或制备得到。
具体的，所述PEPPSI-IPr催化剂[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-基亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)由市购得到。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1为实施例1合成的diethyl[1,1'-biphenyl]-2,4'-dicarboxylate的1H NMR表征图谱。
图2为实施例2中合成的4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carbonitrile的1H NMR表征图谱。
图3为实施例3中4-methyl-4'-(trifluoromethyl)-1,1'-biphenyl的1H NMR表征图谱。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
以下结合附图1-3以及具体的实施例对本发明进行阐述。
实施例1
diethyl[1,1'-biphenyl]-2,4'-dicarboxylate的合成步骤如下：
Figure BDA0002984744220000041
向2-溴苯甲酸乙酯锌的Knochel金属试剂(2.2mmol)和对溴苯甲酸乙酯(0.458g,2mmol)的THF溶液中缓慢加入正十四烷(20μL,做为反应的内标)和PEPPSI-IPr催化剂(13.6mg)，将混合液于室温下充分搅拌，并用GC或者TLC监测反应的进度(大约10分钟后结束)，反应液用饱和NH4Cl溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，粗产品经柱层析分离(洗脱剂为PE:EA＝4:1)得到上述化合物(447mg,产率：75％)为无色油状物，产物的1H NMR表征图谱如图1所示，1H NMR(CDCl3,200MHz,ppm):δ＝8.01-7.78(m,3H),7.50-7.18(m,5H),4.37-3.96(m,4H),1.33(t,J＝8Hz,3H),0.93(t,J＝8Hz,3H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+Calcd for C18H19O4(299.1278),found:299.1288.
其中，2-溴苯甲酸乙酯锌的Knochel金属试剂试剂可商业购得，也可以由2-溴苯甲酸乙酯、Zn粉和LiCl在无水THF中通过插锌反应制备。
实施例2
4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carbonitrile的合成步骤如下：
Figure BDA0002984744220000051
向4-溴苯甲基锌的Knochel金属试剂(3.3mmol)和间溴苯腈(0.546g,3mmol)的THF溶液中缓慢加入PEPPSI-IPr催化剂(20.4mg)，将混合液于室温下充分搅拌，并用GC或者TLC监测反应的进度(大约10分钟后结束)，反应液用饱和NH4Cl溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，粗产品经柱层析分离(洗脱剂为PE:EA＝8:1)得到上述化合物(520mg,产率：90％)为白色固体，熔点74-75℃，产物的1H NMR表征图谱如图2所示，1H NMR(CDCl3,200MHz,ppm):δ＝7.78-7.19(m,8H),2.34(s,3H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+Calcd for C14H12N(194.0964),found:194.0970.
其中，4-溴苯甲基锌的Knochel金属试剂可商业购得，也可以由4-溴甲苯、Zn粉和LiCl在无水THF中通过插锌反应制备。
实施例3
4-methyl-4'-(trifluoromethyl)-1,1'-biphenyl的合成步骤如下：
Figure BDA0002984744220000061
向4-溴苯甲基锌的Knochel金属试剂(3.3mmol)和对溴三氟甲基苯(0.675g,3mmol)的THF溶液中缓慢加入PEPPSI-IPr催化剂(20.4mg)，将混合液于室温下充分搅拌，并用GC或者TLC监测反应的进度(大约10分钟后结束)，反应液用饱和NH4Cl溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，粗产品经柱层析分离(洗脱剂为PE:EA＝8:1)得到上述化合物(705mg,产率：99.5％)为白色固体，熔点121-122℃，产物的1H NMR表征图谱如图3所示，1H NMR(CDCl3,200MHz,ppm):δ＝7.60(s,4H),7.45-7.41(m,2H),7.23-7.18(m,2H),2.34(s,3H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+Calcd for C14H12F3(237.0886),found:237.0890.
其中，该4-溴苯甲基锌的Knochel金属试剂可商业购得，也可以由4-溴甲苯、Zn粉和LiCl在无水THF中通过插锌反应制备。
尽管上面已经详细描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (6)

1.一种取代联苯化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
式A所示Knochel金属试剂和式B所示的卤代苯在催化剂1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-基亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II))的催化下，偶联得到式C所示的取代联苯化合物；
其中，式A的结构为：
Figure FDA0002984744210000011
式B的结构为：
Figure FDA0002984744210000012
式C的结构为：
Figure FDA0002984744210000013
其中，R1为烷基、烷氧基、酯基或酰基；R2为烷基、烷氧基、酯基、三氟甲基或腈基；M为锌或镁；X为溴或碘；
偶联反应的溶剂为四氢呋喃、乙醚中的一种或者二者的混合液。
2.根据权利要求1所述的取代联苯化合物的合成方法，其特征在于，所述催化剂的加入量为卤代苯摩尔量的1％-5％。
3.根据权利要求1所述的取代联苯化合物的合成方法，其特征在于，所述偶联反应的温度为5-40℃，反应时间为5-30min。
4.根据权利要求1所述的取代联苯化合物的合成方法，其特征在于，偶联反应结束后，反应液经萃取、浓缩、柱色谱分离得到式C所示的取代联苯化合物。
5.根据权利要求1所述的取代联苯化合物的合成方法，其特征在于，偶联反应结束后，用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，用乙酸乙酯对反应液中水相进行萃取，合并有机相，有机相经浓缩、柱色谱分离得到式C所示的取代联苯化合物。
6.根据权利要求1所述的取代联苯化合物的合成方法，其特征在于，所述Knochel金属试剂与所述卤代苯的摩尔比为(1-1.5):1。
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