CN102617479A

CN102617479A - 一种利用微反应器合成二氢嘧啶酮类化合物的方法

Info

Publication number: CN102617479A
Application number: CN2012100508768A
Authority: CN
Inventors: 贾瑜; 范勇; 刘斌杰; 杨永泰; 刘小锋; 邓名莉; 周亚明
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2012-03-01
Filing date: 2012-03-01
Publication date: 2012-08-01

Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种利用微反应器合成二氢嘧啶酮类化合物的方法。本发明采用一种内径在微米级别的连续流动的管路式微反应器，并通过在微反应器末端添置后压阀，获得了连续流动的压力环境，该反应微管道长度为200厘米，内径500微米。醛类底物及二羰基类底物与尿素在此反应器中进行反应，成功合成了二氢嘧啶酮类化合物。这种方法适用性强，各种不同的二羰基类底物及醛类底物都能够很好地适用，在超过溶剂醋酸沸点的温度（160℃）和15分钟反应时间的条件下得到产物，产率可达70%-90%。

Description

一种利用微反应器合成二氢嘧啶酮类化合物的方法

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种合成二氢嘧啶酮类化合物的方法，并涉及用于该方法的微反应器。

背景技术

二氢嘧啶酮类化合物是一类重要的含氮杂环化合物，由于结构具有某些特殊的生物活性，所以是合成一些药物、除草剂、染料的重要成分，在制药、工业、和农业行业有着重要的应用价值。此外，二氢嘧啶系结构作为又一个反应平台，可合成其他复杂结构的含氮杂环体系的化合物。故对二氢嘧啶酮类衍生物的合成研究有重要的意义。经典的合成二氢嘧啶酮类衍生物的路线是通过二羰基化合物、醛和尿素在溶剂如甲苯中用路易斯酸或者质子酸作为催化剂长时间回流制备（8-24小时）。但此法耗时、产率一般，并伴有大量的副产物和中间体，且使用金属盐作为催化剂，后处理较为麻烦且有一定的污染。近年来，对该方法的优化主要是催化剂和微波辐射。但是利用催化剂进行反应所要求的条件比较苛刻，某些催化剂的制备比较困难，并且对环境也不友好。虽然微波辐射能够提供高压高热的环境使反应迅速而高效地进行，但由于其本身容量的有限性以及装置的特殊性，微波体系不易实现简易扩大化的反应。

近年来，微流控反应器系统由于其自身优于传统反应器的诸多优势日益受到科学研究技术人员的关注，在有机合成方面的研究应用也日益广泛。与传统反应器相比，微流反应器的高效传热和整个反应体系的流动性促使反应高效转化，大大提高了产率和目标产物的纯度。并且，微流反应器系统可以通过增加反应微管道的数量或者长度，轻易地实现扩大化的反应。因此，在施加有压力的连续流动的微反应器中进行有机化学反应时，我们可以得到一个超过试剂沸点的迅速加热的反应环境，这种高效的传热环境对于多组分的热反应的合成研究具有很好的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应时间短、反应产率和纯度高的合成二氢嘧啶酮类化合物的方法，并提供用于该方法的微反应器。

本发明提供的合成二氢嘧啶酮类化合物的方法，采用压力条件下的具有微米级别内径的连续流动的管路式微反应器，进行二氢嘧啶酮类化合物的合成，不仅大幅缩短了反应的时间（10-15 分钟），而且很好地提升了产品的产率。

本发明构建的微反应器如附图所示，由以下几部分构成：微量自动进样器、微管道（反应区）、后压阀和接收装置依次连接组成。所述微量自动进样器包括微量注射器和驱动装置（如奥尔科特公司生产的IP900型微量注射泵，使用5 mL注射器时流量控制精度为0.025-300 mL/h），用两通混合器连接到微管道；所述微管道可采用内径为250~500微米的不锈钢管道，所述后压阀可受压力为50~250 psi。微反应器采用油浴加热，反应微管道受热长度为150~250 厘米。后压阀位于油浴池与接收装置之间。

合成方法的具体步骤为，将反应物混合液装入微量注射器，由驱动装置（注射泵）根据反应物在微管道内的反应保留时间控制微量注射泵的注射速度；反应物通过微量注射器注入微管道，在微管道进行反应；微管道用油浴加热至140-160℃，反应物在微管道内的保留时间为10-15分钟；而后流入接收装置。

所述反应物混合液由3~5 mmol羰基类化合物、1~3 mmol醛类化合物和3~5 mmol尿素用醋酸溶解配成，

本发明具体操作如下：配制反应物混合液，取5~10 mL溶液，抽入微量注射器中。先根据微管道的内径、长度以及反应试剂在微管道内的保留时间（10-15分钟）设定流速，将配置好的反应混合液通过已设定流速的注射泵导入微管道，通过温度为140-160℃的油浴加热进行反应，而后流入接收装置（接收瓶）。

反应结束后，将反应液浓缩除去醋酸，然后倒入蒸馏水中，析出固体，过滤，将固体用无水乙醇洗涤或重结晶，得到高纯度的目标产物。产率70-90%。

本发明提供二氢嘧啶酮类化合物的合成方法，大幅缩短反应时间，明显提高了反应的产率和纯度。

在常规反应容器中，由于反应要求较高的活化能，溶剂沸点附近的温度提供不了充足的能量，很难快速达到反应要求的活化能，所以反应转化较慢，反应时间长，产率不高。此外，反应转化较慢，生成的中间体有很大一部分来不及进一步反应生成产物，一部分保留在反应液中，一部分生成了副产物。因此，目标产物的产率很低。

为了解决传统合成路线中存在的问题，在微反应器的构建中，设计了一个后压阀连接在在微流反应器上，给反应体系提供了压力，而提供压力的微流反应器系统能使反应在高于溶剂沸点温度（140-180℃）的高热条件下进行，同时由于微反应器具有很大的比表面积，可迅速传热，能迅速达到反应的活化能，使反应快速高效地进行，反应时间缩短至10-15分钟，产率大大提高。并且微反应器系统中，整个反应过程中反应体系是持续流动的，使反应生成的产物迅速脱离了反应体系，促使了反应向生成产物的方向进行，抑制了副产物的生成，故中间体和副产物的含量减少，产率亦大大提高。

本发明中反应底物包括吸电子基团和供电子基团等各类取代基团，也就是说本发明基本不受底物中取代基类型的影响，适用性强。

本发明不仅缩短了反应的时间，产品质量和收率也有明显的提高。

附图说明

图1为本发明方法使用的反应装置图示。微量注射泵为奥尔科特公司生产的IP900型微量注射泵，螺旋形微管道为内径250-500微米的不锈钢微管道，后压阀是高压液相色谱仪上常用的不锈钢材质后压阀，压力为75 psi。

具体实施方式

为了更加详细的说明本发明，现列举下面几个实例加以说明本发明，但本发明不限于这些实例。

实施例1 微反应器如前所述，反应管道内径为500微米，长度为200厘米。取原料苯甲醛(106 mg, 1 mmol), 乙酰乙酸乙酯(390 mg, 3 mmol), 尿素(180 mg, 3 mmol)，对甲苯磺酸(10% mmol)溶于5mL乙酸中混合均匀, 将配置好的前驱液通过驱动装置导入到内径为500微米的管路中，控制流速为1.56 mL/h(反应保留时间为15分钟)，微管路置于160℃的油浴当中。反应液在管路内部发生反应，而后流出管路，流入接收装置。反应时孔道内部压力为75 psi。反应结束后，旋蒸除去乙酸，将旋蒸后反应物倒入水中，析出固体，过滤，滤出后用乙醇重结晶得到纯的固体。

产量0.202 g, 产率78%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm：9.18 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 3H), 5.13 (s, 1H), 3.96 (q, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.09 (t, 3H). IR (KBr) ν (cm^-1): 3246, 1701, 1650。

实施例2 微反应器如前所述，反应管道内径为500微米，长度为200厘米。取原料对甲酰基苯甲酸甲酯(164 mg, 1 mmol), 乙酰丙酮(300 mg, 3 mmol), 尿素(180 mg, 3 mmol)，对甲苯磺酸(10% mmol)溶于5 mL乙酸中混合均匀, 将配置好的前驱液通过驱动装置导入到内径为500微米的管路中，控制流速为1.56 mL/h(反应保留时间为15分钟)，微管路置于160℃的油浴当中。反应液在管路内部发生反应，而后流出管路，流入接收装置。反应时孔道内部压力为75 psi。反应结束后，旋蒸除去乙酸，将旋蒸后反应物倒入水中，析出固体，过滤，滤出后用乙醇重结晶得到纯的固体。产量0.232 g, 产率83%。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δppm: 9.25 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.37 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 194.5, 166.5, 152.5, 149.9, 149.1, 130.0, 129.1, 127.3, 109.9, 53.9, 52.6, 31.0, 19.5. IR (KBr) ν (cm IR (KBr)ν (cm^-1): 3220, 1686, 1612): 3220, 1686, 1612 ESI-HRMS calcd. for C15H16O4N2: (M+) requires m/z: 289.1110, found m/z: 289.1192。

实施例3 微反应器如前所述，反应管道内径为500微米，长度为200厘米。取原料2-乙氧基苯甲醛 (136 mg, 1 mmol), 乙酰乙酸乙酯(390 mg, 3 mmol), 尿素(180 mg, 3 mmol)，对甲苯磺酸(10% mmol)溶于5mL乙酸中混合均匀, 将配置好的前驱液通过驱动装置导入到内径为500微米的管路中，控制流速为1.56 mL/h(反应保留时间为15分钟)，微管路置于160℃的油浴当中。反应液在管路内部发生反应，而后流出管路，流入接收装置。反应时孔道内部压力为75 psi。反应结束后，旋蒸除去乙酸，将旋蒸后反应物倒入水中，析出固体，过滤，滤出后用乙醇重结晶得到纯的固体。产量0.227 g, 产率77%。

¹HNMR (400 MHz, DMSO/TMS) δppm: 9.10 (s, 1H), 6.84-7.16 (m, 5H), 5.43 (s, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). ¹³CNMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.9, 156.6, 152.5, 149.0, 132.1, 129.1, 128.5, 120.3, 112.3, 97.7, 63.7, 59.4, 50.9, 18.2, 15.1, 14.5. IR (KBr)ν (cm^-1): 3237, 1695, 1634 ESI-HRMS calcd. for C₁₆H₂₀O₄N₂: (M⁺) requires m/z: 304.1423, found m/z: 304.1368。

实施例4

微反应器如前所述，反应管道内径为500微米，长度为200厘米。取原料4-氯苯甲醛(140 mg, 1 mmol), 乙酰乙酸乙酯(390 mg, 3 mmol), 尿素(180 mg, 3 mmol)，对甲苯磺酸(10% mmol)溶于5mL乙酸中混合均匀, 将配置好的前驱液通过驱动装置导入到内径为500微米的管路中，控制流速为1.56 mL/h(反应保留时间为15分钟)，微管路置于160°C的油浴当中。反应液在管路内部发生反应，而后流出管路，流入接收装置。反应时孔道内部压力为75 psi。反应结束后，旋蒸除去乙酸，将旋蒸后反应物倒入水中，析出固体，过滤，滤出后用乙醇重结晶得到纯的固体。

产量0.262 g, 产率92%。

¹HNMR (400 MHz, DMSO/TMS) δppm: 9.23 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.13 (s, 1H), 3.97 (q, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.08 (t, 3H). IR (KBr)ν (cm^-1): 3251, 1709, 1649。

Claims

1. 一种利用微反应器合成二氢嘧啶酮类化合物的合成方法，其特征在于，采用微反应器，微反应器由以下几部分：微量自动进样器、微管道、后压阀和接收装置依次连接组成；所述微量自动进样器包括微量注射器和驱动装置，用两通混合器连接到微管道；所述微管道采用内径为250~500微米的不锈钢管道，所述后压阀可受压力为50~250 psi；微反应器采用油浴加热，反应微管道受热长度为150~250 厘米；后压阀位于油浴池与接收装置之间；

合成的具体步骤为，将反应物混合液装入微量注射器，由驱动装置根据反应物在微管道内的反应保留时间控制微量注射泵的注射速度；反应物通过微量注射器注入微管道，在微管道进行反应；微管道用油浴加热至140-160℃，反应物在微管道内的保留时间为10-15分钟，而后流入接收装置；

所述反应物混合液由3~5 mmol羰基类化合物、1~3 mmol醛类化合物和3~5 mmol尿素用醋酸溶解配制而成5。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应结束后，将反应液减压浓缩，除去醋酸，然后倒入水中；析出固体，过滤，固体用无水乙醇洗涤或重结晶得到纯净的产物。

3.一种用于权利要求1所述的合成方法的微反应器，其特征在于，微反应器由以下几部分：微量自动进样器、微管道、后压阀和接收装置以次连接组成；所述微量自动进样器包括微量注射器和驱动装置，用两通混合器连接到微管道；所述微管道采用内径为250~500微米的不锈钢管道，所述后压阀可受压力为50~250 psi；微反应器采用油浴加热，反应微管道受热长度为150~250 厘米；后压阀位于油浴池与接收装置之间。