CN108752186A - 一种2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法 - Google Patents
一种2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108752186A CN108752186A CN201810590646.8A CN201810590646A CN108752186A CN 108752186 A CN108752186 A CN 108752186A CN 201810590646 A CN201810590646 A CN 201810590646A CN 108752186 A CN108752186 A CN 108752186A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- molar equivalents
- added
- inventory
- method described
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/06—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2‑苄基‑5‑三氟甲基苯甲酸的制备方法。该方法以N‑(8‑喹啉基)‑3‑三氟甲基苯甲酰胺为起始原料，经过苄基化、甲基化、水解并转酸三步反应得到2‑苄基‑5‑三氟甲基苯甲酸。本发明苄基化反应采用二乙酰丙酮钴作为催化剂，不需要使用碱，催化体系具有价格便宜、目标产物收率高的优点。水解步骤加入少量的水，促进中间体水解，缩短了反应时间并取得了较高的目标产物收率。
Description
技术领域
本申请属于有机合成领域，具体涉及一种2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法。
背景技术
二芳基烷烃衍生物是一类非常重要的化合物，这类化合物中很多都具有生物活性或者是一些药物的骨架结构，例如抗感冒药物苯那君、抗糖尿病药物以及一些抗抑郁药物二苯美仑等。正因为如此，二芳基烷烃类衍生物的合成也受到了有机化学家们广泛关注。目前这类化合物传统的也是主要方法之一是利用卤化物(如苄溴)和一些亲核试剂在过渡金属催化下的偶联反应。
以甲苯、二甲苯为首的苯类同系物是大宗工业品，价格低、产量大，储量多。从化学性质而言，苯环的大π电子系统使得与之相连的甲基相较于其他烷基基团具有比较活泼的反应活性，这是这类化合物为苄基来源参与反应最主要因素，近年对于利用甲苯作为苄基来源的苄基化反应常有报道。然而，以甲苯为苄基化试剂常需要复杂并且苛刻的反应条件，例如高温、昂贵的过渡金属催化剂例如Ru/Rh等。尽管现有技术也报道了使用Cu或Ni等廉价过渡金属催化剂催化的甲苯作为苄基源试剂的反应，但是这些催化体系仍然需要使用到昂贵的配体、全氟碘代烷作为自由基引发剂、以及必须在碱性反应下才能进行，反应成本高，不适合工业化生产。
2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸(cas号为23945-28-0)是一种重要的有机合成中间体。发明人经过潜心研究，在本发明中提出一种2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提出一种条件温和、成本低、工艺简单的2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸制备方法。该方法以N-(8-喹啉基)-3-三氟甲基苯甲酰胺为起始原料，经过苄基化、甲基化、水解并转酸三步反应得到2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸。
根据本发明的2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法，其制备路线如下：
步骤(1)中反应条件a):乙酰丙酮钴(II),DTBP,甲苯；
步骤(2)中反应条件b):氢化钠、碘甲烷；
步骤(3)中反应条件c)包括：(i)KOH/EtOH/H2O条件下水解；(ii)盐酸转酸。其中，乙酰丙酮钴(II)的作用是催化剂，甲苯是苄基源试剂和溶剂，DTBP为氧化剂/自由基引发剂。值得一提的是，发明人在苄基化反应试验过程中，也同时试验了醋酸铜、氯化铜、醋酸镍、氯化镍、醋酸钴、氯化钴、二乙酰丙酮钴作为催化剂的平行试验，并通过TLC点板跟踪以及GC检测分析反应情况，结果显示仅二乙酰丙酮钴能有效地催化反应的进行(在初试条件下获得78％的目标产物收率)。醋酸钴、氯化钴作为催化剂时均仅能通过GC检测到有痕量的产物生成，无法分离获得目标产物。而醋酸铜、氯化铜、醋酸镍、氯化镍均不能催化步骤(1)苄基化反应。
在步骤(1)的反应中，DTBP投料量相对于原料3-三氟甲基-N-(8-喹啉)苯甲酰胺为2-3摩尔当量，乙酰丙酮钴(II)投料量相对于原料3-三氟甲基-N-(8-喹啉)苯甲酰胺为0.1-0.2当量，甲苯作为苄基源试剂、同时也作为反应的溶剂，其投料量不作特别的限定，以能够使反应体系分散均匀即可，一般即按溶剂的使用量进行投料。步骤(1)的反应温度为100-150℃，优选为120-130℃；反应时间为4-8小时，优选为6小时。
在步骤(2)的反应中，反应溶剂为四氢呋喃、反应温度为-5～5℃，优选为0℃。氢化钠的投料量相对于中间体(II)为2-5摩尔当量，优选为3当量；碘甲烷的投料量相对于中间体(I)为1-5摩尔当量，优选为2-3当量；反应时间一般为5-12小时即可充分反应完全。
在步骤(3)的反应中，乙醇与水的体积比为(20-5):1，优选为10:1。发明人发现，水解反应投入少量的水有利于促进水解反应的充分进行，较之单独使用甲醇或乙醇作为溶剂的情况下反应速率更快，目标产物的收率也有较大提升。KOH的投料量为式(II)中间体投料量的2-5摩尔当量，水解温度为90-140℃，优选为120-130℃；水解时间为8-24小时，优选为12小时。
根据本发明所述的工艺路线，其典型试验操作如下：
(1)向25mL封管反应器中加入3-三氟甲基-N-(8-喹啉)苯甲酰胺，2-3当量的DTBP，和0.1-0.2当量的Co(acac)2，然后在氮气下加入一定量的无水甲苯，反应加热至120-130℃，搅拌反应4-8小时。反应完成后，过滤并用乙酸乙酯洗涤，将滤液用旋干，残余化合物用柱层析硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～20/1)，得到中间体(I)。
(2)将中间体(I)加入至圆底烧瓶中，加入无水四氢呋喃作为溶剂，将圆底烧瓶置于冰浴条件下，然后分批次加入2-5摩尔当量的氢化钠，搅拌一段时间后滴加1-5摩尔当量的碘甲烷。室温反应5-12小时后过硅胶短柱，用乙酸乙酯冲洗反应器和胿胶短柱上方的泥状物，将滤液用水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到中间体(II)。
(3)将中间体(II)和2-5摩尔当量的KOH置于反应器中，加入体积比为10:1的乙醇/水溶解，然后将反应器置于120-130℃下搅拌反应8-24小时。随后加入乙酸乙酯和1N盐酸转酸，有机相用1N盐酸洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发得残余物，再经柱层析分离得到白色固体状的目标产物。
本发明的有益效果如下：
1)本发明首次提出了2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法，该方法未见现有技术报道。
2)本发明苄基化反应采用二乙酰丙酮钴作为催化剂，不需要使用碱，催化体系具有价格便宜、目标产物收率高的优点。
3)水解步骤加入少量的水，促进中间体水解，缩短了反应时间并取得了较高的目标产物收率。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述。
实施例1
(1)向25mL封管反应器中加入3-三氟甲基-N-(8-喹啉)苯甲酰胺(63.2mg,0.2mmol)，DTBP(58.5mg,0.4mmol)，和Co(acac)2(14.2mg,0.04mmol)，然后在氮气下加入2mL无水甲苯，反应加热至130℃，搅拌反应6小时。反应完成后，过滤并用乙酸乙酯洗涤，将滤液旋干，残余化合物用柱层析硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～20/1)，得到中间体(I)，收率87％，1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.12(s,1H),8.86(d,J＝6.4Hz,1H),8.65–8.60(m,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.55–7.46(m,3H),7.36–7.35(m,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.11–7.01(m,5H),4.25(s,2H)。
(2)将中间体(I)加入至圆底烧瓶中，加入10mL无水四氢呋喃作为溶剂，将圆底烧瓶置于冰浴条件下，然后分批次加入15mg氢化钠，搅拌一段时间后缓慢滴加85mg碘甲烷。室温反应10小时后过硅胶短柱，用乙酸乙酯冲洗反应器和胿胶短柱上方的泥状物，将滤液用水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到中间体(II)，收率93％。
(3)将中间体(II)和22.5mg KOH置于反应器中，加入5mL体积比为10:1的乙醇/水溶解，然后将反应器置于120℃下搅拌反应12小时。随后加入乙酸乙酯和1N盐酸转酸，有机相用1N盐酸洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发得残余物，再经柱层析分离得到白色固体状的目标产物2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸，收率96％。
实施例2
(1)向25mL封管反应器中加入3-三氟甲基-N-(8-喹啉)苯甲酰胺(63.2mg,0.2mmol)，DTBP(87.6mg,0.6mmol)，和Co(acac)2(14.2mg,0.04mmol)，然后在氮气下加入2mL无水甲苯，反应加热至120℃，搅拌反应8小时。反应完成后，过滤并用乙酸乙酯洗涤，将滤液旋干，残余化合物用柱层析硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～20/1)，得到中间体(I)，收率89％。
(2)将中间体(I)加入至圆底烧瓶中，加入10mL无水四氢呋喃作为溶剂，将圆底烧瓶置于冰浴条件下，然后分批次加入15mg氢化钠，搅拌一段时间后缓慢滴加57mg碘甲烷。室温反应12小时后过硅胶短柱，用乙酸乙酯冲洗反应器和胿胶短柱上方的泥状物，将滤液用水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到中间体(II)，收率92％。
(3)将中间体(II)和33.6mg KOH置于反应器中，加入5mL体积比为10:1的乙醇/水溶解，然后将反应器置于120℃下搅拌反应18小时。随后加入乙酸乙酯和1N盐酸转酸，有机相用1N盐酸洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发得残余物，再经柱层析分离得到白色固体状的目标产物2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸，收率95％。
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (8)
1.一种2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，工艺路线如下：
其中，步骤(1)中反应条件a):乙酰丙酮钴(II),DTBP,甲苯；
步骤(2)中反应条件b):氢化钠、碘甲烷；
步骤(3)中反应条件c)包括：(i)KOH/EtOH/H2O条件下水解；(ii)盐酸转酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中DTBP投料量相对于3-三氟甲基-N-(8-喹啉)苯甲酰胺为2-3摩尔当量，乙酰丙酮钴(II)投料量相对于原料3-三氟甲基-N-(8-喹啉)苯甲酰胺为0.1-0.2摩尔当量。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为100-150℃，优选为120-130℃；反应时间为4-8小时，优选为6小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中反应溶剂为四氢呋喃、反应温度为-5～5℃，优选为0℃。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(2)中氢化钠的投料量相对于中间体(I)为2-5摩尔当量，优选为3摩尔当量；碘甲烷的投料量相对于中间体(I)为1-5摩尔当量，优选为2-3摩尔当量。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)的(i)中乙醇与水的体积比为(20-5):1，优选为10:1。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(3)的(i)中KOH的投料量为式(II)中间体投料量的2-5摩尔当量，优选为2-3当量；水解温度为90-140℃，优选为120-130℃。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法具体包括如下步骤:
(1)向25mL封管反应器中加入3-三氟甲基-N-(8-喹啉)苯甲酰胺，2-3当量的DTBP，和0.1-0.2当量的Co(acac)2，然后在氮气下加入一定量的无水甲苯，反应加热至120-130℃，搅拌反应4-8小时，反应完成后，过滤并用乙酸乙酯洗涤，将滤液用旋干，残余化合物用柱层析硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～20/1)，得到中间体(I)；
(2)将中间体(I)加入至圆底烧瓶中，加入无水四氢呋喃作为溶剂，将圆底烧瓶置于冰浴条件下，然后分批次加入2-5摩尔当量的氢化钠，搅拌一段时间后滴加1-5摩尔当量的碘甲烷，室温反应5-12小时后过硅胶短柱，用乙酸乙酯冲洗反应器和胿胶短柱上方的泥状物，将滤液用水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到中间体(II)；
(3)将中间体(II)和2-5摩尔当量的KOH置于反应器中，加入体积比为10:1的乙醇/水溶解，然后将反应器置于120-130℃下搅拌反应8-24小时，随后加入乙酸乙酯和1N盐酸转酸，有机相用1N盐酸洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发得残余物，再经柱层析分离得到白色固体状的目标产物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810590646.8A CN108752186B (zh) | 2018-06-09 | 2018-06-09 | 一种2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810590646.8A CN108752186B (zh) | 2018-06-09 | 2018-06-09 | 一种2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108752186A true CN108752186A (zh) | 2018-11-06 |
| CN108752186B CN108752186B (zh) | 2021-03-19 |
Family
ID=64000775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810590646.8A Active CN108752186B (zh) | 2018-06-09 | 2018-06-09 | 一种2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108752186B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109970551A (zh) * | 2019-04-15 | 2019-07-05 | 华侨大学 | 一种邻甲基芳基甲酸衍生物的制备方法 |
| CN110724064A (zh) * | 2019-10-12 | 2020-01-24 | 南京理工大学 | 一种镍催化合成2-环己烷基取代苯甲酰胺的方法 |
-
2018
- 2018-06-09 CN CN201810590646.8A patent/CN108752186B/zh active Active
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109970551A (zh) * | 2019-04-15 | 2019-07-05 | 华侨大学 | 一种邻甲基芳基甲酸衍生物的制备方法 |
| CN109970551B (zh) * | 2019-04-15 | 2021-07-30 | 华侨大学 | 一种邻甲基芳基甲酸衍生物的制备方法 |
| CN110724064A (zh) * | 2019-10-12 | 2020-01-24 | 南京理工大学 | 一种镍催化合成2-环己烷基取代苯甲酰胺的方法 |
| CN110724064B (zh) * | 2019-10-12 | 2022-05-27 | 南京理工大学 | 一种镍催化合成2-环己烷基取代苯甲酰胺的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108752186B (zh) | 2021-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101386597A (zh) | 一种烷基咪唑类高铼酸盐离子液体及其制备方法 | |
| CN111039980B (zh) | 含双膦邻位碳硼烷配体的一价铜配合物及其制备与应用 | |
| CN101891606B (zh) | 一种辛酸铑(ii)的合成方法 | |
| CN108752186A (zh) | 一种2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法 | |
| CN102241566A (zh) | 一种二苯甲醇及其衍生物的制备方法 | |
| CN108191674A (zh) | 一种联苯胺化合物的合成方法 | |
| CN102993181A (zh) | 埃索美拉唑的制备方法及埃索美拉唑盐的制备方法 | |
| CN108002976B (zh) | 一种1-氟-2-溴-3-碘苯的制备方法 | |
| CN113620891A (zh) | 一种可控催化制备喹喔啉-2-酮类衍生物的方法 | |
| CN102603447B (zh) | 一种制备有机内酯的方法 | |
| CN111807970A (zh) | 一种多金属氧酸盐催化氧化苯胺制备n-苄基苯胺的方法 | |
| CN106349163B (zh) | 一种基于Cu(I)的金属有机配位聚合物及其制备方法与应用 | |
| CN106748747B (zh) | 三氟乙酸钯的制备方法 | |
| CN103435477A (zh) | 一种合成对乙氧基苯甲酸的新方法 | |
| CN108311158B (zh) | 一种催化剂、其制备方法和在还原香草醛中的应用 | |
| CN105566182A (zh) | 一种2-氨基-4-（乙磺酰基）苯酚的合成方法 | |
| CN105669413A (zh) | 一种微波辐射制备2-甲基-1,4-萘醌的方法 | |
| CN106279114B (zh) | 一种Taladegib的合成方法 | |
| CN111116493A (zh) | 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法 | |
| CN116003216B (zh) | 一种布洛芬的制备方法 | |
| CN108948055A (zh) | 一种8-甲基喹啉偕二硼化合物及其制备方法 | |
| CN115322228B (zh) | 一种双核氮杂环卡宾钌配合物及其制备方法与应用 | |
| CN104418805B (zh) | 一种达比加群酯中间体及其制备方法和应用 | |
| CN115108979B (zh) | 一种8-羟基喹啉衍生物的制备方法 | |
| CN112574007B (zh) | 一种新型环己亚胺类离子液体及催化柠檬酸丁酯和双酚f合成的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |