JP3089373B2 - ２−メルカプト−フェノチアジンの製造方法 - Google Patents
２−メルカプト−フェノチアジンの製造方法Info
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- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品製造の中間体とし
て有用な２−メルカプト−フェノチアジンの製造方法に
関するものである。
て有用な２−メルカプト−フェノチアジンの製造方法に
関するものである。
【０００２】
【従来技術】２−メルカプト−フェノチアジンは式、化
４
４
【化４】 で表され、チオリダジン（メルク インデックス 第１
１版、Ｎｏ．９２９０、１４７４頁）、メソリダジン
（メルク インデックス 第１１版、Ｎｏ．５８１３、
９２９頁）メチオメプラジン（メルク インデックス
第１０版、Ｎｏ．５８４７、８５７頁）、チエチルペラ
ジン（メルク インデックス 第１１版、Ｎｏ．９２４
１、１４６７頁）等に代表されるような薬物活性のある
化合物の合成のための中間体として知られている。
１版、Ｎｏ．９２９０、１４７４頁）、メソリダジン
（メルク インデックス 第１１版、Ｎｏ．５８１３、
９２９頁）メチオメプラジン（メルク インデックス
第１０版、Ｎｏ．５８４７、８５７頁）、チエチルペラ
ジン（メルク インデックス 第１１版、Ｎｏ．９２４
１、１４６７頁）等に代表されるような薬物活性のある
化合物の合成のための中間体として知られている。
【０００３】化４は
【化４】 又、米国特許Ｎｏ．４，５７８，３７９（ジョージア大
学リサーチ）の記載にあるような避妊作用のあるいくつ
かの化合物の合成のための中間体となったり、日本特許
出願Ｎｏ．４８−２８７６１（吉富製薬株式会社、ケミ
カル アブストラクト ８１巻、１５３８７Ｃ）に見ら
れるように炭水化物の安定化剤として有効ないくつかの
化合物の合成のための中間体となり得る。
学リサーチ）の記載にあるような避妊作用のあるいくつ
かの化合物の合成のための中間体となったり、日本特許
出願Ｎｏ．４８−２８７６１（吉富製薬株式会社、ケミ
カル アブストラクト ８１巻、１５３８７Ｃ）に見ら
れるように炭水化物の安定化剤として有効ないくつかの
化合物の合成のための中間体となり得る。
【０００４】化４の合成のためのいくつかの工程が知ら
れているが、それらは工業的見地から見て化４合成のた
めにはあまり適当ではなく、否定的要因を含んでいるこ
とがしばしばである。
れているが、それらは工業的見地から見て化４合成のた
めにはあまり適当ではなく、否定的要因を含んでいるこ
とがしばしばである。
【０００５】否定的要因とは以下のようなことを指す。
つまり、製造工程数が多くて合成に手間がかかること、
中間体の分離精製困難、市場に売り出されていない原材
料を用いたり、価格の高い原材料を用いること、工業的
に扱うのが困難な物質や触媒が必要であること、低収
量、そして副産物との分離困難などがあげられる。
つまり、製造工程数が多くて合成に手間がかかること、
中間体の分離精製困難、市場に売り出されていない原材
料を用いたり、価格の高い原材料を用いること、工業的
に扱うのが困難な物質や触媒が必要であること、低収
量、そして副産物との分離困難などがあげられる。
【０００６】文献記載の製法の例をあげると：３−メル
カプト−アニリンと２−クロロ−安息香酸の縮合反応か
ら３工程により、化４と
カプト−アニリンと２−クロロ−安息香酸の縮合反応か
ら３工程により、化４と
【化４】 不純物としての４−メルカプト異性体を得る方法（ヘル
ベティカ キミカ アクタ、４１巻、１０６１頁、１９
５８年）とヘテロサイクルに収録されている方法（ヘテ
ロサイクル ２６巻、１号、２３９頁、１９８７年）等
がある。
ベティカ キミカ アクタ、４１巻、１０６１頁、１９
５８年）とヘテロサイクルに収録されている方法（ヘテ
ロサイクル ２６巻、１号、２３９頁、１９８７年）等
がある。
【０００７】しかしながら市場で大量且つ低廉に入手し
うるフェノチアジンを原材料として２−メルカプト−フ
ェノチアジンを合成する方法は未だ知られていない。
うるフェノチアジンを原材料として２−メルカプト−フ
ェノチアジンを合成する方法は未だ知られていない。
【０００８】そこでフェノチアジンのスルフォニル化に
関して、フランス特許番号Ｎｏ．１，３１４，５２１
（キミオテクニック エス エー）にあるフェノチアジ
ン ジスルホニル誘導体（未同定）の合成方法に着目し
た。
関して、フランス特許番号Ｎｏ．１，３１４，５２１
（キミオテクニック エス エー）にあるフェノチアジ
ン ジスルホニル誘導体（未同定）の合成方法に着目し
た。
【０００９】つまり、位置特異的反応を利用することに
より、フェノチアジンの２の位置にＳＨ基を導入して２
−メルカプト−フェノチアジンを合成する方法を開発す
ることが本発明の目的である。
より、フェノチアジンの２の位置にＳＨ基を導入して２
−メルカプト−フェノチアジンを合成する方法を開発す
ることが本発明の目的である。
【００１０】
【課題を解決するための手段】上記の目的に沿った反応
は以下に述べるような手順で達成される。式、化１
は以下に述べるような手順で達成される。式、化１
【化１】 （式中Ｒは−ＣＯＯＲ’または−ＳＯ２Ｒ”基；Ｒ’は
炭素数１〜６のアルキル基；Ｒ”は炭素数１〜６のアル
キル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基また
は置換ナフチル基を表す）に示されるようにフェノチア
ジンのＮを保護しておいて、次にスルフィネート化剤、
あるいはスルフォネート化剤を作用させて、化２
炭素数１〜６のアルキル基；Ｒ”は炭素数１〜６のアル
キル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基また
は置換ナフチル基を表す）に示されるようにフェノチア
ジンのＮを保護しておいて、次にスルフィネート化剤、
あるいはスルフォネート化剤を作用させて、化２
【化２】 （式中Ｒは前述せる通り；ｎは２または３であり；ｎ＝
３の場合Ｙは水素原子、アルカリ金属または有機塩基の
カチオンを表し、ｎ＝２の場合Ｙは水素原子、アルカリ
金属、有機塩基のカチオンまたは塩素原子を表す）を得
る。これを還元すると、式、化３
３の場合Ｙは水素原子、アルカリ金属または有機塩基の
カチオンを表し、ｎ＝２の場合Ｙは水素原子、アルカリ
金属、有機塩基のカチオンまたは塩素原子を表す）を得
る。これを還元すると、式、化３
【化３】 （式中Ｒは前述の通り）で表される化合物になるので、
次いでＮ原子の保護をしているＲを除去すると化４、つ
まり２−メルカプト−フェノチアジンが得られる。
次いでＮ原子の保護をしているＲを除去すると化４、つ
まり２−メルカプト−フェノチアジンが得られる。
【化４】
【００１１】スルフィネート化剤の例としては二酸化イ
オウがあり、これは塩化アルミニウムの存在下で用いら
れる。
オウがあり、これは塩化アルミニウムの存在下で用いら
れる。
【００１２】スルフォネート化剤としては９６〜９８％
硫酸、三酸化イオウ、クロロスルフォン酸と発煙硫酸の
中から選ばれ、その中でもクロロスルフォン酸が好んで
用いられる。
硫酸、三酸化イオウ、クロロスルフォン酸と発煙硫酸の
中から選ばれ、その中でもクロロスルフォン酸が好んで
用いられる。
【００１３】合成反応の出発点で用いられる原材料は化
１に示すように
１に示すように
【化１】 Ｎが保護されたフェノチアジンであり、本発明では化１
のＮ−アルコキシカルボニル誘導体（Ｒ＝−ＣＯＯ
Ｒ’）が好んで用いられる。
のＮ−アルコキシカルボニル誘導体（Ｒ＝−ＣＯＯ
Ｒ’）が好んで用いられる。
【００１４】とりわけ化１として好ましい具体的例は、
Ｎ−メトキシカルボニル−フェノチアジン（Ｒ’＝ＣＨ
３）である。
Ｎ−メトキシカルボニル−フェノチアジン（Ｒ’＝ＣＨ
３）である。
【００１５】化１のこれらの化合物は既知の物質であ
り、Ｎ−アルコキシシカルボニル誘導体（Ｒ＝−ＣＯＯ
Ｒ’）は、例えば入手容易なフェノチアジン−１０−カ
ルボニルクロライドを適当なアルコキシドと反応させる
ことにより合成できる。（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，パ
ーキン トランス ２巻、１１０３〜１１１０頁、１９
７８年）
り、Ｎ−アルコキシシカルボニル誘導体（Ｒ＝−ＣＯＯ
Ｒ’）は、例えば入手容易なフェノチアジン−１０−カ
ルボニルクロライドを適当なアルコキシドと反応させる
ことにより合成できる。（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，パ
ーキン トランス ２巻、１１０３〜１１１０頁、１９
７８年）
【００１６】又、フェノチアジンを適当なアルコキシカ
ルボニル クロライドと直接反応させても合成すること
ができる。（アクタ キミカ スカンジナヴィア、７
巻、８７９−８８４頁、１９５３年）
ルボニル クロライドと直接反応させても合成すること
ができる。（アクタ キミカ スカンジナヴィア、７
巻、８７９−８８４頁、１９５３年）
【００１７】化１のスルフォニル誘導体（Ｒ＝−ＳＯ２
Ｒ”）は、例えばフェノチアジンを対応するクロロスル
フォニル誘導体と直接反応させることにより合成でき
る。（ツールナル オルガニッシェスコイ キミ １１
巻、２２３０頁、１９７５年：ケミカル アブストラク
ト ８４巻 ５９３４６ｅ）
Ｒ”）は、例えばフェノチアジンを対応するクロロスル
フォニル誘導体と直接反応させることにより合成でき
る。（ツールナル オルガニッシェスコイ キミ １１
巻、２２３０頁、１９７５年：ケミカル アブストラク
ト ８４巻 ５９３４６ｅ）
【００１８】化１の化合物をスルフィネート化剤と反応
させると、化２の化合物（ただしｎ＝２，Ｙ＝Ｈ）を得
る。
させると、化２の化合物（ただしｎ＝２，Ｙ＝Ｈ）を得
る。
【００１９】化１の化合物をスルフォネート化剤と反応
させると、化２の化合物でｎ＝３のものが得られる。
させると、化２の化合物でｎ＝３のものが得られる。
【００２０】ｎ＝２，Ｙ＝Ｈである化２なる物質の合成
は一般的には、二酸化イオウと塩化アルミニウムの存在
下で行われ、溶媒なしでも不活性な溶媒の存在下でも反
応は可能である。
は一般的には、二酸化イオウと塩化アルミニウムの存在
下で行われ、溶媒なしでも不活性な溶媒の存在下でも反
応は可能である。
【００２１】得られる反応生成物はＮが保護された、フ
ェノチアジン−２−スルフィン酸であり、これを直接還
元し、保護基をはずすと２−メルカプト フェノチアジ
ン、すなわち化４を得る。
ェノチアジン−２−スルフィン酸であり、これを直接還
元し、保護基をはずすと２−メルカプト フェノチアジ
ン、すなわち化４を得る。
【００２２】ｎ＝３，Ｙ＝Ｈである化２なる物質の合成
には特異的なスルフォン化剤、例えば９６〜９８％硫
酸、三酸化イオウ、クロロスルフォン酸、発煙硫酸等が
用いられる。
には特異的なスルフォン化剤、例えば９６〜９８％硫
酸、三酸化イオウ、クロロスルフォン酸、発煙硫酸等が
用いられる。
【００２３】そしてスルフォネート化反応は溶媒なし
で、あるいはメチレン クロライド、１，２−ジクロロ
エタン、二酸化イオウ、ニトロベンゼン、ニトロメタ
ン、スルフリル クロライド、酢酸等の中から選ばれる
不活性な溶媒の存在下で行われる。
で、あるいはメチレン クロライド、１，２−ジクロロ
エタン、二酸化イオウ、ニトロベンゼン、ニトロメタ
ン、スルフリル クロライド、酢酸等の中から選ばれる
不活性な溶媒の存在下で行われる。
【００２４】これまで記述したような官能化反応によっ
て得られる化２は、アルカリ塩基の水溶液か有機塩基、
あるいはアルカリ塩や４級アンモニウム塩のような適当
な塩と反応させることにより、塩として単離される（Ｙ
はアルカリ金属または有機塩基のカチオン）。
て得られる化２は、アルカリ塩基の水溶液か有機塩基、
あるいはアルカリ塩や４級アンモニウム塩のような適当
な塩と反応させることにより、塩として単離される（Ｙ
はアルカリ金属または有機塩基のカチオン）。
【００２５】化２なる化合物の塩の代表的な例は、ナト
リウムやカリウムのようなアルカリ金属との塩、又は
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｎ−オクチルアミンやトリブチルア
ミン、トリペンチルアミン、トリヘキシルアミンのよう
な脂溶性４級アミンとの塩、等である。
リウムやカリウムのようなアルカリ金属との塩、又は
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｎ−オクチルアミンやトリブチルア
ミン、トリペンチルアミン、トリヘキシルアミンのよう
な脂溶性４級アミンとの塩、等である。
【００２６】又、化２なる化合物のうちでｎ＝３，Ｙ＝
Ｈである化合物もこのようにして合成する。
Ｈである化合物もこのようにして合成する。
【００２７】化２の化合物はＹがＨかアルカリ金属、あ
るいは有機塩基のカチオンであるものは、Ｎを保護した
２−メルカプト−フェノチアジンを得るために都合のい
い適当な方法でイオウ原子を還元する。
るいは有機塩基のカチオンであるものは、Ｎを保護した
２−メルカプト−フェノチアジンを得るために都合のい
い適当な方法でイオウ原子を還元する。
【００２８】例えば化２の塩は既知の方法によってポリ
スルフィッドで還元することが出来る。工業的に低価格
で良い結果を得る方法の１つは、酸環境の中で亜鉛で還
元反応を行うものである。
スルフィッドで還元することが出来る。工業的に低価格
で良い結果を得る方法の１つは、酸環境の中で亜鉛で還
元反応を行うものである。
【００２９】特に本発明の目的である化２を得る方法と
して、塩基を用いると同様に酸の形で処理すると、単離
することはできないが直接還元することはできる。
して、塩基を用いると同様に酸の形で処理すると、単離
することはできないが直接還元することはできる。
【００３０】水酸化ナトリウムや水酸化カリウムの水溶
液のような塩基と還元生成物との混液中では、Ｎの保護
基がとれて化４、つまり、２−メルカプト フェノチア
ジンが得られる。
液のような塩基と還元生成物との混液中では、Ｎの保護
基がとれて化４、つまり、２−メルカプト フェノチア
ジンが得られる。
【００３１】あるいは又、塩をつくるために加える薬品
がアルカリ塩基の水溶液である時に、化２（Ｙ＝Ｈ）が
それと同じ塩をつくる環境中にあれば脱保護基反応が起
こるということである。
がアルカリ塩基の水溶液である時に、化２（Ｙ＝Ｈ）が
それと同じ塩をつくる環境中にあれば脱保護基反応が起
こるということである。
【００３２】化２がｎ＝３で酸か塩の形になっている場
合には、チオニル クロライドと反応させることによ
り、対応するスルフォニル クロライド（Ｙ＝Ｃｌ）の
形にすることができる。
合には、チオニル クロライドと反応させることによ
り、対応するスルフォニル クロライド（Ｙ＝Ｃｌ）の
形にすることができる。
【００３３】そしてこの場合の反応は一般的にはメチレ
ン クロライド、トルエン、１，２−ジクロロ−エタン
のような不活性な有機溶媒の存在下で、ジメチルホルム
アミドを触媒としての必要量加えて行わせる。反応は大
変高収量を示し、収率は９０％以上である。
ン クロライド、トルエン、１，２−ジクロロ−エタン
のような不活性な有機溶媒の存在下で、ジメチルホルム
アミドを触媒としての必要量加えて行わせる。反応は大
変高収量を示し、収率は９０％以上である。
【００３４】スルフォニル クロライドの形になった反
応生成物を還元して化３にするには塩酸か硫酸中、亜鉛
を作用させて行い、実施に当たっては化２の物資（Ｙ＝
Ｃｌ）に酸を加え、次いで亜鉛を加える。
応生成物を還元して化３にするには塩酸か硫酸中、亜鉛
を作用させて行い、実施に当たっては化２の物資（Ｙ＝
Ｃｌ）に酸を加え、次いで亜鉛を加える。
【００３５】還元反応のための混合液がアルカリ塩基と
の反応を終え、次いで酸性化されると化４を得る。
の反応を終え、次いで酸性化されると化４を得る。
【００３６】次に本発明の反応工程をより具体的に述べ
る。化１なる化合物に塩化アルミニウムと二酸化イオウ
とを反応させ、化２（ｎ＝２，Ｙ＝Ｈ）を得る。
る。化１なる化合物に塩化アルミニウムと二酸化イオウ
とを反応させ、化２（ｎ＝２，Ｙ＝Ｈ）を得る。
【００３７】塩化アルミニウムの量は少なくとも化１と
等モル加えるべきであり、２〜４倍加剰量加える方が好
ましい。
等モル加えるべきであり、２〜４倍加剰量加える方が好
ましい。
【００３８】反応は二酸化イオウのガス中で行うが、ま
ず最初に塩化アルミニウムを用意し、ここへ二酸化イオ
ウガスを反応させる。
ず最初に塩化アルミニウムを用意し、ここへ二酸化イオ
ウガスを反応させる。
【００３９】これらの中へ化１なる化合物をそのまま、
あるいは不活性な有機溶媒に溶かして加える。
あるいは不活性な有機溶媒に溶かして加える。
【００４０】まず塩化アンモニウムを不活性な溶媒に浮
遊させ、この中へ二酸化イオウガスをふき込む。
遊させ、この中へ二酸化イオウガスをふき込む。
【００４１】溶媒としてはＣＨ２Ｃｌ２、ＣＳ２、ＣＨ
Ｃｌ２ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌなどのような
フリーデル クラフツ反応でアルミニウムと共に通常用
いられるような試薬が適当である。
Ｃｌ２ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌなどのような
フリーデル クラフツ反応でアルミニウムと共に通常用
いられるような試薬が適当である。
【００４２】反応混液は二酸化イオウ環境下、０〜１０
０℃（室温〜７０℃が、より適当）に保つ。反応終了
後、反応液はＣＨ２Ｃｌ２のような有機溶媒にて希釈す
る。
０℃（室温〜７０℃が、より適当）に保つ。反応終了
後、反応液はＣＨ２Ｃｌ２のような有機溶媒にて希釈す
る。
【００４３】還元反応は亜鉛と塩酸とを用いて行い、反
応混液を酸性水溶液で処理してアルミニウム塩をはずす
のと同様にして、官能化反応で得られた反応混液を希釈
して得られる反応液中で直接、その反応が進行する。
応混液を酸性水溶液で処理してアルミニウム塩をはずす
のと同様にして、官能化反応で得られた反応混液を希釈
して得られる反応液中で直接、その反応が進行する。
【００４４】フリーデル クラフツ反応が終了すると、
先に記述したようにアルカリ塩基で処理し、還元反応を
行わすことにより化２（ｎ＝２）の塩は遊離の形とな
る。
先に記述したようにアルカリ塩基で処理し、還元反応を
行わすことにより化２（ｎ＝２）の塩は遊離の形とな
る。
【００４５】本発明はクロロスルホル酸や９６％硫酸の
ようなスルホネート化剤を用いて化１なる化合物を官能
化することをも包含している。
ようなスルホネート化剤を用いて化１なる化合物を官能
化することをも包含している。
【００４６】スルホネート化剤としてクロロスルホン酸
を用いる場合、その使用量は基質のモル量より多目に、
２〜４倍程度が好ましい。又、反応はメチレン クロラ
イドや１，２−ジクロロエタンのような不活性な溶媒の
存在下で行われる。
を用いる場合、その使用量は基質のモル量より多目に、
２〜４倍程度が好ましい。又、反応はメチレン クロラ
イドや１，２−ジクロロエタンのような不活性な溶媒の
存在下で行われる。
【００４７】スルホネート化剤が９６％硫酸の場合、そ
の使用量は基質のモル量より多目に、２−４倍程度が好
ましい。
の使用量は基質のモル量より多目に、２−４倍程度が好
ましい。
【００４８】これら２つのスルホネート化反応は−２０
℃〜十８０℃の間で行うべきであり、特に１５〜４０℃
で行うことが好ましい。
℃〜十８０℃の間で行うべきであり、特に１５〜４０℃
で行うことが好ましい。
【００４９】化２（ｎ＝３）なる化合物は、不活性な溶
媒と触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で、対応す
るスルホニル クロライド（ｎ＝２、Ｙ＝Ｃｌ）とチオ
ニルクロライドが反応することにより得ることができ
る。
媒と触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で、対応す
るスルホニル クロライド（ｎ＝２、Ｙ＝Ｃｌ）とチオ
ニルクロライドが反応することにより得ることができ
る。
【００５０】得られたスルホニル クロライドは塩酸
中、亜鉛にて還元し、アルカリ塩基水溶液で直接保護基
をはずす。
中、亜鉛にて還元し、アルカリ塩基水溶液で直接保護基
をはずす。
【００５１】このようにして製造した化４は既知の薬剤
の製造に有用なものである。例えば２−メチルチオ フ
ェノチアジンを得るために、化４なる化合物を同じ反応
環境中で直接メチル化することができる。
の製造に有用なものである。例えば２−メチルチオ フ
ェノチアジンを得るために、化４なる化合物を同じ反応
環境中で直接メチル化することができる。
【００５２】２−メチルチオ フェノチアジンはチオリ
ダジンのような薬物を合成する中間体として有用であ
る。（ヘルヴェチカ キミカ アクタ、４１巻、１０７
２頁、１９５８年）
ダジンのような薬物を合成する中間体として有用であ
る。（ヘルヴェチカ キミカ アクタ、４１巻、１０７
２頁、１９５８年）
【００５３】メチル化反応それ自体は既知の反応であ
り、ジメチル硫酸とかメチル クロライドなど工業的に
使用しやすいメチル化剤を用いて行われる。
り、ジメチル硫酸とかメチル クロライドなど工業的に
使用しやすいメチル化剤を用いて行われる。
【００５４】化４なる化合物は導入しようとするアルキ
ル基によって、適当なアルキル化剤を用いることによ
り、メチル基以外の、例えばエチル基等でアルキル化す
ることができる。
ル基によって、適当なアルキル化剤を用いることによ
り、メチル基以外の、例えばエチル基等でアルキル化す
ることができる。
【００５５】例えばチエチルペラジンの合成に有用な中
間体である２−エチルチオ−フェノチアジンは（ヘルベ
チカ キミカ アクタ、４１巻、１０７２頁、１９５８
年）記載にようにして合成される。
間体である２−エチルチオ−フェノチアジンは（ヘルベ
チカ キミカ アクタ、４１巻、１０７２頁、１９５８
年）記載にようにして合成される。
【００５６】本発明の最も特徴的、かつ斬新な概念を一
言で表現すると、化１の
言で表現すると、化１の
【化１】 フェノチアジンから化２をを得るのに高収率で、しかも
２位の位置に特異的に反応が起こるということである。
２位の位置に特異的に反応が起こるということである。
【００５７】実際、本方法によると置換反応はフェノチ
アジン環の２の位置にのみ特異的に起こる。２と８位の
２ケ所が置換された副産物はごくわずか（５％以下）で
あるので実際には無視できるか、既知の方法により除去
可能である。
アジン環の２の位置にのみ特異的に起こる。２と８位の
２ケ所が置換された副産物はごくわずか（５％以下）で
あるので実際には無視できるか、既知の方法により除去
可能である。
【００５８】このように本発明による合成方法は大変重
要であり、多様な利点を持っている。
要であり、多様な利点を持っている。
【００５９】工業生産的見地に立って本方法の利点をあ
げると、原材料が低廉で工業的規模の量でも入手が容易
である、工程数が少なく（フェノチアジンのＮ位の保
護：２位の位置の官能化：還元：脱保護基反応）、か
つ、工業的規模での実施が容易である、１つの反応槽で
全工程の反応を行うことができる、極めて位置特異性の
高い反応である、これまでの方法とは比べものにならな
い位収率が高い、等である。
げると、原材料が低廉で工業的規模の量でも入手が容易
である、工程数が少なく（フェノチアジンのＮ位の保
護：２位の位置の官能化：還元：脱保護基反応）、か
つ、工業的規模での実施が容易である、１つの反応槽で
全工程の反応を行うことができる、極めて位置特異性の
高い反応である、これまでの方法とは比べものにならな
い位収率が高い、等である。
【００６０】さらに本発明をより詳しく説明するために
好ましい具体的方法を実施例として以下に述べる。
好ましい具体的方法を実施例として以下に述べる。
【００６１】
【実施例１】Ｎ−メトキシカルボニル−フェノチアジン
−２−スルホン酸ナトリウムの合成。
−２−スルホン酸ナトリウムの合成。
【００６２】Ｎ−メトキシカルボニル−フェノチアジン
（５０ｇ、０．１９４モル）（調整法：アクタ キミカ
スカンディナヴィア、７巻、８７９〜８８４頁、１９
５３年）をメチレン クロライド（７５ｍｌ）を加え、
１５℃に保ったものにクロロスルホン酸（４５．５ｇ、
０．３９モル）を１０分間かけて滴下する。
（５０ｇ、０．１９４モル）（調整法：アクタ キミカ
スカンディナヴィア、７巻、８７９〜８８４頁、１９
５３年）をメチレン クロライド（７５ｍｌ）を加え、
１５℃に保ったものにクロロスルホン酸（４５．５ｇ、
０．３９モル）を１０分間かけて滴下する。
【００６３】混液を２５℃に加温し、攪拌しながらこの
温度に３時間保つ。次いで反応混液を水と氷（２５０
ｇ）の中ヘ注ぎ込み、層を分ける。
温度に３時間保つ。次いで反応混液を水と氷（２５０
ｇ）の中ヘ注ぎ込み、層を分ける。
【００６４】水（３００ｍｌ）に塩化ナトリウム（１１
４ｇ）を溶かした液を水層に攪拌しながら加える。２０
℃に１時間保った後、沈でん物をろ取し、水（２×５０
ｍｌ）で洗う。
４ｇ）を溶かした液を水層に攪拌しながら加える。２０
℃に１時間保った後、沈でん物をろ取し、水（２×５０
ｍｌ）で洗う。
【００６５】真空ポンプで引きながら５０℃で１２時間
乾燥させると、Ｎ−メトキシカルボニル フェノチアジ
ン−２−スルホン酸ナトリウム塩が９０％ＨＰＬＣタイ
ターで得られる。（５０．３ｇ；収率６５％） 得られ
た粗結晶は精製せずに次の反応段階へと進む。
乾燥させると、Ｎ−メトキシカルボニル フェノチアジ
ン−２−スルホン酸ナトリウム塩が９０％ＨＰＬＣタイ
ターで得られる。（５０．３ｇ；収率６５％） 得られ
た粗結晶は精製せずに次の反応段階へと進む。
【００６６】Ｈ’−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：３．７５（ｓ，３Ｈ）；７．２
２−７．８５（ｍ，７Ｈ）
ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：３．７５（ｓ，３Ｈ）；７．２
２−７．８５（ｍ，７Ｈ）
【００６７】
【実施例２】Ｎ−メトキシカルボニル−フェノチアジン
−２−スルフオニル クロライドの合成。
−２−スルフオニル クロライドの合成。
【００６８】方法Ａ：ジメチルホルムアミド（０．２３
ｇ；３ミリモル）とチオニル クロライド（１０ｇ；８
４ミリモル）を、実施例１の如くにして調整したＮ−メ
トキシカルボニル−フェノチアジン−２−スルホン酸ナ
トリウム塩（２５ｇ；６２．５ミリモル；９０％タイタ
ー）をメチレン クロライド（７５ｍｌ）の混液に加
え、１５℃で攪拌する。
ｇ；３ミリモル）とチオニル クロライド（１０ｇ；８
４ミリモル）を、実施例１の如くにして調整したＮ−メ
トキシカルボニル−フェノチアジン−２−スルホン酸ナ
トリウム塩（２５ｇ；６２．５ミリモル；９０％タイタ
ー）をメチレン クロライド（７５ｍｌ）の混液に加
え、１５℃で攪拌する。
【００６９】反応液は攪拌しつつ加温し、４時間還流し
た後、２０℃に冷却する。これを水（１００ｍｌ）に注
ぎ込んで層を分離する。
た後、２０℃に冷却する。これを水（１００ｍｌ）に注
ぎ込んで層を分離する。
【００７０】有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させた後真
空乾燥し、Ｎ−メトキシカルボニル−フェノチアジン−
２−スルフォニル クロライド（２０．６ｇ；５８ミリ
モル；９２％収率）を得る。トルエンより結晶折出させ
たものは大変純度が高い。
空乾燥し、Ｎ−メトキシカルボニル−フェノチアジン−
２−スルフォニル クロライド（２０．６ｇ；５８ミリ
モル；９２％収率）を得る。トルエンより結晶折出させ
たものは大変純度が高い。
【００７１】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）：δ（ｐｐｍ）：３．８８（ｓ，３Ｈ）；７．２
０−８．２２（ｍ，７Ｈ） ｍ．ｐ．１６５〜１６７
℃マス スペイトル（イソブタン）＝ｍ／ｅ３５６［Ｍ
＋Ｈ］＋
ｌ３）：δ（ｐｐｍ）：３．８８（ｓ，３Ｈ）；７．２
０−８．２２（ｍ，７Ｈ） ｍ．ｐ．１６５〜１６７
℃マス スペイトル（イソブタン）＝ｍ／ｅ３５６［Ｍ
＋Ｈ］＋
【００７２】方法Ｂ：ジメチルホルムアミド（０．２３
ｇ；３ミリモル）とチオニル クロライド（１０ｇ；８
４ミリモル）を、実施例１の如くにして調整したＮ−メ
トキシカルボンニル−フェノチアジン−２−スルホン酸
ナトリウム塩（２５ｇ；６２，５ミリモル；９０％タイ
ター）とトルエン（１００ｍｌ）の混液に加え、１５℃
で攪拌する。
ｇ；３ミリモル）とチオニル クロライド（１０ｇ；８
４ミリモル）を、実施例１の如くにして調整したＮ−メ
トキシカルボンニル−フェノチアジン−２−スルホン酸
ナトリウム塩（２５ｇ；６２，５ミリモル；９０％タイ
ター）とトルエン（１００ｍｌ）の混液に加え、１５℃
で攪拌する。
【００７３】反応液は６０℃で４時間加温し、水（１０
０ｍｌ）に注ぎ込む。有機層を６０℃で分離し、共沸さ
せて乾燥し、１５℃に冷却する。
０ｍｌ）に注ぎ込む。有機層を６０℃で分離し、共沸さ
せて乾燥し、１５℃に冷却する。
【００７４】沈でん物をろ過し、ジエチル エーテル
（２×２０ｍｌ）で洗いＮ−メトキシカルボニル−フェ
ノチアジン−２−スルフォニル クロライド（１７．９
ｇ；５０ミリモル）を得る。
（２×２０ｍｌ）で洗いＮ−メトキシカルボニル−フェ
ノチアジン−２−スルフォニル クロライド（１７．９
ｇ；５０ミリモル）を得る。
【００７５】母液よりさらに目的の化合物（３．４ｇ；
９．５ミリモル）を得ることができる。（全体で収率９
６％）得られた化合物は方法Ａの所で報告したと同じ物
性を示した。
９．５ミリモル）を得ることができる。（全体で収率９
６％）得られた化合物は方法Ａの所で報告したと同じ物
性を示した。
【００７６】方法Ｃ：Ｎ−メトキシカルボニル−フェノ
チアジン（２００ｇ；０．７８モル）をメチレン クロ
ライド（２４０ｍｌ）に入れ、窒素気流中、攪拌しなが
ら１５℃に保冷しつつ、クロロスルホン酸（１８１．７
ｇ；１．５６モル）を３０分間かけて加える。
チアジン（２００ｇ；０．７８モル）をメチレン クロ
ライド（２４０ｍｌ）に入れ、窒素気流中、攪拌しなが
ら１５℃に保冷しつつ、クロロスルホン酸（１８１．７
ｇ；１．５６モル）を３０分間かけて加える。
【００７７】反応混液を２５℃に加温し、攪拌しながら
３時間２５℃に保つ。次いで０℃の冷水（６００ｇ）に
注ぎ込み、反応液の温度が室温にまで上がったら層を分
ける。
３時間２５℃に保つ。次いで０℃の冷水（６００ｇ）に
注ぎ込み、反応液の温度が室温にまで上がったら層を分
ける。
【００７８】Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｎオクチルアミン（９
８．１ｇ；０．６２モル）とメチレン クロライト（４
００ｍｌ）を先に得た水層に攪拌しながら加える。３０
分間攪拌してから層を分けて、有機層を真空ポンプにて
乾燥させる。トルエン（５００ｍｌ）を残査に加え、そ
の混液全体を共沸させて乾燥させる。
８．１ｇ；０．６２モル）とメチレン クロライト（４
００ｍｌ）を先に得た水層に攪拌しながら加える。３０
分間攪拌してから層を分けて、有機層を真空ポンプにて
乾燥させる。トルエン（５００ｍｌ）を残査に加え、そ
の混液全体を共沸させて乾燥させる。
【００７９】温度を６０℃に下げてからジメチルホルム
アミド（４．１ｇ；０．０６モル）と３０分以内にチオ
ニル クロライド（９６．５ｇ；０．８１モル）を加え
る。反応混液は６０℃に３時間保つ。
アミド（４．１ｇ；０．０６モル）と３０分以内にチオ
ニル クロライド（９６．５ｇ；０．８１モル）を加え
る。反応混液は６０℃に３時間保つ。
【００８０】２時間かけて液温を１５℃に下げ、２時間
１５℃に保つ。沈でん物をろ取し、トルエン（２×２０
ｍｌ）で洗うとＮ−メトキシカルボニル−フェノチアジ
ン−２−スルフォニル クロライド（１７４ｇ；ＨＰＬ
Ｃタイター＞９７％；Ｎ−メトキシカルボニル−フェノ
チアジンよりの収率６０％）が得られる。
１５℃に保つ。沈でん物をろ取し、トルエン（２×２０
ｍｌ）で洗うとＮ−メトキシカルボニル−フェノチアジ
ン−２−スルフォニル クロライド（１７４ｇ；ＨＰＬ
Ｃタイター＞９７％；Ｎ−メトキシカルボニル−フェノ
チアジンよりの収率６０％）が得られる。
【００８１】得られた化合物は方法Ａ及びＢで得られた
ものと同じ物性を示した。
ものと同じ物性を示した。
【００８２】
【実施例３】Ｎ−メトキシカルボニル−２−メルカプト
−フェノチアジンの合成。
−フェノチアジンの合成。
【００８３】実施例２記載の如くにして合成したＮ−メ
トキシカルボニル フェノチアジン−２−スルホニル
クロライド（２０．６３ｇ；０．０５８モル）をメチレ
ンクロライドに加えた混液を窒素気流中、攪拌しながら
１５℃に保冷し、ここへ亜鉛（２６，５ｇ；０．４０５
ｇ／アトム）を加え、次いで３６％塩酸（１１６ｇ；
１．１４５モル）を１時間かかって滴下する。滴下終了
後、反応液は加温して４時間還流する。
トキシカルボニル フェノチアジン−２−スルホニル
クロライド（２０．６３ｇ；０．０５８モル）をメチレ
ンクロライドに加えた混液を窒素気流中、攪拌しながら
１５℃に保冷し、ここへ亜鉛（２６，５ｇ；０．４０５
ｇ／アトム）を加え、次いで３６％塩酸（１１６ｇ；
１．１４５モル）を１時間かかって滴下する。滴下終了
後、反応液は加温して４時間還流する。
【００８４】その後、２０℃に冷やし、層を分離。有機
層は６Ｎ塩酸（５０ｍｌ）で洗い硫酸ナトリウムで乾燥
させた後、蒸発乾固する。
層は６Ｎ塩酸（５０ｍｌ）で洗い硫酸ナトリウムで乾燥
させた後、蒸発乾固する。
【００８５】Ｎ−メトキシカルボニル−２−メルカオプ
ト−フェノチアジン（１５．９ｇ；０．０５２モル；収
率９０％；９５％；タイター）が得られる。
ト−フェノチアジン（１５．９ｇ；０．０５２モル；収
率９０％；９５％；タイター）が得られる。
【００８６】エチル酢酸より結晶化すると、純度の高い
ものが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）：３．７４（ｓ，３Ｈ）；
５．８０（ｓ，１Ｈ）；７．１７−７．６１（ｍ，７
Ｈ） ｍ．ｐ．１４５〜１４７℃
ものが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）：３．７４（ｓ，３Ｈ）；
５．８０（ｓ，１Ｈ）；７．１７−７．６１（ｍ，７
Ｈ） ｍ．ｐ．１４５〜１４７℃
【００８７】
【実施例４】２−メルカプトーフェノチアジンの合成
【００８８】方法Ａ：水酸化ナトリウム（５．２ｇ；
０．１３モル）を水（４７ｍｌ）に溶かした液を７０℃
に加温し、窒素を３０分間通じて脱酸素を行う。次いで
実施例３記載の方法にて合成したＮ−メトキシカルボニ
ル−２−メルカプト−フェノチアジン（１５．９ｇ；
０．０５２モル；９５％タイター）を水酸化ナトリウム
水溶液に加える。
０．１３モル）を水（４７ｍｌ）に溶かした液を７０℃
に加温し、窒素を３０分間通じて脱酸素を行う。次いで
実施例３記載の方法にて合成したＮ−メトキシカルボニ
ル−２−メルカプト−フェノチアジン（１５．９ｇ；
０．０５２モル；９５％タイター）を水酸化ナトリウム
水溶液に加える。
【００８９】反応液は窒素気流中４時間、７０℃に加温
し、脱色炭（０．１ｇ）を加えてからろ過する。ろ液は
１５℃に冷やし塩酸（６Ｎ）にてｐＨ２に調整する。
し、脱色炭（０．１ｇ）を加えてからろ過する。ろ液は
１５℃に冷やし塩酸（６Ｎ）にてｐＨ２に調整する。
【００９０】沈でん物をろ過し、水（２×２０ｍｌ）で
洗うと２−メルカプト−フェノチアジン（１１．２ｇ；
０．０４６モル；９６％タイター；収率９０％）が得ら
れる。
洗うと２−メルカプト−フェノチアジン（１１．２ｇ；
０．０４６モル；９６％タイター；収率９０％）が得ら
れる。
【００９１】トルエンより結晶化すると純度の高いもの
が得られる。ｍ．ｐ．２１３〜２１５℃１Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：
５．３９（ｓ，１Ｈ）；６．６０−７．０１（ｍ，１
Ｈ）；８．５８（ブロード シグナル、１Ｈ）
が得られる。ｍ．ｐ．２１３〜２１５℃１Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：
５．３９（ｓ，１Ｈ）；６．６０−７．０１（ｍ，１
Ｈ）；８．５８（ブロード シグナル、１Ｈ）
【００９２】方法Ｂ：実施例２記載の如くにして合成し
たＮ−メトキシカルボニル−フェノチアジン−２−スル
ホニル クロライド（１０ｇ；０．０２８モル）をトル
エン（３５ｍｌ）に入れたものに３６％塩酸（５４．５
ｇ；０．５４モル）を加え、窒素気流下５０℃で４時間
加温する。
たＮ−メトキシカルボニル−フェノチアジン−２−スル
ホニル クロライド（１０ｇ；０．０２８モル）をトル
エン（３５ｍｌ）に入れたものに３６％塩酸（５４．５
ｇ；０．５４モル）を加え、窒素気流下５０℃で４時間
加温する。
【００９３】亜鉛（１２．８ｇ；０．１９６ｇ／アト
ム）を少しずつ加え、混合液をさらに５０℃、４時間加
温する。
ム）を少しずつ加え、混合液をさらに５０℃、４時間加
温する。
【００９４】有機層にＮ−メトキシカルボニル−２−メ
ルカプト−フェノチアジン（７．５ｇ；０．０２６モ
ル；収率９２％）が含まれる。水酸化ナトリウム（２．
６ｇ；０．０６５モル）を水（２４ｍｌ）に溶かした液
を有機層に攪拌しながら加える。
ルカプト−フェノチアジン（７．５ｇ；０．０２６モ
ル；収率９２％）が含まれる。水酸化ナトリウム（２．
６ｇ；０．０６５モル）を水（２４ｍｌ）に溶かした液
を有機層に攪拌しながら加える。
【００９５】反応混液を８０℃、３時間静置加温すると
層に分かれる。水層を脱色炭（０．１ｇ）で脱色し、ろ
過した後、６Ｎ塩酸で液をｐＨ２に調整し、１５℃にま
で冷却しろ過する。
層に分かれる。水層を脱色炭（０．１ｇ）で脱色し、ろ
過した後、６Ｎ塩酸で液をｐＨ２に調整し、１５℃にま
で冷却しろ過する。
【００９６】６０℃で真空乾燥すると方法Ａに述べたと
同じ物性を持った２−メルカプト−フェナチアジン
（５．７５ｇ；０．０２４モル；ＨＰＬＣタイター９７
％；収率９２％）が得られる。
同じ物性を持った２−メルカプト−フェナチアジン
（５．７５ｇ；０．０２４モル；ＨＰＬＣタイター９７
％；収率９２％）が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パオロ カバレリ イタリア国 ミラノ 20144 ビア バ ルパライソ ７／Ａ 番地 (56)参考文献 特開 平４−234865（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−208270（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−123682（ＪＰ，Ａ) 仏国特許出願公開1314521（ＦＲ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 279/00 - 279/36 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 式、化１ 【化１】 （式中Ｒは−ＣＯＯＲ’または−ＳＯ２Ｒ”基；Ｒ’は
炭素数１〜６のアルキル基；Ｒ”は炭素数１〜６のアル
キル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基また
は置換ナフチル基を表す）で示されるＮ−保護フェノチ
アジンをスルフィネート化またはスルホネート化剤と反
応させて、式、化２ 【化２】 （式中Ｒは前述せる通り；ｎは２または３であり；ｎ＝
３の場合Ｙは水素原子、アルカリ金属または有機塩基の
カチオンを表し、ｎ＝２の場合Ｙは水素原子、アルカリ
金属、有機塩基のカチオンまたは塩素原子を表す）で表
される化合物を得、これを還元して、式、化３ 【化３】 （式中Ｒは前述の通り）で表されるＮ−保護２−メルカ
プトフェノチアジンを得、さらに窒素原子の保護基を除
去することからなる２−メルカプト−フェノチアジンの
製造方法。 - 【請求項２】 Ｒが−ＣＯＯＲ’基である請求項１記載
の方法。 - 【請求項３】 スルフィネート化剤が塩化アルミニウム
の存在下での二酸化イオウである請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 スルフォネート化剤が９６〜９８％硫
酸、三酸化イオウ、クロロスルホン酸および発煙硫酸か
ら選ばれる請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 スルホネート化剤がクロロスルホン酸で
ある請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 還元が酸雰囲気中、亜鉛を用いて実施せ
られる請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 還元が化２の化合物でｎ＝２、Ｙ＝Ｃｌ
の化合物に対し実施せられる請求項１記載の方法。 【化２】 （式中Ｒは前述せる通り；ｎは２または３であり；ｎ＝
３の場合Ｙは水素原子、アルカリ金属または有機塩基の
カチオンを表し、ｎ＝２の場合Ｙは水素原子、アルカリ
金属、有機塩基のカチオンまたは塩素原子を表す）
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|---|---|---|---|
| ITMI910379A IT1244742B (it) | 1991-02-14 | 1991-02-14 | Processo per la funzionalizzazione diretta e regioselettiva in posizione 2 della fenotiazina |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=11358569
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04079403A Expired - Fee Related JP3089373B2 (ja) | 1991-02-14 | 1992-02-14 | ２−メルカプト−フェノチアジンの製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE10032137B4 (de) | 2000-07-01 | 2009-04-02 | Allessachemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Phenothiazin-Granulat mit verbesserten Eigenschaften |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4578379A (en) * | 1980-05-30 | 1986-03-25 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Use of phenothiazine 5-oxide drugs as vaginal contraceptives |
| IT1237209B (it) * | 1989-12-21 | 1993-05-27 | Zambon Spa | Processo per la funzionalizzazione diretta e regioselettiva in posizione 2 della fenotiazina |
| ES2079504T3 (es) * | 1990-04-09 | 1996-01-16 | Zambon Spa | Procedimiento para la funcionalizacion directa y regioselectiva en posicion 2 de fenotiacina. |
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- 1992-02-12 US US07/833,800 patent/US5362871A/en not_active Expired - Fee Related
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