CN103554183A - 一种新型多芳基桥联的长链二膦配体合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种新型多芳基桥联的长链二膦配体，利用半杯[4]芳烃的作为结构骨架，进行双边修饰，设计合成了新型的膦、氮配体，同时利用新型配体与钯盐原位催化了Suzuki偶联反应。其制备方法为：首先合成了半杯中间体双(5-叔丁基-3-羟甲基-2-甲氧基苯基)甲烷，溴化后和2-溴-6-二苯基膦基吡啶中间体桥联得到多芳基桥联的长链二膦配体。本发明的优点：此新型双膦配体以杯芳烃片段为主体，通过吡啶结构来稳定分子和调节分子的空腔，配体在痕量的钯参与下催化Suzuki偶联反应，在有机合成中用于构建碳-碳键。此配体结构稳定，合成反应时间短、条件温和、产率高，容易大量生产并商业化，在参与Suzuki偶联反应时催化剂用量小，预期可以引进具有特定功能的官能团促进多种药物合成。
Description
【技术领域】
本发明涉及用于交叉偶联反应的催化剂配体的制备，特别是一种种新型多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷合成方法和在有机合成催化方面的应用。
【背景技术】
过渡金属催化的偶联反应在有机合成领域有着重要的应用。目前，钯催化的交叉偶联反应主要有：Heck反应一卤代芳烃与烯烃之间的C-C偶联；Negishi反应一卤代芳烃与有机锌试剂之间的C-C偶联；Suzuki反应一卤代芳烃与有机硼酸之间的C-C偶联；Sonogashira反应一卤代芳烃、卤代烯烃或三氟酸酯类化合物与sp型端基炔烃之间的C-C偶联。由于Suzuki偶联反应具有明显的优势：温和的反应条件；较高的化学选择性和立体选择性；对多种官能团的耐受性；某些反应在水中即可进行；对环境的友好性；有机硼试剂较有机锌试剂、格氏试剂、锡试剂等对空气、水、热不敏感，相对温和、廉价、低毒，且已商业化。反应产生的副产物易于除去，因此，Suzuki偶联反应已广泛地应用于药物合成、天然产物合成领域，其应用逐年增加。自1981年Akira Suzuki等(N.Miyaura，K.Yamada.A Suzuki.A New Stereospecific Cross-Coupling by the Palladium-Catalyzed Reaction of1-Alkenylboranes with1-Alkenyl or1-Alkynyl Halides.Tetrahedron Lett.1979,20,3437.)发现Suzuki偶联反应并在2010年获诺贝尔奖以来，Suzuki偶联反应一直是C-C键偶联最常用的合成方法中非常活跃的研究课题。该反应中，由钯催化，卤代芳烃或烯烃与芳基硼酸发生交叉偶联(化学式1)。
化学式1钯催化卤代芳烃或烯烃与芳基硼酸Suzuki交叉偶联
在催化应用方面，目前报道的以杯芳烃为支持平台的膦配体主要应用于催化加氢醛化、不对称氢化、烯烃聚合等领域，且从膦配体催化Suzuki偶联反应的研究进展文献综述中此类膦配体的设计也未见报道过。
围绕这一目的进行研究和探索，设计并成功合成一种新型多芳基桥联的长链二膦配体L双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷，与钯盐原位催化Suzuki交叉偶联反应，期望在温和条件、原位催化下，能够在短时间内提高反应收率，降低以及消除反应自偶联副产物，扩大底物的适用范围。
【发明内容】
本发明的目的是基于以上思想提供一种新型多芳基桥联的长链二膦配体L双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的合成方法及应用，其合成条件温和、产率高，反应时间短，催化剂用量小，并且这种双膦配体稳定，可大量生产并商业化，与钯盐原位催化Suzuki交叉偶联反应，促进多种药物合成以及引进具有特定功能的官能团。
本发明的技术方案：
一种新型多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷，其特征在于多芳基桥联的长链双膦配体，并且含有稳定分子和调节分子的空腔吡啶结构，双膦配体与痕量的钯原位催化Suzuki偶联反应，构建碳-碳键。双膦配体具有 结构式如下：
所述的多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的合成方法，其特征在于如下制备步骤：
(一)中间体双(3-溴亚甲基-5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲烷的制备
1)以3-[3-(羟甲基)-5-叔丁基水杨基]-5-叔丁基-2-羟基苯乙醇为起始原料，丙酮为溶剂，搅拌下将原料全部溶解，加入碳酸钾，加热至回流，搅拌反应1小时，滴加碘甲烷的丙酮溶液，回流下搅拌反应，约8小时反应完毕。停止加热，趁热过滤，将滤液浓缩除去溶剂后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液除去溶剂二氯甲烷，加入适量正己烷搅拌析出白色固体双(5-叔丁基-3-羟甲基-2-甲氧基苯基)甲烷；
2)将白色固体双(5-叔丁基-3-羟甲基-2-甲氧基苯基)甲烷全部溶解于二氧六环中，降温至0℃，在此温度下逐滴加入三溴化磷的二氧六环溶液，滴加完毕后，缓慢升至室温，搅拌反应，约28小时反应完毕。浓缩除去溶剂后得黄色油状物，加入适量二氯甲烷溶解，并用饱和碳酸氢钠溶液调pH=8，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤至pH=7，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液除去溶剂二氯甲烷，加入适量甲醇得到白色固体双(3-溴亚甲基-5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲烷。
(二)中间体2-溴-6-二苯基膦基吡啶的制备
氮气保护下，二氯甲烷作为溶剂，将2，6-二溴吡啶搅拌至全部溶解，体系为无色透明后，降温至-78℃后，滴加正丁基锂溶液，滴加完毕后在-78℃下搅拌反应30分钟。然后向该体系中逐滴加入二苯基氯化磷，滴加完毕后在-78℃下搅拌反应40分钟，缓慢升至室温，继续在室温下搅拌反应3小时。用水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水溶液洗涤至pH=7，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液除去大部分溶剂二氯甲烷，加入正己烷析出白色固体2-溴-6-二苯基膦基吡啶。
(三)双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的制备
氮气保护下加入2-溴-6-二苯基膦基吡啶的四氢呋喃溶液，将体系降温至-78℃后，缓慢滴加正丁基锂溶液，滴加完毕后在-78℃下搅拌反应30分钟得红棕色溶液。然后慢慢加入化合物双(3-溴亚甲基-5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲烷的四氢呋喃溶液，加完后继续在-78℃下搅拌反应两小时，缓慢升至室温，继续在室温下搅拌反应6小时。用少量甲醇淬灭，氮气保护下浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷和水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩滤液除去溶剂得黄色油状物，液氮冷冻下用甲醇、正己烷洗涤，得淡黄色固体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷。
所述的多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的制备方法，其特征在于所述的3-[3-(羟甲基)-5-叔丁基水杨基]-5-叔丁基-2-羟基苯乙醇、碘甲烷、碳酸钾、丙酮的摩尔比为1：2-5：5-10：5-20。
所述多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的制备方法，其特征在于所述的双(5-叔丁基-3-羟甲基-2-甲氧基苯基)甲烷、三溴化磷、二氧六环的摩尔比为1：1-3：5-20。
所述的多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的制备方法，其特征在于所述的正丁基锂溶液的浓度为1.0M／L-3.0M／L。
所述多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的制备方法，其特征在于所述的2，6-二溴吡啶、正丁基锂、二苯基二氯化磷、四氢呋喃的摩尔比为1：1.0-1.5：1.0-1.5：5-20。
所述的多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的制备方法，其特征在于所述的2-溴-6-二苯基膦基吡啶、双(3-溴亚甲基-5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲烷、正丁基锂、二苯基氯化磷、四氢呋喃的摩尔比为1：1.0-1.5：1.0-1.5：1.0：1.5：5-20。
所述的新型多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的应用，其特征在于：膦配体和钯共催化卤代芳烃和苯硼酸类化合物偶联反应，形成芳环偶联产物。方法是：惰性气体保护下二氧六环为溶剂，以膦配体／钯作为催化剂，碳酸钾为碱，80℃下回流反应共催化Suzuki偶联反应，TLC检测，反应结束后，柱分离，得到产物。
所述的新型多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷应用，其特征在于所述的卤代芳烃为一氯代芳烃、对硝基氯代芳烃、一溴代芳烃、对甲基溴代芳烃、对氯溴代芳烃、对硝基溴代芳烃、一碘代芳烃、对氯碘代芳烃、对甲基碘代芳烃、对甲氧基碘代芳烃、对硝基碘代芳烃等，苯硼酸类化合物为：苯硼酸、邻甲基苯硼酸、对甲基苯硼酸、对氯苯硼酸、3,5-二三氟甲基苯硼酸等。
本发明的优点：
新型的膦配体即以半杯芳烃为骨架，通过吡啶结构来稳定分子和调节分子的空腔，与痕量的钯参与Suzuki交叉偶联，催化体系不仅对芳基碘底物的反应活性高，而且对芳基溴底物的反应活性也很高；能很好地控制不生成芳基硼酸自偶联副产物，反应体系简单，后处理方便。此催化体系构建碳-碳键合成含有特定的官能团的分子，在参与Suzuki偶联反应时催化剂用量小。
【具体实施方式】
下面结合实施例进一步描述本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例：
一种所述的新型多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的合成方法如下：
(一)双(3-溴亚甲基-5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲烷的制备
1)在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的150ml三口瓶中，加入双(5-叔丁基-3-羟甲基-2-羟基苯基)甲烷5.00g(13.43mmol)，丙酮溶剂40ml，搅拌下全部溶解，加入K2CO312.00g(0.087mol)，加热至回流，回流条件下搅拌反应1h后，加入CH3I3.30ml(0.053mol)的丙酮溶液5.00ml，回流下搅拌反应，TLC监测，约8h反应完毕。停止加热，趁热过滤，将滤液浓缩除去溶剂后，用CH2Cl2萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，分液，有机相用无水MgSO4干燥，过滤。然后，浓缩滤液除去溶剂CH2Cl2，加入大量适量正己烷搅拌洗涤得白色固体3.93g(73.1％)。Mp：115-116℃。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：7.31(s，2H，Ar-H)；6.96(s，2H，Ar-H)；5.06(s，2H，OH)；4.53(s，4H，CH2)；3.94(s，2H，CH2)；3.60(s，6H，OCH3)；1.19(s，18H，t-Bu)。
2)在装有磁子、温度计的150ml三口瓶中，加入上述白色固体2.40g(6mmol)，处理的二氧六环40ml，搅拌溶解后，降温至0℃，在此温度下逐滴加入PBr30.77ml(8.05mmol)的二氧六环溶液7ml，滴加完毕后，缓慢升至室温，室温下搅拌反应，TLC监测，约28h反 应完毕(体系为黄色透明)。浓缩除去溶剂后得黄色油状物，加入适量CH2Cl2溶解，并用饱和NaHCO3溶液调PH=8，用CH2Cl2萃取，饱和NaCl水溶液洗涤至洗涤液PH=7，分液，有机相用无水MgSO4干燥，过滤。最后，浓缩滤液除去溶剂CH2Cl2，加入适量甲醇得白色固体1.73g(55.1％)。Mp：98-99℃。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：7.34(s，2H，Ar-H)；7.03(s，2H，Ar-H)；4.70(s，4H，CH2)；3.99(s，2H，CH2)；3.74(s，6H，OCH3)；1.18(s，18H，t-Bu)。
(二)2-溴-6-二苯基膦基吡啶的制备
在装有低温温度计(-80℃)、磁子、恒压滴液漏斗的500ml三口瓶中，氮气保护下加入2，6-二溴吡啶23.69g(0.1mol)，处理的CH2Cl2150ml，搅拌至2，6-二溴吡啶全部溶解，体系为无色透明后，降温至-78℃后，滴加n-BuLi(2.5M)45.83ml的正己烷溶液，滴加完毕后在-78℃下搅拌反应30min。然后向该体系中逐滴加入新蒸Ph2PCl24.27g(0.11mol)，滴加完毕后在-78℃下搅拌反应40min，缓慢升至室温，再在室温下搅拌反应3h(体系由墨绿色变为棕色)。用50ml水淬灭，CH2Cl2萃取，饱和NaCl水溶液洗涤至洗涤液PH=7。分液，有机相用无水MgSO4干燥，过滤。浓缩滤液除去大部分溶剂CH2Cl2，加正己烷重结晶得白色固体28g(82％)。Mp：81℃。31P NMR(162MHz，CDCl3)δ(ppm)：-3.17(s)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.40-7.33(m，12H，Ar-H，Py-H)；6.98(d，J=7.1Hz，1H，Py-H)。
(三)双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的制备
在装有低温温度计(-80℃)、磁子、恒压滴液漏斗的100ml四口瓶中，氮气保护下加入2-溴-6-二苯基膦基吡啶0.68g(2mmol)的THF溶液10ml，将体系降温至-78℃后，缓慢滴加n-BuLi(2.5M)0.84ml的正己烷溶液，滴加完毕后在-78℃下搅拌反应30min得红棕色溶液。然后慢慢加入化合物双(3-溴亚甲基-5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲烷0.53g(1mmol)的THF溶液10ml，加完后继续在-78℃下搅拌反应2h，缓慢升至室温，再在室温下搅拌反应6h。用少量甲醇淬灭，氮气保护下浓缩除去溶剂，加入脱气的CH2Cl2和水，CH2Cl2萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，分液，有机相用无水MgSO4干燥，硅胶助滤。浓缩滤液除去溶剂得黄色油状物，液氮冷冻下用甲醇、正己烷洗涤，得淡黄色固体0.37g(42％)。Mp：64-65℃；31P NMR(162MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-4.45(s)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.76-7.37(m，26H，Ar-H，Py-H)，6.93(s，2H，Ar-H)，6.79(s，2H，Ar-H)，3.95(s，2H，CH2)，3.78(s，2H，CH2)，3.73(s，2H，CH2)，3.61(s，6H，CH3)，1.00(s，18H，t-Bu)；13C NMR(CDCl3)δ162.92，149.26，135.08，134.67，134.48，133.14，129.89，128.03，127.71，127.18，126.77，64.52，30.55，29.52，21.48，13.11，12.71.HRMS(ESI)calcd for C59H60N2O2P2[M+H]+：891.4208，Found：891.4753。
双膦配体L／钯盐原位催化Suzuki交叉偶联反应应用
1)最佳反应条件筛选：
以对溴苯甲醚和苯硼酸作为模板反应溶剂，对碱、温度等反应条件对反应的各项条件进行了筛选。
化学式2Suzuki交叉偶联模板反应
表1L／Pd(II)催化苯硼酸和对溴苯甲醚反应的条件筛选[a]
| 编号 | Pd源 | 碱 | 溶剂 | 收率(％)[b] |
| 1 | Pd(OAc)2 | K2CO3 | 二氧六环 | >99％ |
| 2 | Pd(OAc)2 | K2CO3 | 二氧六环 | >99％[c] |
| 3 | Pd(OAc)2 | K2CO3 | 二氧六环 | >99％[d] |
| 4 | Pd(OAc)2 | K2CO3 | 二氧六环 | 56.8％[e] |
| 5 | Pd(OAc)2 | K2CO3 | 二氧六环 | 21.2％[f] |
| 6 | Pd(OAc)2 | K2CO3 | 二氧六环 | 15.8％[g] |
| 7 | Pd(OAc)2 | K2CO3 | 二氧六环 | 4.2％[h] |
| 8 | PdCl2 | K2CO3 | 二氧六环 | 60.5％ |
| 9 | Pd(COD)Cl2 | K2CO3 | 二氧六环 | 59.8％ |
| 10 | Ni(acac)2 | K2CO3 | 二氧六环 | 30.8％ |
| 11 | NiCl2·6H2O | K2CO3 | 二氧六环 | 32.4％ |
| 12 | Pd(OAc)2 | Na2CO3 | 二氧六环 | 40.7％ |
| 13 | Pd(OAc)2 | Cs2CO3 | 二氧六环 | >99％ |
| 14 | Pd(OAc)2 | KF | 二氧六环 | 91.7％ |
| 15 | Pd(OAc)2 | K3PO4·3H2O | 二氧六环 | 97.2％ |
| 16 | Pd(OAc)2 | KOBu-t | 二氧六环 | >99％ |
| 17 | Pd(OAc)2 | K2CO3 | 甲苯 | 57.2％ |
| 18 | Pd(OAc)2 | K2CO3 | THF | 78.8％ |
| 19 | Pd(OAc)2 | K2CO3 | CH3CN | 40.7％ |
| 20 | Pd(OAc)2 | K2CO3 | CH3OH | 84.8％ |
| 21 | Pd(OAc)2 | K2CO3 | CH3OH-H2O(1：1) | 68.3％ |
| 22 | Pd(OAc)2 | K2CO3 | DMF | 85.8％ |
| 23 | Pd(OAc)2 | K2CO3 | DMF-H2O(1：1) | 70.3％ |
| 24 | Pd(OAc)2 | K2CO3 | 二氧六环 | 46.3[i] |
[a].反应条件：对溴苯甲醚(0.5mmol)，苯硼酸(0.75mmol)，钯源(2mol％，0.01mmol)，L(4mol％，0.02mmol)，碱(1.5mmol)，溶剂(4ml)，80℃，8h.[b]两次平均收率.[c]反应时间5h.[d]反应时间3h.[e]反应时间2h.[f]50℃.[g]20℃.[h]空气氛围20℃.[i]L(2mol％，0.01mol)，Pd(OAc)2(1mol％，0.005mmol).
我们首先选用对溴苯甲醚和苯硼酸作为模板反应，选用1.5当量的K2CO3为碱，对反应时间进行了筛选，即在纯氩气保护条件下不同时间的反应。从表1中，我们可以发现，反应3小时，收率即可达99％(编号2)，继续缩短反应时间，收率急剧下降(编号4)，TLC监测反应体系中有大量未反应的对溴苯甲醚。然后在反应时间为3小时的条件下，我们又对反应温度进行了筛选，当反应温度低于80℃(编号5-6)，催化效果很差；并且进行了无氩气保护实验(编号7)，收率极低，产物只有痕量。所以，我们在氩气保护，80℃下，反应3小时，继续对反应的催化剂进行筛选，当选用其他催化剂PdCl2、Pd(COD)Cl2、Ni(acac)2、NiCl2·6H2O等代替Pd(OAc)2时(编号8-11)，催化效果都不好，且过柱经核磁确认有8％～10％的苯硼酸自偶联产物。然后又对反应的碱进行筛选，当改用Na2CO3、KF、K3PO4·3H2O等这类无机碱时，反应收率降低，而选用Cs2CO3、KOBu-t这类强碱时，收率高达99％，由于K2CO3较Cs2CO3、 KOBu-t经济易得，催化效果不亚于二者，我们仍选用K2CO3作为该反应的碱。接着我们对反应的溶剂进行了筛选，当反应溶剂为二氧六环时反应产率最高，>99％(编号1)。最后，我们在二氧六环为溶剂，K2CO3为碱，80℃，配体L催化下，反应时间为3小时对催化剂的用量进行了筛选，当催化剂的用量为L(2mol％,0.01mol)，Pd(OAc)2(1mol％,0.005mmol)时，收率只有46.3％(编号24)，与用量是4mol％(编号1)相比，效果差很多。
通过对对溴苯甲醚和苯硼酸反应条件的筛选，我们选用最佳反应条件即氩气保护、80℃下，以0.02mmol(4mol％)L／Pd(OAc)20.01mmol(2mol％)作为催化剂，1.5eq K2CO3为碱，在二氧六环溶剂中共同催化Suzuki交叉偶联反应，对底物是芳基碘、芳基溴、芳基氯与苯硼酸的偶联反应分别做了尝试和探讨(表2)
化学式3L/Pd(OAc)2催化不同底物的Suzuki反应
表2L／Pd(OAc)2催化不同底物的Suzuki反应结果
[a].反应条件：芳基卤(0.5mmol)，芳基硼酸(0.75mmol)，Pd(OAc)2(2mol％)，L(4mol％)，K2CO3(1.5mmol)，和二氧六环(4ml)，80℃,3h.[b]两次平均收率.
从反应结果来看，我们选用的催化体系用于催化底物是碘代芳烃和溴代芳烃时，整体催 化效果都很好，收率>90％。对于苯硼酸为底物时的系列反应电子效应对其影响不大，含吸电子取代基为对乙酰基和对硝基的碘苯或溴苯参与反应，得到目标产物3e和3f的产率高达99％(编号5和9，10)；含供电子基为甲基和对氯取代的碘苯或溴苯时，目标产物3c和3d的产率稍低(97.3％，编号2，96.3％，编号3；91.7％编号7，94.6％，编号8)，而对甲氧基碘苯和溴苯为底物得到的目标产物3a的产率却很高(99％，编号4)。所以，选用的催化体系能够很好地催化大部分溴代底物完成反应，且反应活性和碘代芳烃底物相近。为了进一步验证该催化体系的催化活性，我们尝试了底物为1-溴代萘(编号15)与苯硼酸的Suzuki偶联反应，得到了令人满意的收率98.1％，目标产物为3i。对于该催化体系，空间位阻效应则表现不明显，对于底物为邻甲基溴苯(编号13)、间溴甲苯(编号14)和对溴甲苯(编号7)，位阻较大的邻溴甲苯收率反而最高96.3％，对位和间位的甲苯收率也仅次于此，分别为91.7％和90.3％。对于氯代芳烃为底物的Suzuki偶联反应，产率偏低，在55％左右，不是很理想。当苯硼酸的对位有甲基或氯取代时，所采用的催化体系的催化效率有所降低，究其原因可能是反应底物的空间结构增大，与金属络合物反应时因空间位阻的影响，从而降低了产物的转化率(编号16-19)。同时，从表3可以看出，芳基卤上含吸电子取代基时反应收率更高，而芳基硼酸上含供电子基团比含吸电子基团的反应收率相对要高。
Pd(OAc)2／L催化体系不仅对芳基碘底物的反应活性高，而且对芳基溴底物的反应活性也很高；能很好地控制不生成芳基硼酸自偶联副产物，反应体系简单，后处理方便；含吸电子取代基的卤代芳烃的反应收率比含供电子取代基的卤代芳烃的收率高；芳基硼酸的对位有取代基时反应收率降低，带有供电子取代基的芳基硼酸的反应收率要比含吸电子取代基的芳基硼酸的收率相对更高。Pd(OAc)2／L催化体系构建碳-碳键合成含有特定官能团分子，产率高，反应时间短，催化剂用量小。
Claims (9)
1.一种新型多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷，其特征在于多芳基桥联的长链双膦配体，并且含有稳定分子和调节分子的空腔吡啶结构，双膦配体与痕量的钯原位催化Suzuki偶联反应，构建碳-碳键。双膦配体具有结构式如下：
2.一种如权利要求1所述的多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的合成方法，其特征在于如下制备步骤：
(一)中间体双(3-溴亚甲基-5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲烷的制备
1)以3-[3-(羟甲基)-5-叔丁基水杨基]-5-叔丁基-2-羟基苯乙醇为起始原料，丙酮为溶剂，搅拌下将原料全部溶解，加入碳酸钾，加热至回流，搅拌反应1小时，滴加碘甲烷的丙酮溶液，回流下搅拌反应，约8小时反应完毕。停止加热，趁热过滤，将滤液浓缩除去溶剂后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液除去溶剂二氯甲烷，加入适量正己烷搅拌析出白色固体双(5-叔丁基-3-羟甲基-2-甲氧基苯基)甲烷；
2)将白色固体双(5-叔丁基-3-羟甲基-2-甲氧基苯基)甲烷全部溶解于二氧六环中，降温至0℃，在此温度下逐滴加入三溴化磷的二氧六环溶液，滴加完毕后，缓慢升至室温，搅拌反应，约28小时反应完毕。浓缩除去溶剂后得黄色油状物，加入适量二氯甲烷溶解，并用饱和碳酸氢钠溶液调pH=8，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤至pH＝7，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液除去溶剂二氯甲烷，加入适量甲醇得到白色固体双(3-溴亚甲基-5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲烷。
(二)中间体2-溴-6-二苯基膦基吡啶的制备
氮气保护下，二氯甲烷作为溶剂，将2，6-二溴吡啶搅拌至全部溶解，体系为无色透明后，降温至-78℃后，滴加正丁基锂溶液，滴加完毕后在-78℃下搅拌反应30分钟。然后向该体系中逐滴加入二苯基氯化磷，滴加完毕后在-78℃下搅拌反应40分钟，缓慢升至室温，继续在室温下搅拌反应3小时。用水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水溶液洗涤至pH=7，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液除去大部分溶剂二氯甲烷，加入正己烷析出白色固体2-溴-6-二苯基膦基吡啶。
(三)双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的制备
氮气保护下加入2-溴-6-二苯基膦基吡啶的四氢呋喃溶液，将体系降温至-78℃后，缓慢滴加正丁基锂溶液，滴加完毕后在-78℃下搅拌反应30分钟得红棕色溶液。然后慢慢加入化合物双(3-溴亚甲基-5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲烷的四氢呋喃溶液，加完后继续在-78℃下搅拌反应两小时，缓慢升至室温，继续在室温下搅拌反应6小时。用少量甲醇淬灭，氮气保护下浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷和水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩滤液除去溶剂得黄色油状物，液氮冷冻下用甲醇、正己烷洗涤，得淡黄色固体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷。
3.根据权利要求2所述多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的制备方法，其特征在于所述的3-[3-(羟甲基)-5-叔丁基水杨基]-5-叔丁基-2-羟基苯乙醇、碘甲烷、碳酸钾、丙酮的摩尔比为1：2-5：5-10：5-20。
4.根据权利要求2所述多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的制备方法，其特征在于所述的双(5-叔丁基-3-羟甲基-2-甲氧基苯基)甲烷、三溴化磷、二氧六环的摩尔比为1：1-3：5-20。
5.根据权利要求2所述多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的制备方法，其特征在于所述的正丁基锂溶液的浓度为1.0M／L-3.0M／L。
6.根据权利要求2所述多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的制备方法，其特征在于所述的2，6-二溴吡啶、正丁基锂、二苯基二氯化磷、四氢呋喃的摩尔比为1：1.0-1.5：1.0-1.5：5-20。
7.根据权利要求2所述多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的制备方法，其特征在于所述的2-溴-6-二苯基膦基吡啶、双(3-溴亚甲基-5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲烷、正丁基锂、二苯基氯化磷、四氢呋喃的摩尔比为1：1.0-1.5：1.0-1.5：1.0：1.5：5-20。
8.一种如权利要求1所述的新型多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷的应用，其特征在于：膦配体和钯共催化卤代芳烃和苯硼酸类化合物偶联反应，形成芳环偶联产物。方法是：惰性气体保护下二氧六环为溶剂，以膦配体／钯作为催化剂，碳酸钾为碱，80℃下回流反应共催化Suzuki偶联反应，TLC检测，反应结束后，柱分离，得到产物。
9.一种如权利要求8所述的新型多芳基桥联的长链二膦配体双[3-(6-(2-二苯基膦基)吡啶亚甲基基)-5-叔丁基-2-甲氧基苯基]甲烷应用，其特征在于所述的卤代芳烃为一氯代芳烃、对硝基氯代芳烃、一溴代芳烃、对甲基溴代芳烃、对氯溴代芳烃、对硝基溴代芳烃、一碘代芳烃、对氯碘代芳烃、对甲基碘代芳烃、对甲氧基碘代芳烃、对硝基碘代芳烃等，苯硼酸类化合物为：苯硼酸、邻甲基苯硼酸、对甲基苯硼酸、对氯苯硼酸、3,5-二三氟甲基苯硼酸等。
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