JP3030509B2 - 塩化デルフィニジン合成に有用な中間体 - Google Patents
塩化デルフィニジン合成に有用な中間体Info
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- JP3030509B2 JP3030509B2 JP2077149A JP7714990A JP3030509B2 JP 3030509 B2 JP3030509 B2 JP 3030509B2 JP 2077149 A JP2077149 A JP 2077149A JP 7714990 A JP7714990 A JP 7714990A JP 3030509 B2 JP3030509 B2 JP 3030509B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
- C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はデルフイニジン及びその塩の合成法：合成中
に生成された新規中間体類および新規中間体の製造法に
関する。
に生成された新規中間体類および新規中間体の製造法に
関する。
（背景技術） デルフイニジンはアントシアニジンとして知られてい
る種類の物質であり、その塩化物は次の構造式Ｉをも
つ： アントシアニジンはアントシアニンとして知られてい
る配糖体の形で天然に広く分布しているポリフエノール
性物質であり、そのままで果実及び花の着色の大きな原
因である。アントシアニジンは著しい癒合性又は治癒性
があり更にまた抗炎症性、血管保護性、低脂肪血症、低
コレステリン血症および低血糖症活性をもつ。これらの
領域における製薬用途は本発明者らの特許（GB1589294
およびGB1595351;インヴエル＝デラ ベツフア SpA.ミ
ラン）に記載されている。アントシアニジン中デルフイ
ニジンは天然に広く分布している物質の１種であり、薬
理学的に最も活性である。
る種類の物質であり、その塩化物は次の構造式Ｉをも
つ： アントシアニジンはアントシアニンとして知られてい
る配糖体の形で天然に広く分布しているポリフエノール
性物質であり、そのままで果実及び花の着色の大きな原
因である。アントシアニジンは著しい癒合性又は治癒性
があり更にまた抗炎症性、血管保護性、低脂肪血症、低
コレステリン血症および低血糖症活性をもつ。これらの
領域における製薬用途は本発明者らの特許（GB1589294
およびGB1595351;インヴエル＝デラ ベツフア SpA.ミ
ラン）に記載されている。アントシアニジン中デルフイ
ニジンは天然に広く分布している物質の１種であり、薬
理学的に最も活性である。
デルフイニジンはその配糖体誘導体の加水分解によ
り、適当に置換されたフラボン核をもつ天然物質からの
準合成により、又はロビンソン法（W.ブラツドレイ.R.
ロビンソンおよびG.シワルツエンバツハのJ.Chem.Soc.,
793,1930）による完全合成法により製造できる。デルフ
イニジンの知られた完全合成法はスキーム１に示されて
いる。この方法は塩化トリアセチルガロイル（II）とジ
アゾメタンの反応である。えられたジアゾケトン（II
I）はアセトリシスによりω−アセトキシ−3,4,5−トリ
アセトキシアセトフエノン（IV）に変えられ、それは次
いで酸性媒質中でベンゾエート（Ｖ）と縮合して保護さ
れたデルフイニジン（VI）となる。塩化デルフイニジン
（Ｉ）は（VI）の塩基性加水分解後塩酸酸性として生成
できる。
り、適当に置換されたフラボン核をもつ天然物質からの
準合成により、又はロビンソン法（W.ブラツドレイ.R.
ロビンソンおよびG.シワルツエンバツハのJ.Chem.Soc.,
793,1930）による完全合成法により製造できる。デルフ
イニジンの知られた完全合成法はスキーム１に示されて
いる。この方法は塩化トリアセチルガロイル（II）とジ
アゾメタンの反応である。えられたジアゾケトン（II
I）はアセトリシスによりω−アセトキシ−3,4,5−トリ
アセトキシアセトフエノン（IV）に変えられ、それは次
いで酸性媒質中でベンゾエート（Ｖ）と縮合して保護さ
れたデルフイニジン（VI）となる。塩化デルフイニジン
（Ｉ）は（VI）の塩基性加水分解後塩酸酸性として生成
できる。
しかし既知の方法はいづれも工業的規模で実施するの
は困難である。天然フラボノイドシントンからの準合成
法は天然産出発物質の必要量入手困難のため不便であ
り、またロビンソン合成法は安全面で欠点がある。実際
にスキーム１の方法による中間体（IV）の製造は毒性を
もちかつ大規模使用には不安が伴なう爆発性の試薬ジア
ゾメタンの使用を要するのである。
は困難である。天然フラボノイドシントンからの準合成
法は天然産出発物質の必要量入手困難のため不便であ
り、またロビンソン合成法は安全面で欠点がある。実際
にスキーム１の方法による中間体（IV）の製造は毒性を
もちかつ大規模使用には不安が伴なう爆発性の試薬ジア
ゾメタンの使用を要するのである。
本発明の目的は工業的規模に容易に変更できる反応体
と操作条件を用い高化学純度高収率で生成できる中間体
（IV）及び関連化合物の新規製造法を提供することにあ
る。
と操作条件を用い高化学純度高収率で生成できる中間体
（IV）及び関連化合物の新規製造法を提供することにあ
る。
（発明の開示） 本発明の方法の１はデルフイニジン及びその塩の優秀
な合成法が3,4,5−トリヒドロキシアセトフエノンを中
間体として合成する方法を含むことによつて達成される
ことを見出したことに基づく。下記するとおり3,4,5−
トリヒドロキシアセトフエノン自体を、既知方法の欠点
を回避した新規方法によつて生成されスキーム１の化合
物（Ｖ）又は関連化合物に転化できる。
な合成法が3,4,5−トリヒドロキシアセトフエノンを中
間体として合成する方法を含むことによつて達成される
ことを見出したことに基づく。下記するとおり3,4,5−
トリヒドロキシアセトフエノン自体を、既知方法の欠点
を回避した新規方法によつて生成されスキーム１の化合
物（Ｖ）又は関連化合物に転化できる。
本発明は式VII: （式中、PgはC1-6脂肪族カルボン酸又はC6-10芳香族カ
ルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基又はスルホ
ン酸から誘導される基を表し、そしてLgはC1-6カルボン
酸アシル基を表す）の化合物を式VIII: （式中、Pg′はC1-6脂肪族カルボン酸又はC6-10芳香族
カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基又はスル
ホン酸から誘導される基を表す）の化合物と反応させて
デルフィニジンを製造する方法において、 （ｉ）式IX: （式中、Pg″はC1-6脂肪族カルボン酸又はC6-10芳香族
カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基又はスル
ホン酸から誘導される基を表し、そしてAlkは低級アル
キル基を表す）の中間体を加水分解及び脱炭酸に付して
式： の3,4,5−トリヒドロキシアセトフェノンを生成し、次
いで （ii）生成した3,4,5−トリヒドロキシアセトフェノン
に保護基Pgを導入し且つ−COCH3基を−COCH2Lg基に変え
ることにより3,4,5−トリヒドロキシアセトフェノンを
式VIIの化合物に転換することによって、式VIIの化合物
を式IXの中間体から製造することを特徴とするデルフィ
ニジンを製造する方法。
ルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基又はスルホ
ン酸から誘導される基を表し、そしてLgはC1-6カルボン
酸アシル基を表す）の化合物を式VIII: （式中、Pg′はC1-6脂肪族カルボン酸又はC6-10芳香族
カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基又はスル
ホン酸から誘導される基を表す）の化合物と反応させて
デルフィニジンを製造する方法において、 （ｉ）式IX: （式中、Pg″はC1-6脂肪族カルボン酸又はC6-10芳香族
カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基又はスル
ホン酸から誘導される基を表し、そしてAlkは低級アル
キル基を表す）の中間体を加水分解及び脱炭酸に付して
式： の3,4,5−トリヒドロキシアセトフェノンを生成し、次
いで （ii）生成した3,4,5−トリヒドロキシアセトフェノン
に保護基Pgを導入し且つ−COCH3基を−COCH2Lg基に変え
ることにより3,4,5−トリヒドロキシアセトフェノンを
式VIIの化合物に転換することによって、式VIIの化合物
を式IXの中間体から製造することを特徴とするデルフィ
ニジンを製造する方法。
式IXをもつ化合物は新規であり、またそれらの新規製
法及び3,4,5−トリヒドロキシアセトフエノンへの新規
転化法という本発明の更に他の態様をも形成している。
法及び3,4,5−トリヒドロキシアセトフエノンへの新規
転化法という本発明の更に他の態様をも形成している。
更に本発明の他の態様により3,4,5−トリヒドロキシ
アセトフエノン（Ｘ）の製法が提供される。3,4,5−ト
リヒドロキシアセトフエノン（Ｘ） は式IX: （式中、Pg″はC1-6脂肪族カルボン酸又はC6-10芳香族
カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基又はスル
ホン酸から誘導される基を表し、そしてAlkは低級アル
キル基を表す）の化合物を加水分解し脱炭酸して製造さ
れる。
アセトフエノン（Ｘ）の製法が提供される。3,4,5−ト
リヒドロキシアセトフエノン（Ｘ） は式IX: （式中、Pg″はC1-6脂肪族カルボン酸又はC6-10芳香族
カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基又はスル
ホン酸から誘導される基を表し、そしてAlkは低級アル
キル基を表す）の化合物を加水分解し脱炭酸して製造さ
れる。
本発明はさらに式XI: （式中、Pg″はC1-6脂肪族カルボン酸又はC6-10芳香族
カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基又はスル
ホン酸から誘導される基を表し、そしてHalはハロゲ
ン、特に塩素をあらわす）の化合物をジ−低級アルキル
マロネートから得られた式XII: をもつカルボアニオン源と反応させることより成る式I
X: をもつ化合物の製法を提供するのである。
カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基又はスル
ホン酸から誘導される基を表し、そしてHalはハロゲ
ン、特に塩素をあらわす）の化合物をジ−低級アルキル
マロネートから得られた式XII: をもつカルボアニオン源と反応させることより成る式I
X: をもつ化合物の製法を提供するのである。
上式の保護基Pg、Pg′及びPg″はヒドロキシル官能基
の知られた保護基でよく、問題の中間体生成又はそのあ
との転化反応いづれにおいても使用反応条件下で安定で
あればよい。したがつて例えばPg、Pg′及びPg″基は例
えばC1-6脂肪族カルボン酸、即ち酢酸、プロピオン酸、
酪酸等、又はC6-10芳香族カルボン酸、例えば安息香酸
から誘導されたカルボン酸アシル基でもよい。またPg、
Pg′およびPg″はスルホン酸、例えばトルエンスルホン
酸、又はベンゼンスルホン酸から誘導されてもよい。
の知られた保護基でよく、問題の中間体生成又はそのあ
との転化反応いづれにおいても使用反応条件下で安定で
あればよい。したがつて例えばPg、Pg′及びPg″基は例
えばC1-6脂肪族カルボン酸、即ち酢酸、プロピオン酸、
酪酸等、又はC6-10芳香族カルボン酸、例えば安息香酸
から誘導されたカルボン酸アシル基でもよい。またPg、
Pg′およびPg″はスルホン酸、例えばトルエンスルホン
酸、又はベンゼンスルホン酸から誘導されてもよい。
PgとPg″保護基はアセチルが好ましくまたPg′基はベ
ンゾイルがよい。Lgはどんな離脱基でもよいが、C1-6カ
ルボン酸アシル基が好ましく、アセチルが最もよい。
ンゾイルがよい。Lgはどんな離脱基でもよいが、C1-6カ
ルボン酸アシル基が好ましく、アセチルが最もよい。
Alkは直鎖又は分岐鎖低級アルキル基でよいが、メチ
ル又はエチルが好ましい。Halは塩素が好ましい。
ル又はエチルが好ましい。Halは塩素が好ましい。
式XIをもつ出発物質は公知の方法によつて、例えば保
護基Pg″を導入する様3,4,5−トリヒドロキシ安息香酸
をエステル化した後トリエステル（XIII）： をハロゲン化剤、例えばPCl5又はSOCl2と反応させて製
造できる。
護基Pg″を導入する様3,4,5−トリヒドロキシ安息香酸
をエステル化した後トリエステル（XIII）： をハロゲン化剤、例えばPCl5又はSOCl2と反応させて製
造できる。
本発明の方法を次のスキーム２及び３によつて示す。
スキーム２は本発明の方法を一般式で示しておりまたス
キーム３は例として特定化合物の反応によつて示してい
る。
スキーム２は本発明の方法を一般式で示しておりまたス
キーム３は例として特定化合物の反応によつて示してい
る。
スキーム３中のトリアセチル没食子酸塩化物（II）は
知られた合成方法で製造でき、それは非プロトン性溶媒
（例えばテトラヒドロフラン）中でマグネシウム、エタ
ノール及びジエチルマロネート間の反応によりその場で
生成するエチルエトキシマグネシウムマロネートと反応
して新規化合物エチル3,4,5−トリアセトキシベンゾイ
ルマロネート（IX a）となる。これは分離する必要なく
酸媒質中70−100℃に加熱加水分解した後マロン残基を
脱炭酸して直接メチルケトンＸが生成される。
知られた合成方法で製造でき、それは非プロトン性溶媒
（例えばテトラヒドロフラン）中でマグネシウム、エタ
ノール及びジエチルマロネート間の反応によりその場で
生成するエチルエトキシマグネシウムマロネートと反応
して新規化合物エチル3,4,5−トリアセトキシベンゾイ
ルマロネート（IX a）となる。これは分離する必要なく
酸媒質中70−100℃に加熱加水分解した後マロン残基を
脱炭酸して直接メチルケトンＸが生成される。
望む中間体（IV）はＸから触媒として硫酸を含む無水
酢酸中で化合物Ｘを30乃至50℃に加熱し、ω−臭素化し
かつ90−110℃における臭素の酢酸カリウムによる求核
置換を行なう“ワンポツト”合成法によつて製造でき
る。
酢酸中で化合物Ｘを30乃至50℃に加熱し、ω−臭素化し
かつ90−110℃における臭素の酢酸カリウムによる求核
置換を行なう“ワンポツト”合成法によつて製造でき
る。
生成物（IV）は僅か２つの合成操作（XI a→Ｘ→IV）
によつて中間体生成物を分離せずに便利に製造できる。
によつて中間体生成物を分離せずに便利に製造できる。
ロビンソン法と比較して本発明の方法は使用に危険な
い反応体を用いる他の出発物質（II）から高収率（65％
でなく85％）でまた高純度で中間体（IV）を生成できる
利点をもつ。実際この最終利点は普通の精製法では最終
生成物から除去できない副成物を含有しない塩化デルフ
イニジン製造に必要な条件である。
い反応体を用いる他の出発物質（II）から高収率（65％
でなく85％）でまた高純度で中間体（IV）を生成できる
利点をもつ。実際この最終利点は普通の精製法では最終
生成物から除去できない副成物を含有しない塩化デルフ
イニジン製造に必要な条件である。
塩化デルフイニジン製造においてIVはフエノール性官
能基（例えば２−Ｏ−ベンゾエートＶ）上適当に保護さ
れているフロログルシンアルデヒドと縮合できる。
能基（例えば２−Ｏ−ベンゾエートＶ）上適当に保護さ
れているフロログルシンアルデヒドと縮合できる。
保護基除去後塩化デルフイニジンは純粋に高収率（IV
から80％）でえることができて、ロビンソン合成法にお
いて必要なわづらわしい精製操作の必要がない。
から80％）でえることができて、ロビンソン合成法にお
いて必要なわづらわしい精製操作の必要がない。
次の実施例は本発明を例証するものであるが、これに
より本発明を限定するものではない。
より本発明を限定するものではない。
実施例 1. エチル3,4,5−トリアセトキシベンゾイルマロネート（I
X a）の合成 マグネシウムターニング580g、４塩化炭素100ml及び
無水テトラヒドロフラン４の懸濁液を不活性雰囲気中
無水エタノール520mlと共に反応させた。反応混合物を
テトラヒドロフランで稀めジエチルマロネート3.6と
無水エタノール860mlの懸濁液を加えた。溶解がおこつ
たときテトラヒドロフラン中に懸濁したトリアセチル没
食子酸（II）の酸塩化物6.7kgを加え反応混合物を１時
間撹拌還流させた。反応混合物を酢酸エチルでうすめま
た稀硫酸溶液でうすめた。
X a）の合成 マグネシウムターニング580g、４塩化炭素100ml及び
無水テトラヒドロフラン４の懸濁液を不活性雰囲気中
無水エタノール520mlと共に反応させた。反応混合物を
テトラヒドロフランで稀めジエチルマロネート3.6と
無水エタノール860mlの懸濁液を加えた。溶解がおこつ
たときテトラヒドロフラン中に懸濁したトリアセチル没
食子酸（II）の酸塩化物6.7kgを加え反応混合物を１時
間撹拌還流させた。反応混合物を酢酸エチルでうすめま
た稀硫酸溶液でうすめた。
有機相を分離、水洗し乾燥し少量に濃縮した。残渣に
イソプロピルエーテルを加え晶出したIX aを過捕集し
乾燥した。IX a収量8.96kg（収率96％）融点99−100
℃、Ｍ＋゜（m/z438において） C20H22O11計算値:C,54.80;H,5.06％ 実測値:C,54.32;H,5.10％ 実施例 2. IX aからの3,4,5−トリヒドロキシアセトフエノン
（Ｘ）の合成 10％硫酸５を含む酢酸15中にIX a6.6kgを加え80
℃で３時間撹拌した。液を水で稀釈し酢酸エチルで抽出
し有機相を真空濃縮し少量とすると晶出しはじめた。冷
却して沈澱を完了させてX2.33kgをえた。（収率92％）
融点178−180℃.M＋．（m/z168において） C8H8O4計算値;C,57.11;H,4.79％ 実測値:C,57.00;H,4.82％． 実施例 3. IIからの3,4,5−トリヒドロキシアセトフエノン（Ｘ）
の合成 トリアセチル没食子酸塩化物（II）6.7kgをマグネシ
ウムターニングとエチルアルコールの存在下でジエチル
マロネート（3.6）と実施例１記載の方法により縮合
させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後有機相を蒸発
させて少量とし、稀硫酸６を含む酢酸20でうすめ80
℃で３時間撹拌した。混合物を水でうすめ酢酸エチルで
抽出し有機相を蒸発乾固した。残渣を酢酸５にとり
過乾燥してX3.1kg（87％）をえた。Ｘは実施例２に記載
の方法によつてえた生成物と同じであつた。
イソプロピルエーテルを加え晶出したIX aを過捕集し
乾燥した。IX a収量8.96kg（収率96％）融点99−100
℃、Ｍ＋゜（m/z438において） C20H22O11計算値:C,54.80;H,5.06％ 実測値:C,54.32;H,5.10％ 実施例 2. IX aからの3,4,5−トリヒドロキシアセトフエノン
（Ｘ）の合成 10％硫酸５を含む酢酸15中にIX a6.6kgを加え80
℃で３時間撹拌した。液を水で稀釈し酢酸エチルで抽出
し有機相を真空濃縮し少量とすると晶出しはじめた。冷
却して沈澱を完了させてX2.33kgをえた。（収率92％）
融点178−180℃.M＋．（m/z168において） C8H8O4計算値;C,57.11;H,4.79％ 実測値:C,57.00;H,4.82％． 実施例 3. IIからの3,4,5−トリヒドロキシアセトフエノン（Ｘ）
の合成 トリアセチル没食子酸塩化物（II）6.7kgをマグネシ
ウムターニングとエチルアルコールの存在下でジエチル
マロネート（3.6）と実施例１記載の方法により縮合
させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後有機相を蒸発
させて少量とし、稀硫酸６を含む酢酸20でうすめ80
℃で３時間撹拌した。混合物を水でうすめ酢酸エチルで
抽出し有機相を蒸発乾固した。残渣を酢酸５にとり
過乾燥してX3.1kg（87％）をえた。Ｘは実施例２に記載
の方法によつてえた生成物と同じであつた。
実施例 4. ω−アセトキシ−3,4,5−トリアセトキシアセトフエノ
ン（IV）の合成 濃硫酸5mlを含む無水酢酸９中にX2.1kgを懸濁させ5
0℃で２時間撹拌した。反応混合物に臭素0.7を滴下し
ながら室温で１時間撹拌反応させた。氷酢酸９を加え
た後無水酢酸カリウム3.6kgを加え100℃に加熱し３時間
撹拌した。反応混合物を氷水中に注入し沈澱を過捕集
し酢酸エチル／シクロヘキサンから晶出させてIV3.9kg
（90％）をえた。融点122℃.M＋゜（m/z352において） C16H16O9計算値:C,54.54;H,4.57％ 実測値:C,54.32;H,4.60％． 実施例 5. 塩化デルフイニジン（Ｉ）の合成 フロログルシンアルデヒド２−Ｏ−ベンゾエート
（Ｖ）3.6kg及びIV4.6kgを酢酸エチルとメタノールの2:
1混合液中に懸濁させ、これを撹拌しながら塩酸ガスを
とおして飽和させた。混合物の完全な反応と溶解後24時
間放置した。生じた沈澱を過し水酸化ナトリウム2kg
を含む水−メタノール溶液40に撹拌懸濁させた。反応
混合物を０−４℃で１時間撹拌後濃塩酸30中に注入し
た。
ン（IV）の合成 濃硫酸5mlを含む無水酢酸９中にX2.1kgを懸濁させ5
0℃で２時間撹拌した。反応混合物に臭素0.7を滴下し
ながら室温で１時間撹拌反応させた。氷酢酸９を加え
た後無水酢酸カリウム3.6kgを加え100℃に加熱し３時間
撹拌した。反応混合物を氷水中に注入し沈澱を過捕集
し酢酸エチル／シクロヘキサンから晶出させてIV3.9kg
（90％）をえた。融点122℃.M＋゜（m/z352において） C16H16O9計算値:C,54.54;H,4.57％ 実測値:C,54.32;H,4.60％． 実施例 5. 塩化デルフイニジン（Ｉ）の合成 フロログルシンアルデヒド２−Ｏ−ベンゾエート
（Ｖ）3.6kg及びIV4.6kgを酢酸エチルとメタノールの2:
1混合液中に懸濁させ、これを撹拌しながら塩酸ガスを
とおして飽和させた。混合物の完全な反応と溶解後24時
間放置した。生じた沈澱を過し水酸化ナトリウム2kg
を含む水−メタノール溶液40に撹拌懸濁させた。反応
混合物を０−４℃で１時間撹拌後濃塩酸30中に注入し
た。
生じた固体沈澱を過し稀塩酸で洗いメタノール−濃
塩酸から再結晶させてI3.5kg（収率80％）をえた。HPLC
分析により測定した純度98％以上であつた。
塩酸から再結晶させてI3.5kg（収率80％）をえた。HPLC
分析により測定した純度98％以上であつた。
C15H11CO7計算値:C,53.19;H,3.27;C,10.47％ 実測値:C,53.26;H,3.30;C,10.51％．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 311/62 C07C 69/00 - 69/96 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】式VII: （式中、PgはC1-6脂肪族カルボン酸又はC6-10芳香族カ
ルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基又はスルホ
ン酸から誘導される基を表し、そしてLgはC1-6カルボン
酸アシル基を表す）の化合物を式VIII: （式中、Pg′はC1-6脂肪族カルボン酸又はC6-10芳香族
カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基又はスル
ホン酸から誘導される基を表す）の化合物と反応させて
デルフィニジンを製造する方法において、 （ｉ）式IX: （式中、Pg″はC1-6脂肪族カルボン酸又はC6-10芳香族
カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基又はスル
ホン酸から誘導される基を表し、そしてAlkは低級アル
キル基を表す）の中間体を加水分解及び脱炭酸に付して
式X: の3,4,5−トリヒドロキシアセトフェノンを生成し、次
いで （ii）生成した3,4,5−トリヒドロキシアセトフェノン
に保護基Pgを導入し且つ−COCH3基を−COCH2Lg基に変え
ることにより3,4,5−トリヒドロキシアセトフェノンを
式VIIの化合物に転換することによって、式VIIの化合物
を式IXの中間体から製造することを特徴とするデルフィ
ニジンを製造する方法。 - 【請求項２】式IX: （式中、Pg″はC1-6脂肪族カルボン酸又はC6-10芳香族
カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基又はスル
ホン酸から誘導される基を表し、そしてAlkはC1-4アル
キル基を表す）の化合物を加水分解及び脱炭酸に付すこ
とを特徴とする式X: の3,4,5−トリヒドロキシアセトフェノンを製造する方
法。 - 【請求項３】加水分解及び脱炭酸反応を酸存在下及び加
温下において行う請求項２記載の方法。 - 【請求項４】加水分解及び脱炭酸反応を50〜100℃の温
度下において行う請求項２又は３記載の方法。 - 【請求項５】加水分解及び脱炭酸反応を硫酸を含有する
酢酸溶液中で行う請求項２〜４のいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項６】式XI: （式中、Pg″はC1-6脂肪族カルボン酸又はC6-10芳香族
カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基又はスル
ホン酸から誘導される基を表し、そしてHalはハロゲン
を表す）の化合物をC1-4ジ−低級アルキルマロネートか
ら誘導されるカルボアニオン源と反応させることを特徴
とする式IX: （式中、Pg″は上記で定義した通りの意味を表し、Alk
はC1-4アルキル基を表す）の化合物を製造する方法。 - 【請求項７】エノレートアニオン源がエチルエトキシマ
グネシウムマロネートである請求項６記載の方法。 - 【請求項８】エチルエトキシマグネシウムマロネートが
マグネシウム、エタノール及びジエチルマロネート間の
非プロトン性溶媒中の反応によりその場で生成される請
求項７記載の方法。 - 【請求項９】式IXの化合物を請求項６〜８のいずれか１
項に記載の方法によって生成した後これを請求項２〜５
のいずれか１項に記載の方法により加水分解及び脱炭酸
することからなる3,4,5−トリヒドロキシアセトフェノ
ンを製造する方法。 - 【請求項１０】Pg及びPg″がそれぞれアセチル基を表
し、そしてPg′がベンゾイル基を表す請求項１記載の方
法。 - 【請求項１１】Pg及びPg″がそれぞれアセチル基を表
し、そしてPg′がベンゾイル基を表す請求項２〜５のい
ずれか１項記載の方法。 - 【請求項１２】Pg及びPg″がそれぞれアセチル基を表
し、そしてPg′がベンゾイル基を表す請求項６〜８のい
ずれか１項記載の方法。 - 【請求項１３】Pg及びPg″がそれぞれアセチル基を表
し、そしてPg′がベンゾイル基を表す請求項９記載の方
法。 - 【請求項１４】式IX: （式中、Pg″はC1-6脂肪族カルボン酸又はC6-10芳香族
カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基又はスル
ホン酸から誘導される基を表し、そしてAlkは低級アル
キル基を表す）の化合物。
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