JPS61158962A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分針〉 本発明はＬ４−　−ジヒドロピリジン誘導体の製造法に
関する。更に詳しくは、α−ベンジル−β−ケトエステ
ル誘導体とエナミノカルボン酸誘導体とを用いることを
特徴とする１、４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法に
関する。

かかる１、４−ジヒドロピリジン誘導体は、血流増加作
用、血管拡張作用、血圧降下作用等の薬理作用を有し、
優れた循環器用剤として期待されている。

〈従来技術〉 血圧降下作用、血管拡張作用等の薬理作用を有する化合
物として、ニフェジピン等の種々の１．４−ジヒドロピ
リジン誘導体が知られている。

ニド−フェニル基で置換されたＩＴ４−：−ジヒドロピ
リジン誘導体が記載されている。

これら１＋４−　−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法
は古くから）ｉｓｚｎｔｉｓｃｈ合成として知られてい
る。

〈発明が解決しようとする問題点〉 しかしながら、医薬品として用いられる１、４−ジヒド
ロピリジン誘導体の如き種々の置換基を有する誘導体の
製造方法としてはＨａｎｔｚｓｃｈの合成法は満足でき
るものではない。本発明で提供される１、４−ジヒドロ
ピリジン誘導体の如く３．５位のエステル残基が非対称
の１．４−ジヒドロピリジン誘導体の場合において、３
成分を混合して製造するＨｓｕｉｔｚｓｃｂ合成法では
良好の結果を得ることができない。

例えば、３位又は５位がＮ−ベンジル−３−ピペリジル
エステル基で置換された１、４−ジヒドロピリジン誘導
体の如く一方のエステル残基が積上アミンを含む場合の
製造方法は開示されている（４？開昭５７−１７１９６
８号公報）が、目的物の収率は３０％に満九表いのであ
る。

一方、１，４−ジヒドロピリジｙ−３＋　５−ジカルボ
ン酸のモノエステル誘導体より製造する方法も提案され
ている（％開明５９−７０６６７号公報、％開明５９−
１３７４６１号公報）が、かかる製造法における原料と
なるモノエステル誘導体は、ジエステル誘導体を加水分
解等の方法により得ている。しかしながら、ジエステル
誘導体からモノエステル誘導体の加水分解反応そのもの
が満足できる方法とは言い難い。

例えば、アルカリを用いての過酷な条件下ですら、モノ
エステル誘導体の製造収率は２％であると報告されてい
る（参考文献：　Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ。

ｃｈｅｍ＋　ｖｏｌＩＬ　３６３（１９７５年））。よ
り優れた方法として１位の窒素原子を保護する方法も知
られている（参考文献：　Ｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍ、　Ｂ
ｕｌｌ、　＊ｖｏ１２７．２８０９（１９８０年））。

〈発明を解決するための手段〉 本発明者らは、かかる医薬品として用いられる１、４−
ジヒドロピリジン誘導体を簡便な操作で且つ満足できる
収率で提供する製造方法を見出すことを目的として鋭意
研究した結果、文献未載の新規なα−ベンジル−β−ケ
トエステル誘導体を用い、該化合物とエナミノカルボ／
酸誘導体とを反応させることにより簡便な操作で且つ良
好な収率で１．４−ジヒドロピリジン誘導体が得られる
ことを見出し本発明に到達した。

すなわち、本発明は下記式（１〕 ＣＯＲ” で表わされるα−ベンジル−β−ケトエステル誘導体と
下記式〔π〕 で表わされるエナミノカルボン酸誘導体とを反応せしめ
、次いで必要に応じて塩生成反応に付すことを特徴とす
る下記式〔ＩＩ） で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体又はその
非毒性塩の製造方法である。

上記式（１）で表わされるα−ベンジル−β−ケトエス
テル誘導体において　Ｒ１およびＲ１は同−又社異なっ
ていても良く、水素原子又はハロゲン原子（例えばフッ
素原子、塩素原子又は臭素原子など）、又は二）　ｏ基
、又はトリフルオａメチル基を表わし、Ｒ１とＲ１とは
同時に水素原子ではない。Ｒ３およびＲ４はｑ〜Ｃ６の
直鎖又は分岐した低級アルキル基、例えばメチル、エチ
ル。

ｎ−プロピル、　　１ｓｏ−グロビル、ｎ−ブチル。

５ｅｃ−ブチル、　　１ｓｏ−ブチル、ｎ−ペンチル。

ｎ−ヘキシルなどを表わす。ＸはノＮ１１ｆｆゲン原子
を表わし、例えば塩素原子、臭素原子、沃素原子を表わ
す。

かかるα−ベンクルーβ−ケトエステル誘導体は、文献
未載の新規化合物であり、次のようにして製造すること
ができる。

即ち、β−ケトエステル誘導体と対応するベンズアルデ
ヒド化合物とを無溶媒又は溶媒中において、・・ロゲ／
化物、例えば塩化水素、臭化水素、沃化水素等の存在下
で一２０〜１２０℃の範囲で反応させ、通常用いられる
分離・精製手段を講することにより、簡便な操作で且つ
高収率で製造することができる。

他の原料化合物である上記式（ＩＴ）のエナミノカルボ
ン酸誘導体は公知の方法で容易に製造すする仁とができ
る〔参考文献：　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈｉｒｍ。

Ｂｕｌｌ、ｖｏ１２７．１４２６（１９７９年）〕。

上記式（ＩＩ）　においてＲ１はＣ１〜Ｃ６の直鎖又は
分岐した低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル＊　　１ｅａ−プロピル、ｎ−ブチルッ　量
３０−ブチル、　　５ｅｃ−ブチル、　ｔａｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を挙げることができ
る。Ｒ１はＣ，−Ｃ，の直鎖又は分岐した低級アルキル
基、非置換又は置換していてもよいアラアルキル基例え
ば、ベンジル、ｐ−フルオロペアジル、α−７エネチル
、β−７エネチル基等をあられす。ｎは１表いし３の整
数を表わす。

上記式（Ｔ）で表わされるα−ベンジル−β−ケトエス
テル誘導体１当量に対して上記式（Ｉｆ）で表わされる
エナミノヵルボン酸を０・フな込し１．５当量の範囲で
無溶媒又は好ましくは溶媒中、例えばメタノール、３−
タノール、ｎ−グロパノール、　　ｉｇｏ−グロパノー
ル、ｎ−ブタノール。

ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等の低級ア
ルキルアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、モノグライム。

ジグライムのエーテル類；ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン等の低級ハロゲン化炭
化水素；べ／ゼン、トルエン。

キシレン、アニソール、ジメチルアニリン、クロルベン
ゼン等の芳香族炭化水素又はそれらの置換体；ピリジン
、ジメチルアミノピリジン。

Ｎ−メチルモルホリン等の複素環化合物；アセトアミド
、ジメチルホルムアミド等のアミド類；アセトニトリル
、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等を
用いて、０〜１５０　”Ｃ好ましくは３０〜１２０”Ｃ
の範囲で加熱条件下で、場合により塩基類、例えば、無
水炭酸カリ。

重曹、塩基性アルミニラにオキシド等の無機化合物、ア
ンモニア、トリエチルアミン、ピリジン、　Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアル
キルアミン類や含窒素複素環化合物等を上記式（１）の
α−ベンジル−β−ケトエステル誘導体１当ＩＩＩｃＫ
対して０．１ないし３０当量好ましくは０．２ないし１
０当量の共存下において、反応せしめることにより上記
式（ｍ）で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体
を製造することができる。

反応時間は用いる反応条件により異なるが通常３０分な
いし２４時間である。

反応混合物より目的物を分離・精製するには通常用いら
れている公知の分離・精製手段例えば、抽出・沈澱、再
結晶、りａマドグラフィー等を用いることができる。

上記式（ｍ）で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘
導体は、分子中に２つないしはそれ以上の不斉炭素を有
する。例えば２つの不斉炭素が存在するとき、４つの光
学異性体が存在し、対掌関係にある２つの光学異性体が
１つのジアステレオマーとなり都合２つのジアステレオ
マーが存在す６０と１周知０とゝす１あ６・一般に　　
　〜１．４−ジヒドロピリジン類は絶対配置により薬理
活性に差があることが知られている。

本発明はかかる光学異性のあらゆる場合を包含する。例
えば、予め光学分割された原料を用いる場合等や異性体
を含むＬ４−　）ヒトミピリジン誘導体を製造した後、
所望の異性体を分別する場合等も包含される。例えばジ
アステレオマーの分別については、クロマトグラフィー
や分別再結晶法を用いることができる。分別再結晶法で
は純粋な屯のを接種すれば効果的である。

上記式Ｃｒ［［ｉで表わされるＬ４−’／ヒドロピリジ
ン誘導体の非毒性塩は従来公知の塩生成反応、例えば逓
離塩基である１、４−ジヒドロピリジン誘導体に酸を加
えることにより対応する付加塩とする方法等を用いるこ
とにより容易に達せられる。非毒性塩としては、塩酸塩
、硫酸塩、リン酸塩等の無機塩；メタンスルホン酸、７
７−ル酸、マレイン酸、酒石酸等の有機スルホン酸等や
有機カルボン隈等を挙げることができる。

〈発明の効果〉 以上に詳述した如く、本発明は、緩和な反応条件下で且
つ極めて簡便な操作により、文献未載の新規化合物α−
ベンジル−β−ケトエステル誘導体を製造し、これとエ
ナミノカルボン酸誇導体とを反応せしめることＫより、
目的とする１、４−ジヒドロピリジン誘導体を高収率で
製造し得る方法を提供するものである。

〈実施例〉 以下、本発明について実施例を挙げて更に詳細に説明す
る。

参考例１ アセト酢酸メチル（２，５５１１）とｍ−ニトロペ／ズ
アルデヒド（３，０２）とをトルエン（２０ｄ）Ｋ溶解
し、水冷下ＨＣＩガスを１５分通じた。

水冷下−夜攪拌した。反応液を水洗し、芒硝で脱水乾燥
後溶媒を留去すると目的物（５，５０，ｌ・が得られた
。目的物はスレオ体とエリスロ体のほぼ１：１の混合物
であった。

物性値は下記のとおり。

ＭＳ　：　Ｍ＋／ｅ　　２８５．　２８７ＮＭＲδｐｐ
ｍ　（ＣＤＣ４） ８．３〜７．２（４Ｈ，ｍ）、５．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１０Ｈｚ　）。

４−３７（ＩＨ＋ｄ＋　　Ｊ＝１０Ｈ２）。

３．８２と３．４８　（３夏（分＋８＋８）＋２．４０
と２．００　（３Ｈ分＋８＋９）参考例２ アセト酢酸メチル（２，５５）とｍ−ニトロベンズアル
デヒド（３，０２）とをトルエン（２０ｍｌ　）　Ｋ溶
解し、水冷下−夜放置した。反応混合物に水を加えると
、結晶が析出したので一過により除去し、Ｐ液を水洗し
、芒硝で脱水乾燥後溶媒を留去するとスレオ体とエリス
ロ体の混合物として目的物が得られた。

ＭＳ　：　　ｍ＋／ｅ　　２８５．　２８７ＮＭＲ：　
δｐｐｍ　（ＣＤ（Ｊｌ） ８．４−８．２　（４Ｈ，ｍ　）。

６．２０と５．５６　ＣＩ　Ｈ分、　ｄ　（Ｊ＝　１０
　Ｈｚ　）、　ｄ　（Ｊ＝１０Ｈｚ））。

４．４５（ＩＨ，ｄ＝１０Ｈｚ）。

３．８０と３．４６　（３Ｈ分＋Ｓ＋８）＋２．４０と
２．０２　（３Ｈ分＋Ｓ＋８）参考例３ ２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド。

９８４　ｒＲ９（５，３ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸メ
チル６２０　Ｗ９（５，３ｍｍｏｌ　）を）ルーｚｙｌ
ｏ１１にとかし、水冷下、塩化水素ガスを通した。徐々
に室温にもどじて一晩放置したのちベンゼン１０ｄを加
え、有機相を水洗後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。

溶媒を留去すると、２−（α−クロロ−２′−クロロ−
３′−二トロペンンル）アセト酢酸メチル（ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＪ、）δｐｐｍ：　７．７−７．１　（ｍ、　３Ｈ
）、　５．９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、　４．４
（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。

３、ｓ（ｓ＋　３Ｈ）、　２．４（８，３）１）が得ら
れた。

参考例４ アセト酢酸−Ｎ−ベンジル−３−ピペリジルエステル（
１，３８，９）をメタノール（２０１１１７）に溶解し
、氷冷攪拌下アンモニヤガスを１５分間通気した。ドラ
イアイスアセトンで冷却したコールドフィンガーを付し
たフラスコ中の反応混合物は氷冷し、−夜放置した。溶
媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサ／−酢酸エチル混液で溶出される両分を
集めると、目的とする３−アミックａトン酸−Ｎ−ベン
ジル−３−ピペリジルエステル（１，２１１’）が得ら
れた。

物性値は下記の通り。

ＮＭＲＪ　ｐｐｍ　　（ＣＤＣＪ３）　ニア、１８（５
Ｈ，ｓ）、４．８０（１）（、ｍ）。

４．３８（ＩＨ，り、３．４０（２Ｈ，り。

２．９−１．１　（８Ｈ，ｍ）、　１．７３（３Ｈ，ｓ
　）実施例１ （１）１−アセト−２−りａロー３−（３’−二トロフ
ェニル）−フロビオ／酸メチル（９８３〜）をイソプロ
ピルアルコール え、次いで３−アミノクロトン酸−Ｎ−　ベンジル−３
−ピペリジルエステル（　１．９　４　ｇ）を加えた。

次にトリエチルアミン（　０．３　４　４ｇ）を加えた
後、１．５時間加熱還流した。

溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（１０ｄ）Ｋ溶解し
たのち、水洗した。有機相ＶＣｎ−へΦサン（１０１１
４）を加え、次いで２Ｎ−ＨＣＩを加えて振とうした。

最上相を除去した後、ジクロロメタンで抽出し、有機相
を水洗後、芒硝で乾燥後溶媒を留去するとはｔ！純粋な
目的物（遊離型塩基として）（１．６３ｇ。

収率９３％）が得られた。

（２）上で得られた目的物（ｘ２０＊）を分取型ＴＬＣ
Ｋ塗付し、酢酸エチル−クロロホルム混液（１：１）で
展開し九。Ｒｆの大きなもの（α−ジアステレオマー）
４６〜とＲｆの小さなもの（β−ジアステレオマー）４
５１１１ｇが得られた。

（３）　　（２）で得られたα−ジアステレオマー（４
０ＩＩＩＦ）をクロロホルムに溶解し、　　２Ｎ−ＨＣ
ｊを加えて振とうした。有機相を分取後水洗したのち、
芒硝で乾燥後溶媒を留去し、残留物をア七トン−エタノ
ールを２回再結晶するとα−ジアステレオマーの塩酸塩
が得られ九。

α−ジアステレオマー・塩酸塩： ｍ、ｐ　　１９６−１９９℃ （４１（１）で得られた目的物（１，５Ｎ　）をクロロ
ホルムに溶解し、２Ｎ−ＨＣＪを加えて振とうし、有機
相を分取し、水洗し、芒硝で乾燥し、溶媒を留去すると
、目的物の塩酸塩（１，７Ｎ　’）が得られた。この屯
のをア七トン−エタノールの混液（１００：８）Ｋ溶解
した。これに（２）テ得うれたα−ジアステレオマー・
塩酸塩を少量接解すると結晶が析出した。

母液を留去し、再びアセトン−エタノール混液に溶解し
、α−ジアステレオマー・塩酸塩を接種すると結晶が析
出した。結晶を集め、アセトン−エタノールより２回再
結晶すると、α−ジアステレオマー雫基塩酸塩　０．４
５１りが得られた。

（５）　　同様にしてβ−ジアステレオマーの塩酸塩（
０，５１）が得られた。

実施例２ １−アセト−２−クロａ−３−（２’、３’−ジクλ ａロフェニル）プロピオン酸メチルと３−アミノ−クロ
トン酸−Ｎ−ベンジル−３−ピペリジルエステルとをイ
ソプロピルアルコールにとかし、トリエチルアミンを添
加した。混合物を２時間加熱還流したのち、溶媒を濃縮
し、残留物をシリカゲルクロマドグラフイーに付し、ｎ
−ヘキサンと酢酸エチルの混液で展開し、Ｒｆの大きい
ジアスチオマー（ｄ）とＲｆの小さいジアスチオマー（
β）として分離した。

物性値性下記のとおり。

α−ジアステレオ異性体 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ、）ν： １６９０．１６１４，１４６６．１０９８ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｊ、　）δニ ア、４５−７．０７（ｍ、　８）１）、　５．８３（ｂ
ｒｓ、　ＩＨ）。

５．４４（ｓ、　ＩＨ）、　４．９（ｍ、　１）１）。

３．６３（１３１（）、　３．４３（ｓ、　２Ｈ）。

２．２８（Ｓ、３Ｈ）、２．２６（ａ、３Ｈ）。

２．８−１．３　（ｍ、　８Ｈ） 塩酸塩Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）シ： ３４３０．２５２５．１６９２．１４９２．１２０６゜
１１１４．１０９２ｃｍ　　” 一ジアステレオ異性体 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ、　）ν： １６９２．１６１６，１４６８，１１０２備−！Ｎ　Ｍ
　Ｒ（ＣＤＣｊｓ　）δニ ア、４−７．０　（ｍ、　８Ｈ）、　５．８６　（ｂｒ
ｓ、　Ｉ　Ｈ）。

５．４４（ｓ、ＩＨ）、４．８（ｍｅ　ＩＨ）。

３．６２（ｓ＋　３Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）。

２．２８（ｓ、６Ｈ）、２．７−１．２（ｍ、８Ｈ）塩
酸塩Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）シ： ３４２５．２５２５，１６９０，１４９０，１２０６゜
１１１２．１０９２傷−１ 実施例３ の合成 同様にして目的物の２種の異性体を得た。それぞれの物
性値は下記のとおり。

α−ジアステレオ異性体 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＪｓ　）ν： ３４５０．２９５０，１６８８，１６１２，１４６６゜
１３５２．１１２０．１１００ｃｍ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
ＤＣｌ５　）δニ ア、７−６．８（ｍ、　３Ｈ）、　７．１３（ｓ、　５
１（）。

６．０Ｑ（ｓ、ＩＨ）、５．１６（ｓ、ＩＨ）。

４．７（ｂｒｓ、ＩＨ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）。

３．４３　（ｓ、　２Ｍ　）、　２．８−１．２　（ｍ
、　８Ｈ）。

２．２４（ｓ、６Ｂ） 塩酸塩ｍ、ｐ、　：　１５０　１５２”Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
　）ν： １６８８．１５３２，１４９０．１３５２，１２１２゜
１１１８．１０９４１−１ β−ジアステレオ異性体 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ、　）ν： ３４６０．２９６０，１６９０．１６１４．１４６６゜
１３５２．１１２０．１１００ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｊ、　）δニ ア、７−６．８（ｍ、３Ｍ）、７．０９（ｓ、５Ｈ）。

５．８８（ｓ、１１（）、５．１６（ｓ、１）１）。

４．７（ｂｒｓ、ＩＨ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）。

３．３６（ｓ、２１（）、２．８−１．２（ｍ、８Ｈ）
。

２．２４（８，６１（） 塩酸塩　ｍ、ｐ、　：　１５１−１５３”Ｉ　Ｒ（ＫＢ
ｒ　）ν： １６８８．１５３２．１４９Ｇ、１３５２．１２１４゜
１１１８．１０９６ｍ−１ 実施例４ の合成 同様にして目的物を得た（ジアスチオマーの混合物）。

物性値は下記のとおり。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｊ、　）ν： ３４６０．２９６Ｇ、１６９０，１６１８．１４５Ｂ。

１１２４．１１０４α−１ ＮＭＲ（ＣＤ（ｊ、）δニ ア、１−６．７（ｍ、８Ｈ）、５−７９（＠、１８）。

５．０９（ｓ、　　ＩＨ）、　　４．７（ｂｒｓ、　　
１ｌｌ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼………〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾１は同一又は異なつていても
   良く水素原子、ハロゲン原子、ニト ロ基又はトリフルオロメチル基を表わし、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同時に水素原子ではない。 Ｒ＾３およびＲ＾４は低級アルキル基を表わし、Ｘはハ
   ロゲン原子を表わす。〕 で表わされるα−ベンジル−β−ケトエステル誘導体と
   下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼…………〔II〕 〔式中、Ｒ＾６は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾５は低
   級アルキル基又は非置換もしくは置 換されたアラアルキル基を表わし、ｎは １ないし３の整数をあらわす。〕 で表わされるエナミノカルボン酸誘導体とを反応せしめ
   、次いで必要に応じて塩生成反応に付すことを特徴とす
   る下記式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼…………〔III〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ￣２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
   ＾６およびｎは上記定義と同じである。〕 で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその
   非毒性塩の製造方法。 ２、反応温度が３０°ないし１２０℃である特許請求の
   範囲第１項記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体又は
   その非毒性塩の製造方法。 ３、上記式〔 I 〕のα−ベンジル−β−ケトカルボン
   酸誘導体と上記式〔II〕のエナミノカルボン酸誘導体と
   の相対的な当量比が０．７ないし１．５である特許請求
   の範囲第１項又は第２項記載の１，４−ジヒドロピリジ
   ン誘導体又はその非毒性塩の製造方法。 ４、上記式〔II〕におけるｎが２である特許請求の範囲
   第１項から第３項のいずれか１項記載の１，４−ジヒド
   ロピリジン誘導体又はその非毒性塩の製造方法。 ５、上記式〔II〕におけるＲ＾５がベンジル基である特
   許請求の範囲第１項から第４項のいずれか１項記載の１
   ，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその非毒性塩の製造
   方法。 ６、上記式〔 I 〕においてＲ＾１が水素原子、塩素原
   子又はフッ素原子であり、Ｒ＾２がニトロ基又は塩素原
   子である特許請求の範囲第１項から第５項のいずれか１
   項記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその非毒
   性塩の製造方法。 ７、上記式〔 I 〕においてＲ＾１が水素原子でありＲ
   ＾２がニトロ基である特許請求の範囲第１項から第６項
   のいずれか１項記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
   又はその非毒性塩の製造方法。