PT85256B - Processo para a preparacao de acido 1-(3-bromo-{2s}-metilpropionil)-pirrolidino-{2s}-carboxilico - Google Patents
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Description
composto da fórmula (I) ou o seu monohidrato é um intermediário útil na síntese do ácido l-(5~mercapto-[~2s] -metilpropionil)-pirrolidino-[~2s| -carboxílico (captopril) que possui uma actividade antihipertensiva valiosa.
- Conhecem-se vários processos para a preparação do composto da fórmula I, mas cada processo conhecido consiste em duas fases reaccionais.
Assim, ae acordo com a Patente Húngara N2· 185 576 o ácido 5-bromo- [2H,s]-metilpropiónico é primeiro transforma do no cloreto de ácido correspondente que á depois feito rea gir com [sj-prolina em acilação de Schotten-Baumann, para dar o produto com um rendimento de apenas 15 por cento.
produto reaccional consiste numa mistura de 1:1 de ácido 1-(5-bromo-[2sj-metilpropionil)-pirrolidino-[2s]-carboxílico. Uma outra desvantagem deste processo pouco eco nómico reside na preparação árdua do cloreto de ácido, uma vez que o último composto é volátil e pode ser separado do excesso do cloreto de tionilo apenas com muita dificuldade.
De acordo com o processo da Patente UK Ν2·2 066 25 converte-se ácido 5-bromo-2-metil-propiónico racémico no cor respondente cloreto de ácido que se faz reagir com a [jsJ-pro lina, novamente por acilação de Schotten-Baumann. A diferença entre o processo da P-Hu N2· 185 578 e o da P-UK N2· 2 066 252 consiste no método pelo qual a mistura reaccional é trabalhada, uma vez que, no último processo, 0 produto rea cional não é extraído para um dissolvente orgânico, mas é precipitado com água, sob arrefecimento. Assim, 0 diaestereoisómero desejado é separado num estado puro. Desta forma atinge-se um rendimento de 40 por cento, mas isto apenas significa que são utilizadas apenas 40 por cento de [sj-prolina. A parte que fica da [sj-prolina convertida no outro cliaestereoisómero apenas pode ser regenerada com muita dificuldade.
De acordo com 0 processo da P-HU N2· 186 605 acila·
-se [sj-prolina com um cloreto de ácido preparado numa fase separada a partir de ácido 5-bromo-[Psl-metil-propionico com
De acordo com o Pedido de Patente Húngara 3901/84, cloreto de tionilo.
acila-se o éster de trimetilsililo de S -prolina com clore to de 3-bromo- 2S -metilpropionilo.
Em resumo, nenhum dos processos conhecidos evita o uso de cloreto de tionilo e consequentemente os problemas tecnológicos e ambientais associados com o mesmo.
A finalidade da presente invenção consiste em eli minar as desvantagens dos processos conhecidos e proporcionar um processo industrial económico para a preparação do composto da fórmula (I).
Descobriu-se que o fim acima é conseguido com o processo da presente invenção.
De acordo com a presente invenção, faz-se reagir o sal da fórmula
CH
Br - CHg - CH - COO (S)
com um agente de condensação, no seio de um dissolvente orgânico inerte, desbenzila-se o l-(3-bromo- 2S -metilpropionil -pirrolidino- 2S -carboxilato de benzilo da fórmula
(II) por meio de hidrogenação catalítica para dar o produto da fórmula (I) e, se se desejar, recristaliza-se o produto de água para se obter o monohidrato.
composto de partida de fórmula (III) é preparado misturando simplesmente ácido 3-bromo- 2S -metilpropiónico e
V ο éster cLe benzilo de Qsj-prolina, no seio de um dissolvente orgânico inerte. 0 éster de benzilo de [sj-prolina encon tra-se à disposição no comércio como o cloridrato correspon dente, a partir do qual pode ser libertado com uma base, por exemplo trietilamina.
ácido 3-bromo-[2S parado do ácido 5-bromo-^2R,S resolução.
-metil-propiónico pode ser
-metil-propiónico racémico pre por composto racémico pode ser preparado por um método conhecido da literatura [Cesk. Farm., 24, 112 (1975)]· 0 composto racémico é resolvido com uma quantidade estoiquic métrica de {jfj-3-^5* ,4’-dimetóxifenilj -2-metil-2-aminopropÍ£ nít-rilo, um sub-produto na síntese de alfa-metildopa. A resolução é efectuada no seio de um. dissolvente orgânico iner te, de preferência 1,2-dicloroetano, à temperatura ambiente 0 sal diaestereomérico cristalino precipitado é tratado com um ácido mineral diluído a fim de deliberar o produto resolvido, que é separado por meio de extracção, em seguida por evaporação do dissolvente num rendimento total de 40 por cei. to. 0 ácido 5-bromo-[2sj-enantiómero como possível contaminante.
A reacção do composto de partida da fórmula (III) e o agente de condensação é realizada no seio de um dissolvente orgânico inerte, por exemplo, um hidrocarboneto aroma tico, tal como benzeno ou tolueno; um hidrocarboneto aromático clorado, tal como clorobenzeno; um hidrocarboneto alifático clorado, tal como diclorometano; ou um éster, tal como acetato de etilo. Um dissolvente preferido é o diclorometano.
agente de condensação é um composto que é capaz de desidratar o composto de partida da fórmula (III). Os agentes de condensação preferidos para o processo da presen/— ο —
te invenção são as carbodiimidas, apropriadamente a Ν,Ν’-diciclohexilcarbodiimida que é geralmente empregue numa quantidade estoiquiométrica.
A reacção do composto de fórmula (III) e o agente de condensação é usualmente realizada a uma temperatura de 0 a 20°C. Uma vez que a libertação da água do composto da fórmula (III) é uma reacção exotérmica, em geral, a mistura reaccional é arrefecida para cerca de 0°0 no início da reaç ção.
A desidratação do composto de partida da fórmula geral (III) resulta na formação de l-(3-bromo-[2sj-metilpropionil)-pirrolidino-[^2sj -carboxilato de benzilo da fórmula (II) contendo 0 a 25 por cento de l-(5-bromo-[2R]-metilpropionil)-pirrolidino-[2sj-carboxilato de benzilo como contaminante.
composto da fórmula (II) é desbenzilado por hidrogenação catalítica num dissolvente orgânico inerte, de preferência acetato de etilo, usualmente à pressão atmosférica e à temperatura ambiente. 0 catalisador e, por exemplo, um metal do grupo de platina, de preferência paládio, numa forma activa, assim, num agente veicular tal como carbono activo. A hidrogenação catalítica resulta na formação do pro duto da fórmula (I) num rendimento praticamente quantitativo.
A mistura reaccional da hidrogenação é filtrada e o dissolvente é destilado para separar o composto da fórmula (I). Se o último produto for recristalizado de água, obtem-se o seu monohidrado, enquanto que fica presente na água mãí algum ácido l“($-bromo-[2^-metilpropionil)-pirrolidino-[2s] ·-carboxílico.
composto da fórmula (I) é produzido com a pureza óptica requerida, com um rendimento de 70 por cento (com base no éster de benzilo de rsl-prolina).
processo da presen
- 7 te invenção pode também ser realizado à escala industrial sem qualquer dificuldade, é significativo para o ambiente o facto de que não é necessário qualquer cloreto de tionilo para a síntese.
A presente invenção á ainda ilustrada com a ajuda dos Exemplos seguintes.
Preparação de ácido 3-bromo-[2g]-metil-propiónico
Dissolvem-se 91 Kg de ácido 3-bromo-2-metil-propi£ nico racémico em 0,8 m^ de 1,2-dicloroetano e adicionam-se 120 Kg de [Ê]-3-[3',4’-dimet6xifenil]-2-metil-2-aminopropionitrilo, à solução obtida, a 20°C. Ajusta-se o volume da mis tura com 1,2-dicloroetano para 1,35 · Arrefece-se a solução de 20°0 para 10°C dentro de 2 a 2,5 horas e depois agi ta-se durante mais uma hora. Filtra-se o sal diaestereomerix co precipitado e lava-se com 30 dar de 1,2-dicloroetano, a o 71
C. Suspende-se o produto cristalino branco em 0,8 m'' de
água e ajusta-se pH a 0,5 com ácido clorídrico concentrado, enquanto se mantém a temperatura abaixo de 20°0. Extrai-se a fase aquosa com 4 x 100 dm de 1,2-dicloroetano, combinam-se as fases orgânicas, secam-se e remove-se o dissolvente sob pressão reduzida. Destila-se o composto do título a 1 bar como um líquido incolor, ponto de ebulição 80°C/l bar, 7°[c = 11; 1,2-dicloroetanõj . A pureza optica foi determinada por RNM de em. CDCl^ com Eu como reagente. A sua proporção de reagente/substracto de 0,616, os dubletos de metilo podem ser bem separados, indicando o número inteiro uma proporção enantiomerica de 75/25, i.e. a pureza óptica de [sj-enantiómero corresponde a um ex cesso enantiomérico de 50 por cento. Rendimento: 40 por cen
Γμ=3 v usado to.
Exemplo 1
Exemplo 1
A. 1-(J-Bromo- [2s]-metilpropionil)-pirrolidino- [ãsj-carboxilato de benzilo.
ft
Dissolvem-se em 50 &1 de diclorometano anidro,
5,J4 g (0,02 moles) de ácido J-bromo-[2Sj-metil-propiónico θ 4-,6 g (0,02 moles) de cloridrato de éster de benzilo de [sj-prolina. à solução arrefecida e agitada obtida, adiciona-se, a 0°C,-uma solução de 1,9 g de trietilamina em 5 ml de diclorometano anidro. Desta forma, obtem-se uma solução
O xilato de benzilo. A esta última solução adicionam-se a 00, 4,12 g (20 mmoles) de Ν,Ν-diciclohexilcarbodiimida em 20 ml de diclorometano anidro. Agita-se a mistura reaccional a 0°' durante mais duas horas, depois à temperatura ambiente durante mais 12 horas. Filtra-se a mistura, extrai-se o filtrado com 20 ml de ácido clorídrico a 9 por cento, 20 ml de água, 20 ml de hidrocarbonato de sódio aquoso a 5 por cento e 20 ml de água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e remove-se o dissolvente. Obtêm-se 6,4 g (95%) do composto do título, sob a forma de óleo amarelo pá lido.
Cromatografia em camada fina (3:1 benzeno/ácido acético glacial): duas manchas E^ = 0,44 e 0,48 respectivamente. A última mancha corresponde ao composto do título en
propionil)-pirrolidino-|_2S -carboxilato de benzilo. Com baB. Monohidrato de ácido l(3-bromo-[2s]-metilpropionil)-
Dissolvem-se em 60 ml de acetato de etilo, 6,0 g (17 mmoles) de l-(5-bromo-[2Sj-metilpropionil)-pirrolidino9 -
-[2s]- carboxilato de benzilo preparado acima. A solução obt da, adicionam-se 0,6 g de catalisador de paládio/carbono a 10 por cento e trata-se a mistura com hidrogénio, à temperatura ambiente e à pressão atmosférica. 0 final da redução é controlado por cromatografia em camada fina. 5emove-se o catalisador por filtração, lava-se com acetato de etilo, e eva pora-se a fase orgânica. Obtêm-se 4,25 g (95%) de resíduo e então recristaliza-se de água para dar 5,2 g do composto do título. Considerando a pureza óptica do composto de partida, o rendimento é de 95 por cento. A utilização do éster de ben zilo de S -prolina é de 70 por cento.
= -88,l°|c = 1; etanol].
Exemplo 2
-il·· -_-ij .— l-(3-Bromo-[2s]-metilpropionil)-pirrolidino-[2s]-carboxilato de benzilo.
Dissolvem-se em 4-0 ml de diclorometano anidro, 6,6 (40 mmoles) de ácido 3~bromo-[2s]-metil-propiónico e 8,28 (40 mmoles) de éster de benzilo de S -prolina, para dar solução do sal da fórmula (III). À solução arrefecida a 0° a 0°C, g g a adicionam-se, a 0uC, 8,25 g (40 mmoles) de N,N'-diciclohexil carbodiimida em 20 ml de diclorometano anidro. Agita-se a so lução a esta temperatura durante mais 1,5 horas. Filtra-se a Ν,Ν'-diciclohexilureia separada, extrai-se o filtrado com 2 x 15 ml de ácido clorídrico IN, 15 ml de água, 2 x 15 ml de hidróxido de sódio 1 II e 15 ml de água. Seca-se a fase or gânica sobre sulfato de magnésio anidro e remove-se o dissol vente sob pressão reduzida. Obtêm-se 14,1 g (99%) do composto do tículo, sob a forma de um óleo incolor.
[W]25 = “74° β = 3; diclorometano].
Converte-se o produto obtido no ácido livre, tal como se descreveu no Exemplo I.B..
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES:1®. - Processo para a preparação de ácido l-(5-bro mo-[^2s] -metilpropionil)-pirrolidino-[2s] -carboxílico da fórmula (I) ou do seu monohidrato, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o sal da fórmula (III) (III) com um agente de condensação no seio de um dissolvente orgânico inerte, se desbenzilar o l-(3-bromo- 2S -metilpropionil -pirrolidino- 2S -carboxilato de benzilo da fórmula (II) )“-r il000 - por hidrogenação catalítica para se obter o mula (I) e, se se desejar, se recristalizar para se obter o monohidrato.(II) da fóro produto em águ produto
- 2â. - Processo de racterizado pelo facto de o carbodiimida.acordo agente com a reivindicação 1, ca de condensação ser uma
- 5®. - Processo de racterizado pelo facto de a bodiimida.Lisboa, W0 Agente acordo carbodiimida ser N,N’-diclohexil com a reivindicação 2, ca car
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