PT93593B - Processo de preparacao de cloreto de delfinidina e dos seus intermediarios - Google Patents

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vii
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Description

PATENTE DE INVENÇÃO
N° 93.593
REQUERENTE: INDENA SpA, italiana, com sede em Via Ripamonti 99,
20141 Milão, Itália
EPÍGRAFE:
INVENTORES:
PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE CLORETO DE DELFINIDINA E DOS SEUS INTERMEDIÁRIOS
Bruno Gabetta e Rafaello Giorgi
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. Reino Unido. 28 de Março de 1989 sob o n° 8907008.0.
INPI. MOO. 113 RF 16732
791
SDR/gv/15112
PATENTE N2. 93 593
Processo de preparaçao de cloreto de delfinidina e dos seus intermediários para que
INDENA SpA, pretende obter privilégio de invenção em Portugal.
RESUMO
O presente invento refere-se a um processo de preparação de delfinidina que compreende a reacção de um composto de fórmula (VII)
Peo
Pgo
COCTÇLí
VII onde cada Pg representa um grupo protector de hidroxilo e Lg representa um grupo que se despede, com um composto de fórmula (VIII)
CHO
OH onde Pg' representa um grupo protector de hidroxilo, caracterizado por o composto de fórmula (VII) ser preparado a partir de um intermediário de fórmula (IX)
SEGUE FÓRMULA (IX)
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SDR/gv/15112
Pa o
Pg 0'
Pg 0 r,VUU(UK ^^COOAUc
COOAlk onde cada Pg representa um grupo protector de hidroxilo e cada Alk representa um alquilo inferior por (i) sujeição do intermediário de fórmula (IX) a uma hidrólise e a uma descarboxilação para obter a 3,4,5-tri-hidroxiacetofenona de fórmula (X)
HO'
OH (ii) conversão da 3,4,5-tri-hidroxiacetofenona no composto de fórmula (VII) por introdução dos grupos protectores Pg e conversão do grupo de fórmula -COCK3 num grupo de fórmula -C0CH2Lg.
invento refere-se ainda à preparação dos intermediários utilizados no processo anteriormente apresentado.
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SDR ,/σν/15112
-3NEMÓRIA DESCRITIVA
O presente invento refere-se a um processo para sintetizar a delfinidina e os seus sais e a processos para preparar um novo grupo de compostos intermédios formados durante a referida si ntese.
delf i nidi na um membro da classe de substâncias conhecidas como antocianidinas. O seu cloreto tem a seguinte
OH
As antocianidinas são substâncias polifenólicas largamente distribuídas pela natureza sob a forma de glicósidos conhecidos como antocianinas e, como tal, são largamente responsáveis pela coloração dos frutos e das flores. As antocianidinas são dotadas de notáveis propriedades cicatrizantes ou de cura e, além disso, possuem actividade anti-inf laoiatória, vasoprotector a, hipolipémica, hipocolesterolémica e hipoglicémica. 0 seu uso farmacêutico nestas áreas tem sido descrito e reivindicado anteriores do requerente (G8 1589294 e GB 1595351;
8effa SpA, Milão). Entre as antocianidinas, a delfinidina é uma das mais espalhadas na natureza e é, farmacologicamente, muito activa.
em patentes Inverni Delia
A delfinidina pode ser obtida por hidrólise dos seus derivados glicosidicos, por semi-síntese a partir de substâncias naturais contendo núcleos de flavona adequadamente substituídos, ou por síntese completa pelo método de Robinson (W. Bradlev, R. Robinson e G. Schwarzenbach, J. Chem. Soc., 793, 1930). 0 processo já conhecido para a síntese completa da delfinidina está ilustrado no Esquema 1. Este processo envolve a reacção do cloreto de triacetilgaloilo (II) com diazometano. A diazocetona (III) resultante é então transformada por acetólise em tv-acetoxi-3,4,5-triacetoxiacetofenona (IV) que é condensada com o benzoato
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-4(V), em meio acido, para se obter a deifinídina (VI ) protegida. 0 cloreto de delfinidina (I) pode ser obtido a partir de VI por meio de hidrólise básica e subsequente acidificação com ácido clorídrico.
Esquema___1
Todos os processos já conhecidos são, contudo, difíceis de realizar à escala industrial. A semi-sintese a partir de sintoes flavonóides naturais e inconveniente, devido às dificuldades de obtenção das necessárias quantidades de matéria-prima na natureza, e a síntese de Robinson tem inconvenientes por razões de segurança. De facto, a preparação do composto intermédio IV pelo processo do Esquema I exige o uso do diazometano, um reagente com características de toxicidade e de explosividade que desencorajam o seu uso em larga escala.
Um objectivo do presente invento é o de proporcionar um novo processo de preparação do composto intermédio IV e de compostos relacionados, que utiliza reagentes e condições operacionais, facilmente, transferíveis para uma escala industrial e do qual resulta a produção deste intermédio com rendimentos elevados e num estado de elevada pureza química.
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-50 processo do invento,de acordo com um seu aspecto, baseia-se na conclusão de que um processo superior para sintetizar a delfinidina e os seus sais, envolve a síntese da 3,4,5-tri-hidroxiacetofenona como composto intermédio. Como abaixo se descreve a 3,4,5-tri-hidroxiacetofenona pode, ela própria, ser preparada por um novo processo que evita os inconvenientes dos processos já conhecidos e pode ser convertida no Composto IV do Esquema 1 ou em compostos relacionados.
De acordo com um aspecto do invento proporciona-se um processo de preparação de delfinidina que compreende fazer reagir um composto de fórmula
onde cada representa pg um representa um grupo protector de hidroxilo e Lg grupo que se despede com um composto de fórmula
onde Pg’ representa um grupo protector de hidroxilo, caracterizado por o composto de fórmula VII ser produzido a partir de um composto intermédio de fórmula
COOAlk
COCH^
COOAlk
IX onde cada Pg representa um grupo protector de hidroxilo e cada Alk representa um alquilo inferior, (i) submetendo o composto intermédio de fórmula IX a uma hidrólise e a uma descarboxilação, para formar a 3,4,5-tri-hidroxiacetofenona de fórmula
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(ii) convertendo a 3,4,5-tri-hidroxiacetona no composto de fórmula VII por introdução dos grupos protectores Pg e convertendo o grupo de fórmula -COCH3 num grupo de fórmula -COCf^Lg.
Os compostos de fórmula IX são novos e constituem um aspecto adicional do invento, bem como certos processos novos para a sua preparação e conversão em 3,4,5-tri-hidroxiacetofenona.
Assim, de acordo com um outro aspecto do presente invento, proporciona-se urn processo para preparar a 3,4,5-tri-hidroxiacetofenona (X) que compreende
submeter um composto de
:och fórmula
CCOAlk
CODAlk
IX onde cada Pg representa um grupo protector de hidroxilo Alk representa um alquilo inferior, a uma hidrólise e descarboxilação.
e cada a uma invento refere-se ainda composto de fórmula (IX) a um processo par a preparar um
CODAlk
COCH^
COOAlk
IX
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-7que compreende fazer reagir um composto de fórmula (XI)
onde Pg representa um grupo protector de hidroxilo e Hal representa um halogéneo, em particular cloro, com uma fonte de carbaniões de fórmula (XII) derivados de um malonato de di-(alquilo inferior)
COOAlk
-CH XII
COOAlk
Nas fórmulas anteriores, os grupos protectores Pg, Pg’ e Pg podem ser quaisquer grupos protectores conhecidos, da função hidróxilo, que sejam estáveis nas condições utilizadas para a reacção, quer na preparação do composto intermédio, quer na sua subsequente conversão. Assim, por exemplo, os grupos Pg, Pg’ e Pg podem ser um grupo acilo de um ácido carboxilico derivado, p. ex. , de um ácido carboxilico alifático p. ex. , ácido acético, ácido propiónico, ácido butirico, etc., ou um ácido carboxilico aromático C^-Cjq, p. ex., ácido benzóico. Em alternativa, Pg, Pg ’ e Pg podem ser derivados de um ácido sulfónico, p. ex., ácido toluenossulfómeo ou ácido benzenossulfónico.
De preferência, os grupos protectores Pg e Pg são acetilo e o grupo protector Pg’ é benzoilo. kg pode ser qualquer grupo que se despede conhecido mas, preferivelmente, é um grupo acilo de um ácido carboxilico C|-C.^, muito preferivelmente, acetilo.
Alk pode ser qualquer grupo alquilo inferior, de cadeia linear ou ramificada, mas, de preferência, é metilo ou etilo. Hal é, de preferência, cloro.
composto de partida de fórmula (XI) pode ser preparado por processos convencionais, p. ex. , por esterificação do ácido 3,4,5-tri-hidroxibenzoico, de modo a introduzir os grupos
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com um agente halogenador, p. ex. PCI5 ou SOCI20 processo do invento pode ser ilustrado pelos Esquemas 2 e 3 seguintes, onde o Esquema 2 representa os procedimentos do invento, expressos em termos das fórmulas gerais e o Esquema 3 representa, a titulo de exemplo, reacções de compostos especi f icos.
ESQUENft 2
VIII
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-9 —
ESQUEMA
C0C1
AcO
AcO
CO-OH-(COOEt)
COCH,
-OAC 2 cloreto do ácido por processos de eti1etoximagnésio
No Esquema 3, pode-se fazer reagir o triacetilgálico (II), gue pode ser obtido síntese já conhecidos, com o malonato de preparado in si tu por reacção entre magnésio, etanol e malonato de dietilo, num solvente aprótico (p. ex., tetra-hidrofurano), obtendo-se o novo composto, o 3,4,5-triacetoxibenzoilmalonato de etilo (IXa). Este, que não precisa de ser, necessariamente, isolado, é hidrolisado por aquecimento a 70-1002C num meio ácido e, após descarboxilação do resíduo malónico, dá directamente a metilcetona X.
composto intermédio IV desejado pode ser obtido a partir de X por um processo sintético num só vaso em que a protecção das funções fenólicas como acetatos se efectua aquecendo o composto X a 30-502C em anidrido acético contendo ácido sulfurico como catalisador, por U -bromação e por substituição nucleofi1ica do bromo com acetato de potássio realizada a 90-1102C.
O produto IV pode assim ser preparado, com vantagem, em apenas duas operações de síntese (XI a —> X —> IV) sem isolamento dos produtos intermédios.
Comparado com o processo proposto por do invento, além de utilizar reaoentes
Robinson, o processo isentos de perigo, apresenta a vantagem de permitir obter o composto intermédio TV a partir do composto de partida II com elevados rendimentos (30¾ em vez de 65¾) e com um grau de pureza elevado. Esta última vantagem é, de facto, uma condição necessária para a preparação de cloreto de delfinidina livre de sub-produtos que não podem ser eliminados do produto final pelos métodos normais de purificação.
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-10Para a preparação do cloreto de delfinidina, IV pode ser condensado com floroglucinaldeido que tenha sido adequadamente protegido nas funções fenólicas (p. ex., o 2-0-benzoato V).
Após remoção dos grupos protectores, o cloreto de delfinidina pode ser obtido puro e com elevado rendimento (80¾ a necessário realizar requeridas durante partir de IV), sem ser operações de purificação Robi nson.
as laboriosas a síntese de
Os seguintes Exemplos ilustram o invento sem o limitarem.
EXEMPLO 1
Síntese do 5,4,5-triacetoxibenzoilmalonato de etilo (IXa)
Faz-se reagir uma suspensão de 580 g de tiras de magnésio, 100 ml de tetracloreto de carbono e 4 1 de tetra-hidrof urano anidro, em atmosfera inerte, com 520 ml de etanol absoluto. Dilui-se a mistura reagente com tetra-hidrofurano e adiciona-se uma suspensão de 3,6 1 de malonato de dietilo e 860 ml de etanol absoluto. Quando se completa a dissolução, adicionam-se 6,7 kg de cloreto de ácido do ácido triacetilgálico (II) suspenso em tetra-hidrofurano e mantém-se a mistura reaccional ao refluxo com agitação durante uma hora. Dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo e com uma solução diluída de ácido sulfúrico.
Separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se e concentra-se até um pequeno volume. Diluindo o resíduo com éter isopropílico, IXa cristaliza e é recolhido por filtração e seco.
Qbtêm-se 8,96 kg de IXa (rendimento: 96?c), p.f. 99-1002C, M+' a m/z 438.
Encontrado: C - 54,32; H - 5,10¾
C20^22°ll requer: C - 54,80; H - 5,06¾.
EXEMPLO 2
Síntese da 5,4,5-tri-hidroxiacetofenona (X) a partir de IXa
Uma solução de 6,6 kg de IXa em 15 1 de ácido acético contendo 5 1 de ácido sulfúrico a 10^ó, é agitada durante três
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11horas a 802C. Dilui-se a solução com água, extrai-se com acetato de etilo e concentra-se a fase orgânica sob vácuo até um pequeno volume, até se verificar uma cristalização incipiente. A precipitação completa-se por arrefecimento, obtendo-se 2,33 kg de X (rendimento: 92%), p.f. 178-802C, M+' m/z 168.
Encontrado: C - 57,00; H - 4,82%
CgHgO4 requer: c - 57,11; H - 4,79%
EXEMPLO 3
Síntese da 3,4,5-tri-hidroxiacetofenona (X) a partir de II cloreto de ácido do ácido triacetilgálico (II, 6,7 kg) é submetido a condensação com malonato de dietilo (3,6 1), na presença de tiras de magnésio e álcool etílico, pelo processo descrito no Exemplo 1. Após extracção com acetato de etilo, evapora-se a fase orgânica até um pequeno volume, dilui-se com 20 1 de ácido acético contendo 6 1 de ácido sulfúrico diluído e mantém-se sob agitação, a 802C , durante três horas. Dilui-se a mistura com água, extrai-se com acetato de etilo e evapora-se a fase orgânica até á secura. 0 resíduo, tomado com 5 1 de ácido acético, dá, após filtração e secagem, 3,1 kg (rendimento: 87%) de X, idêntico ao produto obtido pelo processo descrito no Exemplo 2.
EXEMPLO 4
Síntese da ul-acetoxi-3,4,5-triacetoxiacetofenona (IV)
IJma suspensão de 2,1 kg de X, em 9 1 de anidrido acético contendo 5 ml de ácido sulfúrico concentrado, é aquecida durante duas horas, sob agitação, a 502C. Adicionam-se 0,7 1 de bromo, gota a gota, e deixa-se a mistura reagir , sob agitação, durante uma hora à temperatura ambiente. Após diluição com 9 1 de ácido acético glacial, adicionam-se 3,6 kg de acetato de potássio anidro, aquece-se a 1002C, sob agitação, durante três horas, e verte-se a mistura reaccional sobre água/gelo. Eiltra-se o precipitado e cristaliza-se em acetato de etilo/ciclo-hexano. Obtém-se 3,9 kg de IV (rendimento: 90%), p.f. 1222C, M+' a m/z 352.
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-12Encontrado: C - 54,32; H - 4,60% c16H19(-)9 requer: C - 54,54; H - 4,57%
EXEMPLO 5
Síntese do cloreto de delfinidina (I)
Uma suspensão contendo 3,6 kg de 2-0-benzoato de floroglucinaldeído (V) e 4,6 kg de IV em 50 1 de uma mistura 2:1 de acetato de etilo/metanol, é saturada com ácido clorídrico gasoso sob agitação. Deixa-se a mistura reagir até dissolução completa e mantém-se em repouso durante 24 h. Filtra-se o sólido precipitado e suspende-se, sob agitação, em 40 1 de uma solução água/metanol contendo 2 kg de hidróxido de sódio. Mantém-se a mistura reaccional sob agitação, a 0-42C, durante 60 minutos e depois verte-se sobre 30 1 de ácido clorídrico concentrado.
Eiltra-se o sólido precipitado, lava-se com ácido clorídrico diluído e recris taliza-se em metanol/ácido cloridrido concentrado. Obtêm-se 3,5 kg de I (rendimento: 80%) com uma pureza não inferior a 98% determinada por análise HPLC.
Encontrado: C - 53,26; H - 3,30; Cl - 10,51%
C15H11CIO7 requer: C - 53,19; H - 3,27; Cl - 10,47%
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Claims (12)

  1. REIVINDI C ft Ç Õ E S
    1 - Processo de preparação de delfinidina que compreende a reacção de um composto de fórmula (VII) (VII) onde cada Pg representa um grupo protector de hidroxilo e Lg representa um grupo que se despede, com um composto de fórmula (VIII) (VIII) onde Pg’ representa um grupo protector de hidroxilo, caracterizado por o composto de fórmula (VII) ser preparado a partir de um intermediario de fórmula (IX)
    COOAlk
    CCCH \
    CQCAlk (ix) onde cada Pg representa um grupo protector de hidroxilo e cada ftlk representa um alquilo inferior, (i) submetendo o intermediário de fórmula (IX) a uma hidrólise e a uma descarboxi1 ação para obter a 3,4,5-tri-hidroxiacetofenona de fórmula (X) (ii) convertendo a 3,4,5-tri-hidroxiacetofenona no composto
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    -14de fórmula (VII) por introdução dos grupos protectores Pg e convertendo o grupo de fórmula -COCH3 num grupo de fórmula -COCH^Lg.
  2. 2 - Processo de preparação de 3,4,5-tri-hidroxiacetofenona (X) caracteri zado (X) onde cada Pg representa um grupo protector de hidróxilo e Alk representa um alquilo C1-C4, a hidrólise e descarboxilação.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a hidrólise e a descarboxilação se realizarem na presença de um ácido e a uma temperatura elevada.
  4. 4 - Processo de acordo com as reivindicações 2 ou 3, caracterizado por a hidrólise e a descarboxi1ação se realizarem a uma temperatura de 50 a 1002C.
  5. 5 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 4, caracterizado por a hidrólise e a descarboxilação se realizarem em solução em ácido acético na presença de ácido sulfúr ico.
  6. 6 - Processo de preparação de um composto de fórmula (IX) .COOAlk
    CCCH^
    COOAlk (IX)
    P g 0
    70 791
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    -15onde Pg e Alk são definidos como na reivindicação 2, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (XI)
    COHal (xi) onde Pg representa um grupo protector de hidroxilo e Hal representa halogéneo, com uma fonte de carbaniões derivados de um malonato de di-(alquilo inferior C1-C4).
  7. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a fonte de aniões de enolato compreender o malonato de etiletoxi-magnésio.
  8. 8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o malonato de etiletoxi-magnésio ser produzido in si tu por reacção entre magnésio, etanol e malonato de dietilo, num solvente aprótico.
  9. 9 - Processo de preparação de 3,4,5-tri-hidroxiacetofenona (X) caracterizado por compreender a preparação de um composto de fórmula (IX) por um processo tal como está definido em qualquer das rei vi ndicações 6 a 8 , seguida de hidrólise e de descarboxilação por um processo como os definidos em qualquer das reivindicações 2 a 5.
  10. 10 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por Pg, Pg ’ e Pg representarem, cada um, um grupo aoilo de ácido carboxilico derivado de um ácido carboxilico alifático C|-C^ ou de um ácido carboxilico aromático Cg-Cio ou um radical derivado de um ácido sulfónico.
  11. 11 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por Pg e Pg representarem, cada um, acetilo e Pg’ ser benzoilo.
  12. 12 - Processo de preparação de delfinidina ou de um seu sal, caracterizado por compreender (i) a reacção da 3,4,5-tri-hidroxiacetofenona com um reagente de esterificação capaz de converter grupos
    70 791
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    -16hidróxilo em grupos hidroxilo protegidos, um composto de fórmula (XIV) para formar
    Pg
    COCH.
    (XIV) onde Pg é um grupo protector de hidroxilo.
    (ii) a conversão do grupo -COCH3 do composto de fórmula (XIV) num grupo de estrutura -COCH^Lg onde Lg é um grupo que se despede, por sujeição do composto de fórmula (XIV) a uma oj -bromação para converter o referido grupo -COCH3 num grupo de estrutura -COCH2B1- e por reacção do composto bromado resultante com um reagente nucleofilico capaz de introduzir o grupo Lg, (iii) a reacção do composto resultante de fórmula (VII) (VII) com um composto de fórmula (VIII) (VIII) onde Pg’ é um grupo protector, (iv) e a hidrólise do composto resultante de fórmula (XV)
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