CN111925289A - 一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种5‑溴‑2‑氯苯甲酸的制备方法，本发明以2–氯苯甲酸为起始反应物，先依次通过氯化、酰化、环化反应得到保护基邻氯苯甲酸(式Ⅲ化合物)，再依次经溴化、水解得到5‑溴‑2‑氯苯甲酸，反应条件温和、提高了制备过程的安全性；本发明制备的产物收率可达75％以上，纯度可达99％以上，具有远高于现有制备方法的纯度及收率；同时，本发明的制备方法工艺步骤简单、产物易于纯化、可大规模合成5‑溴‑2‑氯苯甲酸，具有较高的工业化发展前景。

Description

一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法。
背景技术
5-溴-2-氯苯甲酸是合成抗糖尿病药物达格列净、艾格列净以及其它抗病毒药物和肾素抑制剂的重要中间体。目前已报道的5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法主要有以下四种：
1、授权公告号为CN1740135B的中国发明专利《2，5－二卤代苯甲酸的方法》(申请号：CN200410057247.3)披露了一种方法，其从5-溴-2-氯三氟甲苯出发，在发烟硫酸中加热水解，再将反应液加入到碎冰中析出粗品，粗品经甲苯重结晶得到产物。该路线加入的硫酸很多，不能回收；且产生大量含氟废水，处理困难。另外，该合成路线所采用的原料十分昂贵。
2、文献Amalendu B.Gopal Ch.etc.Bromination of halobenzenes andhalobenzoic acids.J.Indian Chem.Soc.1980,57(6),640～642。以2-氯苯甲酸为原料，分别采用溴酸钾和溴化钠体系进行溴代，制备得到5-溴-2-氯苯甲酸。但是，该合成方法的最终收率极低，仅为40％。
3、申请公开号为CN108250060A的中国发明专利申请《5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法》(申请号：CN201810079113.3)中，以2-氯苯甲酸为起始原料，经溴化直接制备得到5-溴-2-氯苯甲酸，该路线原料易得，工艺过程简单，技术的关键难点在于溴代产品选择性和杂质的控制。公开号为CN107954852A的申请中采用高碘酸钠溶液为溴代试剂完成了该工艺，但后期产生了大量含碘废水，处理难度大，同时采用高碘酸钠提高了生产成本，不宜工业化生产。
4、申请公开号为CN104744227A的中国发明专利申请《一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法》(申请号：CN201310724204.5)中，报道了在NBS(N-溴代丁二酰亚胺)/硫酸体系中进行单溴化反应得到5-溴-2-氯苯甲酸的方法，该方法反应过程简单，原料易得，并提高了2-氯苯甲酸的溴代过程的选择性，但5-溴-2-氯苯甲酸的选择性一般只有60～70％，并且仍然有10％左右的4-溴-2-氯苯甲酸杂质的生成，该杂质与产品极性相近，难以通过常规方式去除，往往多次重结晶后才能获得理想纯度的产品，导致产品收率过低，影响了生产应用。
因此，对于目前5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，有待于做进一步的改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种制备方法简单、反应条件温和且制备过程安全无害的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法。
本发明所要解决的另一个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种产率及纯度高的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)下式Ⅳ化合物经氯化反应得到下式Ⅴ化合物；
Figure BDA0002562455050000021
(2)步骤(1)所得式Ⅴ化合物经酰化反应得到下式Ⅵ化合物；
Figure BDA0002562455050000022
(3)步骤(2)所得式Ⅵ化合物经环化反应得到下式Ⅲ化合物；
Figure BDA0002562455050000023
(4)将步骤(3)所得式Ⅲ化合物置于有机溶剂中，经溴化反应得到下式Ⅱ化合物；
Figure BDA0002562455050000024
(5)步骤(4)所得式Ⅱ化合物经水解反应得到下式Ⅰ化合物，该式Ⅰ化合物即为目标产物5-溴-2-氯苯甲酸，
Figure BDA0002562455050000031
作为优选，步骤(1)中所述的氯化反应过程为：将式Ⅳ化合物置于卤代烃或甲苯或苯中，在35～75℃下反应5～10h。
优选地，步骤(1)中氯化反应所采用的氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷中的一种，且氯化试剂与2-氯-5-溴苯甲酸的物质的量比为(1.2～5.0):1。
优选地，步骤(2)中所述的酰化反应在碱试剂的催化下进行，所述的碱试剂为有机碱，碱试剂的使用量为2～5当量。
优选地，所述的碱试剂为2-氨基-2-甲基-1-丙醇，2-氨基-2-甲基-1-丙醇的用量为1.5～3.5当量。
优选地，步骤(4)中所述的溴化反应在正丁基锂作用下进行，正丁基锂的使用量为1.2～5.0当量，反应温度为-75～-65℃。
优选地，所述的溴化反应中所采用的溴化试剂为溴素、1 2-二溴四氯乙烷、1 2-二溴四氟乙烷、N-溴代丁二酰亚胺、三溴吡啶盐、三溴喹啉盐,、二溴海因，苯基三甲基三溴化铵中的一种。
优选地，步骤(5)中所述的水解反应在酸试剂存在下进行，所述的酸试剂为盐酸、甲磺酸、甲酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或多种，酸试剂的使用量为2～10当量，反应温度为40～80℃。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明以式Ⅳ化合物为起始反应物，通过羧基保护反应得到式Ⅲ化合物，再进行溴化和脱保护反应得到式Ⅰ化合物，溴化选择性高，反应条件温和、提高了制备过程的安全性；本发明制备的产物收率可达75％以上，纯度可达99％以上，具有远高于现有制备方法的纯度及收率；同时，本发明的制备方法工艺步骤简单、产物易于纯化、可大规模合成5-溴-2-氯苯甲酸，具有较高的工业化发展前景。
附图说明
图1为本发明实施例1中式Ⅰ化合物的ESI-MS图；
图2为本发明实施例1中式Ⅰ化合物的HPLC图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：
本实施例中5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法包括以下步骤：
(1)化合物Ⅲ的制备
向500mL单口反应瓶中加入300mL甲苯、40.0g邻氯苯甲酸、22mL氯化亚砜，0.5mLDMF，室温搅拌，缓慢升温至70℃，保温反应四小时后停止加热，降至室温；反应体系浓缩至干，加入100mL二氯甲烷；另取一500mL四口反应瓶，加入25g的2-氨基-2甲基-丙醇、100mL二氯甲烷、20g三乙胺，冷却至-10℃，滴加上述单口瓶中的溶液，滴加过程中保持温度小于0℃，滴加完毕后，室温反应2小时；
用0.01moL的盐酸调节pH为5.5～6.5，分层，有机层冷却至-10℃～5℃，逐滴滴加22mL氯化亚砜，该滴加过程控制温度在0℃以下，滴加完毕后，搅拌30min，再室温搅拌14h；TLC检测反应完全后，冷却至-5℃～0℃，用体积浓度为10％的碳酸钠调节pH至7～8，静置分层，其中下层为有机层，有机层用200mL水洗涤一次，分层，有机层进行减压浓缩，浓缩至干，加入50mL95％的乙醇，冷却至0～5℃搅拌2h，抽干并真空干燥，得到类白色固体46.6g，该类白色固体即为式Ⅲ化合物，即2-(2-氯苯)-4，4-二甲基-4,5-二氢恶唑，收率87％；
(2)化合物Ⅰ的制备
向500mL四口瓶加入四氢呋喃50mL、二异丙胺16.8g，氮气保护下降温至-75℃，滴加2.5M正丁基锂85mL，保温半小时；滴加18g式Ⅲ化合物的50mL四氢呋喃溶液，-75℃保温1小时，再滴加5.7g的1,2-二溴四氟乙烷，保温半小时；升至室温，加入100mL乙酸乙酯和50mL6N的盐酸搅拌10分钟，分层后减压浓缩得到式Ⅱ化合物油状物；
向上述式Ⅱ化合物的油状物中加入乙腈60mL、6N的盐酸20mL，60-70℃反应3小时，点板检测反应完全后，降至室温析出晶体，0-5℃下搅拌1小时，过滤，抽干并真空干燥，得到类白色固体14.2g，该类白色固体即为目标产物式Ⅰ化合物5-溴-2-氯苯甲酸。
收率为75.1％；如图1所示，ESI-MS(m/z)：274[M+K]+、301[M+ACN+Na]-，与样品分子量235与目标物一致；如图2所示，纯度为99.15％。
实施例2：
本实施例中5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法包括以下步骤：
(1)化合物Ⅲ的制备
向500mL单口反应瓶中加入300mL甲苯、40.0g邻氯苯甲酸、12mL氯化亚砜，0.5mLDMF，室温搅拌，缓慢升温至75℃，保温反应四小时后停止加热，降至室温；反应体系浓缩至干，加入100mL二氯甲烷；另取一500mL四口反应瓶，加入15g的2-氨基-2甲基-丙醇、100mL二氯甲烷、25g三乙胺，冷却至-10℃，滴加上述单口瓶中的溶液，滴加过程中保持温度小于0℃，滴加完毕后，室温反应2小时；
用0.01moL的盐酸调节pH为5.5～6.5，分层，有机层冷却至-10℃～5℃，逐滴滴加22mL氯化亚砜，该滴加过程控制温度在0℃以下，滴加完毕后，搅拌30min，再室温搅拌14h；TLC检测反应完全后，冷却至-5℃～0℃，用体积浓度为10％的碳酸钠调节pH至7～8，静置分层，其中下层为有机层，有机层用200mL水洗涤一次，分层，有机层进行减压浓缩，浓缩至干，加入50mL95％的乙醇，冷却至0～5℃搅拌2h，抽干并真空干燥，得到类白色固体42.8g，该类白色固体即为式Ⅲ化合物，即2-(2-氯苯)-4，4-二甲基-4,5-二氢恶唑，收率80％；
(2)化合物Ⅰ的制备
向500mL四口瓶加入四氢呋喃50mL、二异丙胺16.8g，氮气保护下降温至-70℃，滴加2.5M正丁基锂50mL，保温半小时；滴加18g式Ⅲ化合物的50mL四氢呋喃溶液，-75℃保温1小时，再滴加5.7g的1,2-二溴四氟乙烷，保温半小时；升至室温，加入100mL乙酸乙酯和50mL6N的盐酸搅拌10分钟，分层后减压浓缩得到式Ⅱ化合物油状物；
向上述式Ⅱ化合物的油状物中加入乙腈60mL、6N的盐酸40mL，60-70℃反应3小时，点板检测反应完全后，降至室温析出晶体，0-5℃下搅拌1小时，过滤，抽干并真空干燥，得到类白色固体12.1g，该类白色固体即为目标产物式Ⅰ化合物5-溴-2-氯苯甲酸。
实施例3：
本实施例中5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法包括以下步骤：
(1)化合物Ⅲ的制备
向500mL单口反应瓶中加入300mL甲苯、40.0g邻氯苯甲酸、50mL氯化亚砜，0.5mLDMF，室温搅拌，缓慢升温至70℃，保温反应八小时后停止加热，降至室温；反应体系浓缩至干，加入100mL二氯甲烷；另取一500mL四口反应瓶，加入35g的2-氨基-2甲基-丙醇、100mL二氯甲烷、50g三乙胺，冷却至-10℃，滴加上述单口瓶中的溶液，滴加过程中保持温度小于0℃，滴加完毕后，室温反应3小时；
用0.01moL的盐酸调节pH为5.5～6.5，分层，有机层冷却至-10℃～5℃，逐滴滴加22mL氯化亚砜，该滴加过程控制温度在0℃以下，滴加完毕后，搅拌30min，再室温搅拌14h；TLC检测反应完全后，冷却至-5℃～0℃，用体积浓度为10％的碳酸钠调节pH至7～8，静置分层，其中下层为有机层，有机层用200mL水洗涤一次，分层，有机层进行减压浓缩，浓缩至干，加入50mL95％的乙醇，冷却至0～5℃搅拌2h，抽干并真空干燥，得到类白色固体45.5g，该类白色固体即为式Ⅲ化合物，即2-(2-氯苯)-4，4-二甲基-4,5-二氢恶唑，收率85％；
(2)化合物Ⅰ的制备
向500mL四口瓶加入四氢呋喃50mL、二异丙胺16.8g，氮气保护下降温至-75℃，滴加2.5M正丁基锂200mL，保温半小时；滴加18g式Ⅲ化合物的50mL四氢呋喃溶液，-75℃保温1小时，再滴加5.7g的1,2-二溴四氟乙烷，保温半小时；升至室温，加入100mL乙酸乙酯和50mL6N的盐酸搅拌10分钟，分层后减压浓缩得到式Ⅱ化合物油状物；
向上述式Ⅱ化合物的油状物中加入乙腈60mL、6N的盐酸100mL，60-70℃反应5小时，点板检测反应完全后，降至室温析出晶体，0-5℃下搅拌1小时，过滤，抽干并真空干燥，得到类白色固体17g，该类白色固体即为目标产物式Ⅰ化合物5-溴-2-氯苯甲酸。

Claims (8)

1.一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)下式Ⅳ化合物经氯化反应得到下式Ⅴ化合物；
Figure FDA0002562455040000011
(2)步骤(1)所得式Ⅴ化合物经酰化反应得到下式Ⅵ化合物；
Figure FDA0002562455040000012
(3)步骤(2)所得式Ⅵ化合物经环化反应得到下式Ⅲ化合物；
Figure FDA0002562455040000013
(4)将步骤(3)所得式Ⅲ化合物置于有机溶剂中，经溴化反应得到下式Ⅱ化合物；
Figure FDA0002562455040000014
(5)步骤(4)所得式Ⅱ化合物经水解反应得到下式Ⅰ化合物，该式Ⅰ化合物即为目标产物5-溴-2-氯苯甲酸，
Figure 1
。
2.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤(1) 中所述的氯化反应过程为：将式Ⅳ化合物置于卤代烃或甲苯或苯中，在35～75℃下反应5～10h。
3.根据权利要求2所述的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)中氯化反应所采用的氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷中的一种，且氯化试剂与2-氯-5-溴苯甲酸的物质的量比为(1.2～5.0):1。
4.根据权利要求3所述的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的酰化反应在碱试剂的催化下进行，所述的碱试剂为有机碱，碱试剂的使用量为2～5当量。
5.根据权利要求4所述的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述的碱试剂为2-氨基-2-甲基-1-丙醇，2-氨基-2-甲基-1-丙醇的用量为1.5～3.5当量。
6.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的溴化反应在正丁基锂作用下进行，正丁基锂的使用量为1.2～5.0当量，反应温度为-75～-65℃。
7.根据权利要求6所述的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述的溴化反应中所采用的溴化试剂为溴素、1 2-二溴四氯乙烷、1 2-二溴四氟乙烷、N-溴代丁二酰亚胺、三溴吡啶盐、三溴喹啉盐,、二溴海因，苯基三甲基三溴化铵中的一种。
8.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述的水解反应在酸试剂存在下进行，所述的酸试剂为盐酸、甲磺酸、甲酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或多种，酸试剂的使用量为2～10当量，反应温度为40～80℃。
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