JPH0737429B2 - モノアリ−ルマロン酸アミド類の製造法 - Google Patents
モノアリ−ルマロン酸アミド類の製造法Info
- Publication number
- JPH0737429B2 JPH0737429B2 JP61240058A JP24005886A JPH0737429B2 JP H0737429 B2 JPH0737429 B2 JP H0737429B2 JP 61240058 A JP61240058 A JP 61240058A JP 24005886 A JP24005886 A JP 24005886A JP H0737429 B2 JPH0737429 B2 JP H0737429B2
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- Japan
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- acid
- monoarylmalonic
- reaction
- meldrum
- acid amides
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬、農薬等の合成中間体として有用なモノア
リールマロン酸アミド類の製造法に関するものである。
リールマロン酸アミド類の製造法に関するものである。
〔従来の技術〕 モノアリールマロン酸アミド類は、たとえば医薬品とし
て有用な2,4−ジオキシキノリン誘導体として用いられ
る。
て有用な2,4−ジオキシキノリン誘導体として用いられ
る。
このようなモノアリールマロン酸アミド類を合成する方
法としては例えば、アニリン又はアニリン誘導体に過剰
のマロン酸エステルを反応させ、次いで加水分解する方
法が知られている。〔Michiaki Tominaga et.al.,Chem.
Pharm.Bull.29（８）,2161−2165（1981）記載〕。
法としては例えば、アニリン又はアニリン誘導体に過剰
のマロン酸エステルを反応させ、次いで加水分解する方
法が知られている。〔Michiaki Tominaga et.al.,Chem.
Pharm.Bull.29（８）,2161−2165（1981）記載〕。
しかしながら、かかる従来の方法で収率よくモノアリー
ルマロン酸アミド類を得るためには、少なくとも５倍モ
ル以上という大過剰のマロン酸エステルを用いる必要が
あり、このマロン酸エステルの使用量が少ないとマロン
酸１分子に対しアニリン誘導体２分子が縮合したジアミ
ド体が多量副生してしまうという問題点があつた。つま
り、かかる従来の方法では過剰のマロン酸エステルを回
収するプロセスを必要とし、経済的に好ましくない。
ルマロン酸アミド類を得るためには、少なくとも５倍モ
ル以上という大過剰のマロン酸エステルを用いる必要が
あり、このマロン酸エステルの使用量が少ないとマロン
酸１分子に対しアニリン誘導体２分子が縮合したジアミ
ド体が多量副生してしまうという問題点があつた。つま
り、かかる従来の方法では過剰のマロン酸エステルを回
収するプロセスを必要とし、経済的に好ましくない。
また、マロン酸を出発原料として一段階でモノアリール
マロン酸アミド類を製造する試みもなされているが、本
質的にマロン酸自体の安定性に問題があり、反応条件を
高め脱水縮合を行なうと容易に脱炭酸反応が進行し、目
的とするモノアリールマロン酸アミド類がほとんど得ら
れない。
マロン酸アミド類を製造する試みもなされているが、本
質的にマロン酸自体の安定性に問題があり、反応条件を
高め脱水縮合を行なうと容易に脱炭酸反応が進行し、目
的とするモノアリールマロン酸アミド類がほとんど得ら
れない。
そこで、本発明者等は従来の問題点を解決するべく、鋭
意検討を行なつた結果、アニリン誘導体とメルドラム酸
を反応させることにより収率よく一段階でモノアリール
マロン酸アミド類が得られるという知見を得て、本発明
に到達した。
意検討を行なつた結果、アニリン誘導体とメルドラム酸
を反応させることにより収率よく一段階でモノアリール
マロン酸アミド類が得られるという知見を得て、本発明
に到達した。
すなわち、本発明の目的は、一段反応で収率よくモノア
リールマロン酸アミド類を製造する方法を提供するもの
である。
リールマロン酸アミド類を製造する方法を提供するもの
である。
そして、その要旨は、下記一般式（Ｉ） （上記式中で、R1,R2,R3,R4およびR5は、それぞれ独立
して水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
ハロゲン原子を示す。） で示されるアニリン誘導体とメルドラム酸を反応させる
ことを特徴とする下記一般式（II） （上記式中でR1,R2,R3,R4およびR5は、上記一般式
（Ｉ）中で定義したとおりである。） で示されるモノアリールマロン酸アミド類の製造法に存
する。
して水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
ハロゲン原子を示す。） で示されるアニリン誘導体とメルドラム酸を反応させる
ことを特徴とする下記一般式（II） （上記式中でR1,R2,R3,R4およびR5は、上記一般式
（Ｉ）中で定義したとおりである。） で示されるモノアリールマロン酸アミド類の製造法に存
する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明で用いるアニリン誘導体は下記一般式（Ｉ）で示
されるものである。
されるものである。
上記一般式（Ｉ）中で、R1〜R5は水素原子；メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素数１〜４個程
度の低級アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、ブトキシ基等の炭素数１〜４個程度のアルコキ
シ基；フツ素、塩素又臭素等のハロゲン原子を示す。
エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素数１〜４個程
度の低級アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、ブトキシ基等の炭素数１〜４個程度のアルコキ
シ基；フツ素、塩素又臭素等のハロゲン原子を示す。
上記一般式（Ｉ）の化合物としては、アニリン、ｏ−ト
ルイジン、ｍ−トルイジン、ｐ−トルイジン、エチルア
ニリン、プロピルアニリン、2,3−キシリジン、2,4−キ
シリジン、2,6−キシリジン、メトキシアニリン、エト
キシアニリン、ブトキシアニリン、クロロアニリン、ブ
ロモアニリン等が挙げられる。
ルイジン、ｍ−トルイジン、ｐ−トルイジン、エチルア
ニリン、プロピルアニリン、2,3−キシリジン、2,4−キ
シリジン、2,6−キシリジン、メトキシアニリン、エト
キシアニリン、ブトキシアニリン、クロロアニリン、ブ
ロモアニリン等が挙げられる。
本発明では、反応溶媒を特に用いなくてもよいが、必要
に応じて本発明の反応に不活性の溶媒を用いてもよく、
かかる溶媒としては極性溶媒あるいは非極性溶媒、更に
はプロチツク溶媒、アプロチツク溶媒等特に限定される
ものではない。
に応じて本発明の反応に不活性の溶媒を用いてもよく、
かかる溶媒としては極性溶媒あるいは非極性溶媒、更に
はプロチツク溶媒、アプロチツク溶媒等特に限定される
ものではない。
アニリン誘導体の使用量としては、メルドラム酸１モル
に対しアニリン誘導体１〜20モル、好ましくは５〜10モ
ル程度用いるのがよい。
に対しアニリン誘導体１〜20モル、好ましくは５〜10モ
ル程度用いるのがよい。
反応温度としては、メルドラム酸の分解温度以下とすれ
ばよく具体的には０〜95℃、好ましくは60〜80℃とする
のがよい。
ばよく具体的には０〜95℃、好ましくは60〜80℃とする
のがよい。
本発明の反応においては、アニリン誘導体が触媒的作用
を担い、反応進行のプロモーターとなるので、メルドラ
ム酸に対してアニリン誘導体の使用量が多い場合には、
特に触媒を必要としないが、アニリン誘導体の使用量が
少ない場合には、３級アミン等の塩基性触媒を用いるの
が有効であり、具体的にはトリエチルアミン、ピリジン
あるいはＮ−エチルモルホリン系の３級アミン誘導体等
を触媒として用いるのがよい。触媒の使用量としては、
アニリン誘導体に対して0.01〜0.5当量、好ましくは0.0
5〜0.15当量である。
を担い、反応進行のプロモーターとなるので、メルドラ
ム酸に対してアニリン誘導体の使用量が多い場合には、
特に触媒を必要としないが、アニリン誘導体の使用量が
少ない場合には、３級アミン等の塩基性触媒を用いるの
が有効であり、具体的にはトリエチルアミン、ピリジン
あるいはＮ−エチルモルホリン系の３級アミン誘導体等
を触媒として用いるのがよい。触媒の使用量としては、
アニリン誘導体に対して0.01〜0.5当量、好ましくは0.0
5〜0.15当量である。
以下実施例により本発明を更に具体的に説明するが本発
明はその要旨を越えない限り以下の実施例によつて限定
されるものではない。
明はその要旨を越えない限り以下の実施例によつて限定
されるものではない。
実施例１ 2,3−キシリジン4.2gにメルドラム酸1.0gを加え、60℃
オイルバス中で４時間撹拌した。（反応開始後約１時間
で反応系は固化したが、その後３時間そのまま60℃に保
つた。） 反応終了後、水と25％NaOH水溶液にて結晶を溶解させ、
酢酸エチルで抽出し、水層を濃塩酸にて中和（pH6〜
７）して液体クロマトグラフイーにて分析（LC分析）し
たところ、原料であるメルドラム酸は検出されず（転化
率:100％）目的物であるモノ（2,3−ジメチルフエニ
ル）マロン酸アミドが、1.32g（収率:92％）得られた。
オイルバス中で４時間撹拌した。（反応開始後約１時間
で反応系は固化したが、その後３時間そのまま60℃に保
つた。） 反応終了後、水と25％NaOH水溶液にて結晶を溶解させ、
酢酸エチルで抽出し、水層を濃塩酸にて中和（pH6〜
７）して液体クロマトグラフイーにて分析（LC分析）し
たところ、原料であるメルドラム酸は検出されず（転化
率:100％）目的物であるモノ（2,3−ジメチルフエニ
ル）マロン酸アミドが、1.32g（収率:92％）得られた。
実施例２ エタノール3mlに2,3−キシリジン4.2gを溶解させ、メル
ドラム酸1.0gを加え、60℃オイルバス中で４時間撹拌し
た。反応終了後水にあけ、25％NaOH水溶液を加えてアル
カリ性（pH10〜11）にし、酢酸エチルで抽出した。水層
を濃塩酸で中和（pH6〜７）し、LC分析したところ、メ
ルドラム酸は検出されず（転化率:100％）、目的物であ
るモノ（2,3−ジメチルフエニル）マロン酸アミドが1.3
2g（収率:92％）得られた。
ドラム酸1.0gを加え、60℃オイルバス中で４時間撹拌し
た。反応終了後水にあけ、25％NaOH水溶液を加えてアル
カリ性（pH10〜11）にし、酢酸エチルで抽出した。水層
を濃塩酸で中和（pH6〜７）し、LC分析したところ、メ
ルドラム酸は検出されず（転化率:100％）、目的物であ
るモノ（2,3−ジメチルフエニル）マロン酸アミドが1.3
2g（収率:92％）得られた。
実施例３ N,N−ジメチルホルムアミド3mlに2,3−キシリジン2.52g
を溶解させ、メルドラム酸1.0gを加え、60℃オイルバス
中で４時間撹拌した。反応終了後水にあけ、25％NaOH水
溶液でアルカリ性（pH10〜11）にして酢酸エチルで抽出
した。水層を濃塩酸で中和（pH6〜７）し、LC分析した
ところ、原料であるメルドラム酸は残存していたが目的
物であるモノ（2,3−ジメチルフエニル）マロン酸アミ
ドが0.91g（収率:63％）得られ、選択率は約85％であつ
た。
を溶解させ、メルドラム酸1.0gを加え、60℃オイルバス
中で４時間撹拌した。反応終了後水にあけ、25％NaOH水
溶液でアルカリ性（pH10〜11）にして酢酸エチルで抽出
した。水層を濃塩酸で中和（pH6〜７）し、LC分析した
ところ、原料であるメルドラム酸は残存していたが目的
物であるモノ（2,3−ジメチルフエニル）マロン酸アミ
ドが0.91g（収率:63％）得られ、選択率は約85％であつ
た。
実施例４ N,N−ジメチルホルムアミド3mlに2,3−キシリジン1.0g
を溶解させ、メルドラム酸1.31gを加え60℃オイルバス
中で７時間撹拌した。反応終了後、水にあけ25％NaOH水
溶液を加えアルカリ性（pH10〜11）にして約20〜30分間
撹拌後、濃塩酸にて中和（pH6〜７）し、LC分析したと
ころ、原料の2,3−キシリジンが0.17g（転化率:83
％）、目的物であるモノ（2,3−ジメチルフエニル）マ
ロン酸アミドが1.11g（収率:65％）検出され目的物の選
択率は79％であつた。
を溶解させ、メルドラム酸1.31gを加え60℃オイルバス
中で７時間撹拌した。反応終了後、水にあけ25％NaOH水
溶液を加えアルカリ性（pH10〜11）にして約20〜30分間
撹拌後、濃塩酸にて中和（pH6〜７）し、LC分析したと
ころ、原料の2,3−キシリジンが0.17g（転化率:83
％）、目的物であるモノ（2,3−ジメチルフエニル）マ
ロン酸アミドが1.11g（収率:65％）検出され目的物の選
択率は79％であつた。
実施例５ エタノール3mlに2,3−キシリジン1.0gを溶解させＮ−エ
チルモルホリン0.19gとメルドラム酸1.31gを加え、60℃
オイルバス中で４時間撹拌した。反応終了後、水にあ
け、25％NaOH水溶液を加えアルカリ性（pH10〜11）に
し、酢酸エチルで抽出した。水層を濃塩酸で中和（pH6
〜７）し、LC分析したところ、2,3−キシリジンが0.24g
（転化率:76％）、目的物であるモノ（2,3−ジメチルフ
エニル）マロン酸アミドが0.96g（収率:56％）得られ
た。目的物の選択率は約74％であつた。
チルモルホリン0.19gとメルドラム酸1.31gを加え、60℃
オイルバス中で４時間撹拌した。反応終了後、水にあ
け、25％NaOH水溶液を加えアルカリ性（pH10〜11）に
し、酢酸エチルで抽出した。水層を濃塩酸で中和（pH6
〜７）し、LC分析したところ、2,3−キシリジンが0.24g
（転化率:76％）、目的物であるモノ（2,3−ジメチルフ
エニル）マロン酸アミドが0.96g（収率:56％）得られ
た。目的物の選択率は約74％であつた。
実施例６ エタノール3mlに2,3−キシリジン1.0gを溶解させ、トリ
エチルアミン0.17gとメルドラム酸1.31gを加え、60℃オ
イルバス中で４時間撹拌した。反応終了後、水にあけ25
％NaOH水溶液を加えアルカリ性（pH10〜11）にし、酢酸
エチルで抽出した水層を濃塩酸で中和（pH6〜７）し、L
C分析したところ、2,3−キシリジンが0.48g（転化率:52
％）、目的物であるモノ（2,3−ジメチルフエニル）マ
ロン酸アミドが0.89g（収率:52％）得られた。目的物の
選択率は約100％であつた。
エチルアミン0.17gとメルドラム酸1.31gを加え、60℃オ
イルバス中で４時間撹拌した。反応終了後、水にあけ25
％NaOH水溶液を加えアルカリ性（pH10〜11）にし、酢酸
エチルで抽出した水層を濃塩酸で中和（pH6〜７）し、L
C分析したところ、2,3−キシリジンが0.48g（転化率:52
％）、目的物であるモノ（2,3−ジメチルフエニル）マ
ロン酸アミドが0.89g（収率:52％）得られた。目的物の
選択率は約100％であつた。
実施例７ エタノール3mlに2,3−キシリジン1.0gを溶解させ、ピリ
ジン0.13gとメルドラム酸1.31gを加え、60℃オイルバス
中で４時間撹拌した。反応終了後、水にあけ、25％NaOH
水溶液を加えアルカリ性（pH10〜11）にし、酢酸エチル
で抽出した。水層を濃塩酸で中和（pH6〜７）し、LC分
析したところ、2,3−キシリジンが0.26g（転化率:74
％）目的物であるモノ（2,3−ジメチルフエニル）マロ
ン酸アミドが1.02g（収率:60％）得られた。目的物の選
択率は約81％であつた。
ジン0.13gとメルドラム酸1.31gを加え、60℃オイルバス
中で４時間撹拌した。反応終了後、水にあけ、25％NaOH
水溶液を加えアルカリ性（pH10〜11）にし、酢酸エチル
で抽出した。水層を濃塩酸で中和（pH6〜７）し、LC分
析したところ、2,3−キシリジンが0.26g（転化率:74
％）目的物であるモノ（2,3−ジメチルフエニル）マロ
ン酸アミドが1.02g（収率:60％）得られた。目的物の選
択率は約81％であつた。
上記実施例１〜７の結果を以下の表１にまとめる。
〔発明の効果〕 本発明によれば、一段反応で高選択的に収率よくモノア
リールマロン酸アミド類が製造でき、特に本発明の方法
により製造されるモノ−2,4−ジメチルフエニルマロン
酸アミドはアレルギー性喘息治療薬として有用な化合物
の中間体（特開昭52−109000号公報記載）として特に有
用であり、工業的に優れた方法である。
リールマロン酸アミド類が製造でき、特に本発明の方法
により製造されるモノ−2,4−ジメチルフエニルマロン
酸アミドはアレルギー性喘息治療薬として有用な化合物
の中間体（特開昭52−109000号公報記載）として特に有
用であり、工業的に優れた方法である。
Claims (1)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ） （上記式中で、R1,R2,R3,R4およびR5は、それぞれ独立
して水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
ハロゲン原子を示す。） で示されるアニリン誘導体とメルドラム酸とを反応させ
ることを特徴とする下記一般式（II） （上記式中で、R1,R2,R3,R4およびR5は、上記一般式
（Ｉ）中で定義したとおりである。） で示されるモノアリールマロン酸アミド類の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61240058A JPH0737429B2 (ja) | 1986-10-08 | 1986-10-08 | モノアリ−ルマロン酸アミド類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61240058A JPH0737429B2 (ja) | 1986-10-08 | 1986-10-08 | モノアリ−ルマロン酸アミド類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6393756A JPS6393756A (ja) | 1988-04-25 |
| JPH0737429B2 true JPH0737429B2 (ja) | 1995-04-26 |
Family
ID=17053856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61240058A Expired - Lifetime JPH0737429B2 (ja) | 1986-10-08 | 1986-10-08 | モノアリ−ルマロン酸アミド類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0737429B2 (ja) |
-
1986
- 1986-10-08 JP JP61240058A patent/JPH0737429B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6393756A (ja) | 1988-04-25 |
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