CN102229519A

CN102229519A - 一种利用微反应器进行苄基位和烯丙位氧化反应的方法

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Publication number: CN102229519A
Application number: CN2011101211909A
Authority: CN
Inventors: 贾瑜; 吕晓明; 何雪琼; 刘小锋; 杨永泰; 邓名莉; 周亚明
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2011-05-11
Filing date: 2011-05-11
Publication date: 2011-11-02
Anticipated expiration: 2031-05-11
Also published as: CN102229519B

Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体为一种利用微反应器进行苄基位和烯丙位氧化反应的方法。本发明采用一种管路式微反应器及其驱动装置，所述微反应器由反应微管和高效液相色谱HPLC专用的三通连接器组成，该反应微管长度为50-100厘米，内径为250-500微米；氧化反应在连续流动的可控微反应环境中进行。该微反应器成功实现了对叔丁基过氧化氢和次氯酸钠氧化反应体系的控制，氧化反应在微反应器中可以数秒内完成，并可有效防止过度氧化反应发生，大大提高反应的选择性，减少反应的副产物。该方法可适用各种不同的苄基和烯丙基底物，反应时间为10-200秒时，产率可达68%-94%。

Description

一种利用微反应器进行苄基位和烯丙位氧化反应的方法

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及进行苄基位和烯丙基位氧化反应的方法，并涉及用于该方法的微反应器。

背景技术

苄基位和烯丙位氧化反应是有机合成中最为有用的几个反应之一。在发表过的研究工作中大都采用过渡金属催化剂和过氧化叔丁基作为催化剂，如铬，铜，钌等，反应非常剧烈并放出大量的热，所以在实验中必须采取防护措施。工业生产中要求控制更为严格。使用过渡金属做催化剂存在大量弊端，氧化铬类催化剂有巨毒性，钌的化合物价格过于昂贵，反应后处理麻烦，很难确保合成产物不受重金属污染等。

Padma Marwah课题组（P. Marwah, A. Marwah and H. A. Lardy, An economical and green approach for the oxidation of olefins to enones, GREEN. CHEM, 2004, 6, 570-577.）曾经报道过一种新型的催化苄基氧化的方法，他们直接采用次氯酸钠和过氧化叔丁基做氧化剂。由于次氯酸钠和叔丁基过氧化氢反应剧烈，放出大量的热，所以传统反应中必须缓慢滴加次氯酸钠。反应时间一般在10个小时以上，大大限制这个方法在工业上的应用价值，并且由于反应时间过长，产物容易过度氧化而生成副产物。本发明采用微反应器进行苄基位和烯丙位氧化反应，反应结果较以往报道的常规方法有较大改善。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应时间短、反应产率和纯度高的进行苄基位和烯丙位氧化反应的方法，并提供用于该方法的微反应器。

本发明提出的进行苄基位和烯丙位氧化反应的方法，采用一种管路式微反应器及其驱动装置，所述微反应器由反应微管和高效液相色谱HPLC专用的三通连接器组成，其中，三通连接器的两路的端口由驱动装置注入反应物，另一路与反应微管连通；该反应微管长度为50-100厘米，内径为250-500微米；反应物在反应微管内进行氧化反应。此外，还包括一水浴池，该水浴池用于控制反应微管的反应温度在0℃-25℃之间。

本发明中，反应微管可选用迪马科技有限公司的PEEK管道。PEEK管道是为聚醚醚酮材质，具有很好的耐酸耐碱性能。驱动装置采用微量注射泵（如奥尔科特公司生产的IP900型微量注射泵）（附图中P1，P2），用10毫升注射器时流量控制精度为0.001-7.5 mL/min。

反应时，连接冷却装置（水浴池）和收集装置（收集瓶）。反应底物经过三通混合后在反应微管内发生氧化反应，反应物最后流出管路进入收集装置。反应装置如附图所示。

反应底物分别装入两个10毫升的注射器，连接到微反应器，根据反应底物在反应管道内的反应保留时间和反应底物配比计算两个微量注射泵的注射速度，设定完毕后两注射泵同时启动，反应物在三通内混合后进入微反应管进行氧化反应。具体操作如下：将0.001摩尔反应底物（如二苯并-γ-吡喃、二苯甲烷、或环己烯等）和0.01摩尔叔丁基过氧化氢（重量浓度为70%的溶液）混合并加入乙酸乙酯配成10毫升溶液，吸入一个10毫升的针筒，控制其微量注射泵流速范围为0.001-0.1 mL/min,；另一个10毫升针筒吸入重量浓度为10%的次氯酸钠水溶液，控制流速范围为0.001-0.1 mL/min。根据反应物配比和保留时间调节具体流速。使用水浴控制反应温度在0℃-25℃之间。经过三通混合后在微通道内发生反应。反应物在微通道内的保留时间控制范围为10-200秒之间。

反应结束后，反应溶液直接通入亚硫酸钠体系（Na₂SO₃水溶液中），利用亚硫酸钠和叔丁基过氧化氢反应使反应猝灭，防止其他位点进一步氧化；反应溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机相；再干燥，浓缩，用300-400目硅胶装柱，乙酸乙酯和石油醚淋洗，柱层析得纯产物，产物为白色粉末。产率达68%-94%。

本发明提供的苄基位和烯丙位氧化反应的方法，大幅缩短反应时间，明显提高了反应的产率和纯度。

微反应器可以精确调控反应物料配比，并且由于反应微管具有超高的比表面积和可控的流动性，故可以精确控制反应温度和时间。本发明采用内径为250-500微米范围的管路式微反应器进行反应，反应底物和试剂在动力装置的驱动下按照设定的流量导入微孔道中快速的发生反应，反应结束后直接流出管路，脱离氧化环境。这样不仅缩短反应时间，而且避免了传统反应中由于加料时间长、传热慢和传热不均匀所带来的反应慢和过度氧化等现象，大幅提升反应收率。特别是烯丙基底物不会过度氧化，很好的实现了绿色合成。

在常规反应容器中，叔丁基过氧化氢和次氯酸钠反应剧烈，放出大量热使反应温度不能精确控制，所以常规容器为了避免局部过热，反应使用冰水浴控制温度在2-5℃，并且加料方式必须为缓慢滴加。在微反应器中，由于微反应器具有很大的比表面积，可迅速散热，所以加料方式可采用按设计比例瞬间混合，并且在室温条件下反应即可顺利进行。

本发明中反应底物包括吸电子集团和供电子基团等各类取代基团，也就是说本发明基本不受底物中取代基类型的影响，适用性强。

本发明不仅缩短了反应的时间，避免了过度氧化现象以及副反应的发生，而且产品质量和收率也有明显的提高。

附图说明

图1为本发明方法使用的反应装置图示。P1、P2为奥尔科特公司生产的IP900型微量注射泵，M1为三通连接器，螺旋形管道为内径250-500微米PEEK材质微管道。

图中标号：1为微量注射泵，2为三通连接器，3为反应微管，4为水浴池，5为收集瓶。

具体实施方式

为了更加详细地说明本发明，现列举下面几个实例加以说明，但本发明不限于这些实例。

实施例1

微反应器如前所述，反应管路内径为500微米，长度为50厘米。室温下将0.182克二苯并-γ-吡喃溶解在7毫升乙酸乙酯中，加入1.286克70%叔丁基过氧化氢，适当加入少量乙酸乙酯使溶液总体积为10毫升。吸入一个10毫升的注射器，底物与叔丁基过氧化氢摩尔比例为1：10，控制流速为0.025 mL/min（0.0025mmol/min）；另一个10毫升注射器吸入10%的次氯酸钠水溶液，控制流速为0.013 mL/min（0.0175 mmol/min）。通过三通混合后在微通道内发生反应。反应物在微通道内的保留时间约为155秒。反应结束后反应溶液直接通入20毫升质量浓度为10% Na₂SO₃水溶液中，利用Na₂SO₃和叔丁基过氧化氢反应使反应猝灭。反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用20毫升，合并有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，用300-400目硅胶装柱，乙酸乙酯和石油醚比例为1:10淋洗，柱层析得纯产物，产物为白色粉末，产率92%。

Figure 2011101211909100002DEST_PATH_IMAGE001

9H-氧杂蒽-9-酮 :

白色粉末; 熔点 176-177 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =7.39 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 8.34 (dd, J = 8.1,1.8 Hz, 2H); IR (KBr) cm-1: 1659, 1607, 1481, 1460, 1333, 758。

实施例2

微反应器如前所述，反应管路内径为250微米，长度为100厘米。室温下0.168克二苯甲烷溶解在7毫升乙酸乙酯中，加入1.286克70%叔丁基过氧化氢，适当加入少量乙酸乙酯使溶液总体积为10毫升。吸入10毫升注射器，二苯甲烷和叔丁基过氧化氢摩尔比例为1：10，控制流速为0.1 mL/min（0.01 mmol/min）,另一个注射器吸入10%的次氯酸钠水溶液，控制流速为0.052 mL/min（0.07mmol/min）。通过三通混合后在微通道内发生反应，反应结束后反应溶液直接通入20毫升质量浓度为10% Na₂SO₃水溶液中，利用Na₂SO₃和叔丁基过氧化氢反应使反应猝灭。反应物在微通道内的保留时间约为20秒，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用20毫升，合并有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，用300-400目硅胶装柱，乙酸乙酯和石油醚比例为1:10淋洗，柱层析得纯产物，产物为明亮的白色固体，产率88%。

二苯甲酮:

白色固体; ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.79-7.81 (m, 4H); IR (KBr) cm-1: 3059, 1659, 1599, 1578,1447, 1275, 1177, 920, 810, 638。

实施例3

微反应器如前所述，反应管路内径为250微米，长度为50厘米。室温下0.082克环己烯溶解在7毫升乙酸乙酯中，加入1.286克70%叔丁基过氧化氢，适当加入少量乙酸乙酯使溶液总体积为10毫升。吸入10毫升注射器，环己烯与叔丁基过氧化氢摩尔比例为1：10，控制流速为0.1 mL/min（0.01mmol/min）, 另一个针筒吸入10%的次氯酸钠水溶液，控制流速为0.052 mL/min（0.07 mmol/min）。通过三通混合后在微通道内发生反应，反应结束后直接通入20毫升质量浓度为10% Na₂SO₃水溶液中，利用Na₂SO₃和叔丁基过氧化氢反应使反应猝灭。反应物在微通道内的保留时间约为10秒。反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用20毫升，合并有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，用300-400目硅胶装柱，乙酸乙酯和石油醚比例为1:10淋洗，柱层析得纯产物，产物为无色液体，产率75%。

2-环己烯-1-酮 :

bp 168°C ¹H NMR (400 MHz), 6.57(m, 1H ), 6.07(s, 1H), 2.90(t, 2H), 1.40-1.93 (m, 4H) ; IR (KBr) cm-1: 1679, 2944。

Claims

1.一种利用微反应器进行苄基位和烯丙位氧化反应的方法，其特征在于采用一种管路式微反应器及其驱动装置，所述微反应器由反应微管和高效液相色谱HPLC专用的三通连接器组成，其中，三通连接器的两路的端口由驱动装置注入反应物，另一路与反应微管连通；该反应微管长度为50-100厘米，内径为250-500微米；反应物在反应微管内进行氧化反应；此外，还使用一水浴池，用于控制反应微管的反应温度在0℃-25℃之间。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述驱动装置采用注射器；反应底物分别装入两个10毫升的注射器，连接到微反应器，根据反应底物在微反应器内的反应保留时间和反应底物配比，设定两个微量注射器的注射速度，设定完毕后两注射器同时启动，反应物在三通内混合后进入微反应管进行氧化反应。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于具体操作如下：将0.001摩尔反应底物和0.01摩尔叔丁基过氧化氢混合并加入乙酸乙酯，配成10毫升溶液，吸入一个10毫升的针筒，控制其注射器流速范围为0.001-0.1 mL/min,；另一个10毫升针筒吸入重量浓度为10%的次氯酸钠水溶液，控制流速范围为0.001-0.1 mL/min；使用水浴控制反应温度在0℃-25℃之间；反应物在微反应管内的保留时间控制为10-200秒。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于反应结束后，反应溶液直接通入亚硫酸钠溶液，利用亚硫酸钠和叔丁基过氧化氢反应使反应猝灭；反应溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机相；再干燥，浓缩，用300-400目硅胶装柱，乙酸乙酯和石油醚淋洗，柱层析得纯产物。

5.一种用于苄基位和烯丙位氧化反应的微反应器，其特征在于由反应微管和高效液相色谱HPLC专用的三通连接器组成，其中，三通连接器的两路的端口由驱动装置注入反应物，另一路与反应微管连通；该反应微管长度为50-100厘米，内径为250-500微米；反应物在反应微管内进行氧化反应。