JPS6393756A - モノアリ−ルマロン酸アミド類の製造法 - Google Patents
モノアリ−ルマロン酸アミド類の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は医薬、農薬等の合成中間体として有用なモノア
リールマロン酸アミド類の製造法に関するものである。
リールマロン酸アミド類の製造法に関するものである。
モノアリールマロン酸アミド類は、たとえば医薬品とし
て有用なコ、≠−ジオキシキノリン誘導体として用いら
れる。
て有用なコ、≠−ジオキシキノリン誘導体として用いら
れる。
このようなモノアリールマロン酸アミド類を合成する方
法としては例えば、アニリン又はアニリン誘導体に過剰
のマロン酸エステルを反応させ、次いで加水分解する方
法が知られている。
法としては例えば、アニリン又はアニリン誘導体に過剰
のマロン酸エステルを反応させ、次いで加水分解する方
法が知られている。
（Ｍｉｃｈｉａｋｉ Ｔｏｍｉｎａｇａ ｅｔ、ａｌ、
、 Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｒｎ。
、 Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｒｎ。
Ｂｕｌｌ、４Ｐ（ｒ）、 ２／６／−２／４！（１５
！Ｉｔ） 記載〕。
！Ｉｔ） 記載〕。
しかしながら、かかる従来の方法で収率よくモノアリー
ルマロン酸アミド類を得るためには、少なくとも５倍モ
ル以上という大過剰のマロン酸エステルを用いる必要が
あり、このマロン酸エステルの使用量が少ないとマロン
酸１分子に対しアニリン誘導体２分子が縮合したジアミ
ド体が多量副生してしまうという問題点があった。
ルマロン酸アミド類を得るためには、少なくとも５倍モ
ル以上という大過剰のマロン酸エステルを用いる必要が
あり、このマロン酸エステルの使用量が少ないとマロン
酸１分子に対しアニリン誘導体２分子が縮合したジアミ
ド体が多量副生してしまうという問題点があった。
つまり、かかる従来の方法では過剰のマロン酸エステル
を回収するプロセスを必要とし、経済的に好ましくない
。
を回収するプロセスを必要とし、経済的に好ましくない
。
また、マロン酸を出発原料として一段階でモノアリール
マロン酸アミド類を製造する試みもなされているが、本
質的にマロン酸自体の安定性に問題があり、反応条件を
高め脱水縮合を行なうと容易に脱炭酸反応が進行し、目
的とするモノアリールマロン酸アミド類がほとんど得ら
れない。
マロン酸アミド類を製造する試みもなされているが、本
質的にマロン酸自体の安定性に問題があり、反応条件を
高め脱水縮合を行なうと容易に脱炭酸反応が進行し、目
的とするモノアリールマロン酸アミド類がほとんど得ら
れない。
そこで、本発明者等は従来の問題点を屏決するべく、鋭
意検討を行なった結果、アユ１フフ誘導体とメルドラム
酸を反応させることにより収率よく一段階でモノアリー
ルマロン酸アミド類が得られるという知見を得て、本発
明に到達した。
意検討を行なった結果、アユ１フフ誘導体とメルドラム
酸を反応させることにより収率よく一段階でモノアリー
ルマロン酸アミド類が得られるという知見を得て、本発
明に到達した。
す々わち、本発明の目的は、一段反応で収率よくモノア
リールマロン酸アミド類を製造する方法を提供するもの
である。
リールマロン酸アミド類を製造する方法を提供するもの
である。
そして、その要旨は、下記一般式（Ｉ）′（上記式中で
、Ｒ１、Ｒ＊ 、Ｒ” 、Ｒ’ ｋ ヨびＨｌハ、それ
ぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基又はハロゲン原子を示す。）で示されるアニリン誘
導体とメルドラム酸を反応させることを特徴とする下記
一般式（ＩＩ）ｍ （上記式”ｌ”ｔ”Ｒ’％Ｒ” ＃Ｒ３、Ｒ４オ！ヒＲ
Ｓハ、上記一般式（１） 中で定義したとおりである
。）で示されるモノアリールマロン酸アミド類の製造法
に存する。
、Ｒ１、Ｒ＊ 、Ｒ” 、Ｒ’ ｋ ヨびＨｌハ、それ
ぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基又はハロゲン原子を示す。）で示されるアニリン誘
導体とメルドラム酸を反応させることを特徴とする下記
一般式（ＩＩ）ｍ （上記式”ｌ”ｔ”Ｒ’％Ｒ” ＃Ｒ３、Ｒ４オ！ヒＲ
Ｓハ、上記一般式（１） 中で定義したとおりである
。）で示されるモノアリールマロン酸アミド類の製造法
に存する。
以下、本発明の詳細な説明する。
本発明で用いるアニリン誘導体は下記一般式％式％
上記一般式（１）中で Ｒ１−Ｒ５は水素原子；メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素数ｌ〜係
個穆度の低級アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、ブドーｙシ基等の炭素数ｌ−μ個椙度のア
ルコキシ基；フッ素、塩素又臭素等のノ・ロゲン原子を
示す。
基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素数ｌ〜係
個穆度の低級アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、ブドーｙシ基等の炭素数ｌ−μ個椙度のア
ルコキシ基；フッ素、塩素又臭素等のノ・ロゲン原子を
示す。
上記一般式（Ｉ）の化合物としては、アニｌ］ン、０−
トルイジン、ｍ−）ルイジン、ｐ−トルイジン、エチル
アニリン、クロピルアニリン、２，３−キシリジン、２
．弘−キシリジン、２．４−キシリジン、メトキシアニ
リン、エトキシアニリン、ブトキシアニリン、クロロア
ニリン、ブロモアニリン等が挙げられる。
トルイジン、ｍ−）ルイジン、ｐ−トルイジン、エチル
アニリン、クロピルアニリン、２，３−キシリジン、２
．弘−キシリジン、２．４−キシリジン、メトキシアニ
リン、エトキシアニリン、ブトキシアニリン、クロロア
ニリン、ブロモアニリン等が挙げられる。
本発明では、反応溶媒を特に用いなくてもよいが、必要
に応じて本発明の反応に不活性の溶媒を用いてもよく、
かかる溶媒としては極性溶媒あるいは非極性溶媒、更に
はゾロチック溶媒、アプロチック溶媒等％に限定される
ものではないＯ アニリン誘導体の使用量としては、メルドラム酸１モル
に対しアニリン誘導体／−２０モル、好ましくはｊ〜１
０モル御度用めいるのがよい。
に応じて本発明の反応に不活性の溶媒を用いてもよく、
かかる溶媒としては極性溶媒あるいは非極性溶媒、更に
はゾロチック溶媒、アプロチック溶媒等％に限定される
ものではないＯ アニリン誘導体の使用量としては、メルドラム酸１モル
に対しアニリン誘導体／−２０モル、好ましくはｊ〜１
０モル御度用めいるのがよい。
反応温度としては、メルドラム酸の分解温度以下とすれ
ばよく具体的には０−Ｐｊ℃、好ましくは６０〜ｔＱ℃
とするのがよい。
ばよく具体的には０−Ｐｊ℃、好ましくは６０〜ｔＱ℃
とするのがよい。
本発明の反応においては、アニリン誘導体が触媒的作用
を担い、反応進行のプロモーターとなるので、メルドラ
ム酸に対してアニリン誘導体の使用量が多い場合には、
特に触媒を必要とし彦いが、アニリン誘導体の使用量が
少ない場合には、３級アミン等の塩基性触媒を用いるの
が有効であり、具体的にはトリエチルアミン、ピリジン
あるいはＮ−エチルモルホリン系の３級アミン誘導体等
を触媒として用いるのがよい。
を担い、反応進行のプロモーターとなるので、メルドラ
ム酸に対してアニリン誘導体の使用量が多い場合には、
特に触媒を必要とし彦いが、アニリン誘導体の使用量が
少ない場合には、３級アミン等の塩基性触媒を用いるの
が有効であり、具体的にはトリエチルアミン、ピリジン
あるいはＮ−エチルモルホリン系の３級アミン誘導体等
を触媒として用いるのがよい。
触媒の使用量としては、アニリン誘導体に対して０．０
／〜０．１当量、好ましくはｏ、ｏｒ〜０．１２当量
である。
／〜０．１当量、好ましくはｏ、ｏｒ〜０．１２当量
である。
以下実施例により本発明を更に具体的に説明するが本発
明はその要旨を越えない限り以下の実施例によって限定
されるものではない。
明はその要旨を越えない限り以下の実施例によって限定
されるものではない。
実施例１
コ、３−キシリジン弘、Ｊ ｆにメルドラム酸／、Ｏｆ
を加え、６０℃オイルバス中で弘時間攪拌した。（反応
開始後約１時間で反応系は固化したが、その後３時間そ
ｏ−＊−＊ｂｏ℃に保りた。）反応終了後、水とコＪ’
％ ＮａＯＨ水溶液にて結晶を溶解させ、酢酸エチル
で抽出し、水層を濃塩酸にて中和（ｐＨ４〜７）して液
体クロマトグラフィーにて分析（ＬＯ分析）したところ
、は 原料であるメルドラム酸轡啼検出されず（転化率二〜１
００％）目的物であるモノ（２，３−ジメチルフェニル
）マロン酸アミ）’カｓ ｉ、ｚ Ｊ ｔ（収率：Ｐ
２％）得られた。
を加え、６０℃オイルバス中で弘時間攪拌した。（反応
開始後約１時間で反応系は固化したが、その後３時間そ
ｏ−＊−＊ｂｏ℃に保りた。）反応終了後、水とコＪ’
％ ＮａＯＨ水溶液にて結晶を溶解させ、酢酸エチル
で抽出し、水層を濃塩酸にて中和（ｐＨ４〜７）して液
体クロマトグラフィーにて分析（ＬＯ分析）したところ
、は 原料であるメルドラム酸轡啼検出されず（転化率二〜１
００％）目的物であるモノ（２，３−ジメチルフェニル
）マロン酸アミ）’カｓ ｉ、ｚ Ｊ ｔ（収率：Ｐ
２％）得られた。
実施例λ
エタノールＪＭＩＫ２．Ｊ−キシリジン≠、λｆ’に溶
解させ、メルドラム酸／、ＯＰを加え、６０℃オイルパ
ス中で弘時間攪拌した。反応終了後水にあけ、コｊ ％
ＮａＯＨ水溶液を加えてアルカリ性（ｐＨ／ ０〜／
／）にし、酢酸エチルで抽出した。水層を濃塩酸で中和
（ｐＨｌ、〜７）し、ＬＣ分析したところ、メルドラム
酸は検出されず（転化率：１００％）、目的物であるモ
ノ（λ、３−ジメチルフェニル）マロン酸アミドが１．
３コｔ（収率：Ｐ２％ン得られた。
解させ、メルドラム酸／、ＯＰを加え、６０℃オイルパ
ス中で弘時間攪拌した。反応終了後水にあけ、コｊ ％
ＮａＯＨ水溶液を加えてアルカリ性（ｐＨ／ ０〜／
／）にし、酢酸エチルで抽出した。水層を濃塩酸で中和
（ｐＨｌ、〜７）し、ＬＣ分析したところ、メルドラム
酸は検出されず（転化率：１００％）、目的物であるモ
ノ（λ、３−ジメチルフェニル）マロン酸アミドが１．
３コｔ（収率：Ｐ２％ン得られた。
実施例３
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３ゴに２，３−キシリジ
ンコ、Ｊコ？を溶解させ、メルドラム酸ｉ、ｏｙを加え
、６０℃オイルバス中でμ時間攪拌した。反応終了後水
にあけ、コｚ ％ ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性（ｐＨ
１０−／／）にして酢酸エチルで抽出した。水層を濃塩
酸で中和（ｐＨｌ、〜７）し、ＬＯ分析したところ、原
料であるメルドラム酸は残存していたが目的物であるモ
ノ（λ１３−ジメチルフェニル）マロン酸アミドが０．
り／９（収率：６３％）得られ、選択率は約ｒ夕優であ
った。
ンコ、Ｊコ？を溶解させ、メルドラム酸ｉ、ｏｙを加え
、６０℃オイルバス中でμ時間攪拌した。反応終了後水
にあけ、コｚ ％ ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性（ｐＨ
１０−／／）にして酢酸エチルで抽出した。水層を濃塩
酸で中和（ｐＨｌ、〜７）し、ＬＯ分析したところ、原
料であるメルドラム酸は残存していたが目的物であるモ
ノ（λ１３−ジメチルフェニル）マロン酸アミドが０．
り／９（収率：６３％）得られ、選択率は約ｒ夕優であ
った。
実施例弘
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム７ミド３−に２３−キラ
シリシン１．Ｏｆを溶解させ、メルドラム酸！、Ｊ ／
ｆを加え６０℃オイルパス中で７時間攪拌し喪。反応
終了後、水にあけコ！チＮａＯＨ水溶液を加えアルカリ
性（ｐＨ７０〜／／） にして約２０〜３０分間攪拌
後、０塩酸にて中和（ｐＨ４〜７）し、ＬＯ分析したと
ころ、原料のλ、３−キシリジンが０．／７ｆ（転化率
：ｉ３％）、目的物であるモノ（２，３−ジメチルフェ
ニル）マロン酸アミドが／、／／？（収率：４ｊ％）検
出され目的物の選択率は７Ｐ％であった。
ｆを加え６０℃オイルパス中で７時間攪拌し喪。反応
終了後、水にあけコ！チＮａＯＨ水溶液を加えアルカリ
性（ｐＨ７０〜／／） にして約２０〜３０分間攪拌
後、０塩酸にて中和（ｐＨ４〜７）し、ＬＯ分析したと
ころ、原料のλ、３−キシリジンが０．／７ｆ（転化率
：ｉ３％）、目的物であるモノ（２，３−ジメチルフェ
ニル）マロン酸アミドが／、／／？（収率：４ｊ％）検
出され目的物の選択率は７Ｐ％であった。
実施例よ
エタノール３ｄにλ、３−キシリジン／、Ｏｆを溶解さ
せＮ−エテルモルホリンｏ、ｌＰｆとメルドラム酸／、
Ｊ ／ ｆを加え、６０℃オイルパス中で弘時間攪拌し
た。反応終了後、水にあけ、２！％ ＮａＯＨ水溶液を
加えアルカリ性（ｐＨ／ ０〜ｉｔ）にし、酢酸エチル
で抽出し念。水層を濃塩酸で中和（ｐＨ４〜７ ） ｌ
、、Ｌ Ｃ！分析したところ、コ、３−キシリジンが（
７，２ｇ ？ （転化率＝７６％）、目的物であるモノ
（２，３−ジメチルフェニル）マロン酸アミドがＱ、り
ｂｙ＜収率ニア４％）得られた。目的物の選択率は約７
≠−であった。
せＮ−エテルモルホリンｏ、ｌＰｆとメルドラム酸／、
Ｊ ／ ｆを加え、６０℃オイルパス中で弘時間攪拌し
た。反応終了後、水にあけ、２！％ ＮａＯＨ水溶液を
加えアルカリ性（ｐＨ／ ０〜ｉｔ）にし、酢酸エチル
で抽出し念。水層を濃塩酸で中和（ｐＨ４〜７ ） ｌ
、、Ｌ Ｃ！分析したところ、コ、３−キシリジンが（
７，２ｇ ？ （転化率＝７６％）、目的物であるモノ
（２，３−ジメチルフェニル）マロン酸アミドがＱ、り
ｂｙ＜収率ニア４％）得られた。目的物の選択率は約７
≠−であった。
実施例基
エタノールＪ ｗｌ Ｋ ２． Ｊ−キシリジン／、Ｏ
ｆを溶解させ、トリエチルアミン０．／７ｆとメルドラ
ム酸ｉ、３ｉｔを加え、６０℃オイルバス中でμ時間攪
拌した。反応終了後、水にあけコ！チＮａＯＨ水溶液を
加えアルカリ性（ｐＨ／ ０〜／／）にし、酢酸エチル
で抽出した水層を濃塩酸で中和（ｐＨ４〜７）し、ＬＯ
分析したところ、２．３−キシリジンがｏ、ｕ ｒ ｙ
（転化率：７２％）、目的物であるモノ（Ｊ、Ｊ−ジ
メチルフェニル）マロン酸アミドがＱ、ｔりｔ（収率：
３コ一）得られた。目的物の選択率は約１００％であっ
た。
ｆを溶解させ、トリエチルアミン０．／７ｆとメルドラ
ム酸ｉ、３ｉｔを加え、６０℃オイルバス中でμ時間攪
拌した。反応終了後、水にあけコ！チＮａＯＨ水溶液を
加えアルカリ性（ｐＨ／ ０〜／／）にし、酢酸エチル
で抽出した水層を濃塩酸で中和（ｐＨ４〜７）し、ＬＯ
分析したところ、２．３−キシリジンがｏ、ｕ ｒ ｙ
（転化率：７２％）、目的物であるモノ（Ｊ、Ｊ−ジ
メチルフェニル）マロン酸アミドがＱ、ｔりｔ（収率：
３コ一）得られた。目的物の選択率は約１００％であっ
た。
実施例７
エタノール３−に−１３−キシリジン／、Ｏｆを溶解さ
せ、ピリジン０．／３１とメルドラム酸１．３１Ｐを加
え、ｔｏ℃オイルパス中で弘時間攪拌した。反応終了後
、水に６け、２！％ＮａＯＨ水溶液を加えアルカリ性（
ｐＨ１０〜／／）にし、酢酸エチルで抽出した。水層を
濃塩酸で中和（ｐＨ６〜７）し、ＬＯ分析し九ところ、
コ、３−キシリジンがｏ、２４ ？ （転化率ニア≠％
）目的物であるモノ（２，３−ジメチルフェニル）マロ
ン酸アミドが／、０２ ｆ （収率：６０％）得られた
。目的物の選択率は約１１％であった。
せ、ピリジン０．／３１とメルドラム酸１．３１Ｐを加
え、ｔｏ℃オイルパス中で弘時間攪拌した。反応終了後
、水に６け、２！％ＮａＯＨ水溶液を加えアルカリ性（
ｐＨ１０〜／／）にし、酢酸エチルで抽出した。水層を
濃塩酸で中和（ｐＨ６〜７）し、ＬＯ分析し九ところ、
コ、３−キシリジンがｏ、２４ ？ （転化率ニア≠％
）目的物であるモノ（２，３−ジメチルフェニル）マロ
ン酸アミドが／、０２ ｆ （収率：６０％）得られた
。目的物の選択率は約１１％であった。
上記実施例１〜７の結果を以下の表／Ｋｔと〔発明の効
果〕 本発明によれば、一段反応で高選択的に収率よくモノア
リールマロン酸アミド類が製造でき、特に本発明の方法
により製造されるモノーコ、弘−ジメチルフェニルマロ
ン酸アミトハアレルギー性喘息治療薬として有用な化合
物の中間体（％開昭７２−１０９０００号公報記載）と
して特に有用であり、工業的に優れた方法である。
果〕 本発明によれば、一段反応で高選択的に収率よくモノア
リールマロン酸アミド類が製造でき、特に本発明の方法
により製造されるモノーコ、弘−ジメチルフェニルマロ
ン酸アミトハアレルギー性喘息治療薬として有用な化合
物の中間体（％開昭７２−１０９０００号公報記載）と
して特に有用であり、工業的に優れた方法である。
Claims (1)
- （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中で、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４および
Ｒ＾５は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基
、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す。）で示さ
れるアニリン誘導体とメルドラム酸とを反応させること
を特徴とする下記一般式（II）▲数式、化学式、表等が
あります▼（II） （上記式中で、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４および
Ｒ＾５は、上記一般式（ I ）中で定義したとおりであ
る。）で示されるモノアリールマロン酸アミド類の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61240058A JPH0737429B2 (ja) | 1986-10-08 | 1986-10-08 | モノアリ−ルマロン酸アミド類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61240058A JPH0737429B2 (ja) | 1986-10-08 | 1986-10-08 | モノアリ−ルマロン酸アミド類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6393756A true JPS6393756A (ja) | 1988-04-25 |
| JPH0737429B2 JPH0737429B2 (ja) | 1995-04-26 |
Family
ID=17053856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61240058A Expired - Lifetime JPH0737429B2 (ja) | 1986-10-08 | 1986-10-08 | モノアリ−ルマロン酸アミド類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0737429B2 (ja) |
-
1986
- 1986-10-08 JP JP61240058A patent/JPH0737429B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0737429B2 (ja) | 1995-04-26 |
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