JPS5951939B2 - イソインドリノン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 □Ｎｏ占Ｈ−ＣｏｏＲ□ （Ｉ） （式中、Ｒ１は水素又は低級アルキル基であり、Ｒ２は
低級アルキル基である。

）で表わされるイソイソトリノン誘導体を製造する方法
に関するものである。更に詳しくは、本発明は一般式ｃ
０Ｒ２０ ０００＞０（−・〔−・・・ 及び／又は αＣＯＮＩ−］ＯＹ−Ｃ〔（）−（■０ （式中、Ｒ及びＲ２は低級アルキル基であり、Ｒ１及び
Ｒ３は水素又は低級アルキル基である。

）で表わされるα−チオ−カルボン酸誘導体を還元して
前記一般式（１）で表わされるイソイソトリノン・ 誘
導体を製造する方法に関するものである。本発明による
前記一般式■で表わされる化合物は一般に鎮痛作用及び
抗炎症作用を有することがクーすでに知られているが、
特にＲ２がメチル基であり、Ｒ１が水素である化合物（
インドプロフエン）はその作用がすぐれている〔特公昭
５１−１１６２７号及びＧ．Ｎａｎｎｉｎｉ等のＡｒｚ
ｎｅｉｍ．−ＦＯｒｓｃｈ．（ＤｒｕｇＲｅｓＯ，２３
，ｌＯ９Ｏ（１９７３）参照〕。

従来α−〔ｐ−（１−オキソ一２−イソインドリニル）
フエニル〕プロピオン酸（インドプロフエン）の製造法
として数種の方法が知られているが、大別すると次の如
くになる。

（１） 一般式 （式中、Ｘはカルボキシ、アルコキシカルボニル又はシ
アノ基である。

）で表わされるアニリン誘導体をｏ−シアノベンジルプ
ロミド、フタリド、チオフタリド、又はフタルアルデヒ
ドと反応させたのち、塩基あるいは酸で加水分解する方
法（特公昭５１−１１６２７号）。（２）前記一般式（
５）で表わされる化合物を無水フタル酸、フタル酸ジエ
ステルあるいはＮ−スルホニルフタルイミドと反応させ
、一旦一般式で表わされる化合物（Ｘはカルボキシ、ア
ルコキシカルボニル又はシアノ基である。

）としたのち適当な還元剤でイソイントリノン体に還元
、さらに所望により加水分解する方法（特公昭５１−１
１６２７号及び特開昭５１−６５７５５号）。（３）前
記一般式（資）で表わされる化合物をベンズアルデヒド
と反応させたのち還元し、さらにホスゲンとの反応によ
つて一般式とし、これにフリーデル クラフツ反応によ
つて分子内閉環を行なわせ、さらに所望によつて加水分
解することからなる方法（特開昭４８一５７９６５号）
。

これらの従来法はいずれも前記一般式（ＩＶ）で表わさ
れる化合物を出発原料としているが、このものはトルエ
ンから多段階の工程を経て合成されるものである。

即ち、塩素化次いで青酸ソーダによる置換反応によつて
ベンジルシアニドとしたのち、α一位をエトキシカルボ
ニル化、メチル化さらに加水分解脱炭酸反応に附してα
−フエニルプロピオニトリルとする。この化合物をニト
ロ化し、次いでニトリル部位を加溶媒分解、さらにニト
ロ部位を還元して前記一般式（ＩＶ）の化合物を得る方
法が提案されている〔Ｇ．Ｎａｎｎｉｎｉ等、Ａｒｚｎ
ｅｉｍ．一ＦＯｒｓｃｈ．（ＤｒｕｇＲｅｓ．），２３
，１０９０（１９７３）〕ｏこのように上記の従来法は
いずれも非常に数多くの工程を必要とするものであるば
かりでなく、猛毒物質である青酸ソーダを使用しなけれ
ばならず工業的に極めて不利な方法と言える。本発明者
等は斯様な従来法の欠点を克服すべく鋭意検討した結果
、トルエンから２工程で得られるｐ−アミノベンズアル
デヒドを出発原料とした本発明の方法を経由する全く新
しいインドプロフエンの工業的製法に到達した。本発明
の方法で原料として用いる前記一般式（）又は（）で表
わされるα−チオ−カルボン酸誘導体は次式に従い製造
できる：Ａ工程 この工程で原料として用いる前記一般式Ｉで表わされる
化合物は，トルエンをニトロ化して得られるｐ−ニトロ
トルエンを水酸化ナトリウムー多硫化ナトリウムで処理
することにより容易に製造できる化合物である〔０ｒｇ
．Ｓｙｎ．，Ｃ０１．Ｖ０１．４，３１頁参照〕。

この工程はアルデヒドコとホルムアルデヒドメルカプタ
ールＳ−オキシド（ ＲＳＣＨ２ＳＯＲ）とを塩基の存
在下反応させるものである。

所望ならば反応溶媒としてジメチルホルムアミド、ジオ
キサン、メタノール、エタノール、ベンゼン等の一般的
有機溶媒を使用できる。また塩基としては水素化ナトリ
ウム、カリウムι−ブトキシド、トリトンＢ，水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の塩基が好ましく、この場
合には室温〜１５０℃で円滑に反応が進行する。Ｂ工程 一般式（）の化合物を水又はアルコール （ＲＩＯＨ）の存在下ハロゲン化水素で処理することに
より化合物ｌを形成できる。

この際、使用するハロゲン化水素の濃度が一つの重要な
フアクタ一となり、その濃度が７Ｍ以下、好ましくは４
〜０．５Ｍになることが必須要件である。又、反応温度
は操作が簡便な観点から室偏乃至溶媒の還流温度が好ま
しい。溶媒としてはアルコール自体を過剰に用いても良
いが、所望ならばエーテル、クロロホルム、ベンゼン等
の非プロトン性溶媒を用いることができる。Ｃ工程 一般式（１Ｘ）の化合物と無水フタル酸、フタル酸ジエ
ステル又はＮ−（ｐ−トルエンスルホニル）フタルイミ
ドとを溶媒の存在又は不存在下約６０〜２５０℃の温度
で反応させることにより一般式の化合物を形成できる。

Ｄ工程 この工程は一般式（Ｘ）の化合物に塩基の存在下アルキ
ル化剤を反応させるものである。

用いる塩基は水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き
金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリ干ウム、リチ
ウムジエチルアミドの如き有機り千オ化合物、ナトリウ
ムアミドの如きアルカリ金属アミド、ナフタレン−ナト
リウムを例示することができる。又、アルキル化剤とし
てはヨウ化アルキルの如きハロゲン化アルキル、あるい
はジアルキル硫酸、トリアルキルリン酸、フルオロスル
ホン酸アルキル等の活性アルキルエステル等を用いるこ
とができる。アルキル化剤は原料化合物に対してほぼ等
モル量用い、また塩基はＲ１がアルキル基である場合に
は原料化合物に対しほぼ等モル量、Ｒ１が水素である場
合には約２モル当量用いれば充分である。反応の実施に
当つてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンの如
き非プロトン性溶媒を使用することが好ましく反応はＯ
〜１００℃で円滑に進行する。上記の反応によつて前記
一般力）の化合物が形成されるが、所望ならばアルカリ
加水分解又は加溶媒分解等の処理を施すことにより相当
するカルボン酸及び／又は前記一般式（自）の化合物に
導くこともできる。

前記一般式（）の化合物（Ｒ１＝アルキル基）のアルカ
リ加水分解は炭酸カリウムや水酸化ナトリウムを原料化
合物に対し当モル以上用い、水、アルコール、水−１，
２−ジメトキシエタン又は水一テトラヒドロフランを溶
媒とすることによつて容易に達成でき、前記一般式（）
の化合物（Ｒ１＝水素）及び／又は前記一般式（即の化
合物（Ｒ１＝Ｒ３＝水素）が得られる。

前記一般式（１１の化合物（Ｒ１＝Ｒ３＝水素）はジア
ゾメタン等でエステル化することによつて相当するジエ
ステル体（，Ｒ１＝Ｒ３＝アルキル基）に、さらには酸
処理又は加熱処理することによつて前記一般式（）の化
合物（Ｒ１＝水素）に導くことができる。本発明の方法
は前記一般式（）又は／及び（）で表わされるα−チオ
−カルボン酸誘導体を還元することを必須要件とするも
のである。

還元法としては亜鉛と酢酸、硫酸あるいは塩酸、錫一塩
酸等による酸性条件下で行う方法を例示することができ
る。又、これらの方法では硫酸銅（）の如き銅塩を共存
させることによつて反応を促進させることもできる。反
応は０〜１５０℃において円滑に進行し、所望ならば酢
酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼンの如き還元剤と反応しない一般的有
機溶媒を用いることができる。以上のようにして前記一
般式（）及び（ＵＤであられされるα−チオ−カルボン
酸誘導体から一段の反応で容易に前記一般式（１）で表
わされるイソイントリノン誘導体に導くことが達成でき
る。

すなわち、本発明の方法はカルボン酸のα一位にモノア
ルキル化を選択的に行なわせる目的で導入したα−チオ
基を還元脱硫すると同時に、原料化合物（４）において
はフタルイミド基を還元し、また原料化合物（１１にお
いてはｏ−カルボキシベンゾイルアミノ基を環化および
還元して１−オキソ一２−インドリル基に変換させるこ
とを特徴とするものである。以下、参考例および実施例
により本発明を更に詳細に説明する。参考例 １ ｐ−アミノベンズアルデヒド２０１ｍｇとホルムアルデ
ヒドジメチルメルカプタールＳ−オキシド７９８〜の混
合物に粉末状水酸化ナトリウム５５ｍｇを加え、８０℃
で３０分攪拌した。

塩化アンモニウム飽和水溶液５０ｄを加えたのち、塩化
メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイ
一（シリカゲル、塩化メチレン）で分離してオイルを含
んだ橙色結晶を得た。このものをアセトンで洗浄するこ
とによつて１−メ手ルスルフィニル一１−メチルチオ−
２−（ｐ−アミノフエニル）工千レン２３５η（６２％
）を淡黄色結晶として単離した。分析用サンプルは更に
再結晶することによつて無色結晶として得た。融点：１
６５．０−１６５．５てＣ（アセトンから）ＩＲ（ＫＢ
，）：３４４０，３３２０，３２００，１１７０，１０
１０Ｃ！！ＲｌＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２７（
Ｓ，３Ｈ），２．６６（ Ｓ，３Ｈ），３．９（ Ｂｒ
Ｏａｄ，２Ｈ），６．６２（ Ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ８．５
Ｈｚ），７．７５（ Ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ８．５Ｈｚ），
７．４４（ Ｓ，ＩＨ）。

Ｃ，。Ｈ，。ＮＯＳ２として計算値：Ｃ，５２．８３；
Ｈ，５．７６；Ｎ，６．ｌ６：Ｓ，２８．２Ｏ％。

測定値：Ｃ，５２．７Ｏ：Ｈ，５．９ｌ；Ｎ，６Ａｌ：
Ｓ，２８．ＯＯ％ｏ参考例 ２ １−メチルスルフイニル一１−メチルチオ−２−（ ｐ
−アミノフエニル）エチレン８９２Ｔ１９をメタノー
ル９０ゴにとかし、塩化水素飽和メタノール１０Ｔ１Ｌ
ｉ！，を加えて１８時間加熱還流した。

減圧濃縮したのち残留物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液６０ｍノを加え、塩化メチレンで抽出した（２０ゴ×
３回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減
圧濃縮することによつてα−メチル千オ（ｐ−アミノフ
エニル）酢酸メチル７８６〜（９５％）が淡黄色油状物
質として得られた。沸点：１５７−１５９℃／ １．０
ｍｍＨｇＩＲ（Ｎｅａｔ）：３５００− ３２００，１
７３０ｃｍ．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０４（ Ｓ
，３Ｈ），３．３８（ ＢｒＯａｄ，２Ｈ），３７２（
Ｓ，３Ｈ），４．４１（ Ｓ，ＩＨ），６．６７（
Ｄ，２Ｈ，Ｊ一 ８．５Ｈｚ），７．２３（ Ｄ，２Ｈ
，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．ＣｌＯＨｌ３ＮＯ２Ｓとして計算
値：Ｃ，５６．８５：Ｈ，６．２Ｏ； Ｎ，６．６３；
Ｓ，ｌ５．ｌ７％．測定値：Ｃ，５６．９Ｏ；Ｈ，６．
ｌ７；Ｎ，６．６９：Ｓ，ｌ４．９４％．参考例 ３ α−メチルチオ（ｐ−アミノフエニル）酢酸メチル７
６０Ｔｆ１９と無水フタル酸５３３Ｗ１９を酢酸８ゴに
とかし、４時間加熱還流した。

減圧濃縮ののち炭酸水素ナトリウム水溶液１００−を加
え、塩化メチレンで抽出した（２０ｍｊ×１回、１０ゴ
×２回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥しπのち
減圧濃縮することによつてα−メ千ルチオ（ｐ−フタル
イミドフエニル）酢酸メチル１．２２２ｆ１（９９．５
％）を無色結晶として得た。融点：１６８−１６９℃（
メタノールから）ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８５（Ｗ），１
７６５（Ｗｉ，ｌ７４Ｏ，ｌ７ｌ５ｃ！ｎ−１ ・ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１１（ Ｓ，３Ｈ）．３．７
６（ Ｓ．３Ｈ），４．５５（ Ｓ，ＩＨ），７．４８
（ Ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０（ Ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝ ８．５Ｈｚ），７．７４− ８．００（Ｍ，
４Ｈ）．Ｃ，８Ｈ，，ＮＯ４Ｓとして 計算値：Ｃ，６３．３３；Ｈ，４．４３；Ｎ，４．ｌＯ
％．測定値：Ｃ，６３．２７：Ｈ，４．５Ｏ； Ｎ，４
．Ｏｌ％．参考例 ４ α−メチルチオ（ｐ−フタルイミドフエニル）酢酸メチ
ル９７８７！９を無水ＤＭＦｌＯｍｊ！に溶かし、氷冷
下、水素化ナトリウム（６５％含有）１２０〜を加えて
１０分間かきまぜた。

次にヨウ化メチル０．２５ｍｊを徐々に加えた後室温に
もどして５分間かきまぜた。塩化アンモニウム水溶液（
５００〜／３０ゴ）を加えて塩化メチレン抽出（２０“
×４）したのち有機層を水洗（１０ゴ）した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサ
ン２０１１１ｊで洗い、α−メ千ルチオ一α一（ ｐ
−フタルイミドフエニル）プロピオン酸メチル７ ８８
Ｔ１９を無色結晶として得た。収率７７弊。融点：１４
２〜１４５℃（エタノールから）ＩＲ（ＫＢｒ）：１７
９０，１７７０，１７３５，１７２０，１５１０，１３
９０，１２５０，１１０５，８９０，７２５ＣＧＬ−１
．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７９（ Ｓ，３Ｈ），
１．９９（ Ｓ，３Ｈ），３．７４（ Ｓ，３Ｈ），７
．３〜８．０（ Ｍ，８Ｈ），Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３
５５（Ｍｆ），３０８（Ｂａｓｅ−Ｐｅａｋ，Ｍｆ−Ｓ
ＣＨ３），２９６（ψ一ＣＯＯＣＨ３），２８０，２４
８．Ｃ１９Ｈ１７Ｎ０４Ｓとして 計算値：Ｃ，６４．２ｌ；Ｈ，４．８２：Ｎ，３．９４
；Ｓ，９．Ｏ２％．測定値：Ｃ，６３．９２；Ｈ，４．
６５； Ｎ，３．７９；Ｓ，９．３２％．参考例 ５ α−メチルチオ−α一（ ｐ −フタルイミドフエニル
）プロピオン酸メチル１７８〜にメタノール１ｍｊ及び
水Ｄｄを加え水酸化ナトリウム８０ｍ９を加えて室温で
１時間、次に５０〜６０℃で３０分間攪拌した。

濃塩酸を加えてＰＨｌとすると無色結晶が析出した。こ
れを濾取し水１５−で洗い乾燥してα−メチルチオ−α
一〔ｐ−（０−カルボキシベンゾイルアミノ）フエニル
〕プロピオン酸１５２ｍｇを得た。収率８４％。無色結
晶、分解点：１４０〜１５８℃（メタノール一水から）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００〜２７００，１７３０，１７
００，１６００，１５４０，１４１０，１２３５ｃｍ−
１．ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７７（Ｓ，３Ｈ），
１．９８（Ｓ，３Ｈ），７．３〜８．２（Ｍ，８Ｈ）．
Ｃｌ８Ｈｌ，ＮＯ５Ｓとして計算値：Ｃ，６Ｏ．ｌ２；
Ｈ，４．７７；Ｎ，３，９Ｏ％．測定値：Ｃ，６Ｏ．Ｏ
２；Ｈ，４．６３；Ｎ，３。

６４％． 参考例 ６ α−メチルチオ−α一〔ｐ−（０−カルボキシベンゾイ
ルアミノ）フエニル〕プロピオン酸１５０ηをエーテル
２ＴＩｄ！に懸濁させ、室温でジアゾメタンのエーテル
溶液を過剰量加えた。

ただちに窒素が発生し、これがやんだ後減圧濃縮すると
α−メチルチオ−α−〔ｐ−（０−メトキシカルボニル
ベンゾイルアミノ）フエニル〕プロピオン酸メチ ニル
１６９ｍｇが油状物質として得られた。収率１００％。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）：３３００，１７３０，１６６５，１
６００，１５３５，１２８０Ｃ！！Ｌ−１．ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ１．７８（Ｓ，３Ｈ）， ５１．９７
（Ｓ，３Ｈ），３．７３（Ｓ，３Ｈ），３．７７（Ｓ，
３Ｈ），７．２〜８．０（Ｍ，８Ｈ），８．５１（Ｂｒ
Ｏａｄｓ９ｌＨ）・参考例 ７ α−メチルチオ−α−〔ｐ−（０−カルボキシ ３ベン
ゾイルアミノ）フエニル〕プロピオン酸１４６ηに酢酸
１ｄを加えて３時間加熱還流した。

室温に冷却後、減圧にて溶媒を留去するとα−メチル手
オ一α−（ｐ−フタルイミドフエニル）プロピオン酸１
３４Ｗ９が無色結晶として得られた。収率 ４９７％。
融点：２０２〜２０４℃（メタノール水から）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：３１００〜２７００，１７９０，１７６５，１
７１５（ＢｒＯａｄ），１５１５，１３８０，１２９０
，１２２５，１０８０，８８５，７２０儂−１．ＮＭＲ
（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．７５（Ｓ，３Ｈ），１．９
４（Ｓ，３Ｈ），７．５０（Ａ２Ｂ２ｑ，４Ｈ），７。

８９（Ａ２Ｂ２ｑ，４Ｈ）． Ｃ，８Ｈ，５ＮＯ４Ｓとして 計算値：Ｃ，６３。

３３；Ｈ，４．４３；Ｎ，４．ｌＯ％． 測定値；Ｃ，６３，７Ｏ；Ｈ，４．３３；Ｎ，４．ｌ３
％．実施例 １ α−メチルチオ−α−（ｐ−フタルイミドフエニル）プ
ロピオン酸メチル３５５ｍｇ、亜鉛末６００η及び無水
硫酸銅３２ηを酢酸３ゴ中で５時間加熱還流した。

塩化メ手レン３０ｍ！を加えて不溶物を濾過しこれを塩
化メ干レン２０ｄで洗つた。濾液と洗液を合わせて水洗
（１０ｄＸ２回）し、無水硫酸ナトリウム乾燥した。減
圧にて溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフイ一
（シリカゲル、塩化メ壬レン）にて精製してα一〔ｐ−
（１一オキソ一２−イソインドリニル）フエニル〕プロ
ピオン酸メチル２４５ｍｇを無色結晶として得た。収率
８３％。融点：１２７．５〜１２８．５℃（メタノール
から）ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０，１６８０，１５１５
，１４７０，１３９０，１３３５，１３１０，１１６５
，１１５５，７４０（１７７！−１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）：δ１．４７（Ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６０（
Ｓ，３Ｈ），３．６８（Ｑ，ｌＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．
７６（Ｓ，２Ｈ），７．２〜７．９（Ｍ，８Ｈ）．Ｃｌ
８Ｈｌ，ＮＯ３として 計算値：Ｃ，７３．２Ｏ；Ｈ，５．８Ｏ；Ｎ，４．７３
％．測定値：Ｃ，７２．９７；Ｈ，５．６９；Ｎ，４．
６５％．実施例 ２ α−メチルチオ−α一〔ｐ−（０−カルボキシベンゾイ
ルアミノ）フエニル〕プロピオン酸１３０ｍｇ、亜鉛末
３００Ｔ！１ｆおよび無水硫酸銅２０Ｗ９を酢酸１．５
ｄ中でかきまぜながら５時間加熱還流した。

冷却後、塩化メチレン３０ｄおよび水２０ｄを加えて不
溶の沈澱物を濾別し、濾液を濃塩酸でＰＨｌとしたのち
塩化メ千レン抽出（３回、６０ｄ）し、水洗（２０が）
した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧にて溶媒を留去し
てα−〔ｐ一（１−オキソ一２−イソインドリニル）フ
エニル〕プロピオン酸８６Ｔｆ９を得た。収率８５％。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，）：δ２．２７（Ｓ，３Ｈ），２．
６６（Ｓ，３Ｈ），３，９（ＢｒＯａｄ，２Ｈ），６．
６２（Ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７５（Ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４（Ｓ，ｌＨ）．実施例
３ α−メ千ルチオ一α一（ｐ−フタルイミドフエニル）プ
ロピオン酸１２３１！９、亜鉛末３００Ｗ１９および無
水硫酸銅１６Ｗ１ｆを酢酸１．５―中で５時間還流温度
でかきまぜた。

冷却後、塩化メチレン３０―および水２０Ｗｔを加えて
不溶の沈澱物を濾別し、濾液を濃塩酸でＰＨｌとしたの
ち塩化メチレン抽出（２０ｄ×３回）し、水洗（１０ｍ
１）した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧にて溶媒を留去して
α一〔ｐ−（１−オキソ一２−イソインドリニル）フエ
ニル〕プロピオン酸９９Ｗ１ｙを得た。収率９８％。実
施例 ４ α−メチルチオ−α一〔ｐ−（０−メトキシカルボニル
ベンゾイルアミノ）フエニル〕プロピオン酸メチル１６
９Ｔｆ１ｆ１亜鉛末３００η、および無水硫酸銅１６１
９を酢酸２ｄ中で５時間加熱還流した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び／又は ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるα−チオ−カルボン酸誘導体を酸性条件下
   還元することから成る一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ で表わされるイソインドリノン誘導体の製造方法〔式中
   、Ｒ及びＲ＾２は低級アルキル基であり、Ｒ＾１及びＲ
   ＾３は水素又は低級アルキル基である。 〕。２ 酸性条件下亜鉛−銅塩によつて還元することか
   ら成る特許請求の範囲第１項に記載の方法。