CN108002976B - 一种1-氟-2-溴-3-碘苯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种1‑氟‑2‑溴‑3‑碘苯的制备方法，包括以1‑氟‑2‑氨基‑3‑硝基苯为原料经重氮化溴化反应获得1‑氟‑2‑溴‑3‑硝基苯，继续经还原反应获得1‑氟‑2‑溴‑3‑氨基苯，再经重氮化碘化反应获得1‑氟‑2‑溴‑3‑碘苯；本发明还提供了酸性条件下1‑氟‑2‑溴‑3‑氨基苯与亚硝酸钠在溶剂中反应，加入碘化氢或碘盐，反应获得1‑氟‑2‑溴‑3‑碘苯。本发明所述的方法安全性高、反应条件温和、成本低、易操作、易工业化、碘元素利用率高。

Description

一种1-氟-2-溴-3-碘苯的制备方法
技术领域
本发明涉及化学领域，具体涉及一种以1-氟-2-氨基-3-硝基苯为原料制备1-氟-2-溴-3- 碘苯的方法。
背景技术
碘苯衍生物是一种高活性化合物，作为化学试剂、精细化学、医药中间体、材料中间 体，广泛用于材料合成、药物的合成。对于1-氟-2-溴-3-碘苯的合成方法依然有待改进。
专利WO2011100502A1和文献Palladium-Catalyzed Aryl Amination-HeckCyclization Reaction Cascade:A One-Flask Approach to 3-Substituted Indoles(Angewandte Chemie, International Edition,47(5),888-890；2008(SupportingInformation))中皆公开了用N-Boc-2- 氟苯胺与叔丁基锂进行锂化反应，再加碘进行碘化反应，得到N-Boc-2-氟-6-碘苯胺，收率 65～79％；将得到的N-Boc-2-氟-6-碘苯胺与氢溴酸进行水解反应，再用亚硝酸钠进行重氮 化反应，之后加铜或溴化亚铜催化剂进行溴化反应，得到1-氟-2-溴-3-碘苯，收率42～50％。 文献Promoting or Preventing Haloaryllithium Isomerizations:Differential Basicities and Solvent Effects as theCrucial Variables(Synthesis,(4),617-621；2005)中公开了使用1-氟-3- 碘苯与二异丙胺和正丁基锂进行锂化反应，再加1,2-二溴四氟乙烷进行溴化反应，得到1- 氟-2-溴-3-碘苯，收率86％。但是这些方法采用的叔丁基锂或正丁基锂高度易燃、危险性高、 对操作的要求高；叔丁基锂或正丁基锂及1,2-二溴四氟乙烷价格高，成本飙升；反应温度 为-75℃或-78℃，条件苛刻，对设备的要求也高；碘元素在反应过程中损失，利用率低。
因此，本发明提供了一种安全性高、反应条件温和、成本低、易操作、易工业化、碘元素利用率高的1-氟-2-溴-3-碘苯的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种以1-氟-2-氨基-3-硝基苯为原料经重氮化溴化反应得1-氟-2-溴-3-硝 基苯，继续经还原反应获得1-氟-2-溴-3-氨基苯，再经重氮化碘化反应获得1-氟-2-溴-3-碘 苯的反应路线。
本发明还提供了一种酸性条件下1-氟-2-溴-3-氨基苯与亚硝酸钠在溶剂中反应，加入碘 化氢或碘盐，反应获得1-氟-2-溴-3-碘苯的方法。
本发明提供了一种1-氟-2-溴-3-碘苯的制备方法，以式(I)所示1-氟-2-氨基-3-硝基苯 为原料经重氮化溴化反应、还原反应、重氮化碘化反应，获得式(II)所示的1-氟-2-溴-3- 碘苯；式(I)、式(II)如下：
Figure BDA0001508508650000021
优选的，所述的1-氟-2-溴-3-碘苯的制备方法包括如下步骤：
1)以式(I)所示的1-氟-2-氨基-3-硝基苯为原料经重氮化溴化反应获得式(III)所示的 1-氟-2-溴-3-硝基苯；
2)将步骤1)获得的1-氟-2-溴-3-硝基苯经还原反应获得式(IV)所示的1-氟-2-溴-3-氨基 苯；
3)将步骤2)获得的1-氟-2-溴-3-氨基苯经重氮化碘化反应获得式(II)所示的1-氟-2-溴-3- 碘苯；式(III)、式(IV)如下：
Figure BDA0001508508650000022
优选的，所述步骤3)中1-氟-2-溴-3-氨基苯经重氮化碘化反应获得1-氟-2-溴-3-碘苯， 包括如下步骤：
a)酸性条件下，1-氟-2-溴-3-氨基苯与亚硝酸钠在溶剂中反应；
b)步骤a)反应完全后，加入碘化氢或碘盐，反应获得1-氟-2-溴-3-碘苯。
优选的，加入碘化氢或碘盐反应完全后，依次进行分离、洗涤、浓缩、减压蒸馏获得1-氟-2-溴-3-碘苯。进一步优选的，所述分离采用萃取分离。最优选的，所述萃取采用二氯甲烷。取油层进行洗涤，所述洗涤依次使用亚硫酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液和水。
优选的，所述溶剂为水。所述水与1-氟-2-溴-3-氨基苯的重量比为(1-10)：1。进一步优选的，所述水与1-氟-2-溴-3-氨基苯的重量比为3:1。所述酸性条件为在反应容器中加入浓硫酸。优选的，所述浓硫酸的加入量为每摩尔1-氟-2-溴-3-氨基苯加入350g-450g。进一步优选的，所述所述浓硫酸的加入量为每摩尔1-氟-2-溴-3-氨基苯加入408g。所述反应容器为玻璃反应瓶。
优选的，所述亚硝酸钠与水配成溶液后滴加到酸性条件的1-氟-2-溴-3-氨基苯，控制滴 加速度，优选滴加时间为1-3h；进一步优选的，所述滴加时间为2h。滴加完成后，搅拌反 应0.5-3h；优选为1h。其中，所述亚硝酸钠与水的重量比为1：(1-5)。优选为1:2。
优选的，碘化氢或碘盐与水配成溶液，滴加到反应结束的步骤a)获得的溶液中，控制滴加速度，优选滴加时间为1-3h；进一步优选为2h。滴加完成后，搅拌反应1-3h；优选 为2h。其中，所述碘化氢或碘盐与水的重量比为1：(1-5)。优选为1:1.4。优选的，所述的 步骤b)中碘盐为碘化钠或碘化钾。进一步优选的，所述碘盐为碘化钾。
优选的，所述步骤a)中1-氟-2-溴-3-氨基苯与亚硝酸钠的摩尔比为1：(0.8-1.3)；所述 步骤b)中碘化氢或碘盐与1-氟-2-溴-3-氨基苯的摩尔比为(0.8-1.4)：1。
进一步优选的，所述步骤a)中1-氟-2-溴-3-氨基苯与亚硝酸钠的摩尔比为1：(0.998-1.27)；所述步骤b)中碘化氢或碘盐与1-氟-2-溴-3-氨基苯的摩尔比为(1.0-1.39)：1。
再优选的，所述步骤a)中1-氟-2-溴-3-氨基苯与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.09；所述 步骤b)中碘化氢或碘盐与1-氟-2-溴-3-氨基苯的摩尔比为1.15：1。
在本发明的一个具体实施例中，所述步骤a)中1-氟-2-溴-3-氨基苯的加入量为14.9g， 所述亚硝酸钠的加入量为5.9g；所述步骤b)中碘化氢或碘盐的加入量为15.0g。
优选的，所述步骤3)的反应在室温下进行。
优选的，所述步骤1)中1-氟-2-氨基-3-硝基苯经重氮化溴化反应获得1-氟-2-溴-3-硝 基苯，包括酸性条件下，将1-氟-2-氨基-3-硝基苯与浓氢溴酸以1：(1-10)的摩尔比在溴化 亚铜作为催化剂的条件下混合，随后加入亚硝酸或亚硝酸盐，反应获得1-氟-2-溴-3-硝基 苯；其中，1-氟-2-氨基-3-硝基苯与溴化亚铜的摩尔比为1：(0.1-1.0)；1-氟-2-氨基-3-硝基 苯与亚硝酸或亚硝酸盐的摩尔比为1：(0.8-2.0)。优选的，将1-氟-2-氨基-3-硝基苯与浓氢 溴酸以1：(2-5)的摩尔比在溴化亚铜作为催化剂的条件下混合，随后加入亚硝酸或亚硝酸 盐，反应获得1-氟-2-溴-3-硝基苯；其中，1-氟-2-氨基-3-硝基苯与溴化亚铜的摩尔比为1： (0.4-0.6)；1-氟-2-氨基-3-硝基苯与亚硝酸或亚硝酸盐的摩尔比为1：(1-1.5)。
优选的，将1-氟-2-氨基-3-硝基苯与浓氢溴酸以1：3的摩尔比在溴化亚铜作为催化剂 的条件下混合，随后加入亚硝酸或亚硝酸盐，反应获得1-氟-2-溴-3-硝基苯；其中，1-氟 -2-氨基-3-硝基苯与溴化亚铜的摩尔比为1：0.5；1-氟-2-氨基-3-硝基苯与亚硝酸或亚硝酸 盐的摩尔比为1：1.3。即1-氟-2-氨基-3-硝基苯：浓氢溴酸：溴化亚铜：亚硝酸或亚硝酸 盐为1:3:0.5:1.3。
优选的，所述的亚硝酸盐为亚硝酸钠。优选的，所述酸性条件为加入浓硫酸和/或乙酸。 优选的，所述浓硫酸的加入量为每摩尔1-氟-2-氨基-3-硝基苯加入600g-1000g。进一步优 选为每摩尔1-氟-2-氨基-3-硝基苯加入817.6g。优选的，所述乙酸的加入量为每摩尔1-氟-2- 氨基-3-硝基苯加入100g-200g。进一步优选的为每摩尔1-氟-2-氨基-3-硝基苯加入156g。
在本发明的一个具体实施例中，将1-氟-2-氨基-3-硝基苯19.5g与浓氢溴酸63.2g在9.0g 溴化亚铜作为催化剂的条件下混合，随后加入亚硝酸钠11.2g，反应获得1-氟-2-溴-3-硝基 苯。其中，所述酸性条件为加入浓硫酸102.2g和乙酸19.5g。
优选的，所述亚硝酸或亚硝酸盐的加入方式为与水配成溶液后滴加，控制滴加速度， 滴加时间为3h-7h；进一步优选的，所述滴加时间为5h。滴加完成后继续搅拌反应1-3h，优选为2h。
优选的，滴加亚硝酸或亚硝酸盐搅拌反应后进行萃取、洗涤及浓缩获得1-氟-2-溴-3- 硝基苯。所述萃取为每摩尔1-氟-2-氨基-3-硝基苯加入300g-400g的二氯甲烷；进一步优选 为每摩尔1-氟-2-氨基-3-硝基苯加入312g的二氯甲烷。取油层洗涤后浓缩出溶剂。
优选的，所述步骤1)的反应在室温下进行。
优选的，所述步骤2)中1-氟-2-溴-3-硝基苯经还原反应获得1-氟-2-溴-3-氨基苯，包 括将1-氟-2-溴-3-硝基苯与催化剂以1：(0.01-0.5)的重量比加入到反应容器中，通入氢气， 获得1-氟-2-溴-3-氨基苯；其中，保持氢压为0.1-10Mpa。
优选的，将1-氟-2-溴-3-硝基苯与催化剂以1：(0.02-0.2)的重量比加入到反应容器中， 通入氢气，获得1-氟-2-溴-3-氨基苯；其中，保持氢压为0.3-3Mpa。将1-氟-2-溴-3-硝基苯 与催化剂以1：(0.05-0.15)的重量比加入到反应容器中，通入氢气，获得1-氟-2-溴-3-氨基 苯；其中，保持氢压为0.5-1.5Mpa。
将1-氟-2-溴-3-硝基苯与催化剂以1：0.1的重量比加入到反应容器中，通入氢气，获 得1-氟-2-溴-3-氨基苯；其中，保持氢压为1.0Mpa。
优选的，所述步骤2)中催化剂为雷尼镍或钯碳。进一步优选的，所述催化剂为雷尼镍。
在本发明的一个具体实施例中，将1-氟-2-溴-3-硝基苯22.0g与雷尼镍催化剂2.2g加入 到反应容器中，通入氢气，获得1-氟-2-溴-3-氨基苯；其中，保持氢压为1Mpa。
优选的，所述反应容器为不锈钢压力釜。所述1-氟-2-溴-3-硝基苯与有机溶剂一起加入。 所述有机溶剂的加入量为每摩尔1-氟-2-溴-3-硝基苯加入1100g-3300g。优选为2200g。
优选的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。进一步优选的，所述有机溶剂为甲醇。
优选的，所述步骤2)的反应在室温下进行。
所述1-氟-2-溴-3-硝基苯经还原反应获得1-氟-2-溴-3-氨基苯的反应是在剧烈搅拌3-7h 获得的。优选的，剧烈搅拌时间为5h。
本发明还提供了一种根据上述的方法制备获得的1-氟-2-溴-3-碘苯。
本发明所述的一种1-氟-2-溴-3-碘苯的制备方法，以1-氟-2-氨基-3-硝基苯为原料经重 氮化溴化反应获得1-氟-2-溴-3-硝基苯，继续经还原反应获得1-氟-2-溴-3-氨基苯，再经重 氮化碘化反应获得1-氟-2-溴-3-碘苯。本发明首次设计了酸性条件下1-氟-2-溴-3-氨基苯与 亚硝酸钠在溶剂中反应，加入碘化氢或碘盐，反应获得1-氟-2-溴-3-碘苯的方法。本发明所 述方法安全性高、操作简便、成本低；反应在室温下即可进行，条件温和，对设备要求低， 易工业化大规模生产；反应路线中最后一步采用碘化反应，大幅减少了碘元素的损失，碘 元素的利用率高。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例 仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在 没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1 1-氟-2-溴-3-碘苯的制备
合成路线如下：
Figure BDA0001508508650000061
1、1-氟-2-溴-3-硝基苯的制备
机械搅拌下，向500mL玻璃反应瓶中依次缓慢加入水94.0g、浓硫酸102.2g、乙酸19.5g、1-氟-2-氨基-3-硝基苯19.5g、浓氢溴酸63.2g(溴化氢的48％水溶液)和溴化亚铜9.0g。室温下滴加亚硝酸钠11.2g和水22.4g配成的溶液，约5小时滴完，在室温下继续搅 拌2小时。加入水130.8g稀释，并用二氯甲烷39.0g萃取，将油层用水39.0g洗涤后浓缩 出溶剂，得到1-氟-2-溴-3-硝基苯23.4g，产率85％。
2、1-氟-2-溴-3-氨基苯的制备
向500mL不锈钢压力釜中加入1-氟-2-溴-3-硝基苯22.0g、甲醇220.0g和雷尼镍催化 剂2.2g。室温和1MPa氢气压力下，剧烈搅拌5小时。过滤出催化剂，将母液浓缩出溶剂，得到1-氟-2-溴-3-氨基苯18.6g，产率98％。
3、1-氟-2-溴-3-碘苯的制备
机械搅拌下，向250mL玻璃反应瓶中加依次缓慢加入水44.8g、浓硫酸32.0g和1-氟-2-溴-3-氨基苯14.9g。室温下滴加亚硝酸钠5.9g和水11.8g配成的溶液，约2小时滴完， 在室温下继续搅拌1小时。室温下滴加碘化钾15.0g和水21.5g配成的溶液，约2小时加 完，在室温下继续搅拌2小时。用二氯甲烷29.8g萃取反应液，将油层分别用5％亚硫酸钠 水溶液35.0g、5％氢氧化钠水溶液35.0g和水35.0g依次洗涤后浓缩出溶剂，再减压蒸馏出 1-氟-2-溴-3-碘苯18.9g，产率80％。
实施例2 1-氟-2-溴-3-碘苯的制备
合成路线如下：
Figure BDA0001508508650000071
1、1-氟-2-溴-3-硝基苯的制备
机械搅拌下，向500mL玻璃反应瓶中依次缓慢加入水76.6g、浓硫酸127.7g、1-氟-2- 氨基-3-硝基苯19.5g、浓氢溴酸42.1g(溴化氢的48％水溶液)和溴化亚铜9.0g。室温下滴 加亚硝酸钠8.6g和水17.2g配成的溶液，约5小时滴完，在室温下继续搅拌2小时。加入水130.8g稀释，并用二氯甲烷39.0g萃取，将油层用水39.0g洗涤后浓缩出溶剂，得到1- 氟-2-溴-3-硝基苯22.5g，产率82％。
2、1-氟-2-溴-3-氨基苯的制备
向500mL不锈钢压力釜中加入1-氟-2-溴-3-硝基苯22.0g、甲醇220.0g和雷尼镍催化 剂1.1g。室温和1.5MPa氢气压力下，剧烈搅拌7小时。过滤出催化剂，将母液浓缩出溶剂，得到1-氟-2-溴-3-氨基苯18.4g，产率97％。
3、1-氟-2-溴-3-碘苯的制备
机械搅拌下，向250mL玻璃反应瓶中加依次缓慢加入水44.8g、浓硫酸32.0g和1-氟-2-溴-3-氨基苯14.9g。室温下滴加亚硝酸钠5.4g和水10.8g配成的溶液，约2小时滴完， 在室温下继续搅拌1小时。室温下滴加碘化钾13.0g和水21.5g配成的溶液，约2小时加 完，在室温下继续搅拌2小时。用二氯甲烷29.8g萃取反应液，将油层分别用5％亚硫酸钠 水溶液35.0g、5％氢氧化钠水溶液35.0g和水35.0g依次洗涤后浓缩出溶剂，再减压蒸馏出 1-氟-2-溴-3-碘苯17.9g，产率76％。
实施例3 1-氟-2-溴-3-碘苯的制备
合成路线如下：
Figure BDA0001508508650000081
1、1-氟-2-溴-3-硝基苯的制备
机械搅拌下，向500mL玻璃反应瓶中依次缓慢加入乙酸19.5g、1-氟-2-氨基-3-硝基苯 19.5g、浓氢溴酸210.7g(溴化氢的48％水溶液)和溴化亚铜18.0g。室温下滴加亚硝酸钠 12.9g和水25.8g配成的溶液，约5小时滴完，在室温下继续搅拌2小时。加入水130.8g 稀释，并用二氯甲烷39.0g萃取，将油层用水39.0g洗涤后浓缩出溶剂，得到1-氟-2-溴-3- 硝基苯23.1g，产率84％。
2、1-氟-2-溴-3-氨基苯的制备
向500mL不锈钢压力釜中加入1-氟-2-溴-3-硝基苯22.0g、异丙醇220.0g和雷尼镍催 化剂3.3g。室温和1MPa氢气压力下，剧烈搅拌5小时。过滤出催化剂，将母液浓缩出溶剂，得到1-氟-2-溴-3-氨基苯18.4g，产率97％。
3、1-氟-2-溴-3-碘苯的制备
机械搅拌下，向250mL玻璃反应瓶中加依次缓慢加入水44.8g、浓硫酸32.0g和1-氟-2-溴-3-氨基苯14.9g。室温下滴加亚硝酸钠7.0g和水14.0g配成的溶液，约2小时滴完， 在室温下继续搅拌1小时。室温下滴加碘化钾18.2g和水21.5g配成的溶液，约2小时加 完，在室温下继续搅拌2小时。用二氯甲烷29.8g萃取反应液，将油层分别用5％亚硫酸钠 水溶液35.0g、5％氢氧化钠水溶液35.0g和水35.0g依次洗涤后浓缩出溶剂，再减压蒸馏出 1-氟-2-溴-3-碘苯17.7g，产率75％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的 具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾 的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (4)

1.一种1-氟-2-溴-3-碘苯的制备方法，其特征在于，以式(I)所示1-氟-2-氨基-3-硝基苯为原料，经重氮化溴化反应、还原反应、重氮化碘化反应，获得式(II)所示的1-氟-2-溴-3-碘苯；式(I)、式(II)如下：
Figure FDA0002956313670000011
所述的重氮化溴化反应为将式(I)所示的1-氟-2-氨基-3-硝基苯为原料经重氮化溴化反应获得式(III)所示的1-氟-2-溴-3-硝基苯；
所述的还原反应为将1-氟-2-溴-3-硝基苯经还原反应获得式(IV)所示的1-氟-2-溴-3-氨基苯；
所述的重氮化碘化反应为将1-氟-2-溴-3-氨基苯经重氮化碘化反应获得式(II)所示的1-氟-2-溴-3-碘苯；式(III)、式(IV)如下：
Figure FDA0002956313670000012
所述1-氟-2-氨基-3-硝基苯经重氮化溴化反应获得1-氟-2-溴-3-硝基苯，包括酸性条件下，将1-氟-2-氨基-3-硝基苯与浓氢溴酸以1：(1-10)的摩尔比在溴化亚铜作为催化剂的条件下混合，随后室温加入亚硝酸或亚硝酸盐，室温反应获得1-氟-2-溴-3-硝基苯；其中，1-氟-2-氨基-3-硝基苯与溴化亚铜的摩尔比为1：(0.1-1.0)；1-氟-2-氨基-3-硝基苯与亚硝酸或亚硝酸盐的摩尔比为1：(0.8-2.0)；
所述1-氟-2-溴-3-硝基苯经还原反应获得1-氟-2-溴-3-氨基苯，包括将1-氟-2-溴-3-硝基苯与催化剂以1：(0.01-0.5)的重量比加入到反应容器中，通入氢气，室温反应获得1-氟-2-溴-3-氨基苯；其中，保持氢压为0.1-10Mpa；
所述1-氟-2-溴-3-氨基苯经重氮化碘化反应获得1-氟-2-溴-3-碘苯，包括如下步骤：
a)室温、酸性条件下，1-氟-2-溴-3-氨基苯与亚硝酸钠在溶剂中反应；
b)步骤a)反应完全后，室温下加入碘化氢或碘盐，反应获得1-氟-2-溴-3-碘苯；
所述步骤a)中，1-氟-2-溴-3-氨基苯与亚硝酸钠的摩尔比为1：(0.8-1.3)；所述步骤b)中，碘化氢或碘盐与1-氟-2-溴-3-氨基苯的摩尔比为(0.8-1.4)：1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a)中，1-氟-2-溴-3-氨基苯与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.09；所述步骤b)中，碘化氢或碘盐与1-氟-2-溴-3-氨基苯的摩尔比为1.15：1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，1-氟-2-氨基-3-硝基苯：浓氢溴酸：溴化亚铜：亚硝酸或亚硝酸盐为1:3:0.5:1.3。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将1-氟-2-溴-3-硝基苯与雷尼镍催化剂以1：0.1的重量比加入到反应容器中，通入氢气，室温反应获得1-氟-2-溴-3-氨基苯；其中，保持氢压为1Mpa。
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