KR0129007B1

KR0129007B1 - 4-클로로-2-플루오로-5-(펜틸옥시카르보닐메틸옥시)니트로벤젠 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR0129007B1
Application number: KR1019970019884A
Authority: KR
Inventors: 유우지 후나끼; 마사유끼 후꾸시마
Original assignee: 모리 히데오; 스미또모 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤
Priority date: 1987-09-01
Filing date: 1997-05-21
Publication date: 1998-04-07

Abstract

본 발명은 4-클로로 -2-플루오르-5(펜틸옥시카르보닐메틸옥시) 니트로벤젠 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]

4-클로로-2-플루오로-5-(펜틸옥시카르보닐메틸옥시)니트로벤젠 및 이의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

[발명의 목적]

[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]

본 발명은 테트라히드로프탈이미드 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 특히 N-[4-클로로-2-플루오로-5-(펜틸옥시카르보닐메틸옥시)페닐]-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미드의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

[발명의 구성 및 작용]

상기 N-[4-클로로-2-플루오로-5-(펜틸옥시카르보닐메틸옥시)페닐]-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미드는 하기식 (1)으로 표시되고, 미합중국 특허 제 4,670,046호에 기재된 대로 제초제로서 유용하다.

상기 미합중국 특허에서, 화합물 (1)은 비활성 용매에서 N-(4-클로로-2-플루오르 -5-히드록시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미트와 n-펜틸 할로아세테이트와 반응시켜 제조된다. 한편, EP-B-0049508에서는 비활성용매에서 아닐린 화합물과 3,4,5,6-테트라히드로프탈산 무수물과의 반응에 의한 몇몇 테트라히드로프탈이미드 화합물의 제조가 기재되어 있다.

[발명이 미루고자 하는 기술적 과제]

그러나, 종래의 제법은 충분한 고순도와 함께 만족스런 고수율의 화합물(1)을 제공할 수 없어 생성물의 분리 또는 정제를 위해 크로마토그래피같은 힘든 공정이 필요하다. 부가해서, 회수가 어렵고 불쾌한 냄새의 유기용매과량의 사용이 필요하다. 따라서, 상기 종래의 제법은 산업 스케일의 실용적 적용이 어렵다.

광범위한 연구의 결과로서, 질소-함유 염기 및 저급 지방산으로 구성되는 촉매계존재에서 하기식(II)의 아닐린 화합물과 3,4,5,6-테트라히드로프탈산 무수물과의 반응으로서 고순도와 높은 수율의 화합물(1)이 수득될 수 있다. 본 발명은 상기 발견에 근거한다.

반응은 탄화수소, (예, 톨루엔, 크실렌, 벤젠), 할로겐화 탄화수소(예, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 클로로포름, 사염화탄소)또는 케톤(예, 메틸이소부틸케톤) 같은 유기용매에서, 약 50℃내지 용매의 비점, 바람직하게는 80 내지 120℃에서 약 1내지 10시간 수행된다.

질소-함유 염기로서 2차 아민 (예, 디에틸아민, 디부틸아민, 디에탄올아민), 3차 아민(예, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리에탄올아민, N, N-디메틸아닐린, N-N-디에틸아닐린), 질소-함유 헤테로고리 화합물(예, 피리딘, 피페리딘, 이미다졸, 모르폴린, 퀴놀린, N,N-디메틸아미노피리딘)등을 예로 들 수 있다. 저급 지방산의 예로는 아세트산, 프로피온산, 부탄산이 있다.

사용될 3,4,5,6-테트라히드로프탈산 무수물의 양은 대개 화합물 (II)의 1당량당 약 1.0 내지 2.0당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.3 당량이다. 질소- 함유 염기의 양은 화합물(II)의 1당량당 약 0.1내지 0.5 당량, 바람직하게는 약 0.05내지 0.1당량이고, 저급지방산의 양은 질소 -함유 염기의 1 당량 당 약 1.0 내지 5.0 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 당량이다.

반응기는 물분리가 장치되어 용매와 공비증류로서 반응에서 부산물인 물을 제거하여, 방응을 가속화 시킬 수 있다.

상기 경우에, 반응은 감압하에 수행되어 용매의 비점이 낮아지고, 공비증류는 바람직한 온도에서 수행될 수 있다.

반응 완결후, 반응 혼합물은 물부가, 물 -불혼화용매로 추출 및 농축과 같은 통상의 후처리를 하여 화합물(1)을 회수한다. 또한, 화합물 (1)을 함유하는 추출물로부터 용매 제거후, 조생성물을 물 또는 알코올(즉, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올)과의 혼합물로 재결정한후, 결정을 수집할 수 있다.

시작 화합물(II)는 신규이며 화합물(III)에 상응하는 니트로 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.

환원은 니트로기를 아미노기로의 변환으로서 철환원 또는 촉매환원같은 종래의 방법으로 수행될 수 있다.

촐 환원의 경우에, 화합물(III)을 비활성 용매에서 산촉매 존재하에 대개 실온 내지 용매의 비점, 바람직하게는 약 60 내지 90℃에서, 약 0.5 내지 24시간동안 철 파우더와 반응시켜 화합물(II)를 얻는다. 산촉매의 예로는 무기산(즉, 염산, 황산), 지방산(즉, 포름산, 아세트산),염화철(즉, 염화철(1), 염화철(II) 등이 있다. 용매로서, 물 또는 방향족 탄화수소(즉, 벤벤, 톨루엔, 크실렌), 할로겐화탄화수소(예, 디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로벤젠), 케톤(예. 아세톤, 메틸이소부틸 케톤), 에테르 (예, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산), 에스테르(예,에틸아세테이트), 지방족 탄화수소(예, 헥산, 헵탄), 자방산 (예, 포름산, 아세트산) 등으로부터 선택된 유기용매와의 혼합물을 사용할 수 있다. 철 파우더의 양은 화합물(III)의 1당량당 약 2.2 내지 10당량, 바람직하게는 약 3내지 5당량이다. 산 촉매의 양은 화합물(III)의 1당량당 대개 약 0.01 내지 6.0당량이다. 산촉매가 무기산 및 지방산으로부터 선택될 때, 과량 사용되어 산 뿐만아니라 용매의 역활을 수행할 수 있다.

반응 완결후, 반응 혼합물을 종래의 방법으로 후 -처리 한다. 예를 들면, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 유기용매로 추출하고, 추출물을 농축한다. 필요하면, 생성물을 예를 들면 증류, 재결정, 실리카겔켈럼크로마토그래피등으로 정제할 수 있다.

촉매 환원의 경우에, 화합물(III)은 대기압 내지 30kg/㎠ 압력하에서 비활성 용매에서 촉매 존재하에서 수소로 환원된다. 수소는 화합물(III)의 1 당량당 대개 3내지10 당량의 양으로 사용된다. 촉매는 니켈, 팔라듐, 백금, 이산화백금, 로듐등으로부터 선택될 수 있고, 그 양은 화합물(III)에 대해 약 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 5중량%이다. 필요하면, 촉매는 활성화된 탄소 또는 알루미나같은 담체물질상에서 또는 예를들면 트리페닐포스핀과의 착체형으로 사용될 수 있다. 용매의 예로는 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 케톤(예, 아세톤, 메틸이소부틸케톤), 에테르(예, 테트라히드로푸란, 디옥산), 지방산(예, 아세트산, 프로피온산), 에스테르(예, 에틸아세테이트), 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로에탄, 클로로벤젠), 물 및 그의 혼합물등이 있다. 일반적으로 환원은 실온 내지 용매의 비점, 바람직하게는 실은 내지 80℃에서 약 0.5내지 24시간 수행된다. 반응 조건은 그러나 한정되지 않고; 예를 들면, 반응 조건은 오오톨레이브에서 수행될때 자발적일 수 있다.

반응 완결후, 반응 혼합물은, 예를 들면 여과되어 촉매를 제거하고 여액은 농축되어 화합물 (II)를 회수한다. 필요하면, 증류, 재결정 또는 컬럼크로마토그래피같은 몇몇 정제방법을 적용하여 생성물이 수득된다.

화합물(III)은 신규이며 예를 들면 2-클로로-4-플루오로-5-니트로페놀과 하기식(Ⅳ)의 할로아세트산에스테르를 염기존재에서 대개 비활성 용매에서 실옹 내지 용매의 비점, 바람직하게는 약 50내지 90℃에서 약 0.5내지 24시간반응시켜 제조할 수 있다.

Y-CH₂COOC₅H₁₁(n) (Ⅳ)

상기식중, Y는 염소원자 또는 브롬원자이다. 화합물(Ⅳ)및 염기는 각각 2-클로로-4-플루오로-5-니트로페놀 1 당량당 약 1.0 내지 2.0 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.3 당량 및 약 1.0 내지 2.0 당량, 바람직하게는 약 1.0내지 1.3 당량의 양으로 사용될수 있다. 용매의 예로는 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로겐화탄화수소(예, 디클로로메탄, 사염화탄소, 클로로벤젠), 케톤(예, 아세톤, 메틸이소부틸케톤), 에테르(예, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산), 니트릴(예, 아세톤, 메틸이소부틸케톤), 지방족 탄화수소(예, 헥산, 헵탄), 다메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 물등이 있다. 이들 중, 바람직한 것은 니트릴 및 디메틸포름아미드 같은 극성용매, 물-방향족 탄화수소 같은 혼합 용매 등이 있다. 염기의 예로는 알칼리금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨), 알칼리금속탄산수소염(예, 탄산수소나트륨), 알칼리금속수소화물(예, 수소화나트륨), 알칼리금속알콕시드(예, 소듐 메톡시드), 유기 염기 (예, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘) 등이 있다. 필요하면, 반응은 금속염 (예, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드화나트륨, 요요드화칼륨)또는 4차 암모늄염(예, 테트라부틸암모늄클로라이드)와 같은 촉매존재하에서 2-클로로-4-플루오로-5-니트로페놀의 1당량당 약 0.001 내지 0.2 당량의 양으로 수행된다.

반응 완결후, 반응 혼합물은 예를 들면 물가 혼합하고, 유기 용매로 추출한 후, 농축될 수 있다. 필요하면, 증류 또는 실리카겔컬럼크로마토그래피같은 정레방법을 적용하여 생성물을 얻는다.

2-클로로-4-플루오르-5-니트로페놀은 미합중국 특허 제4,670,046호에 기재된 것으로 알려진다.

본 발명의 실제적이고 바람직한 구현예는 하기 실시예 및 비교예에서 상세히 기술된다.

(실시예 1)

화합물(III)제조;

2-클로로-4-플루오르-5-니트로페닐(100g), 무수탄산칼륨(86.6g) 및 디메틸포름아미드(500g)의 혼합물을 50℃에서 가열하고, 30분간 아밀 2-클로로-아세테이트 (90.2g)을 적가한후 4시간 동안 60℃에서 방치한다.

반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(1500g)을 가한후, 에틸아세테이트 (1500g)로 추출한다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 감압하에 증류하여 담황색 오일인 4-클로로-2-플루오로 -5-(펜틸옥시카르보닐메틸옥시)니트로벤젠(화합물III)) (129g)을 얻는다. 수율 77%, 비점 160~165℃/0.7mmHg.

NMR δ(CDC1₃, TMS)(ppm) : 7.58(1H, d, J=7H_Z), 7.39(1H, d, J=10H_Z),4.80(2H,_S), 4.22(2H,t,J=6H_Z), 1.10~2.00(6H, m)0.91(3H, t,J=6H_Z).

(실시예 2)

화합물(II) 제조 :

철 파우더(115g), 아세트산(29g)및 물 (551g)의 혼합물을 80℃에서 가열하고 아세트산 (200g)에 용해시킨 화합물(III)(132g) 용액을 1시간동안 적가한후, 환류하에서 5시간 가열한다. 반응 혼합물을 역과하여 불용성 물질을 제거하고 여액을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 감압하에 농축한다. 잔류물을 감압하에 유거하여 4-클로로-2-플루오로-5-(펜틸옥시카르보닐메틸옥시) 아닐린 (화합물(II)(90g)을 얻는다. 수율 75%, 비점 145~149℃/0.4mmHg, 융점 32~34℃.

NMR δ(CDC1₃, TMS)(ppm) : 7.00(1H, d, J=10H_Z), 6.37(1H, d, J=7H_Z),4.60(2H,S),4.20(2H,t,J=6H_Z),3.75(2H,br3)1.10~1.90(6H,m), 0.92(3H,t,J=6H_Z).

(실시예 3)

화합물(II) 제조 :

수소 기체(1.3리터)는 1시간 교반하면서 실온에서 화합물 (III)(6.4g), 5% 팔라듐-탄소(0.32g) 및 톨루엔(64g)의 혼합물에 도입된다. 반응 혼합물로부터 촉매를 제거한후, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼로마토그래피로 정제하여 4-클로로-2-플루오르-5-(펜틸옥시타르보닐메틸옥시)아닐린(3.6g)을 얻는다. 수율 6.2%

(실시예 4)

화합물(I) 제조 :

화합물(III) (12.0g), 3,4,5,6-테트라히드로프탈산 무수물(7.56g), 피페리딘(0.18g), 프로피온산(0.30g) 및 톨루엔(24g) 혼합물을 환류하에 5시간 가열하는 동안 부산물인 물은 공비제거된다. 반응 혼합물에 톨루엔(24g) 및 물(24g)을 가하고, 유기층은 분리되고 감압하에 농축된다. 잔류물에 물A(18g) 및 메탄올(33g)을 가하고 침전된 결정을 여과로 수집하여 N-[4-클로로-2-플루오로-5-(펜틸옥시카르보닐메틸옥시)페닐]-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미드(화합물(I)) (16.1g)을 얻는다. 고속의 액체크로마토그래피를 사용하여 주산물로서 화합물(I)의 순도 및 불순물로서 4-클로로-2-플루오르-5-(펜틸옥시카르보닐메틸옥시)아세트아닐리이드(이후, N-아세틸 화합물이라 명명함) 부산물의 양을 내부 표준법 및 면적 비교법에 따라 각각 측정된다. 수율 92.0%

순도 : 92.3%(N-아세틸 화합물 함유량, 0.01%이하)

NMR δ(CDC1₃, TMS)(ppm) : 7.22(1H, d, J=10H_Z), 6.75(1H, d, J=7H_Z),4.6(2H,S),4.1(2H,t,J=6H_Z),2.40(4H,m),1.80(4H,m), 1.101.80(6H, m), 0.85(3H,t,J=6H_Z).

IR(누졸) : 1750, 1720(㎝^-1).

융점 : 90~91℃

(실시예 5)

화합물(I) 제조 :

화합물(II) (12.0g), 3,4,5,6-테트라히드로프탈산 무수물(7.56g), 트리에틸아민(9.42g), 아세트산(0.75g) 및 1,2-디클로로에탄(24g) 혼합물을 환류하에 8시간 가열한다. 반응 혼합물을 물(24g)로 세척한다. 유기층을 분리하고 실시예 4와 동일한 방법으로 처리하여화합물(I) (16.2g)을 얻는다.

수율 92.5%

순도 : 94.7%(N-아세틸 화합물 함유량, 0.1%).

(실시예 6)

화합물(II) (12.0g), 3,4,5,6-테트라히드로프탈산 무수물(7.56g), 피페리딘(0.36g), 아세트산 (0.5g) 및 톨루엔(24g) 혼합물을 약 300mmHg 압력하에서 4시간 동안 88 내지 92℃에서 환류하는 동안 물을 공비제거한다. 반응 혼합물을 실시예 4와 동일한 방법으로 처리하여 화합물(I)(16.7g)을 얻는다.

수율 95.2%

순도 : 97.0%(N-아세틸 화합물 함유량 0.1% 이하)

(비교예 1)

디메틸포름아미드(100ml)에 용해시킨 N-(4-클로로-2-플루오르-5-히드록시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미드(3g) 용액에 무수탄산칼륨(0.8g) 및 아밀클로로아세테이트(1.9g)을 갛고, 생성 혼합물을 3시간 70 내지 80℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물과 혼합하고 디에틸에테르를 추출한다. 에테르층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물(I)(1.8g)을 얻는다.

수율 42.0%

순도 : 96.0%

(비교예 2)

화합물 (II)(12.0g), 3,4,5,6-테트라히드로프탈산 무수물(7.56g) 및 아세트산(50g) 혼합물을 7시간 90 내지 95℃ 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물 (75g)을 가한다. 침전된 결정을 여과로 수집하여 화합물(I)(15.7g)을 얻는다.

수율 89.3%

순도 : 88.7%(N-아세틸 화합물 함유량, 5.1%)

(비교예 3)

화합물 (II)(12.0g), 3,4,5,6-테트라히드로프탈산 무수물(7.56g) 및 아세트산(50g) 혼합물을 2시간 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물 (75g)을 가한다. 침전된 결정을 여과로 수집하여 화합물(I)(15.4g)을 얻는다.

수율 88.0%

순도 : 87.0%(N-아세틸 화합물 함유량, 7.2%)

(비교예 4)

화합물 (II)(12.0g), 3,4,5,6-테트라히드로프탈산 무수물(7.56g) 및 톨루엔(50g) 혼합물을 12시간 환류하에 가열한다. 고속의 액체크로마토그래피로 분석하여 미반응의 화합물(II) 20% 존재를 알 수 있다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물(I)(10.9%)을 얻는다.

(비교예 5)

화합물 (II)(12.0g) 및 3,4,5,6-테트라히드로프탈산 무수물(7.56g)의 혼합물을 10시간동안 85 내지 90℃에서 가열한다. 고속의 액체크로마토그래피로 분석하여 화합물(I) 72% 및 미반응의 화합물(II)와 9% 함께 다른 불순물의 존재를 알 수 있다. 반응 혼합물을 실리카겔컬럼크로마토그래프로 정제하여 화합물(I)(11.4g)을 얻는다.

수율 65.0%

순도 : 98.2%

(비교예 6)

화합물 (II)(12.0g)및 3,4,5,6-테트라히드로프탈산 무수물(7.56g), 트리에틸아민(0.4g) 및 톨루엔(50g)의 혼합물을 10시간 환류하에 가열한다. 반응혼합물을 실온까지 냉갹하고 물로 세척한다. 톨루엔층을 분리하고 감압하에 농축한다. 생성물을 분석하여 약 77% 순도인 화합물 (I)가 불순물로서 하기식의 화합물을 과량 함유함을 알 수 있다.

상기 생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물(I)(13.7g)을 얻는다.

수율 : 77.9%

순도 : 98.2%

(비교예 7)

화합물 (II)(12.0g)및 3,4,5,6-테트라히드로프탈산 무수물(7.56g), p-톨루엔술폰산(0.4g) 및 톨루엔(24g)의 혼합물을 10시간 환류하고 물을 공비 제거한다. 반응 혼합물을 실시예4와 동일한 방법으로 처리하여 화합물(I)(15.6g)을 얻는다.

수율 : 88.9%

순도 : 80.9%

생성물은 불순물로서 하기식의 화합물을 과량함유한다.

[발명의 효과]

본 발명의 화합물은 본 발명의 방법으로 고순도 및 고수율로 수득할 수 있다.

Claims

하기식(Ⅳ) 화합물과 2-클로로-4-플루오르-5-니트로페놀을 반응시킴을 특징으로하는 식(III)의 화합물 제조방법.

상기식중, Y는 염소원자 또는 브롬원자이다.