JPS6322557A - アシル化複素環化合物の製造方法 - Google Patents
アシル化複素環化合物の製造方法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
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- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
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- C22B9/02—Refining by liquating, filtering, centrifuging, distilling, or supersonic wave action including acoustic waves
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次式（１）：
の１−（３−７’ロモー（２Ｓ）−メチルプロピオニル
）−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸あろいは該化合
物の一水化物の製造方法に関する。
）−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸あろいは該化合
物の一水化物の製造方法に関する。
弐（１）の化合物あるいは該化合物のモノハイドレート
は重要な抗高血圧活性をもっている１−（３−メルカプ
ト−（２Ｓ）−メチルプロピオニル）−ピロリジン−（
２Ｓ）−カルボン酸（カプトプリル）の合成に有効な中
間体である。
は重要な抗高血圧活性をもっている１−（３−メルカプ
ト−（２Ｓ）−メチルプロピオニル）−ピロリジン−（
２Ｓ）−カルボン酸（カプトプリル）の合成に有効な中
間体である。
式（１１の化合物の製造に関して種々の方法が卸られて
いる。しかしながらこれらの公知の方法は、２つの反応
工程から成る。
いる。しかしながらこれらの公知の方法は、２つの反応
工程から成る。
例えば、ハンガリー特許第１８５，５７６号明細書に従
えば、３−ブロモ−（２Ｒ，Ｓ）−メチルプロピオン酸
をまず対応する酸クロライドに変換し、次にショツテン
バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ’ｓ）
（Ｄアシル化方法で、（Ｓ）−プロリンと反応させ、わ
ずか１５％の収率で生成物を得る。この反応生成物は、
１−（３−ブロモー（２ｓ）−メチルプロ上０オニル）
−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸と１−（３−フロ
モー（２Ｒ）−メチルプロピオニル）−ピロリジン−（
２Ｓ）−カルボン酸のｌ：ｌの混合物がら成る。このあ
まり経済的でない方法の別の欠点は、酸クロライドの製
造の困難さにある。即ち、酸クロライドは揮発性であり
、過剰な塩化チオニルから分離することは極めて難しく
ほとんどできないからである。
えば、３−ブロモ−（２Ｒ，Ｓ）−メチルプロピオン酸
をまず対応する酸クロライドに変換し、次にショツテン
バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ’ｓ）
（Ｄアシル化方法で、（Ｓ）−プロリンと反応させ、わ
ずか１５％の収率で生成物を得る。この反応生成物は、
１−（３−ブロモー（２ｓ）−メチルプロ上０オニル）
−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸と１−（３−フロ
モー（２Ｒ）−メチルプロピオニル）−ピロリジン−（
２Ｓ）−カルボン酸のｌ：ｌの混合物がら成る。このあ
まり経済的でない方法の別の欠点は、酸クロライドの製
造の困難さにある。即ち、酸クロライドは揮発性であり
、過剰な塩化チオニルから分離することは極めて難しく
ほとんどできないからである。
英国特許第２，０６６，２５２号明細書の方法に従えば
、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸のラセミ体を対
応する酸クロライドに変え、ショツテンバウマンのアシ
ル化方法によって同様に（Ｓ）−プロリンと結合させろ
。ハンガリー特許第１８５．５７６号明細書の方法と英
国特許第２．０６６，２５２号明細書の方法の違いは、
反応混合物が作られる方法にあり、後者の方法では反応
生成物は、有機溶媒に抽出されないが、それは冷却下に
水で沈殿される。このようにして所望のジアステレオマ
ーが高純度で分離される。この方法では４０％程度の収
率となる。しかしながらこのことは（Ｓ）−プロリンの
４０％のみしか利用されないことを意味する。他のジア
ステレオマーニ変えられろ残りの（Ｓ）−プロリンは再
生するのが極めて難しい。
、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸のラセミ体を対
応する酸クロライドに変え、ショツテンバウマンのアシ
ル化方法によって同様に（Ｓ）−プロリンと結合させろ
。ハンガリー特許第１８５．５７６号明細書の方法と英
国特許第２．０６６，２５２号明細書の方法の違いは、
反応混合物が作られる方法にあり、後者の方法では反応
生成物は、有機溶媒に抽出されないが、それは冷却下に
水で沈殿される。このようにして所望のジアステレオマ
ーが高純度で分離される。この方法では４０％程度の収
率となる。しかしながらこのことは（Ｓ）−プロリンの
４０％のみしか利用されないことを意味する。他のジア
ステレオマーニ変えられろ残りの（Ｓ）−プロリンは再
生するのが極めて難しい。
ハンガリー特許第１８６，６０５号明細書の方法に従え
ば、（Ｓ）−プロリンを、３−ブロモ−（２Ｓ）−メチ
ルプロピオン酸と塩化チオニルとの分離段階中に製され
る酸クロライドでアシル化する。
ば、（Ｓ）−プロリンを、３−ブロモ−（２Ｓ）−メチ
ルプロピオン酸と塩化チオニルとの分離段階中に製され
る酸クロライドでアシル化する。
ハンガソー特許出願第３９０１／８４号明細書の方法に
従えば、（Ｓ）−プロリンのトリメチルシリルエステル
を３−ブロモ−（２３）−メチルプロピオニルクロライ
ビでアシル化させろ。
従えば、（Ｓ）−プロリンのトリメチルシリルエステル
を３−ブロモ−（２３）−メチルプロピオニルクロライ
ビでアシル化させろ。
要約すると公知の方法は塩化チオニルの使用が不可避で
あり、その結果塩化チオニルの使用に関連する技術上、
作業環境上の問題が避けらｉ″Ｌない。
あり、その結果塩化チオニルの使用に関連する技術上、
作業環境上の問題が避けらｉ″Ｌない。
本発明の目的は、公知の方法の不利な点を除去すること
であり、かつ式（１）の化合物の製造のための経済的で
工業的な方法を提供することである。
であり、かつ式（１）の化合物の製造のための経済的で
工業的な方法を提供することである。
上記の目的は本発明の方法によって達せられろことが見
出され念。
出され念。
本発明に従って、式（■）：
の塩を不活性有機溶媒中で縮合剤と反応させ、得られた
式（ロ）： のベンジル１−（３−７’ロモー（２Ｓ）−メチルフロ
ピオニル）−ヒロリジンー（２Ｓ）−カルホキシレーｆ
）触 トに朕豪芒水素添加により脱ベンジル化させ、化学式（
１）の生成物を得る。所望の場合、その生成物を水から
再結晶させろと一水化物が得られる。
式（ロ）： のベンジル１−（３−７’ロモー（２Ｓ）−メチルフロ
ピオニル）−ヒロリジンー（２Ｓ）−カルホキシレーｆ
）触 トに朕豪芒水素添加により脱ベンジル化させ、化学式（
１）の生成物を得る。所望の場合、その生成物を水から
再結晶させろと一水化物が得られる。
式（［Ｉ）の出発化合物は、不活性有機溶媒中で３−ブ
ロモ−（２Ｓ）−メチルプロピオン酸と（Ｓ）−フロリ
ンのベンジルエステルを単に混合することにより製造さ
れる。（Ｓ）−プロリンのベンジルエステルは、例えば
、トリエチルアミンのような塩基で誘導できる対応する
塩酸塩として商業的に入手できる。
ロモ−（２Ｓ）−メチルプロピオン酸と（Ｓ）−フロリ
ンのベンジルエステルを単に混合することにより製造さ
れる。（Ｓ）−プロリンのベンジルエステルは、例えば
、トリエチルアミンのような塩基で誘導できる対応する
塩酸塩として商業的に入手できる。
３−ブロモ−（２Ｓ）−メチルプロピオン酸ば３−ブロ
モ−（２Ｒ，Ｓ、）−メチルプロピオン酸のラセミ体の
分割により製造できろ。
モ−（２Ｒ，Ｓ、）−メチルプロピオン酸のラセミ体の
分割により製造できろ。
ラセミ化合物は、文献〔セスク、ファーム（Ｃｅｓｋ、
Ｆａｒｍ） 、第２４巻第１１２頁（１９７５年）〕
の公知の方法によって製造できろ。ラセミ化合物を、ア
ルファメチルドパの合成での副生吸物である（Ｒ）−３
−（３’、 ４’−ジメトキシフェニル）−２−メチル
−２−アミノプロピオニトリルの化学量論上の量で分割
する。その分割を不活性有機溶媒好ましくは１，２−ジ
クロロエタン中、室温で実施する。沈殿した結晶性のジ
アステレオマー塩を、抽出によって分離する分割生成物
を誘導するために１希釈した無機酸で処理し、次いで溶
媒の蒸発により総収率４０％で得る。このよつに得られ
念３−ブロモ−（２Ｓ）−メチルプロピオン酸は、可能
性の有る不純物として０〜２５％の（２Ｒ）鏡像異性体
を含む。
Ｆａｒｍ） 、第２４巻第１１２頁（１９７５年）〕
の公知の方法によって製造できろ。ラセミ化合物を、ア
ルファメチルドパの合成での副生吸物である（Ｒ）−３
−（３’、 ４’−ジメトキシフェニル）−２−メチル
−２−アミノプロピオニトリルの化学量論上の量で分割
する。その分割を不活性有機溶媒好ましくは１，２−ジ
クロロエタン中、室温で実施する。沈殿した結晶性のジ
アステレオマー塩を、抽出によって分離する分割生成物
を誘導するために１希釈した無機酸で処理し、次いで溶
媒の蒸発により総収率４０％で得る。このよつに得られ
念３−ブロモ−（２Ｓ）−メチルプロピオン酸は、可能
性の有る不純物として０〜２５％の（２Ｒ）鏡像異性体
を含む。
式（Ｉｌｌ）の出発化合物と縮合剤の反応を不活性有機
溶媒中、例えば（／ゼ／あるい、ハトルエ／のような芳
香族炭化水素、クロロベンゼンのような塩素化芳香族炭
化水素、ジクロロメタンのようなりロル化脂肪族炭化水
素、あるいは酢酸エチルのようなエステルで実施する。
溶媒中、例えば（／ゼ／あるい、ハトルエ／のような芳
香族炭化水素、クロロベンゼンのような塩素化芳香族炭
化水素、ジクロロメタンのようなりロル化脂肪族炭化水
素、あるいは酢酸エチルのようなエステルで実施する。
好ましい溶媒はジクロロメタンである。
縮合剤は、式（Ｉｌｌ）の出発化合物を脱水することの
できる化合物である。本発明の方法において、好ましい
縮合剤は、カルボジイミドであり、より好ましくはＮＩ
Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミドが一般に化学量
論量使われる。
できる化合物である。本発明の方法において、好ましい
縮合剤は、カルボジイミドであり、より好ましくはＮＩ
Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミドが一般に化学量
論量使われる。
式（ＩＩＩ）の化合物と縮合剤の反応を通常Ｏ〜２０℃
の温度で実施する。式（１）の化合物からの脱水は、発
熱反応であるため、一般的には反応混合物を反応初期に
はθ℃程度に冷却する。
の温度で実施する。式（１）の化合物からの脱水は、発
熱反応であるため、一般的には反応混合物を反応初期に
はθ℃程度に冷却する。
式（ｆｆｌ）の出発化合物の脱水は、不純物として０〜
２５％のベンジル１−（３−ブロモ−（２Ｒ）−メチル
プロピオニル）−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボキシレ
ートを含んでいろ式（■）の（ンジル１−［３−、’ロ
モー（２Ｓ）−メチルプロピオニル）−ヒロリジンー（
２Ｓ）−カルボキシレートの形成をもたらす。
２５％のベンジル１−（３−ブロモ−（２Ｒ）−メチル
プロピオニル）−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボキシレ
ートを含んでいろ式（■）の（ンジル１−［３−、’ロ
モー（２Ｓ）−メチルプロピオニル）−ヒロリジンー（
２Ｓ）−カルボキシレートの形成をもたらす。
式Ｕ）の化合物を不活性有機溶媒、好ましくは酢酸エチ
ル中で接触水素添加によって、通常、大気圧、常温で脱
ベンジル化する。触媒は、活性炭素添加は、事実上、定
量的収率で式（１）の生成物の形成をもたらす。
ル中で接触水素添加によって、通常、大気圧、常温で脱
ベンジル化する。触媒は、活性炭素添加は、事実上、定
量的収率で式（１）の生成物の形成をもたらす。
水素添加反応混合物をろ過し、溶媒を留去し、式（１）
の化合物を分離する。式（１）の生成物？水から再結晶
すると、該化合物のモノハイドレートが得られろ。かつ
、いくらかの１−（３−ブロモ−（２Ｒ）−メチルプロ
ピオニル）−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸が母液
中に残存する。
の化合物を分離する。式（１）の生成物？水から再結晶
すると、該化合物のモノハイドレートが得られろ。かつ
、いくらかの１−（３−ブロモ−（２Ｒ）−メチルプロ
ピオニル）−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸が母液
中に残存する。
式（１１の化合物は、７０％の収率の要求された光学的
純度で生成される（（Ｓ）−プロリンのベンジルエステ
ルに基づく）。本発明の方法もまた、どんな困難もなし
に工業的スケールで行なうことができる。合成に塩化チ
オニルの必要性がないということは環境にとって重要で
ある。
純度で生成される（（Ｓ）−プロリンのベンジルエステ
ルに基づく）。本発明の方法もまた、どんな困難もなし
に工業的スケールで行なうことができる。合成に塩化チ
オニルの必要性がないということは環境にとって重要で
ある。
本発明を次の実施例の方法により、さらに明らかにする
。
。
３−ブロモ−（２Ｓ）−メチルプロピオン酸の製造９１
に９０３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸のラセミ体
’ｉ ０．８ ｉの１，２−ジクロロエタンに溶解し、
１２０に９の（Ｒ） −３（３’、 ４’−ジメトキシ
フェニル）−２−メチル−２−アミノプロピオニトリル
を２０℃で得られたその溶液に加えた。混合物の量を、
１．３５ｍ’にまで１，２−ジクロロエタンで調節した
。その溶液を２〜２．５時間以内で、２０℃から１０℃
まで冷却し、次いで更に１時間攪拌した。沈殿したジア
ステレオマー塩をろ過し、１０℃で３０−の１．２−ジ
クロロエタンで洗浄した。その白色の結晶生成物を０．
８−の水に懸濁させ、温度を２０℃に維持しながら、濃
塩酸で［）Ｈｅ ０．５に調節シた。水相１４Ｘ１００
ｔＬｉの１，２−ジクロロエタンで抽出し有機相２合わ
せ乾燥し、その溶媒を減圧下で除去した。標記化合物を
無色の液体とじて１バールで蒸留した。ｂ、ｐ、８０℃
／ ｌ ｂａｒ（α〕、−−６，７ａ （Ｃｅ１ｌ；１
，２−ジクロロエタン）光学的純度をＥｕ （ｈｆ ｃ
） ３を試薬として用い、ＣＤＣ旦。
に９０３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸のラセミ体
’ｉ ０．８ ｉの１，２−ジクロロエタンに溶解し、
１２０に９の（Ｒ） −３（３’、 ４’−ジメトキシ
フェニル）−２−メチル−２−アミノプロピオニトリル
を２０℃で得られたその溶液に加えた。混合物の量を、
１．３５ｍ’にまで１，２−ジクロロエタンで調節した
。その溶液を２〜２．５時間以内で、２０℃から１０℃
まで冷却し、次いで更に１時間攪拌した。沈殿したジア
ステレオマー塩をろ過し、１０℃で３０−の１．２−ジ
クロロエタンで洗浄した。その白色の結晶生成物を０．
８−の水に懸濁させ、温度を２０℃に維持しながら、濃
塩酸で［）Ｈｅ ０．５に調節シた。水相１４Ｘ１００
ｔＬｉの１，２−ジクロロエタンで抽出し有機相２合わ
せ乾燥し、その溶媒を減圧下で除去した。標記化合物を
無色の液体とじて１バールで蒸留した。ｂ、ｐ、８０℃
／ ｌ ｂａｒ（α〕、−−６，７ａ （Ｃｅ１ｌ；１
，２−ジクロロエタン）光学的純度をＥｕ （ｈｆ ｃ
） ３を試薬として用い、ＣＤＣ旦。
中で’Ｈ−ＮＭＲによって決定した。試薬対基質の割合
が０．６１６でメチルの二重線はよく分離され積分比は
７５／２５の鏡像異性体比を示した、即ち５０％過剰の
鏡像異性体に相当する（Ｓ）−鏡像異性体の光学純度で
あった。収率：４０％。
が０．６１６でメチルの二重線はよく分離され積分比は
７５／２５の鏡像異性体比を示した、即ち５０％過剰の
鏡像異性体に相当する（Ｓ）−鏡像異性体の光学純度で
あった。収率：４０％。
実施例Ｉ
Ａ、ベンジル１−（３−ブロモー（２Ｓ）−メチルプロ
ピオニル）−ヒロリジンー（２Ｓ）−カルボキシレ−）
３．３４９（０，０２モル）の３−ブロモ−（２Ｓ）−
メチルプロピオン酸と４．６９ （０，０２モル）の（
Ｓ）−プロリンベンジルエステル塩酸塩を無水ジクロロ
メタン５０ｍ／に溶解した。得られた溶液に、冷却し、
かつ攪拌させながら、無水ジクロロメタン５ｒｎｌ中に
１．９９のトリエチルアミンを溶解した溶液を０℃で加
えた。このようにして、（ベンジルピロリジン−（２Ｓ
）−カルボキシレート）３−ブロモー（２Ｓ）−メチル
プロピオネートの溶液を得た。
ピオニル）−ヒロリジンー（２Ｓ）−カルボキシレ−）
３．３４９（０，０２モル）の３−ブロモ−（２Ｓ）−
メチルプロピオン酸と４．６９ （０，０２モル）の（
Ｓ）−プロリンベンジルエステル塩酸塩を無水ジクロロ
メタン５０ｍ／に溶解した。得られた溶液に、冷却し、
かつ攪拌させながら、無水ジクロロメタン５ｒｎｌ中に
１．９９のトリエチルアミンを溶解した溶液を０℃で加
えた。このようにして、（ベンジルピロリジン−（２Ｓ
）−カルボキシレート）３−ブロモー（２Ｓ）−メチル
プロピオネートの溶液を得た。
この最終溶液に、無水ジクロロメタンの２０ｍ１中の４
．１２９（２０ミリモル）のＮ、Ｎ−ジシクロへキシル
カルボジイミ）ｉ０℃で加えた。その反応混合物を０℃
でさらに２時間、次いで室温でさらに１２時間攪拌した
。その混合物をろ過し、そのろ液を９％塩酸２０罰、水
２０ｍ１．５％炭酸水素ナトリウム２０ｍ１そして水２
０ｍ１で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、その溶媒を除去した。淡黄色油状物として６．４
［９０％）の標記化合物を得た。
．１２９（２０ミリモル）のＮ、Ｎ−ジシクロへキシル
カルボジイミ）ｉ０℃で加えた。その反応混合物を０℃
でさらに２時間、次いで室温でさらに１２時間攪拌した
。その混合物をろ過し、そのろ液を９％塩酸２０罰、水
２０ｍ１．５％炭酸水素ナトリウム２０ｍ１そして水２
０ｍ１で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、その溶媒を除去した。淡黄色油状物として６．４
［９０％）の標記化合物を得た。
ＴＬＣ（３：１ ベンゼン／氷酢酸）：２スポツト、
Ｒｆ値はそれぞれ０．４４と０，４８であった。
Ｒｆ値はそれぞれ０．４４と０，４８であった。
後者のスポットは標記化合物に相当した。一方、前者の
スポットはベンジル１−（３−プロモー（２Ｓ）−メチ
ルプロピオニル）−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボキシ
レートに相当した。 Ｈ−ＮＭＲ測定の基準に従えば鏡
像異性体比７５／２５であった。
スポットはベンジル１−（３−プロモー（２Ｓ）−メチ
ルプロピオニル）−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボキシ
レートに相当した。 Ｈ−ＮＭＲ測定の基準に従えば鏡
像異性体比７５／２５であった。
〔α）、−−７４ｃ′ （ｃ＝３；ジクロロメタン）８
．１−（３−ブロモ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル）
−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸−氷化物上記のよ
うに調製した６、０ｔｊ（１７ミリモル）のベンジル１
−（３−ブロモ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル〕−ピ
ロリジン−（２Ｓ）−カルボキシレートを酢酸エチル６
０耐に溶解した。この溶液に０．６９の１０％のパラジ
ウム／炭素触媒を加え、そしてその混合物を室温、大気
圧下で水素で処理した。その還元の終点をＴＬＣによっ
て調節した。
．１−（３−ブロモ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル）
−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸−氷化物上記のよ
うに調製した６、０ｔｊ（１７ミリモル）のベンジル１
−（３−ブロモ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル〕−ピ
ロリジン−（２Ｓ）−カルボキシレートを酢酸エチル６
０耐に溶解した。この溶液に０．６９の１０％のパラジ
ウム／炭素触媒を加え、そしてその混合物を室温、大気
圧下で水素で処理した。その還元の終点をＴＬＣによっ
て調節した。
触媒をろ過によって除去し、酢酸エチルで洗浄しそして
有機相を留去した。４．２５ｇ（９５％）の残留物を得
、次いで水から再結晶して、３．２ｇの標記化合物を得
た。出発化合物の光学純度を考えると収率は９５％であ
った。（Ｓ）−プロリンのベンジルエステルの利用率は
、７０％程度と高かった。（α〕 ＝−８８，１ａ （
Ｃ＝１；エタ／−ル）実施例２ ベンジル１−（３−７’ロモー（２３）−メチルプロピ
オニル）−ヒロリジンー（２Ｓ）−カルボキシレート ６．６８ｇ（４０ミリモル）の３−ブロモ−（２Ｓ）−
メチルプロピオン酸と８．２８９（４０ミリモル）ｏ
（Ｓ） −−プロリンの（ンジルエステル’ｃ、４０ｍ
１の無水ジクロロメタンに溶解し、式（Ｉ［ｌ）の塩を
得た。０℃に冷却したその溶液に２０ｍ６の無水ジクロ
ロメタン中の８．２５ｇ（４０ミリモル）のＮ、Ｎ／−
ジシクロへキシルカルボジイミ）”ｉ０℃で加えた。そ
の溶液をこの温度でさらに１．５時間攪拌した。分離し
たＮ、Ｎ′−ジシクロヘキシル水素をろ別し、そのろ液
をＩＮ塩酸２×１５罰、水１５肩１１１Ｎ水酸化ナトリ
ウム２×１５！Ｉｔｅそシテ水１５ＷＬｅ１で抽出した
。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減
圧下で除去した。無色の油状物として１４．１ｇ（９９
％）の標記化合物を得た。
有機相を留去した。４．２５ｇ（９５％）の残留物を得
、次いで水から再結晶して、３．２ｇの標記化合物を得
た。出発化合物の光学純度を考えると収率は９５％であ
った。（Ｓ）−プロリンのベンジルエステルの利用率は
、７０％程度と高かった。（α〕 ＝−８８，１ａ （
Ｃ＝１；エタ／−ル）実施例２ ベンジル１−（３−７’ロモー（２３）−メチルプロピ
オニル）−ヒロリジンー（２Ｓ）−カルボキシレート ６．６８ｇ（４０ミリモル）の３−ブロモ−（２Ｓ）−
メチルプロピオン酸と８．２８９（４０ミリモル）ｏ
（Ｓ） −−プロリンの（ンジルエステル’ｃ、４０ｍ
１の無水ジクロロメタンに溶解し、式（Ｉ［ｌ）の塩を
得た。０℃に冷却したその溶液に２０ｍ６の無水ジクロ
ロメタン中の８．２５ｇ（４０ミリモル）のＮ、Ｎ／−
ジシクロへキシルカルボジイミ）”ｉ０℃で加えた。そ
の溶液をこの温度でさらに１．５時間攪拌した。分離し
たＮ、Ｎ′−ジシクロヘキシル水素をろ別し、そのろ液
をＩＮ塩酸２×１５罰、水１５肩１１１Ｎ水酸化ナトリ
ウム２×１５！Ｉｔｅそシテ水１５ＷＬｅ１で抽出した
。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減
圧下で除去した。無色の油状物として１４．１ｇ（９９
％）の標記化合物を得た。
〔α） −−７４° （Ｃ＝３；ジクロロメタン）得
られた生成物を、実施例１．８で述べたように遊離酸に
転換した。
られた生成物を、実施例１．８で述べたように遊離酸に
転換した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の１−｛３−ブロモ−（２Ｓ）メチルプロピオニル｝−
ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸あるいは該化合物の
一水化物の製造方法であって、式（III）：▲数式、化
学式、表等があります▼（III） からなる塩を、不活性の有機溶媒中で縮合剤と反応し、
得られた式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のベンジル１−｛３−ブロモ−（２Ｓ）−メチルプロピ
オニル｝ピロリジン−（２Ｓ）−カルボキシレートを、
接触水素添加方法により、脱ベンジル化し、式（ I ）
の生成物を得、次いで所望の場合、その生成物を水から
再結晶し一水化物を得る前記製造方法。 ２、縮合剤がカルボジイミドである特許請求の範囲第１
項記載の方法。 ３、カルボジイミドがＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドである特許請求の範囲第２項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU862811A HU196368B (en) | 1986-07-04 | 1986-07-04 | Process for production of 1-/3-brom-/25/-methil-prophionil/-pirrolidin-/25/-carbonic acid |
| HU2251-2811/86 | 1986-07-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6322557A true JPS6322557A (ja) | 1988-01-30 |
Family
ID=10961203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62166755A Pending JPS6322557A (ja) | 1986-07-04 | 1987-07-03 | アシル化複素環化合物の製造方法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
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| KR (1) | KR880001589A (ja) |
| CN (1) | CN87104582A (ja) |
| AT (1) | AT387382B (ja) |
| CH (1) | CH672786A5 (ja) |
| CS (1) | CS262693B2 (ja) |
| DD (1) | DD263984A5 (ja) |
| DE (1) | DE3722278A1 (ja) |
| DK (1) | DK343587A (ja) |
| ES (1) | ES2004443A6 (ja) |
| FI (1) | FI872966A (ja) |
| GR (1) | GR871051B (ja) |
| HU (1) | HU196368B (ja) |
| IT (1) | IT1221952B (ja) |
| NO (1) | NO872796L (ja) |
| PL (1) | PL150350B1 (ja) |
| PT (1) | PT85256B (ja) |
| SE (1) | SE8702753L (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| NL8802849A (nl) * | 1988-11-18 | 1990-06-18 | Stamicarbon | Werkwijze voor de enantioselectieve bereiding van d-(-)-3-hal-methylpropionzuur of derivaten daarvan en de bereiding van captopril daaruit. |
| CN103086939A (zh) * | 2011-10-28 | 2013-05-08 | 华中药业股份有限公司 | 1-(3-溴-2-d-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重结晶方法 |
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|---|---|---|---|---|
| HU184082B (en) * | 1979-12-29 | 1984-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
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- 1986-07-04 HU HU862811A patent/HU196368B/hu unknown
-
1987
- 1987-06-24 YU YU01180/87A patent/YU118087A/xx unknown
- 1987-07-02 CH CH2523/87A patent/CH672786A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 CN CN198787104582A patent/CN87104582A/zh active Pending
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- 1987-07-03 NO NO872796A patent/NO872796L/no unknown
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- 1987-07-03 JP JP62166755A patent/JPS6322557A/ja active Pending
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- 1987-07-04 KR KR1019870007155A patent/KR880001589A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-07-06 DE DE19873722278 patent/DE3722278A1/de not_active Withdrawn
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