CN112812066B - 一种二氢嘧啶酮类化合物的合成方法 - Google Patents
一种二氢嘧啶酮类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种二氢嘧啶酮类化合物的合成方法,属于有机合成技术领域,包括以下步骤:以苯甲醛或其衍生物、乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮、尿素或硫脲为原料,氯化胆碱和乙二醇或氯化胆碱和甘油形成低共融溶剂为溶剂,在对甲苯磺酸的催化作用下,通过缩合反应,生成二氢嘧啶酮类产物;本发明方法通过简单过滤可以分离产品,且产品纯度高,操作简单,催化剂和溶剂可重复使用,易于工业放大,在整个过程中,不产生废物,是一个绿色合成工艺。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种二氢嘧啶酮类化合物的合成方法。
背景技术
二氢嘧啶酮类化合物是一种重要的氮杂环化合物,具有广泛的生物活性,可以用作降压片,也具有潜在的抗肿瘤活性。Biginelli反应是合成二氢嘧啶酮的有效方法,通常在质子酸和路易斯酸的催化下进行;对于上述反应过程,质子酸价格低廉,但是转化率较低,三氟磺酸铜等路易酸催化时可以得到较高收率,但是价格昂贵,且过渡金属在后期不易去除,容易残留。因此有必要研究一种高产物收率、低成本且操作简单的二氢嘧啶酮类化合物的合成方法。
发明内容
为了解决上述问题,本发明提供了一种二氢嘧啶酮类化合物的合成方法,以苯甲醛或其衍生物、乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮、尿素或硫脲为原料,对甲苯磺酸为催化剂,在氯化胆碱和乙二醇/甘油制成的低共融溶剂中反应,通过一步缩合反应,即可制得二氢嘧啶酮类化合物,通过简单过滤可以分离产品,收率高,产品纯度高,催化剂和溶剂可循环利用,且操作简单,成本低,易于工业放大,在整个过程中,不产生废物,是一个绿色合成工艺。
具体可通过如下技术方案实现:
一种二氢嘧啶酮类化合物的合成方法,包括以下步骤:
以式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物为原料,以氯化胆碱和乙二醇或甘油制成的混合物为溶剂,在对甲苯磺酸的催化作用下,通过缩合反应,生成二氢嘧啶酮类化合物;
其合成路线如下:
其中,R1为卤素、NCOCH3、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、氰基或硝基;R2为OC2 H5或CH3;X为O或S。
优选地,所述式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物的摩尔比为1:1~1.2:1~1.2,式(Ⅰ)化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为5~20:1。
优选地,当溶剂为氯化胆碱和乙二醇制成的混合物时,氯化胆碱和乙二醇的摩尔比是1:2。
优选地,当溶剂为氯化胆碱和甘油制成的混合物时,氯化胆碱和甘油的摩尔比是3:4。
优选地,所述式(Ⅰ)化合物:溶剂的用量比为0.3~4mol:1L。
优选地,反应在50℃搅拌3~20h。
优选地,反应结束后,过滤、得滤液和滤饼,滤饼干燥,即制得产物。
优选地,在所述滤液中继续加入式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物后,通过缩合反应,生成二氢嘧啶酮类化合物。
优选地,所述溶剂和催化剂可分别重复使用至少15次。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
(1)本发明以苯甲醛或其衍生物、乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮、尿素或硫脲为原料,对甲苯磺酸为催化剂,在氯化胆碱和乙二醇/甘油制成的低共融溶剂中反应,通过一步缩合反应,即可制得二氢嘧啶酮类化合物,且在较低温度下(50℃),产物收率可高达99%;
(2)对甲苯磺酸为质子酸催化剂,氯化胆碱和乙二醇制成的低共融溶剂或氯化胆碱和甘油制成的低共融溶剂粘度较低,化学性质稳定,多次循环利用不固化,且其存在氢键作用可以使得反应质子化程度加大,从而促进反应,提高产物收率;
(3)上述反应过程中产生产物沉淀,通过简单的过滤就可易分离得到产物,催化剂和未反应的原料留在溶剂中,向其中加入原料可继续反应,催化剂和溶剂可进行循环利用;第一次收率较低84%,原因是产物在溶剂中有一定的溶解度,从第二次重复利用开始,转化率大于99%,重复15次没有明显降低;催化剂和低共融溶剂的循环使用,大大降低了合成成本;
(4)上述过程中,将沉淀过滤之后无需进一步纯化处理,即可得到产物,且产品纯度高,整个合成过程操作简单,适合工业化生产应用。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案并能予以实施,下面结合数据和具体实施方式对本发明进行详细说明,但本发明不局限于以下实施例。
下述试验方法和检测方法,如没有特殊说明,均为常规方法,涉及的原料和试剂,如没有特殊说明,均为市售。
本发明提供了一种二氢嘧啶酮类化合物的合成方法,包括以下步骤:
以式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物为原料,以氯化胆碱和乙二醇或甘油制成的混合物为溶剂,在对甲苯磺酸的催化作用下,通过缩合反应,生成二氢嘧啶酮类化合物;
其合成路线如下:
其中,R1为卤素、NCOCH3、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、氰基或硝基;R2为OC2 H5或CH3;X为O或S。
(1)下面提供苯甲醛(或其衍生物)、乙酰乙酸乙酯、尿素缩合反应制备4-芳基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-酮,合成路线如下:
路线中DES是指以氯化胆碱和乙二醇或甘油制成的混合物,即溶剂,Cat.为对甲苯磺酸催化剂。
下面通过实施例1~10来具体说明上述合成。
实施例1
一种5-乙氧羰基-6-甲基-4-苯基-3,4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法,包括以下步骤:苯甲醛(5.0mmol)、乙酰乙酸乙酯(5.0mmol)、尿素(5.0mmol)溶于2.5mL氯化胆碱和乙二醇(摩尔比是1:2)制成的混合物中,加入1.0mmol对甲苯磺酸[催化剂],升温至50℃搅拌16.0小时,加入90mL水,过滤得滤饼,真空干燥,称重计算收率为94%。无需进一步纯化处理直接进行核磁表征,谱图中没有其它杂质,产品纯度很高大于99%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(brs,1H),7.76(brs,1H),7.41–7.29(m,2H),7.29–7.15(m,3H),5.16(d,J=3.3Hz,1H),3.99(q,J=7.1Hz,2H),2.26(s,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).
实施例2
一种5-乙氧羰基-6-甲基-4-(4’-氯苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法,包括以下步骤:对氯苯甲醛(5.0mmol)、乙酰乙酸乙酯(6.0mmol)、尿素(6.0mmol)溶于1.25mL氯化胆碱和甘油(摩尔比是3:4)制成的混合物中,加入1.0mmol对甲苯磺酸[催化剂],升温至50℃搅拌16.0小时,加入90mL水,过滤得滤饼,真空干燥,称重计算收率为91%。无需进一步纯化处理直接进行核磁表征,谱图中没有其它杂质,产品纯度很高大于99%。
实施例3~10同实施例1,区别仅在于调整相应的取代基,所制备的化合物如表1所示:
表1实施例1~10制备的产物及收率
实施例1~10产物的1HNMR谱图数据如下:
5-乙氧羰基-6-甲基-4-苯基-3,4-二氢嘧啶-2-酮(1):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(brs,1H),7.76(brs,1H),7.41–7.29(m,2H),7.29–7.15(m,3H),5.16(d,J=3.3Hz,1H),3.99(q,J=7.1Hz,2H),2.26(s,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).
5-乙氧羰基-6-甲基-4-(4’-氯苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮(2):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(brs,1H),7.78(brs,1H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),5.15(d,J=3.3Hz,1H),3.99(q,J=7.0Hz,2H),2.25(s,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).
5-乙氧羰基-6-甲基-4-(4’-氟苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮(3):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(brs,1H),7.76(brs,1H),7.24-7.28(m,2H),7.20–7.08(m,2H),5.15(d,J=3.3Hz,1H),3.98(q,J=7.1Hz,2H),2.25(s,3H),1.09(t,J=7.1Hz,3H).
5-乙氧羰基-6-甲基-4-(2’,4’-二氟苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮(4):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(brs,1H),7.72(brs,1H),7.33-7.27(td,J=8.6,6.5Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),7.07-7.02(m,1H),5.42(d,J=3.0Hz,1H),3.92(q,J=7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.04(t,J=7.1Hz,3H).
5-乙氧羰基-6-甲基-4-(4’-甲氧苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮(5):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(brs,1H),7.68(brs,1H),7.15(d,J=8.7Hz,2H),6.88(d,J=8.7Hz,2H),5.10(d,J=3.3Hz,1H),3.98(q,J=7.1Hz,2H),3.72(s,3H),2.24(s,3H),1.11(t,J=7.1Hz,3H).
5-乙氧羰基-6-甲基-4-(4’-硝基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮(6):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(brs,1H),8.22(d,J=8.8Hz,2H),7.90(brs,1H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),5.28(d,J=3.4Hz,1H),3.99(q,J=7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).
5-乙氧羰基-6-甲基-4-(4’-甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮(7):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(brs,1H),7.69(brs,1H),7.12(s,4H),5.11(d,J=3.5Hz,1H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),2.26(s,3H),2.24(s,3H),1.11(t,J=7.1Hz,3H).
5-乙氧羰基-6-甲基-4-(4’-乙酰氨基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮(8):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(brs,1H),9.16(brs,1H),7.69(s,1H),7.50(d,J=8.6Hz,2H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),5.09(d,J=3.3Hz,1H),3.98(q,J=7.1Hz,2H),2.25(s,3H),2.02(s,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).
5-乙氧羰基-6-甲基-4-(4’-氰基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮(9):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(brs,1H),7.86(brs,1H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.3Hz,2H),5.22(d,J=3.3Hz,1H),3.99(q,J=7.1Hz,2H),2.26(s,3H),1.09(t,J=7.1Hz,3H).
5-乙氧羰基-6-甲基-4-(4’-溴苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮(10):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(brs,1H),7.78(brs,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),5.13(d,J=3.3Hz,1H),3.99(q,J=7.1Hz,2H),2.25(s,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).
(2)下面提供芳醛、乙酰丙酮和尿素的缩合反应制备4-芳基-5-乙酰基-3,4-二氢嘧啶-2-酮,合成路线如下,具体制备方法同实施例1,区别在于提供相应取代基的原料:
下面通过实施例11~20来具体说明上述合成,具体产物及收率如表2所示:
表2实施例11~20产物及收率
实施例11~20产物的1HNMR谱图数据如下:
5-乙酰基-6-甲基-4-苯基-3,4-二氢嘧啶-2-酮(11):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(brs,1H),7.84(brs,1H),7.42–7.30(m,2H),7.26(d,J=6.0Hz,3H),5.27(d,J=3.5Hz,1H),2.30(s,3H),2.11(s,3H).
5-乙酰基-6-甲基-4-(4’-氯苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮(12):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(brs,1H),7.87(brs,1H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),5.26(d,J=3.5Hz,1H),2.29(s,3H),2.13(s,3H).
5-乙酰基-6-甲基-4-(4’-氟苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮(13):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(brs,1H),7.85(brs,1H),7.33–7.24(m,2H),7.15(t,J=8.8Hz,2H),5.26(d,J=3.4Hz,1H),2.29(s,3H),2.12(s,3H).
5-乙酰基-6-甲基-4-(2’,4’-二氟苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮(14):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(brs,1H),7.80(brs,1H),7.35–7.11(m,2H),7.04(tdd,J=8.5,2.6,1.0Hz,1H),5.50(d,J=3.2Hz,1H),2.31(s,3H),2.11(s,3H).
5-乙酰基-6-甲基-4-(4’-甲氧苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮(15):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(brs,1H),7.77(brs,1H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),5.21(d,J=3.4Hz,1H),3.72(s,3H),2.28(s,3H),2.08(s,3H).
5-乙酰基-6-甲基-4-(4’-硝基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮(16):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(brs,1H),8.21(d,J=8.8Hz,2H),7.99(brs,1H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),5.39(d,J=3.6Hz,1H),2.32(s,3H),2.19(s,3H).
5-乙酰基-6-甲基-4-(4’-甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮(17):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(brs,1H),7.79(brs,1H),7.13(s,4H),5.22(d,J=3.5Hz,1H),2.28(s,3H),2.26(s,3H),2.08(s,3H).
5-乙酰基-6-甲基-4-(4’-乙酰氨基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮(18):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(brs,1H),9.16(brs,1H),7.78(s,1H),7.50(d,J=8.6Hz,2H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),5.20(d,J=3.4Hz,1H),3.11(s,1H),2.28(s,2H),2.08(s,3H),2.02(s,3H).
5-乙酰基-6-甲基-4-(4’-氰基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮(19):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(brs,1H),7.98(brs,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.3Hz,2H),5.34(d,J=3.6Hz,1H),2.31(s,3H),2.17(s,3H).
5-乙酰基-6-甲基-4-(4’-溴苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-酮(20):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(brs,1H),7.87(brs,1H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),5.24(d,J=3.5Hz,2H),2.29(s,4H),2.13(s,4H).
(3)下面提供苯芳醛、乙酰乙酸乙酯和硫脲缩合反应制备4-芳基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮,合成路线如下,具体制备方法同实施例1,区别在于提供相应取代基的原料:
下面通过实施例21~27来具体说明上述合成,具体产物及收率如表3所示:
表3实施例21~27产物及收率
实施例21~27产物的1HNMR核磁谱图数据如下:
5-乙氧羰基-6-甲基-4-苯基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮(21):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(brs,1H),9.66(brs,1H),7.40–7.31(m,2H),7.31–7.19(m,3H),5.18(d,J=3.7Hz,1H),4.02(qd,J=7.1,0.9Hz,2H),2.30(s,3H),1.11(t,J=7.1Hz,3H).
5-乙氧羰基-6-甲基-4-(4’-氟苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮(22):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(brs,1H),9.67(brs,1H),7.31–7.13(m,4H),5.18(d,J=3.6Hz,1H),4.01(dd,J=7.1,2.3Hz,2H),2.30(s,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).
5-乙氧羰基-6-甲基-4-(4’-甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮(23):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(brs,1H),9.62(brs,1H),7.19–7.07(m,4H),5.14(d,J=3.7Hz,1H),4.01(q,J=7.1Hz,2H),2.28(d,J=9.0Hz,6H),1.11(t,J=7.1Hz,3H).
5-乙氧羰基-6-甲基-4-(4’-溴苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮(24):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(brs,1H),9.67(brs,1H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),5.16(d,J=3.7Hz,1H),4.07–3.96(m,2H),2.30(s,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).
5-乙氧羰基-6-甲基-4-(4’-氯苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮(25):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(brs,1H),9.68(brs,1H),7.43(d,J=8.8Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),5.18(d,J=3.7Hz,1H),4.01(qd,J=7.1,1.4Hz,2H),2.30(s,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).
5-乙氧羰基-6-甲基-4-(4’-氰基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮(26):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(brs,1H),9.74(brs,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),5.25(d,J=3.7Hz,1H),4.01(dd,J=7.1,1.7Hz,2H),2.31(s,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).
5-乙氧羰基-6-甲基-4-(4’-乙酰氨基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮(27):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42–10.21(brs,1H),9.96(s,1H),9.61(brs,1H),7.56–7.45(m,2H),7.17–7.09(m,2H),5.11(d,J=3.6Hz,1H),4.01(q,J=7.1Hz,2H),2.29(s,3H),2.03(s,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H)。
上述合成路线中,催化剂和溶剂存在于滤液中,向滤液中继续加入原料,可继续反应生成产物,催化剂和溶剂可重复上述过程,重复利用多次,下面提供具体循环工艺:
实施例28
循环利用工艺:苯甲醛(5.0mmol)、乙酰乙酸乙酯(5.0mmol)、尿素(5.0mmol)溶于10.0mL氯化胆碱和甘油(摩尔比是3:4)制成的混合物中,加入1.0mmol对甲苯磺酸,升温至50℃搅拌20.0小时,冷却至室温,过滤,用乙醇润洗烧瓶和滤饼,真空干燥,称重计算收率。将滤液(含部分乙醇),真空回收乙醇,加入苯甲醛(5.0mmol)、乙酰乙酸乙酯(5.0mmol)、尿素(5.0mmol),继续加热搅拌20.0小时。溶剂和催化剂循环利用10次,收率没有明显降低,结果如表4所示。
表4循环利用工艺收率数据
循环次数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
收率(%) | 84 | 100 | 107 | 104 | 101 | 101 | 104 | 108 | 105 | 101 |
循环次数 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | |||||
收率(%) | 100 | 103 | 106 | 102 | 103 |
由表4可得,催化剂和未反应的原料留在DES中,向其中加入原料继续反应,催化剂和DES循环利用。第一次收率较低84%,原因是产物在DES中有一定的溶解度,析出的产物较少。从第二次重复利用开始,溶剂中的产品达到饱和,且上次为反应得原料可继续反应,所以转化率大于99%,重复15次没有明显降低,且溶剂没有出现固化现象,可持续使用。
综上所述,本发明以对甲苯磺酸为催化剂,在氯化胆碱和乙二醇或氯化胆碱和甘油组成的低共融溶剂中反应,在较低温度下(50℃),即可达到99%的转化率,而且乙二醇、甘油化学性质较稳定,DES溶剂多次循环利不固化。苯甲醛(或其衍生物)、乙酰乙酸乙酯(乙酰丙酮)、尿素(或硫脲)在DES中,对甲苯磺酸催化反应,产生沉淀,通过简单的过滤就可易分离得到产品,在整个工艺过程中未反应的物料不需要分离,操作简单,产品纯度高。
显然,本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样,倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (7)
2.根据权利要求1所述的二氢嘧啶酮类化合物的合成方法,其特征在于,所述式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物的摩尔比为1:1~1.2:1~1.2,式(Ⅰ)化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为5~20:1。
3.根据权利要求1所述的二氢嘧啶酮类化合物的合成方法,其特征在于,所述式(Ⅰ)化合物:溶剂的用量比为0.3~4mol:1L。
4.根据权利要求1所述的二氢嘧啶酮类化合物的合成方法,其特征在于,反应在50℃搅拌3~20h。
5.根据权利要求1所述的二氢嘧啶酮类化合物的合成方法,其特征在于,反应结束后,过滤、得滤液和滤饼,滤饼干燥,即制得产物。
6.根据权利要求5所述的二氢嘧啶酮类化合物的合成方法,其特征在于,在所述滤液中继续加入式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物后,通过缩合反应,生成二氢嘧啶酮类化合物。
7.根据权利要求1所述的二氢嘧啶酮类化合物的合成方法,其特征在于,所述溶剂和对甲苯磺酸催化剂可分别重复使用至少15次。
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微波辐射下4-(2-氯苯基)-6-甲基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2(H)-酮的合成和晶体结构;屠树江,等;《结构化学》;20030930;第22卷(第5期);第617-619页 * |
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