"Nouveaux esters d'acides phényl- et pyridine-3-carboxylique et procédé permettant leur préparation" La présente invention traite des nouveaux esters d'acides phényl- et pyridine-3-carboxylique et d'un procédé en vue de leur fabrication.
Les nouveaux esters d'acides phényl- et pyridine-3carboxylique prévus par la présente invention sont des composés de formule générale I
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
H
hétérocyclique de formule II, ou représente un groupe alkanoyloxyméthyle de formule III
<EMI ID=3.1>
-R2 est un groupe acétoxyde ou un groupe aniline de formule IV
<EMI ID=4.1>
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d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle.
Plus particulièrement, la présente invention se réfère aux esters phtalidyliques des acides o-acétyl-salycili-
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pyridine-3-carboxylique et 2-[3'-chloro-2'-méthyl-anilino] pyridine-3-carboxylique.
Une large bibliographie a été publiée sur la synthèse et les propriétés thérapeutiques de ces acides. Ainsi, les acides o-acétylsalicylique (brevets américains
n[deg.]s 2.731.492, 2.890.240, 3.235.583) et 2-(3'-chloro-2'méthylanilino) pyridine-3-carboxylique (brevet britannique n[deg.] 1.147.702) ont un effet analgésique prédominant. Les
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belge n[deg.]605.302) et 2[3'-(trifluorométhyl) aniline pyridine-3carboxylique (brevet hollandais n[deg.] 6.414.717) présentent un effet anti-inflammatoire prouvé.
Ces acides phényl- et pyridine-3-carboxyliques antiinflammatoires et analgésiques ont l'inconvénient de présenter un effet ulcérogène. Pour réduire cet Effet secondaire, on en a synthétisé divers dérivés. Ainsi, les esters aminoalkylés d'acides 2-anilino nicotiniques sont décrits dans le brevet français 2.187.317, les esters glycérylés des acides 2-anilinonicotiniques sont une découverte du brevet suisse 534.130 et du brevet sud-africain 6802185. De même, divers esters d'acides
<EMI ID=8.1> (brevets belges 612.424 et 630.053), esters d'éthyle et de méthyle (brevet français M 2948), ester de menthyle (brevet japonais 75 11.904) et esters de glycéryle (brevet américain
3.852.333 et brevet sud-africain 70 07385).
De même, dans la bibliographie des brevets, divers sels de phényle et d'acide pyridine-3-carboxylique ont été décrits. Ainsi, des sels d'arginine, de lysine, de choline et d'aluminium sont signalés dans les brevets japonais 71-29.735,
72-21.597 et 74-125.512, les brevets allemands 2.253.134 et
2.442.817 et le brevet argentin 197.737.
Un des objectifs de cette invention est la préparation de nouveaux esters desdits acides ne présentant pas l'effet secondaire caractéristique des acides analgésiques et anti-inflammatoires mentionnés plus haut. L'effet secondaire décrit dans la bibliographie (Sherrer et Whitehouse, agents anti-inflammatoires, chimie et pharmacologie, Presses Académiques, New York) est l'effet ulcérogène sur l'épithélium gastrique. De nouveaux esters d'acides phényl- et pyridine-3carboxylique de formule générale (I) obtenus selon cette invention ont été expérimentés sur des animaux présentant une activité anti-inflammatoire accrue, éventuellement due à une absorption gastro-intestinale facilitée, et des effets nonulcérogènes. Après que les nouveaux composés de formule géné-
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ils furent hydrolysés par les enzymes du sang pour produire les acides pharmacologiques actifs correspondants.
Un autre objectif de cette invention est le procédé de préparation de ces composés nouveaux. Ce procédé consiste
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Le schéma de la synthèse est . le suivant:
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H
nées précédemment, A peut être un atome d'hydrogène ou une base et B peut être un oxhydryle ou un halogène. La salification des acides phényl- et pyridine-3-carboxyliques est réalisée à l'aide d'un acide minéral ou d'une base organique de
<EMI ID=13.1>
sont des radicaux atome hydrogène, aryle, alkyle ou alcool alyphatique tels que: diéthylamine, diéthanolamine, benzylamine, cyclohexylamine, la triéthylamine étant la base organique utilisée de préférence. Le rapport molaire de ces réactifs est de l'ordre de 1, 3 - 2 moles de base pour chaque mole d'acide et la réaction se fait dans des solvants polaires tels que l'acétone, le diméthylacétamide ou le diméthylformamide à une température de 20-25[deg.]C. A la suite de la salification de l'acide, le sel correspondant est mis en réaction avec un dérivé halogéné de formule V dans un rapport
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des composés de formule générale I. Ainsi, en utilisant le 3-bromo-phtalide comme dérivé halogéné, on prépare des esters de phtalydile. Le 3-bromophtalide est synthétisé par halogénation du phtalide avec le N-bromosuccinimide, en présence ou non d'un catalyseur et, en tétrachlorure de carbone
<EMI ID=15.1> (Synth.org., Coll.Vol.3, 737, 1955).
D'autre part, la réaction entre sels d'acide phénylet pyridine-3-carboxylique et chlorure de pivaloyloxyméthyle donne les esters de pivaloyloxyméthyle correspondants. La préparation de ce dérivé halogéné est obtenue par la réaction de quantités équimoléculaires de paraformaldéhyde et de chlorure de pivaloyle en présence d'un catalyseur tel que le ZnCl2 (Rasmussen et Léonard, J. Am. Chem. Soc.89, 5442, 1967).
La réaction entre le chlorure de pivaloyloxyméthyle ou le 3-bromophtalide et les sels de l'acide phényl- ou pyridine-3-carboxylique se fait dans un milieu de réaction qui consiste en un solvant ou mélange de ceux-ci dans lequel les produits réactifs et le composé nouvellement formé sont parfaitement solubles. D'autre part, comme la présence d'eau hydrolyse le 3-bromophtalide en acide phtalaldéhydique
(Synth. Org. Coll.Vol.3, 737, 1955), de même que le chlorure de pivaloyloxyméthyle est décomposé en alkyloxyalcanol correspondant, le milieu de réaction doit de préférence être anhydre.
Comme il est dit ci-dessus, deux étapes de synthèse: salification et estérification sont décrites dans cette demande. Un des objectifs de celle-ci est de réaliser ces étapes dans le même milieu de réaction en évitant la séparation de produits intermédiaires et en atteignant de meilleurs rendements.
Un autre objectif secondaire de cette invention est l'utilisation de solvants dans lesquels il est possible de
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composé cité plus haut ne serait pas décomposé. Ainsi, en utilisant des solvants tels que l'acétone, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, anhydres de pré-
<EMI ID=17.1> leurs. L'estérification se fait dans une gamme de températures de 20[deg.]-60[deg.]C.
La séparation du composé de formule générale I formé dépend du milieu de réaction et des propriétés physicochimiques de chaque composé formé. Ainsi, les esters de phtalydile des
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dans le milieu de réaction constitué par de l'acétone. D'autre part, les esters de phtalidyle des acides 2-(2'-méthyl-3-chloroanilino)-pyridine-3-carboxylique et 2-[3'-(trifluorométhyl)
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l'acétone sont extraits de leur milieu de réaction où de l'eau avait été ajoutée précédemment à l'aide de solvants tels que les acétates d'éthyle, de propyle, de butyle et le dichlorométhane.
L'invention va être expliquée plus en détail dans les exemples suivants qui ne sont pas considérés comme limitatifs:
Exemple I
o-acétylsalicylate de phtalydile.
De l'acide o-acétylsalicylique (18 g) et du triéthylamine
(21 ml) ont été mélangés à 20-25[deg.]C pendant 30 minutes dans
500 ml d'acétone. La dissolution terminée, on y a ajouté du 3-bromophtalide (32 g) et le mélange a été refondu pendant
2 heures. Le milieu de réaction a été refroidi à 20-25[deg.]C et versé dans de l'eau distillée (500 ml). Le composé forme a été extrait au dichlorométhane (2 x 200 ml) en éliminant le dépôt d'acétone. Après que la solution organique a été lavée
à l'eau distillée (2 x 200 ml), on a ajouté 5 g d'acétate
de sodium anhydre. Après filtration, le filtrat organique a
été évaporé, le résidu a été absorbé par du méthanol préalablement chauffé et on a ajouté du carbone décolorant (1 g) et un agent filtrant (1 g.). La solution méthanolique a été filtrée et le filtrat a tout d'abord été refroidi à la température ambiante, puis réfrigéré dans un bain d'eau à la glace. Le produit solide a été recueilli par filtration et séché sous vide
à 40[deg.]C.
Rendement: 83,9% (26,2 g) d'o-acétylsalicyla�e de phtalidyle
(point de fusion 85,5-88[deg.]C)
Le produit recristallisé du méthanol donne 77,4%
(24,18 g) d' o-acétylsalicylate de phtalidyle (point de
fusion 87-89[deg.]C).
I.R. (Nujol): bandes de forte absorption 1785, 1755, 1745, 1370,
<EMI ID=20.1>
Analyse élémentaire: pour le C17H1206
calculé: C 75,39; H 3,87
obtenu: C 65,31; H 3,89
Exemple II
3-carboxylate de phtalydil 2(3'-chloro-2'-méthylanilino)pyridine. De l'acide 2-(3'-chloro-2'-méthylanilino)-pyridine-3-carboxylique (39r4 g) a été mis en suspension dans 520 ml d'acétone,
puis on a ajouté de la triéthylamine (28 ml). Après avoir mélangé pendant 20 minutes jusqu'à l'obtention d'une solution,
du 3-bromophtalyde (42,6 g) a été versé dans le mélange de réaction. Après addition, le mélange a été refondu pendant
6 heures et refroidi à la température ambiante. Le mélange de réaction a été versé dans 2000 ml d'eau distillée en agitant continuellement, puis refroidi à 5[deg.]C en maintenant cette température pendant 3 heures. Le précipité a été recueilli par filtration et séché à 40[deg.]C sous vide. On a obtenu 53 g (89,7%) de phtalydil 2(3'-chloro-2'-méthyl anilino) pyridine-3-carboxylate (point de fusion 179-181[deg.]C). Le produit recristallisé de l'isobutylacétate donne 43,8 g (74,12%) dudit composé (point
de fusion 182-184[deg.]C).
I.R. (Nujol) bandes de forte absorption: 1785, 1710, 1620, 1580,
<EMI ID=21.1>
Calculé: C 63,89, H 3,83, Cl 8,98, N 7,09
Obtenu: C 63,10; H 3,87; Cl 9,01; N 7,11
Exemple III
Phtalydil 2(3'-trifluorométhylanilino)pyridine-3-carboxylate. Dans une suspension d'acide 2(3'-trifluorométhylanilino)
-pyridine-3-carboxylique (28,2 g) dans 500 ml d'acétone, on a ajouté de la triéthylamine (20 ml) et du 3-bromo-phtalide
(21,3 g). Le mélange de réaction a été refondu pendant 4 heures, donnant une suspension vert-jaunâtre, puis versé dans 6000 ml d'eau distillée préalablement chauffée. Le mélange a été refrigéré dans un bain d'eau à la glace. Le précipité a été recueilli par filtration puis rincé à l'eau froide. On a obtenu 20,5 g
(52%) de phtalydil 2(3'-trifluorométhylanilino)-pyridine-3carboxylate (point de fusion 162-164[deg.]C).
I.R. (Nujol) bandes de forte absorption: 3300, 1785, 1695, 1610,
<EMI ID=22.1>
Calculé : C 60,87; H 3,16; N 6,76
Obtenu: C 61,04; H 3,42; N 6,72
Exemple IV.
Phtalydil N(2', 3'-xylyl) anthranylate.
<EMI ID=23.1> anthranylique ont été mis en suspension. A cette suspension, on a ajouté de la triéthylamine (56 ml) et, après avoir mélangé pendant 30 minutes, on a versé dans le mélange du 3-bromophtalide (63,9 g). Il s'est formé un précipité blanc. Le mélange
de réaction a été refondu pendant 2 heures, mélangé à cette fin à de l'eau distillée puis refroidi à la température ambiante en agitant. Le composé formé a été extrait à l'acétate d'éthyle
(4 x 200 ml) et, après que le dépôt acétone-eau a été séparé
et éliminé, on a ajouté au reste de la phase organique 40 g de sulfate de sodium anhydre. Le sulfate de sodium a été séparé par filtration et le filtrat a été concentré jusqu'à 1/8 de son volume primitif en travaillant sous vide à une température de
40-50[deg.]C. La solution organique concentrée a été refroidie à 0-5[deg.]C et on l'a laissé reposer jusqu'à ce qu'il se forme une composé cristallisé. Le composé a été filtré par aspiration et séché sous vide pendant 16 heures.
Rendement: 83,9% (62,3 g) de phtalydil N-(2', 3'-xylyl) anthranylate (point de fusion 163-4[deg.]C).
I.R. (Nujol) Bandes de forte absorption: 1785, 1680, 1565,
<EMI ID=24.1>
Analyse élémentaire: pour le C23H19N 04
Calculé: C 73,98; H 5,13; N 3,75
Obtenu: C 74,13; H 5,32; N 3,94
Exemple V
Phtalydil N(3'-trifluorométhylphényl) anthranylate.
L'exemple IV a été répété en utilisant de l'acide N(3'-trifluorométhylphényl) anthranylique (56,2 g). On a obtenu un rendement de 77,7% (63,94 g) en ester de phtalydile d'acide N(3'-trifluorométhylphényl) anthranylique (pont de fusion
130-1[deg.]C).
I.R. (Nujol) Bandes de forte absorption; 1780, 1705, 1585, 1330,
<EMI ID=25.1>
Analyse élémentaire: pour le C22H14F3N04
Calculé: C 63,93; H 4,41; F 13,79; N 3,39
Obtenu: C 64,12; H 3,47; F 14,01; N 3,10
Exemple VI
Phtalydil 2-(2'-méthyl-3'-chloroanilino)-pyridine-3-carboxylate. De l'acide 2(2'-méthyl-3'-chloroanilino pyridine-3-carboxylique
(65,7 g) a été mis en suspension dans 250 ml de diméthylformamide, puis on a ajouté de la triéthylamine (52,5 ml). Après addition, le mélange de réaction a été agité pendant 30 minutes puis on y a ajouté du 3-bromophtalide (53,3 g). Le mélange de réaction a été chauffé doucement jusqu'à 30 + 2[deg.]C et maintenu
à cette température pendant 6 heures. Dans la suite, on a ajouté 850 ml d'acétate d'isobutyle, puis filtré. Le filtrat
a été extrait à l'eau distillée (4 x 200 ml), les couches ont été séparées et le dépôt aqueux a été éliminé. L'extrait organique a été séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré après filtration au 1/4 de son volume initial sous vide à une température de 30-35[deg.]C. Le concentré a été refroidi dans un bain d'eau à la glace jusqu'à cristallisation complète du composé formé. Le précipité a été filtré par aspiration etlavé à l'acétate d'isobutyle préalablement refroidi, puis séché sous vide. Rendement: 64,7% (64,1 g) d'ester de phtalydile de l'acide 2(3'-chloro-2'-méthylanilino)-pyridine-3-carboxylique(point de fusion 183-184[deg.]C).
En appliquant le chromatographie en coudre mince, une seule marque est apparue sur le chromatogramme (silicafel GF254' benzène-éthanol/100 : 2/). Le spectre I.R. était l'équivalent
du spectre I.R. du composé obtenu suivant l'exemple II.
Exemple VII.
Phtalydil 2-(3'-trifluorométhylanilino)-pyridine-3-carboxylate.
<EMI ID=26.1> (70,6 g) dans 250 ml de diméthylformamide. Après avoir agité pendant 30 minutes, on a ajouté 53,3 g de 3-bromo-phtalide. Le mélange de réaction a été maintenu à 25-30[deg.]C pendant 4 heures. De l'acétate d'éthyle (750 ml) a été versé dans le mélange de réaction. La solution-a été filtrée et le filtrat, extrait à l'eau distillée (4 x 250 ml) en éliminant le dépôt d'eau. Le dépôt organique a été séché sur du sulfate de magnésium anhydre et ensuite filtré. La solution résultante a été concentrée à la moitié de son volume primitif en travaillant sous vide à 30-35[deg.]C; puis refroidie à 5[deg.]C pour permettre la cristallisation du composé. L'aggloméré a été filtré, lavé à l'acétate d'éthyle et séché sous vide.
Rendement: 74% (76,7 g) d'ester de phtalydile de l'acide 2(3'-trifluorométhylanilino)-pyridine-3-carboxylique,
point de fusion 165-7[deg.]C.
Le spectre I.R. était équivalent au spectre I.R. du composé obtenu suivant l'exemple III.
Exemple VIII.
Pivaloyloxyméthyl N-(2'-, 3'-xylyl) anthranylate.
Dans une suspension agitée de 24,1 g d'acide N(2', 3'-xylyl)anthranylique dans 250 ml d'acétone, on a ajouté 28 ml de triéthylamine. Après dissolution complète de cet acide, on a ajouté du chlorure de pivaloyloxyméthyle (22,5 ml) et le mélange de réaction a été ,refondu pendant 4 heures. Ensuite, l'ensemble a été refroidi à la température ambiante puis versé dans de l'eau distillée (3000 ml) préalablement refroidie en laissant reposer 2 heures. L'aggloméré a été filtré par aspiration,
lavé à l'eau et séché sous vide à 40-500C. Rendement: 81,9%
<EMI ID=27.1> <EMI ID=28.1>
Analyse élémentaire pour le C21H25N04
calculé: C 70,96; H 7,09; N 3,94
obtenu : C 71,26; H 7,23; N 3,94
Exemple IX
Pivaloyloxyméthyl N (3'-trifluorotolyl)-anthranylate.
De l'acide N(3'-trifluorotolyl) anthranylique (33,7 g) a été mis en suspension dans 300 ml d'acétone et on y a ajouté de la triéthylamine (33 ml) et du chlorure de pivaloyloxyméthyle
(27 ml) en agitant continuellement. Ensuite, le mélange de réaction a été refondu pendant 4 heures puis refroidi à la température ambiante. L'ensemble a été versé dans de l'eau distillée préalablement refroidie (3000 ml) puis on l'a laissé reposer pendant 2 heures dans un bain d'eau à la glace. Le mélange de réaction a été extrait deux fois avec 50 ml de dichlorométhane en séparant le dépôt organique et en éliminant le dépôt aqueux. La solution de dichlorométhane a été séchée sur du sulfate anhydre de magnésium (5 g) et filtrée par aspiration par l'intermédiaire d'un agent filtrant. Le filtrat a été concentré au 1/6 de son volume primitif puis on a ajouté 25 ml de méthanol. La solution méthanolique a été mise à reposer pendant
24 heures à la température ambiante. Le composé cristallisé
a été filtré et séché sous vide à 40[deg.]C. Rendement: 73,3%
(34,9 g) de pivaloyloxyméthyl N-(3'-trifluorotolyl) anthranylate, point de fusion 44-46[deg.]C.
I.R. (BrK) Bandes de forte absorption: 1750, 1690, 1610,
1590, 1530, 1350, 1270, 1245, 1180, 1160, 1135, 1110, 1090,
<EMI ID=29.1>
Obtenu : C 61,05; H 5,32; F 14,10; N 3,63.
Exemple X
Pivaloyloxyméthyl 2-(3'-chloro-2'-méthylanilo)-pyridine-3carboxylate.
A un mélange agité d'acide 2-(3'-chloro-2'-méthylanilino)pyridine-3-carboxylique (26,3 g) dans 400 ml d'acétone, on a ajouté de la triéthylamine (20,5 ml). Ensuite, du chlorure de pivaloyloxyméthyle (15 ml) a été versé dans le mélange de réaction refondu ensuite pendant 4 heures. Ensuite, le mélange de réaction a été refroidi à 15-20[deg.]C, versé dans de l'eau distillée (3000 ml) préalablement refroidie et maintenu à 5-7[deg.]C pendant 4 heures. L'aggloméré a été filtré par aspiration et le composé obtenu a été séché à 25-35[deg.]C sous vide. Rendement :
77,4% (29,2 g) de pivaloyloxyméthyl 2-(3'-chloro-2'-méthylanilino)-pyridine-3-carboxylate, point de fusion 91,5-92[deg.]C.
I.R. (BrK) Bandes de forte absorption : 1755, 1710, 1625, 1585,
1530, 1460, 1440, 1405, 1255, 1150, 1110, 1070, 1055, 1015 et
975cm-1.
<EMI ID=30.1>
Calculé : C 60,56; H 5,62; Cl 9,41; N 7,43
Obtenu : C 60,67; H 5,54; Cl 9,52; N 7,48
Exemple XI.
Pivaloyloxyméthyl 2-(3'-trifluorométhylanilino)-pyridine-3carboxylate..
A une solution d'acide 2-(3'-trifluorométhyl-anilino-pyridine-3carboxylique (39,5 g) dans 400 ml d'acétone, on a ajouté de la triéthylamine (29 ml) et du chlorure de pivaloyloxyméthyle
(21 ml) en agitant continuellement (pendant 1 heure). L'ensemble
a été refondu pendant 4 heures et refroidi ultérieurement à
20-25[deg.]C. Après avoir ajouté 3000 ml d'eau distillée, le composé obtenu a été extrait deux fois avec 60 ml de dichlorométhane. Le dépôt organique séparé a été séché sur du sulfate anhydre
de magnésium, puis concentré au 1/6 de son volume initial en