JPS63139179A - Ｄｌ−パントラクトンの光学分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はＯＬ−バントラクトンの光学分割に関するもの
である。ＤＬ−バントラクトンの光学分割によって得ら
れるＤ−バントラクトンは、生物活性を有するＤ−パン
トテン酸カルシウムの製造における中間体である。また
Ｌ−バントラクトンはラセミ化して、光学分割の原料に
使用されるし、ＤＬ−塩基性物質の光学分割において分
割剤として使用することができる。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点） 一般の化学合成で得られるパントラクトンはラセミ体で
あり、その光学対掌体を得るには光学分割する必要があ
る。従来、ＤＬ−パントラクトンの光学分割に間しては
、分割剤としてキニン（米国特許第２３１９５４５号）
、ブルシン（米国特許第２４７４７１９号）、ｔ−ｐ−
ニトロフェニル−２−アミノ−１，３−プロパンジオー
ル（特公昭４１−９１７６号）、Ｌ−アミノ酸（特公昭
４３−１２１４９号）、ｄ−α−スレオナミン（ソ連邦
国特許第２０１４２６号）、デヒドロアビエチルアミン
（カナダ国特許第７７０１７７号）、エフェドリン（米
国特許第２４６０２３９号、同第２４６０２４０号）、
Ｎ−置換エフエトリン（特公昭箱５５−３５３９１号）
等を用いる方法が知られている。　しかしながら、これ
らの方法は、光学収率が低いか、高価であり、また操作
性も悪く、工業的に使用するには不利であった・ （問題点を解決するための手段） 本発明の発明者らは、上記の方法の欠点を克服するため
に鋭意検討した結果、一般式（式中、Ｒ１、Ｒ２共に水
素か又は共にメチル基であるか、もしくはＲ＋が水素で
Ｒ２がイソプロピル基、２−メチルプロピル基、ｎ−ヘ
キシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ベン
ジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジ
ル基、４−メチルベンジル基、４−クロルベンジル基、
４−ヒドロキシベンジル基、２−）Ｎ−％ジ置換もしく
は非置換フェニルアラニノールを分割剤として用いれば
ＯＬ−パントラクトンを高収率で操作性良く分割できる
ことを見いだした。

本発明はＮ、Ｎ−ジ置換、Ｎ−モノ置換もしくは非置換
フェニルアラニノールを、ＤＬ−パントラクトンもしく
はＤＬ−パントラクトンにアルカリを加えて得られるＤ
Ｌ−パントイン酸のアルカリ塩を鉱故により酸性化して
得られる遊離パントイン酸と反応させるか、又はその光
学活性フェニルアラニノール類の鉱酸塩をＤＬ−バント
イン酸のアルカリ塩に反応させて得られるジアステレオ
マー混合物をその溶解度差を利用して分離し、そのジア
ステレオマーを分解して、光学活性バントラクトンを得
る光学分割法に間するものである。

本発明の実施においては、ＤＬ−パントラクトンを水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリで加水分解
してラクトン環を開裂させ、塩酸、硫酸などの鉱故によ
り過剰のアルカリを中和した後、光学活性フェニルアラ
ニノール類の鉱酸塩を加えるか、もしくはｐＨ２゜１４
−２．９０に酸性化の後に光学活性フェニルアラニノー
ル類を加えるか、または口し一バントラクトンと光学活
性フェニルアラニノール類を水溶媒中で加熱撹拌するな
として反応させればジアステレオマー混合物の水溶液が
得られる。

この水溶液を乾固し、適当な溶媒に加熱溶解し、食塩等
の不溶物を除いた後冷却すれば、難溶性のジアステレオ
マーが晶出して来るのでこれを分離すれば良い。

本発明でＤＬ−パントラクトンの加水分解に用いられる
アルカリは１−１．０５倍モル使用すれば十分である。

また分割剤である光学活性塩基は、被分割剤の等モル以
上を使う必要はなく、０．５−１．０モルの分割剤の使
用で十分である。また上記のジアステレオマーを分離す
る際に用いられる溶媒としては、水もしくはメタノール
エチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類が
使用されるが、これらの混合溶媒も有効である。

上記のようにして得られたジアステレオマーは、アルカ
リもしくは鉱酸で容易に分解できる。難溶性のジアステ
レオマーは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリにより処理し、エーテル、ベンゼン、クロロホ
ルムなどの非水溶性の有機溶媒で抽出する。

この抽出液を乾固すれば分割剤が回収できる。

水層部を塩酸、硫酸などの鉱酸で酸性化した後加温し、
クロロホルム、エーテル等の有機溶媒で抽出して、抽出
液を乾固すれば光学活性バントラクトンが得られる。ま
た前述の難溶性のジアステレオマーを分離した母液を乾
固し、同様の操作をすればバントラクトンのもう一方の
光学対掌体を得ることが出来るし、これをラセミ化して
、次の分割に使用することは容易である。

本発明は、ＤＬ−パントラクトンをその光学対掌体に高
純度、高収率で分離可能で、工業的に有利で、実施可能
な光学分割法である。分割剤である光学活性フェニルア
ラニノール類は、この反応に使用中に変化を受けること
なく、はぼ定量的に回収可能であり、引き続いての分割
操作に使用可能である。

本発明を具体的に説明するために実施例を示す。、 実施例　１ ａ）ＤＬ−バントラフ　トン１９．５２ｇ（０，１５モ
Ｉ＋）を水６４ｍ１に溶解し、水酸化ナトリウム６．３
０ｇ（０，１５８モル）を加え、６０℃で１時間撹拌、
加水分解する。

冷却後、濃塩酸でｐ）１２．８に調整した後Ｄ−Ｎ−（
４−メトキシベンジル）フェニルアラニノール２６．４
６ｇ（０，０９７５モ１１）を加え、メタノール４９．
８ｍｌを加え、６０℃で１時間撹拌、溶解する。−晩室
温に放置後析出晶をろ過、水洗後乾燥して、Ｄ−バント
インＩｉ＆　Ｄ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）フェニ
ルアラニノール塩を得る。収！２９．０６ｇ（収率４６
．２＄）、［α］ｏ＝＋２４．４”（ｃ＝１．０．エタ
ノ−１１）（光学１．２−ジクロルエタン２０ｍ１で二
度抽出する。水層部に濃塩酸を加えｌ１ｌ（２，１とし
た後濃塩酸１ｍｌを加え１時間環流する。室温まで冷却
後クロロホルム２０１で二度抽出し、抽出液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後乾固、同量の水で再結晶すればＤ
−パントラクトンを得る。収量８゜２１ｇ（収率４２．
ｌり、［：α］＋＋＝−５０，３°（ｃ＝２．０．水）
、融点８９．５−９０．５℃ ｂ）分割母液を減圧濃縮しメタノールを留去した後、２
８χ水酸化ナトリウム水溶液でｐｉ４１１．６にし、１
．２ジクロルエタン２０１で二度抽出する。

水層部はａ）と同様に処理すればし一バントラクトンが
得られる。また、この水層部はこのまま加熱撹拌すれば
ラセミ化し、抽出すれば引き続く分割にＤＬ−パントラ
クトンとして使用することが出来る。

ｃ）　ａ）、ｂ）各々の１，２−ジクロルエタン抽出液
は、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すれば
分割剤として使用したＤ−Ｎ−（４−メトキシベンジル
）フェニルアラニノールが回収できる。収量２６．３３
ｇ（回収率９９．５％）、［α］Ｄ：＋６．１°（ｃ＝
１．０、エタノール）、　融　点８６−８７℃実施例２ 実施例１）と同様にして得られるＯＬ−バントイン酸ナ
トリウム水溶液に、６Ｎ−塩酸１０．２ｍｌを加え、メ
タノール４９．８ｍｌを加えた後、Ｄ−Ｎ−（４−メト
キシベンジル）フェニルアラニノール塩酸塩３０．０１
ｇ（０，０９７５ｔ１１）を加え、６０℃で１時間撹拌
溶解した後、室温で放置後板出品をろ過、水洗乾燥すれ
ば、ローバントイン酸Ｄ−Ｎ−（４−メトキシベンジル
）フェニルアラニノール塩が得られる。　収量２６．６
３ｇ（収率４２．３％）［α］ｎ＝＋２２．０’（ｃ＝
１．０．エタノール）（光学純度８７．７χ）実施例３ ＤＬ−パントラクトン１　、９５　ｇ　（０、Ｏ１５ｔ
　Ｉｔ　）を水９４゜５１に溶解し、水酸化ナトリウム
０．６３ｇ（０，０１５８ｔ　１１　’）を加え、６０
℃で１時間撹拌、加水分解する。冷却後濃塩酸でｐＨ２
，１４に調整後、Ｄ−Ｎ−（４−メチルベンジル）フェ
ニルアラニノール３．８３乾燥してＤ−バントイン酸Ｄ
−Ｎ−（４−メチルベンジル）フェニルアラニノール塩
を得る。収ｆｔ　２．６９ｇ（収　率　４４．４χ）、
［（Ｘ　　］Ｄ＝＋２２．９°（ｃ＝１．ｏ、エタノー
ル）（光学純度９９．６χ） 実施例４ ＤＬ−バントラクトン３．９０ｇ（０，０３０モル）を
水４．９ｍｌに溶解し、Ｄ−Ｎ、Ｎ−ジメチルフェニル
アラニノール５．３８ｇ（０，０３０モア１）を加え、
８０℃−９０℃で２時間撹拌する。水を完全に留去後、
イソプロパツール４４．５ｍｌを加え、加熱溶解し、室
温に一晩放置する。析出品をろ過し、イソプロパツール
で洗浄後乾燥すれば０−バントイン酸Ｄ−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルフェニルアラニノール塩を得る。収量３．３２ｇ（
収率３３．ＥＨ）、［ａ　］ｎ＝＋６．１９°（ｃ＝１
．０．エタノール）（光学純度６８．６χ）に溶解し、
Ｌ−Ｎ−イソプロピルフェニルアラニノール３．８６ｇ
（０，０２０モル）を加え、８０℃−９０℃で４時間撹
拌する。水を完全に留去後イソプロパツール１９＋ｎｌ
に加熱溶解し、５℃に冷却する。

析出品をろ過、イソプロパツール洗浄、乾燥して、し−
パントイン酸Ｌ−Ｎ−イソプロピルフェニルアラニノー
ル塩を得る。収量１．９０ｇ（収率２９．４χ）、［α
］Ｄ＝−１５，０’（ｃ＝１．０．エタノール）（光学
純度８３．４χ） 実施例６ 以下に、実施例１）〜５）等のように操作して得られる
難溶性ジアステレオマーの物理データを示す。旋光度は
光学純度１００χ（ｃ＝１．０．エタノ−Ｉｔ　）の値
である。

し−パントインｍＤ−フェニルアラニノール［α］Ｄ＝
−１８．６’ ローバントイン［Ｄ−Ｎ−イソブロビルアラニノール塩
　［α］Ｄ＝＋１８．１’ Ｄ−パントイン酸Ｄ−Ｎ−ベンジルフェニルアラニノー
ル塩　［α］ｎ＝＋２３．４゜ Ｄ−パントイン酸Ｄ−Ｎ−シクロペンチルフェニルアラ
ニノール塩　［αコＤ＝＋２３　、１゜Ｄ−パントイン
酸Ｄ−Ｎ−シクロへキシルフェニルアラニノール塩　［
α］ｎ＝＋２４．９゜Ｄ−バントインＨＤ−Ｎ−（３−
メトキシベンジル）フェニルアラニノール塩　［α］ｎ
＝＋２３．９＠Ｌ−パントイン＠　Ｄ−Ｎ−（２−メチ
ルプロピル）フェニルアラニノール塩　［α］ｎ＝＋７
．４’１ｌ−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２共に水素か又は共にメチル基で
   あるか、もしくはＲ＾１が水素でＲ＾２がイソプロピル
   基、２−メチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、シクロペ
   ンチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、３−メトキ
   シベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−メチルベ
   ンジル基、４−クロルベンジル基、４−ヒドロキシベン
   ジル基、２−フェニルエチル基、またはα−ナフチルメ
   チル基である）で表される光学活性Ｎ，Ｎ−ジ置換、Ｎ
   −モノ置換もしくは非置換フエニルアラニノールを、Ｄ
   Ｌ−パントラクトンもしくはＤＬ−パントラクトンから
   得られる遊離パントイン酸に反応させるか、又はその光
   学活性フエニルアラニノール類の鉱酸塩をＤＬ−パント
   イン酸のアルカリ塩に反応させて得られるジアステレオ
   マー混合物を、その溶解度差を利用して分離し、そのジ
   アステレオマーを分解することにより光学活性パントラ
   クトンを得ることを特徴とするＤＬ−パントラクトンの
   光学分割法。