JPH0285237A - ３‐アミノクロトン酸メチルの製造方法 - Google Patents
３‐アミノクロトン酸メチルの製造方法Info
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- JPH0285237A JPH0285237A JP1139419A JP13941989A JPH0285237A JP H0285237 A JPH0285237 A JP H0285237A JP 1139419 A JP1139419 A JP 1139419A JP 13941989 A JP13941989 A JP 13941989A JP H0285237 A JPH0285237 A JP H0285237A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、工業的規模で利用しうる３−アミノクロトン
酸メチルの新規な製造方法に関する。
酸メチルの新規な製造方法に関する。
この化合物は、心臓血管疾患の治療に使用される１、４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステルを
もとにした薬剤を合成するための重要な出発物質である
。
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステルを
もとにした薬剤を合成するための重要な出発物質である
。
文献によれば、コンラッド（Ｍ、Ｃｏｎｒａｄ）及びニ
ブシュタイン（Ｗ、Ｅｐｓｔｅｉ口）は、触媒としての
硝酸アンモニウムの存在の下に、アセト酢酸メチルと無
水アンモニアガスとをエーテル溶液中で反応させ、３−
アミノクロトン酸メチルを調製している〔ベリヒテ（Ｂ
ｅｒ、）２０．３０５４ページ（１８８７年）〕。
ブシュタイン（Ｗ、Ｅｐｓｔｅｉ口）は、触媒としての
硝酸アンモニウムの存在の下に、アセト酢酸メチルと無
水アンモニアガスとをエーテル溶液中で反応させ、３−
アミノクロトン酸メチルを調製している〔ベリヒテ（Ｂ
ｅｒ、）２０．３０５４ページ（１８８７年）〕。
ガスを導入した後、反応混合物を、密閉容器中で２日間
放置させ、次にエーテルを蒸発させて。
放置させ、次にエーテルを蒸発させて。
７１％の収率で粗状物を得ている。エタノールによる再
結晶にて精製された生成物の収率は、報告されていない
。昇華後に得られた３−アミノクロトン酸メチルの融点
は、８５℃であったということだけが、報告されている
。
結晶にて精製された生成物の収率は、報告されていない
。昇華後に得られた３−アミノクロトン酸メチルの融点
は、８５℃であったということだけが、報告されている
。
カシュン（Ｊ、Ｋａｓｈｕｎ）（Ｂｅｒ、３８．１１２
９ページ（１９０５年）〕によれば、アセト酢酸メチル
及びメチル−β−クロロエチルケトンを、アンモニア水
と反応させ。
９ページ（１９０５年）〕によれば、アセト酢酸メチル
及びメチル−β−クロロエチルケトンを、アンモニア水
と反応させ。
期待した対応置換ピロリドン誘導体の代わりに、３−７
ミノクロトン酸メチルを得ている。この方法における収
率は、全く報告されていない、融点が８２〜８４℃の純
粋生成物は、石油エーテルによる３回の再結晶を行なっ
て得ている。
ミノクロトン酸メチルを得ている。この方法における収
率は、全く報告されていない、融点が８２〜８４℃の純
粋生成物は、石油エーテルによる３回の再結晶を行なっ
て得ている。
他の方法〔マイヤー（Ｈ，Ｍｅｙｅｒ）：アルツナイミ
ッテル・フォルシュンク（Ａｒｚｎ、Ｆｏｒｓｃｈ、）
３１／ Ｉ 、４０９ページ（１９８１年）〕によれば
、触媒としてのＰ−トルエンスルホン酸の存在の下に、
乾燥アンモニアガスを、アセト酢酸メチルのトルエン溶
液中に導き、同時に、その反応混合物を、反応から生ず
る水の生成が止まるまで還流しながら、トルエンの沸点
。
ッテル・フォルシュンク（Ａｒｚｎ、Ｆｏｒｓｃｈ、）
３１／ Ｉ 、４０９ページ（１９８１年）〕によれば
、触媒としてのＰ−トルエンスルホン酸の存在の下に、
乾燥アンモニアガスを、アセト酢酸メチルのトルエン溶
液中に導き、同時に、その反応混合物を、反応から生ず
る水の生成が止まるまで還流しながら、トルエンの沸点
。
即ち１１０℃で沸騰させ、高温のままの混合液を濾過し
てから、その溶液を減圧下で蒸発させ、更に残分を、減
圧下で分留している。
てから、その溶液を減圧下で蒸発させ、更に残分を、減
圧下で分留している。
文献〔マイヤー（Ｃ，Ｉｌ、Ｍｅｙｅｒ） ：モナーツ
ヘフテ・フユール・ヘミ−（Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ
ｆｕｅｒ Ｃｈｅａ＋１ｅ）２８．４ページ（１９０７
年）〕に、僅かな記載が見出されるが、それによれば、
室温で、アセト酢酸メチルを、１５％の水酸化アンモニ
ウム溶液と反応させている。
ヘフテ・フユール・ヘミ−（Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ
ｆｕｅｒ Ｃｈｅａ＋１ｅ）２８．４ページ（１９０７
年）〕に、僅かな記載が見出されるが、それによれば、
室温で、アセト酢酸メチルを、１５％の水酸化アンモニ
ウム溶液と反応させている。
この方法では、３−アミノクロトン酸メチルは、僅か７
％の収率でしか得られず、反応の主な生成物は、アセト
酢酸アミドである。
％の収率でしか得られず、反応の主な生成物は、アセト
酢酸アミドである。
文献〔ホウベン・ヴアイル（１１ツｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ
）：メトーデン・デル・オルガニツシェン・ヘミ−（Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈ
ｅｎ＋１ａ）１１／１，１７３ページ）によれば、エナ
ミン化合物を生成するため、ケトカルボン酸エステル（
例えば、アセト酢酸メチル）とアミン（例えば、アンモ
ニア）との反応が、２段階で行なわれる。第１段階は、
付加反応であり、第２段階で水が脱離される。水の除去
が必要であることが強調されている。・ 上で述べた方法における最大の欠点は、得られる３−ア
ミノクロトン酸メチルが１分離精製操作（例えば、分留
とか、数回に及ぶ再結晶の操作）によって除去しなけれ
ばならないアセト酢酸アミドで汚染されていることであ
る。そのほかに、溶媒を用いる関係上、それを乾燥させ
たり、蒸発させなければならないという操作が加わるこ
とも、欠点である。特に、エーテルの使用により、火災
や爆発の危険が大である。
）：メトーデン・デル・オルガニツシェン・ヘミ−（Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈ
ｅｎ＋１ａ）１１／１，１７３ページ）によれば、エナ
ミン化合物を生成するため、ケトカルボン酸エステル（
例えば、アセト酢酸メチル）とアミン（例えば、アンモ
ニア）との反応が、２段階で行なわれる。第１段階は、
付加反応であり、第２段階で水が脱離される。水の除去
が必要であることが強調されている。・ 上で述べた方法における最大の欠点は、得られる３−ア
ミノクロトン酸メチルが１分離精製操作（例えば、分留
とか、数回に及ぶ再結晶の操作）によって除去しなけれ
ばならないアセト酢酸アミドで汚染されていることであ
る。そのほかに、溶媒を用いる関係上、それを乾燥させ
たり、蒸発させなければならないという操作が加わるこ
とも、欠点である。特に、エーテルの使用により、火災
や爆発の危険が大である。
文献の内容とは逆に、副生成物を全く含まない３−アミ
ノクロトン酸メチルが、アセト酢酸メチルを、水の中で
、４０〜７０℃の温度範囲にて、アンモニアと反応させ
ることにより、よい収率で得られるということが見い出
された。
ノクロトン酸メチルが、アセト酢酸メチルを、水の中で
、４０〜７０℃の温度範囲にて、アンモニアと反応させ
ることにより、よい収率で得られるということが見い出
された。
生成物の純粋性、具体的には、アセト酢酸アミドが混入
していないことは、非常に重要な要件である。何故なら
、公知の１．４−ジヒドロピリジン−３゜５−ジカルボ
ン酸エステルを合成する際、３−７ミノクロトン酸メチ
ル中に存在している副生成物は、β−ジカルボン酸エス
テルと反応し、大抵の場合、得られる最終生成物からの
除去が困難な微斌の汚染物を生じさせるからである。
していないことは、非常に重要な要件である。何故なら
、公知の１．４−ジヒドロピリジン−３゜５−ジカルボ
ン酸エステルを合成する際、３−７ミノクロトン酸メチ
ル中に存在している副生成物は、β−ジカルボン酸エス
テルと反応し、大抵の場合、得られる最終生成物からの
除去が困難な微斌の汚染物を生じさせるからである。
本発明の目的は、従来の方法における上述の問題点を解
消しうる３−アミノクロトン酸メチルの新規な製造方法
を提供することである。
消しうる３−アミノクロトン酸メチルの新規な製造方法
を提供することである。
本発明は、アセト酢酸メチルをアンモニアと反応させて
、３−アミノクロトン酸メチルを調製する方法に関する
。
、３−アミノクロトン酸メチルを調製する方法に関する
。
この方法は、水の存在の下に、３５〜７０℃の温度範囲
にて１反応を行なわせる段階からなっている。
にて１反応を行なわせる段階からなっている。
本発明の方法によれば、アセト酢酸メチルを、０．０５
〜３．０モル当量の水の存在の下に、１．５〜４．０モ
ル当量、好ましくは１．６〜１．７５モル当量のアンモ
ニアと反応させる。
〜３．０モル当量の水の存在の下に、１．５〜４．０モ
ル当量、好ましくは１．６〜１．７５モル当量のアンモ
ニアと反応させる。
アンモニアを加える場合には、攪拌しながら、それを、
アセト酢酸メチル及び水の混合液に対して夕景ずつ加え
、また必要に応じ、水酸化アンモニウムを加える場合に
は、それを、アセト酢酸メチルに対して少量ずつ加える
。
アセト酢酸メチル及び水の混合液に対して夕景ずつ加え
、また必要に応じ、水酸化アンモニウムを加える場合に
は、それを、アセト酢酸メチルに対して少量ずつ加える
。
決められた層別速度と、一定の攪拌速度で処理する場合
、反応熱、およびそれによる反応混合物の温度を決める
。
、反応熱、およびそれによる反応混合物の温度を決める
。
水酸化アンモニウムは、２．５〜４．５ｍｌ／ｍｉｎの
割合、好ましくは３．０−３．３５ＩＩＩｌ／ｍｉｎの
割合で加え、反応混合物の温度は、３５〜５０°Ｃ１好
ましくは４０〜４５℃の範囲に保つ。
割合、好ましくは３．０−３．３５ＩＩＩｌ／ｍｉｎの
割合で加え、反応混合物の温度は、３５〜５０°Ｃ１好
ましくは４０〜４５℃の範囲に保つ。
生成物は、反応混合物から結晶の状態で沈澱する。この
沈澱は、通常゛の冷却か、氷−食塩による冷却により、
加速度的に促進される。得られた３アミノクロトン酸メ
チルをｌｐ過し、水洗してから、乾燥させる。
沈澱は、通常゛の冷却か、氷−食塩による冷却により、
加速度的に促進される。得られた３アミノクロトン酸メ
チルをｌｐ過し、水洗してから、乾燥させる。
また、アンモニアガスを導入すれば、アセト酢酸メチル
と水との混合液は、ガスで飽和される。
と水との混合液は、ガスで飽和される。
ついで水を加えると、生成物は、高温の反応混合液から
沈澱する。
沈澱する。
本発明による方法の利点を要約すれば、次の通りである
。
。
・収率が高い。
・得られる３−アミノクロトン酸メチルは、副生成物で
あるアセト酢酸アミドで汚染されていない。
あるアセト酢酸アミドで汚染されていない。
・反応が急速に行なわれるので、ｆＪＢ造装置の利用効
率は非常によい。
率は非常によい。
・反応に、溶媒を全く使用する必要がない。
・合成において、蒸発及び分留操作を必要としないので
、装置、エネルギー及び労働力の節約が可能である。
、装置、エネルギー及び労働力の節約が可能である。
上記の説明から明らかなように１本発明による方法は、
工業的規模において、３−アミノクロトン酸メチルを簡
単に製造するために使用できる。
工業的規模において、３−アミノクロトン酸メチルを簡
単に製造するために使用できる。
以下、好適実施例に基づき１本発明の方法を詳細に説明
する。ただし、これらの実施例は、本発明を制約するも
のではない。
する。ただし、これらの実施例は、本発明を制約するも
のではない。
二’） ム７’ａ ｍ ６５ａ＋１（５９、８ｇ 、嫡
ｆ５℃ニテ、２０分間攪拌しながら、アセト酢酸メチル
５８．０ｇ（０，５ｍｏｌ）に対して少量ずつ加える。
ｆ５℃ニテ、２０分間攪拌しながら、アセト酢酸メチル
５８．０ｇ（０，５ｍｏｌ）に対して少量ずつ加える。
加えるうちに、混合物の温度は、４０〜４５°Ｃになる
。
。
この混合物を、同じ温度で１時間保つ（温度が下がった
場合、温浴を使用する。）。
場合、温浴を使用する。）。
次に、混合物を０℃に冷却し、その温度で１時１１ｊ攪
拌する。が過後、沈澱結晶を水洗し、乾燥させると、４
４．：３ｇ（７（ｉ、８％）の３−アミノクロトン酸メ
チルが１；）られる。ｍ、ｐ、は８５〜８６℃。
拌する。が過後、沈澱結晶を水洗し、乾燥させると、４
４．：３ｇ（７（ｉ、８％）の３−アミノクロトン酸メ
チルが１；）られる。ｍ、ｐ、は８５〜８６℃。
気液クロマトクラフィーによる分析の結果、この生成物
は、 ！Ｊ９．８％が３−アミノクロ１〜ン酸メチルか
らなっていた。
は、 ！Ｊ９．８％が３−アミノクロ１〜ン酸メチルか
らなっていた。
尖旅１Ｌ２
５５〜６５℃の温度範囲にて、反応混合物がガスを吸収
しうる速度で、アンモニアガスを、水０．３６ｇを含む
アセト酢酸メチル’１６．３．ζ（０，４ｍｏｌ）の中
へ導入する。反応の終点は、残っているガスと、導入さ
れたガスとが平衡に達することによって判断する。この
飽和状態を、約２時間存続させる。
しうる速度で、アンモニアガスを、水０．３６ｇを含む
アセト酢酸メチル’１６．３．ζ（０，４ｍｏｌ）の中
へ導入する。反応の終点は、残っているガスと、導入さ
れたガスとが平衡に達することによって判断する。この
飽和状態を、約２時間存続させる。
混合液を攪拌しながら冷却した後、水８０ｎ＋１を少量
ずつ加えると、生成物は、結晶状態で沈澱する。
ずつ加えると、生成物は、結晶状態で沈澱する。
混合物を、０〜５°Ｃの温度範囲にて、３０分間攪拌し
、ｌア過をしてから洗浄し、乾燥させると、４２．４ｇ
（’１２．２％）の３−アミノクロトン酸メチルが得ら
れる。
、ｌア過をしてから洗浄し、乾燥させると、４２．４ｇ
（’１２．２％）の３−アミノクロトン酸メチルが得ら
れる。
Ｑｌ、Ｐ、は８４−８６℃。
気液クロマトグラフィーによる分析の結果、この生成物
は、１００％３−アミノクロトン酸メチルであった。
は、１００％３−アミノクロトン酸メチルであった。
Claims (5)
- （１）アセト酢酸メチルをアンモニアと反応させる３−
アミノクロトン酸メチルを製造する方法であって、水の
存在の下に、３５〜７０℃の温度範囲で反応を行なわせ
る段階を有することを特徴とする３−アミノクロトン酸
メチルの製造方法。 - （２）アセト酢酸メチル１ｍｏｌに対して、アンモニア
１．５〜４．０ｍｏｌを用いる請求項（１）記載の３−
アミノクロトン酸メチルの製造方法。 - （３）アセト酢酸メチル１ｍｏｌに対して、水０．０５
〜３．０ｍｏｌの存在の下に反応を行なわせる請求項（
１）記載の３−アミノクロトン酸メチルの製造方法。 - （４）水酸化アンモニウムをアセト酢酸メチルに加え、
かつ３５〜５０℃、好ましくは４０〜４５℃の温度範囲
で、反応を行なわせる請求項（１）記載の３−アミノク
ロトン酸メチルの製造方法。 - （５）アセト酢酸メチル及び水からなる混合液を、５５
〜６５℃の温度範囲で、アンモニアガスで飽和させる請
求項（１）記載の３−アミノクロトン酸メチルの製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2251-2877/88 | 1988-06-03 | ||
| HU882877A HU202474B (en) | 1988-06-03 | 1988-06-03 | Process for producing methyl 3-aminocrotonate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0285237A true JPH0285237A (ja) | 1990-03-26 |
Family
ID=10961478
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