JPS5829948B2 - α位に硫黄官能基を有するｐ−アミノフェニル酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、Ｘは水素又はハロゲンであり、Ｒはアルキル基
であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素又はアルキル基であ
り、Ｒ１とＲ２とは一体となってアルキレン基を形成し
得る。

）で表わされるα位に硫黄官能基を有するｐ−アミノフ
ェニル酢酸誘導体を製造する方法に関するものである。

更に詳しくは、本発明は一般式 （式中、Ｘは水素又はハロゲンであり、Ｒはアルキル基
であり、Ｒ１及びＲ２は水素又はアルキル基であり、Ｒ
１とＲ２とは一体となってアルキレン基を形成し得る。

）で表わされるケテンメルカプタールＳ−オキシドを一
般式Ｒ３０Ｈ（式中、Ｒ３は水素又は低級アルキル基で
ある。

）で表わされる水又はアルコールの存在下、濃度０．５
〜４Ｍのハロゲン化水素で処理することを特徴とする、
一般式（Ｉ）で表わされる化合物を製造する方法に関す
るものである。

前記−＝般式（Ｉ）で表わされる化合物は新規化合物で
あるが、特に抗炎症及び鎮痛作用を有する医薬製造用中
間体として有用である。

例えば前記一般式（Ｉ）においてＲ１、Ｒ２及びＸが水
素である化合物は無水フタル酸と反応させ、次いでメチ
ル化、加水分解及び還元によってα−（ｐ−（１−、ｔ
キソ−２−インドリニル）フェニル〕フロピオン酸、い
わゆるインドプロフェン（Ａｒｚｎｅｉｍ 。

Ｆｏｒｓｃｈ 、 （Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ 、）、２３．
１０９０（１９７３））を合成できる（下記参考側参照
）。

又、２・５−ジメトキシテトラヒドロフランとの反応、
メチル化あるいはエチル化、加水分解及び還元によって
抗炎症、鎮痛作用を有するα−〔ｐ−（ピ’Ｊルー１）
フェニル〕フロピオン酸するいはα−（ｐ−ｃピリル−
１）フェニル〕酪酸（Ｕ、Ｓ、Ｐ、第３６７３２１２号
）を合成することもできる。

虹にＲ１とＲ２が一体となって−（ＣＨ２）５− を形
成し且つＸが塩素である化合物は上記と同様にしてメチ
ル化、加水分解及び還元脱硫によって抗炎症、鎮痛作用
を有するα−〔３−クロロ−４−（ピペリジ／−１）フ
ェニル〕プロピオン酸（Ｕ、Ｓ、Ｐ、第３６４１０４０
号）を合成できる。

従来、これらｐ位の窒素置換基をもっα−フェニルプロ
ピオン酸等の合成法として種々知られているが、インド
プロフェンを例にとって説明すると次の通りである。

（１） 一般式 （式中、Ｘはカルボキシ、カルボアルコキシ又はシアノ
基である６、）で表わされるアニリン誘導体を０−シア
ノベンジルプロミド、フタリド、チオフタリド又はフタ
ルアルデヒドと反応させたのち、塩基あるいは酸で加水
分解する方法特公昭５１、、−、、．１１６２７号）。

（２）前記一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を無水
フタル酸、フタル酸ジエステルあるいはＮ−スルホニル
フタルイミドと反応させ、一旦一般式で表わされる化合
物（Ｘはカルボキシ、カルボアルコキシ又はシアノ基で
ある。

）としたのち適当な還元剤でイソインドリノン体に還元
、さらに所望により加水分解する方法（特公昭５１１１
６２７号及び特開昭５１−６５７５５号）。

３）前記一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物をベンズ
アルデヒドと反応させたのち還元し、さらにホスゲンと
の反応によってブ般式 とし、これにフリーデル・クラフッ反応によって分子内
閉環を行なわせ、さらに所望によって加水分解すること
からなる方法（特開昭４８５７９６５号）。

これらの従来法はいずれも前記一般式（ＩＩＩ）で表わ
される化合物を出発原料としているが、このものはトル
エンから多段階の工程を経て合成されるものである。

即ち、塩素化次いで青酸ソーダによる置換反応によって
ベンジルシアニドとしたのち、α−位をカルボエトキシ
化、メチル化さらに加水分解脱炭酸反応に附してα−フ
ェニルプロピオニトリルとする。

この化合物をニトリル化し、次いで二） ＩＪル部位を
加溶媒分解、さらにニトロ部位を還元して前記一般式（
ＩＩＩ）の化合物を得る方法が提案されている〔Ｇ、Ｎ
ａｎｎ１ｎｉ等、Ａｒｚｎｅｉｍ、 −Ｆｏｒｓｃｈ
、（Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ 、 ）、２３．１０９０（１９
７３）、ｌ。

このように上記の従来法はいずれも非常に数多（の工程
を必要とするものであるばかりでなく、猛毒物質である
青酸ソーダを使用しなげればならず工業的に極めて不利
な方法といえる。

本発明者等は斯様な従来の欠点を克服すべく検討の結果
、本発明の化合物を用いることにより特にｐ位に窒素置
換基を有するα−フェニルプロピオン酸及びその誘導体
の工業的合成が容易であることを見出し本発明を完成す
るに至ったものである。

本発明で原料として用いる前記一般式（Ｉ［）の化合物
は一般式 （式中、Ｘは水素又はハロゲンであり、Ｒ１及びＲ２は
水素又はアルキル基であり、Ｒ１とＲ２とは一体となっ
てアルキレン基、を形成し得る。

）で表わされるアルデヒドと一般式 （式中、Ｒはアルキル基である。

）で表わされるホルムアルデヒドメルカプタールＳ−オ
キシドとを塩基の存在下反応させることにより製造でき
る。

この際、反応溶媒としてはジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール
、ベンゼン等の一般的有機溶媒を使用できる。

原料として用いるホルムアルデヒドメルカプタールＳ−
オキシドが液状物質である場合には特に溶媒を用いなく
ても反応は円滑に進行する。

また、塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム
、トリトンＢ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
比較的強い塩基が好ましい。

反応は室温〜１５０℃で進行するが、５０〜１１０℃が
特に適当である。

本発明の方法は前記一般式（ｎ）の化合物を水又はアル
コール（Ｒ３０Ｈ’）の存在下、・・ロゲン化水素で処
理するものであるが、この際使用する・・ロゲン化水素
の濃度が一つの重要なファクターと成り、反応系の濃度
を０．５〜４Ｍにすることが必須要件である。

ノ・ロゲン化水素の濃度が０．５Ｍ以下の場合は一般式 （式中、Ｘ、Ｒ，Ｒ’及びＲ２は前記と同じ。

）で表わされる化合物が主生成物となり、又、４Ｍ以上
の場合には一般式 （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ。

）で表わされる化合物が主生成物となる。

又、反応温度は操作が簡便な観点から常温乃至溶媒の還
流温度が好ましい。

溶媒としてはアルコール自体を過剰に用いてもよいが、
所望ならばエーテル、クロロホルム、ベンゼン等の非プ
ロトン性溶媒を用いることができる。

以下参考例及び実施例により本発明を更に詳細に説明す
る。

参考例 １ （原料化合物の合成） ｐ−アミノベンズアルデヒド２０１■とホルムアルデヒ
ドジメチルメルカプタールＳ−オキシド７９８■の混合
物に粉末状水酸化ナトリウム５５■を加え、８０℃で３
０分攪拌した。

塩化アンモニウム飽和水溶液５０７ｒＬｌを加えたのち
、塩化メチレンで抽出した。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。

残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化
メチレン）で分離してオイルを含んだ橙色結晶を得た。

このものをアセトンで洗浄することによって１−メチル
スルフィニル−１−メチルチオ−２−（ｐ−アミノフェ
ニル）エチレン２３５ｍＩ？（６２％）ヲ淡黄色結晶と
して単離した。

分析用サンプルは更に再結晶することによって無色結晶
として得た。

融点： １６５．０−１６５．５℃（アセトンから）。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）： ３４４０．３３２０１３２００
１１１７０．１０１０ｃｒｒＬ 。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ：δ２．２７ （ｓ、３Ｈ）、
２．６６ （ｓ、 ３Ｈ）、３．９ （ｂｒｏａｄ、
２Ｈ）、６．６２ （ｄｌ ２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ ）
、７．７５（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ ）、７．４４
（ｓ、ＩＨ）。

Ｃ１ｏＨ１３ＮＯ８２として 計算値：Ｃ，５２，８３；Ｈ，５，７６；Ｎ、 ６．１
６ ； Ｓ、 ２８．２０％。

測定値：Ｃ，５２，７０；Ｈ，５，９１；Ｎ、６．４１
； Ｓ、２８．００％。

参考例 ２ （原料化合物の合成） ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド１２．９５３１を
テトラヒドロフラン３０ｍ１にとかし、ホルムアルデヒ
ドジメチルメルカプタールＳ−オキシド１８．４２８Ｌ
？と水酸化トリメチルベンジルアンモニウムの４０％メ
タノール溶液１２７７１１を加えて４０時間加熱還流し
た。

水を添加したのち酢酸で酸性にし、塩化メチレンで抽出
した。

有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄したのち、
無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。

残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化
メチレン−酢酸エチル）で分離、さらにエーテルからの
再結晶によって１−メチルスルフィニル１−メチルチオ
−２−（ｐ−ジメチルアミノフエニ）Ｌ／）エチレン１
３．４９：ｌ’を得た。

ｍｐ ： ６６．２−−６６．８９Ｃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： １０４５ｃｒＩＬ−１ＨＭＲ
（ＣＤＣ１３）：δ２，２７ （Ｓ、３Ｈ）、２．６６
（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、６Ｈ）、７．４６ （Ｓ
ｌ １Ｈ）、６．６６ （ｄｌ ２Ｈ，Ｊ９Ｈｚ）、７
．８６ （ｄ、 ２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ）。

Ｃ１□Ｈ１７ＮＯ８２として 計算値：Ｃ１５６，４４；Ｈ，６，７１；Ｎ、 ５．
４８ ； Ｓ、 ２５．１０％。

測定値： Ｃ，５６，４０；Ｈ，６，６４；Ｎ、 ５
．４０ ； Ｓ、 ２４．８５％。

参考例 ３ （原料化合物の合成） ３−クロロ−４−（ピペリジノ−１）ベンズアルデヒド
３．０１１♂とホルムアルデヒドジメチルメルカプター
ルＳ−オキシド６ｍｌの混合物に水酸化トリメチルベン
ジルアンモニウムの４０％メタノール溶液を加えて室温
で１６時間攪拌した。

水を加えたのち塩化メチレンで抽出、有機層を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することによって
１−メチルスルフィニル−１−メチルチオ−２−（３−
クロロ−４−（ピペリシノー１）フェニル〕エチレン４
．０３９Ｐを油状物質として得た。

収率９Ｌ％。

Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ） ： １０６３ｃＩｒＬ’ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ２）：δ１．４５−１．８５（ｍ、６Ｈ）、２
．２９ （ｓ、 ３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２
．９−３．１ （ｍ、 ４Ｈ）、６．９７（ｄｌ １Ｈ
１Ｊ−＝９Ｈｚ）、７．４４ （ｓ、 Ｌ Ｈ）、７
．６７ （ｄ×ｄ、Ｌ Ｈ，Ｊ＝ ２ ａｎｄ ９ Ｈ
ｚ ）、７．９９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ ）。

質量分析：ｍ／ｅ ３３１（Ｍ＋＋２）、３３０（Ｍ
＋＋ｔ）、３２９（Ｍ＋）、 ２６６（Ｍ＋−ＣＨ５ＳＯ）、２６５ （Ｍ＋ＣＨ３Ｓ
ＯＨ）、２５１（Ｍ十−ＣＨ５ＳＯ−ＣＨ３）。

実施例 １ １−メチルスルフィニル−１−メチルチオ−２−（ｐ−
アミノフェニル）エチレン８９２１ｒＬ９ヲメタノール
９Ｑｍｌにとかし、塩化水素飽和メタノール１０ｍ１を
加えて１８時間加熱還流した。

減圧濃縮したのち残留物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液
６ｏｍｌを加え、塩化メチレンで抽出した（２０ＴＩＬ
ｌ×３回）。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮す
ることによってα−メチルチオ（ｐ−アミノフェニル）
酢酸メチル７８６■（９５％）が淡黄色油状物質として
得られた。

沸点：１５７−１５９℃／ １． Ｏｓｍｏｇ 。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３５００−３２００．１７３０Ｉｒ
Ｌ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ２．０４ （ｓ、３Ｈ）、３
．３８ （ｂｒｏａｄ、２Ｈ）、３．７２ （ｓ、 ３
Ｈ）、４．４１ （ｓ、ＬＨ）、６．６７ （ｄ、２Ｈ
，Ｊ−８，５Ｈｚ）、７．２３ （ｄ、２Ｈ，Ｊ−８，
５Ｈｚ）。

Ｃ１ｏＨ１５ＮＯ２Ｓとして 計算値： Ｃ，５６，８５；Ｈ，６，２０；Ｎ、 ６
．６３； Ｓ、 １５．１７％。

測定値：Ｃ，５６，９０；Ｈ，６，１７；Ｎ、 ６．
６９ ； Ｓ、 １４．９４％。

実施例 ２ １−メチルスルフィニル−１−メチルチオ−２−（ｐ−
ジメチルアミノフェニル）エチレン３．５４７Ｓ’に塩
化水素の１．ＩＮメタノール溶液５０１ｒＬｌを加えて
１３時間加熱還流した。

減圧濃縮ののち残留物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を
発泡がなくなるまで加えた。

析出した固体を濾別、さらに飽和重炭酸ナトリウム水溶
液および水で洗浄したのち真空乾燥した。

この固体をｎ−へキサンから再結晶することによってα
−メチルチオ（ｐ−ジメチルアミノフェニル）酢酸メチ
ル２．６９７Ｐを無色結晶として得た。

収率８１％。ｍｐ ： ８０．５−８１．５℃ Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７３０ｃｒｒｔ ’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．８
９ （ｓ、 ６Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．４
０ （ｓ、 ＬＨ）、６．６２ （ｄ、 ２’Ｈ，
Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２５ （ｄ１２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ）
。

Ｃ１□Ｈ１７ＮＯ２Ｓとして 計算値：Ｃ，６０，２２；Ｈ１７，１６；Ｎ、５．８５
；Ｓ、１３．４０％。

測定値： Ｃ，６０，１３；Ｈ１７，００；Ｈ５，６８
；Ｓ、１３．３５％。

実施例 ３ １−メチルスルフィニル−１−メチルチオ−２−〔３−
クロロ−４−（ピペリジノ−１）フェニル〕エチレン６
４．１ｍ９に塩化水素の１．ＩＮメタノール溶液１ ｍ
ｌｌを加えて３０時間加熱還流した。

減圧濃縮ののち飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、塩
化メチレンで抽出した。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮し
、残留物を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル
、ヘキサン）で分離してα−メチルチオ〔３−クロロ−
４−（ピペリジノ−１）フェニル〕酢酸メチル３２■を
油状物質として得た。

収率５２％。ＩＲ（ｎｅａｔ）： ２９２０．１７４０
．１６０５．１５００ｃｒｆＬ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２．１０ （ｓ、 ３Ｈ）
、１．５−２．０（ｍ、６Ｈ）、２．８−３．２ （ｍ
、 ４ Ｈ）、３．７６ （ｓ、 ３Ｈ）、４．２
３ （ｓ、ＩＨ）、６．７−７．５ （ｍ、 ３Ｈ）
。

質量分析： ｍ／ｅ ３１３ （Ｍ＋７％）、２６８（
３５％）、２６７（２１％）、 ２６６ （ｂａｓｅ ｐｅａｋ ）、２０８（１１％）
。

実施例 ４ １−メチルスルフィニル−１−メチルチオ−２（ｐ−７
ミノフエニル）エチレン４７■をエタ／ −／Ｌ／ ２
．０ ｍｌに溶かし、濃塩酸（約１１Ｎ）０．４７ｒＬ
ｌを加えて７時間加熱還流した。

反応液を減圧濃縮したのち残渣に炭酸水素ナトリウム飽
和水を加え、塩化メチレンで抽出した。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾蒙し、減圧濃縮したの
ち残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ベ
ンゼン）で精製することによってα−メチルチオ（ｐ−
アミノフェニル）・酢酸エチルがうす黄色油状物として
４１１ｎ９（８８％）得られた。

Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ） ： ３３７０．１７２７．１６２
０．１５１５．１２９０１１１５０ｃｒｒＬ 。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．
２２ （ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ ）、４．１４ （
ｑ 。

２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、６
．５８ （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ ）、７．２１（
ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ ）、３．６５ （ｂｒｏａｄ、
２Ｈ）。

質量分析： ｍ／ ｅ ２２５ （Ｍ＋ ）、１７８（
Ｍ＋ＳＣＨ３、ｂａｓｅ ｐｅａｋ ）、１５２ （Ｍ
＋Ｃ０２Ｃ２Ｈ３）、１３６ （Ｍ＋ Ｃ０２Ｃ２Ｈ５−ＣＨ４）、１０６゜ 実施例 ５ １−メチルスルフィニル−１−＃−ルチ、ｉ −２−（
ｐ−アミノフェニル）エチレン０．３０Ｐをエタノール
’；２４ｍ１に溶かし、濃塩酸（約１１Ｎ） ４Ｍを加
えて１６時間加熱還流した。

反応液を減圧濃縮した後残渣の重炭酸ナトリウム飽和水
溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮するこ
とによってα−メチルチオ（ｐ−アミノフェニル）酢酸
エチルが淡黄色油状物として０．２８′？（９４％）得
られた。

実施例 ６ １−メチルスルフイニルー１−＃−ルチ、ｔ−２−（３
−クロロ−４−アミノフェニル）エチレン２．３２Ｐを
乾燥エタノール８０ｒｒＬｌに溶かし加熱しておき、塩
化水素飽和エタノール（約１１Ｎ）２０ｍｌを加え、１
４時間加熱還流した。

減圧濃縮後、重炭酸ナトリウム水溶液８０ｍ１と塩化メ
チレン２０７ｎｌを加え、分液した。

有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥後減圧濃縮した。

得られた残留油状物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル５Ｍ’、塩化メチレン）で精製し、淡黄色油状物
としてα−メチルチオ（３−クロロ−４−アミノフェニ
ル）酢酸エチル１．０８Ｓ’を得た。

収率４７％。この油状物を放置すると結晶化し、再結晶
（エチルエーテル−ヘキサン）することにより融点７１
〜７２℃の無色結晶が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４５０．３３６０．３２００．１
７１７．１６２０．１４９５．１０１５鋼−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．２６（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ）、２．０８ （ｓ、 ３Ｈ）、４．２０（ｑ
。

２Ｈ，Ｊ ＝７．５Ｈｚ ）、４．１ （ｂｒｏａｄ、
２Ｈ）、４．３８ （ｓ、 ＬＨ）、６．７３ （ｄｌ
ｌＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１８（ｄｄ、Ｌ Ｈ，Ｊ ＝
８ ａｎｄ ２Ｈｚ ）、７．４１（ｄ、ＬＨ，Ｊ ＝
２ Ｈｚ ）。

質量分析：ｍ／ｅ２５９（１９、Ｍ＋）、２１２ （ｂ
ａｓｅ ｐｅａｋ ）、２１４（３３）、１８６（７８
）、１８８ （２８）、１４０（３５）、１４２（１２
）。

Ｃ１１Ｈ１４ＣＩＮＯ２Ｓとして 計算値： Ｃ，５０，８７；Ｈ，５，４３；Ｎ、 ５．
３９ ； Ｓ１１２．３４ ；ＣＩ 、 １３．６４％
。

測定値：Ｃ，５０，７４；Ｈ，５，２８；Ｎ１５．５３
； Ｓ、 １２．３５ ；ＣＩ、１３．７６％。

実施例 ７ メタノ−／Ｌ／ ９ ｒｎｌに塩化水素飽和メタノール
溶液１．２ｒｎｌを加え加熱還流状態にしておき１−メ
チルスルフィニル−１−メチルチオ−２−（３−クロロ
−４−７ミノフエニル）エチレン１．０６０ｒを２ｍｌ
のメタノールで溶かし４０時間で滴下後、３時間加熱還
流した。

減圧濃縮後重炭酸ナトリウム飽和水溶液６０ｍ１を加え
塩化メチレンで抽出した。

有機層を無水硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥後、減圧濃縮を
行い９６５１ｎ９の油状物を得た。

カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン
）で精製し、α−メチルチオ（３−クロロ−４−アミノ
フェニル）酢酸メチルを淡黄色結晶として７７４ｍ９（
７７％）得た。

実施例 ８ １−−ノー１＋−ルスルフイニルー１−メチルチオ−２
（３−クロロ−４−アミノフェニル）エチレン２．８４
？を乾燥メタノール１２０ｍ１に溶かし加熱還流してお
き、塩化水素飽和メタノール２０ｒｒＬｌを加え、３時
間加熱還流した。

減圧濃縮後塩化メチレンと過剰の重炭酸ナトリウム飽和
水を加え分液した。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮すると
橙色結晶２．４１Ｓ’が得られた。

これを塩化メチレン−ヘキサンで再結晶してα−メチル
チオ（３−クロロ−４−アミノフェニル）酢酸メチル２
．２０Ｐ（８３％）を無水結晶として得た。

融点ニア２．５〜７３．５°Ｃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ ） ： ３４７０．３３８０，１７
２０゜１６１７．１００７ｃｒｒＬ 。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ２．０６ （ｓ、３Ｈ）、３
．７４ （ｓ、３Ｈ）、４．１ （ｂｒｏａｄ、２Ｈ）
、４．３８ （ｓ、ＩＨ）、６．７３（ｄ、ＬＨ，Ｊ−
８Ｈｚ）、７．１６ （ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−＝８ａｎｄ２
Ｈｚ ）、７．３８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）。

Ｃ１ｏＨ１□ＮＣ１０２Ｓとして 計算値：Ｃ，４８，８８；Ｈ，４，９２；Ｎ、５．７０
；Ｓ、１３．０５； ＣＩ、１４．４３％。

測定値：Ｃ，４９，１４；Ｎ１４．９４；Ｎ、 ５．
６３ ；Ｓ、 １３．０３ ；Ｃ１，１４，４０％。

参考例 ４ α−メチルチオ（ｐ−アミノフェニル）酢酸メチル７６
０■と無水フタル酸５３３■を酢酸８ｍ１ｌにとかし、
４時間加熱還流した。

減圧濃縮ののち炭酸水素ナトリウム水溶液１ＯＯｒｎｌ
を加え、塩化メチレンで抽出した（２０ｍｌＸ１回、１
０ｍ１Ｘ２回）。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮す
ることによってα−メチルチオ（ｐ−フタルイミドフェ
ニル）酢酸メチル１．２２２ｒ（９９，５％）を無色結
晶として得た。

融点：１６８−１６９℃（メタノールから）。

ＩＲ（ＫＢｒ） ： １７８５ （ｗ）、１７６５（Ｗ
）、１７４０．１７１５ｃＩｎ−ｔ。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ２．１１（ｓ、３Ｈ）、３．
７６ （ｓ、 ３Ｈ）、４．５５ （ｓ、 ＩＨ）
、７．４８ （ｄ、２’Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ ）、７．
６０（ｄ。

２Ｈ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ ）、７．７４−８．００
（ｍ、４Ｈ）。

Ｃｌ８Ｈ１，Ｎ０４Ｓと（−で 計算値：Ｃ，６３，３３；Ｎ１４．４３；Ｎ、４．１０
％。

測定値：Ｃ１６３，２７；Ｎ１４．５０；Ｎ、４．０１
％。

参考例 ５ α−メチルチオ（ｐ−フタルイミドフェニル）酢酸メチ
ル９７８■を無水ＤＭＦ １０ ｒａｌｌに溶かし、水
冷下、水素化ナトリウム（６５％含有）１２０■を加え
て１０分間かきまぜた。

次にヨウ化メチル０．２５ｍ１を徐々に加えた後室温に
もどして５分間かぎまぜた。

塩化アンモニウム水溶液（５００ｍ９／３０ｍ１）を加
えて塩化メチレン抽出（２０ＴｆＬｌ×４）したのち有
機層を水洗（１０ｍのした。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。

残渣をｎ−ヘキサン２０ｒｎｌで洗い、α−メチルチオ
−α−（ｐ−７タルイミドフエニル）プロピオン酸メチ
ル７８８■を無色結晶として得た。

収率７７％。

融点：１４２〜１４５℃（エタノールから）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：１７９０，１７７０．１７３５．１７２０．１５
１０，１３９０，１２５０．１１ｏ５．８９０１７２５
ＣＩ！Ｌ ’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．７９ （Ｂ、 ３Ｈ）、
１．９９ （５１３Ｈ）、３．７４ （ｓ、 ３ Ｈ
）、７．３〜８．０（ｍ、８Ｈ）。

質量分析： （ｍ／ｅ ） ： ３５５ （Ｍ＋）、３
０８ （ｂａｓｅ ｐｅａｋ、 Ｍ十−８ＣＨ３）、２
９６ （Ｍ＋−Ｃ００ＣＨ３’）、２８０．２４８゜参
考例 ６ α−メチルチオ−α−（ｐ−フタルイミドフェニル）プ
ロピオン酸メチル１７８ｍｇにメタノールＩＴｔｌ及び
水１ ｍｌを加え水酸化ナトリウム８０■を加えて室温
で１時間、次に５０〜６０℃で３０分間攪拌した。

濃塩酸を加えてｐＨ１とすると無色結晶が析出した。

これを濾取し水１５ｍ１で洗い乾燥した。

収量１５２ｍｇ。このもの１３０■、亜鉛末３００ｍ９
および無水硫酸銅２０■を酢酸１．５ｍＡ中でかきまぜ
ながら５時間加熱還流した。

冷却後、塩化メチレン３０ｍ１および水２０ＴＬｌを加
えて不溶の沈殿物を濾別し、濾液を濃塩酸でｐＨ１とし
たのち塩化メチレン抽出（３回×６０１′ＩＬｌ）シ、
水洗（２０ｒｒＬｌ）シた。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧にて溶媒を留去し
てα−〔ｐ−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フ
ェニル〕プロピオン酸８６■ヲ得り。

収率７８％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 で表わされるケテンメルカプタールＳ−オキシドを一般
   式 で表わされる水又はアルコールの存在下、濃度０．５〜
   ４Ｍのハロゲン化水素で処理することを特徴とする、一
   般式 で表わされるα位に硫黄官能基を有するｐ−アミノフェ
   ニル酢酸誘導体を製造する方法〔式中、Ｘは水素又はハ
   ロゲンであり、Ｒはアルキル基であり、Ｒ１、Ｒ２及び
   Ｒ３は水素又はアルキル基であり、Ｒ１とＲ２とは一体
   となってアルキレン基を形成し得る。 〕。２ Ｘが水素又は塩素、Ｒが低級アルキル基、Ｒ１
   、Ｒ２及びＲ３が水素又は低級アルキル基であり、Ｒ１
   とＲ２とは一体となって炭素数２〜６個のアルキレン基
   を形成し得る特許請求の範囲第１項に記載の方法。