JP3679231B2 - 光学活性α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬品及び化粧品の製造中間体として有用な次の式(1)
【0002】
【化3】
【0003】
で表わされる光学活性化合物及びその製法に関する。
【0004】
【従来の技術】
上記式(1)で表わされる化合物は、不斉炭素を有し、アミノ基、カルボキシル基、及びアセタール基の官能基を有し、ACEインヒビターを始めとする医薬品、化粧品(USP.5508272)の製造中間体等として広範な活用が期待される化合物であり、産業上有用であると考えられる。
【0005】
化合物(1)のラセミ体の製造法としては、すでにEsmahanらの報告(Bioorganic & Medicinal Chemistry.,3,1237(1995))がある。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、この方法は製造工程が長く、反応操作が煩雑であり、総収率は低く、製造原価も高く、然も有害なアセチル水銀を使用するなど工業的製造に適した製造方法とはいいがたい方法である。更にこの方法で得られる化合物はラセミ体であり光学活性体ではない。
【0007】
従って、本発明の目的は、光学活性を有する化合物(1)を工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
【0008】
【課題を解決するための手段】
斯かる実状に鑑み本発明者は鋭意研究を行った結果、下記一般式(2)で表わされる化合物に酵素を作用させれば、前記式(1)で表わされる光学活性化合物を工業的に有利に製造し得ることを見出し本発明を完成した。
【0012】
すなわち本発明は、次の一般式(2)
【0013】
【化5】
【0014】
〔式中、Rは置換基を有していてもよいアシル基を示す〕
で表わされる化合物又はその塩にアシラーゼを作用させることを特徴とする、次の式(1)
【化3】
で表わされる光学活性化合物又はその塩の製造法を提供するものである。
【0015】
【発明の実施の形態】
本発明の光学活性化合物(1)は、化合物(2)に酵素を作用することで得ることができる。
化合物(2)において、式中Rで示されるアシル基としては、ホルミル基、炭素数2〜6の低級アルカノイル基、炭素数7〜12のアロイル基が挙げられ、具体的には、低級アルカノイル基としては、アセチル基、プロピオニル基、n−ブチリル基、i−ブチリル基、n−バレリル基、i−バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等が挙げられ、アロイル基としては、ベンゾイル基、ナフトイル基、シンナモイル基等が挙げられる。また、アシル基の置換基としては、ハロゲン原子等が挙げられ、これら置換基は一つでも複数であってもよい。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。Rとして好ましい基としては、アセチル基、クロルアセチル基、ベンゾイル基が挙げられる。また化合物(2)の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン等のアミン塩が挙げられる。
【0016】
化合物(2)又はその塩は、(a)グルタルアルデヒドモノエチレンアセタールに水系溶媒中で、シアン化水素又はその塩、アンモニア又はその塩、及び炭酸ガス、炭酸水素塩類、炭酸塩類又はカルバミン酸塩類と反応させ、(b)得られた反応成績体を加水分解し、次いで(c)アシル化剤を反応させることにより製造することができる。
【0017】
以下、上記工程を詳細に説明する。
グルタルアルデヒドモノエチレンアセタール(以下、「モノアセタール体」という)は、公知の手段、例えば、グルタルアルデヒドとエチレングリコールとを反応させることにより得られる。
【0018】
工程(a):
このモノアセタール体を水系溶媒中で、シアン化水素又はその塩、アンモニア又はその塩、及び炭酸ガス又は炭酸塩類と反応させ、式(3)
【0019】
【化6】
【0020】
で表わされる化合物を得る。
【0021】
ここで用いる水系溶媒としては、水又は含水アルコールが好ましい。また、シアン化水素の塩としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のシアン化アルカリが挙げられる。シアン化水素又はその塩は、モノアセタール体に対し、1〜10倍当量使用することが好ましく、更に1〜2倍当量使用することが好ましい。
【0022】
アンモニウム塩としては、例えば塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、カルバミン酸アンモニウム等が挙げられる。アンモニア又はアンモニウム塩は、モノアセタール体に対して2〜10倍当量程度使用することが好ましく、特に2〜4倍当量程度使用することが好ましい。
【0023】
炭酸水素塩類としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ、炭酸水素アルカリ土類金属塩等が挙げられ、炭酸塩類としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、炭酸アルカリ土類金属塩等が挙げられ、カルバミン酸塩類としてはカルバミン酸ナトリウム、カルバミン酸カリウムなどが挙げられる。これらは、モノアセタール体に対して1〜10倍当量使用することが好ましく、特に1〜2倍当量使用することが好ましい。
【0024】
また炭酸水素アンモニウム、又は炭酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウム等を用い、これらの化合物にアンモニウム塩と炭酸塩等との両者の作用をさせることもできる。これらの化合物の使用量は、モノアセタール体に対して1〜10倍当量使用することが好ましく、特に2〜4倍当量使用することが好ましい。
【0025】
本工程の反応は、モノアセタール体に上記の3種(又は2種)の化合物を同時に反応させても良く、或いはモノアセタール体に先ずシアン化物を反応させ次いで他の2成分を同時に反応させても良く、或いは又先ずシアン化物を反応させ次いでアンモニウム化合物を反応させ更に炭酸化合物を反応させても良い。特に望ましい方法は、モノアセタール体をメタノール又はエタノールなどに溶解した溶液を、又は溶解せずにそのままを、徐々に所定の反応温度に加熱した上記3種(又は2種)の化合物の水溶液又は懸濁液に添加する方法である。
高い収率を得る為には、添加終了後、更に適当な時間、攪拌を継続することが好ましい。
【0026】
なお、本反応においては、主生成物である上記式(3)で示される化合物の他、次の式(4)
【0027】
【化7】
【0028】
で表わされる化合物も生成するが、次の工程において、共にラセミ体α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタールとなるので、両化合物の分離は必要ではない。
【0029】
工程(b)
工程(a)で得られた成績体、すなわち化合物(3)及び化合物(4)は、加水分解に付される。この場合、化合物(3)及び(4)は単離してもよいが、工程が増えるので単離せずそのまま加水分解に付することが好ましい。
加水分解は、塩基性物質又はその水溶液を加えて行うことが好ましい。ここで用いる塩基性物質としては、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩等が挙げられ、具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等が例示される。塩基性物質の使用量は、基質に対して1〜3倍当量用いることが好ましい。加水分解の温度は、20〜200℃の範囲内とすることが好ましく、特に十分に反応させるためには、100〜150℃の範囲内とすることが好ましい。
【0030】
工程(c)
工程(b)で得られた加水分解物に、一般式(2)中のRに対応するアシル化剤を反応させると化合物(2)を得ることができる。
【0031】
ここで用いるアシル化剤としては、アセチルクロライド、クロルアセチルクロライド、ベンゾイルクロライド等のアシルハライド、及び無水酢酸等の酸無水物が例示される。アシル化剤は基質に対し過剰に用いることが好ましいが、1〜2倍当量使用することが好ましい。アシル化反応は、pH7より高いpHで行うことが好ましく特にpH8〜11とすることが好ましい。また、反応温度は0〜80℃とすることが好ましく、特に0〜30℃とすることが好ましい。なお、アルシ化剤は反応系に徐々に加えることが好ましい。
【0032】
化合物(2)は、常法により、例えばアシル化反応後、有機溶媒で抽出することにより、又は樹脂処理することにより容易に単離することができるが、単離せずに本発明化合物(1)を得る反応にそのまま用いてもよい。
【0033】
このようにして、ラセミ体の化合物(2)を得ることができる。
【0034】
この化合物(2)に酵素を作用させることで、容易に光学活性な本発明化合物(1)を得ることができる。
具体的には、化合物(2)の水溶液、含水有機溶媒溶液又は工程(c)の反応生成物そのままに酵素を作用させる。酵素を作用させることにより、アミノ保護基であるアシル基を除去すると共に、光学分割が行われる。
【0035】
ここで用いる酵素としては、種々のアシラーゼを用いることができ、具体的には次のものが例示される。
【0036】
1)ブタ腎臓由来アシラーゼ
シグマ社製:アシラーゼI
グレードI(凍結乾燥粉末、2,000〜3,000単位/mg蛋白、カタログNo.A3010)
グレードII(凍結乾燥無塩粉末、500〜1,500単位/mg蛋白、カタログNo.A8376)
グレードIII(凍結乾燥無塩粉末、5,000〜8,000単位/mg蛋白、カタログNo.A7264)
90%以上(イオン交換HPLC)(凍結乾燥無塩粉末、A7264をHPLC精製したもの、5,000〜10,000単位/mg蛋白、カタログNo.A5810)
アルドリッチ社製:アシラーゼI
グレードI(2,000〜3,000単位/mg蛋白、カタログNo.37,302−8)
和光純薬製:アシラーゼI(Pig腎臓製、3,500〜5,000単位/mgカタログNo.018−11151)
アシラーゼI(Hog腎臓製、1,000単位/mg以上、カタログNo.532−15361)
東京化成製:アシラーゼ(Hog腎臓製、カタログNo.A0148)
2)糸状菌由来アシラーゼ
シグマ社製:アシラーゼI(アスペルギルス メレウス由来、凍結乾燥粉末、活性:約0.5単位/mg、カタログNo.A2156)
アルドリッチ社製:アシラーゼI(〜0.5単位/mg固体、カタログNo.37,303−6)
東京化成製:アシラーゼ(アスペルギルス ゲヌス、カタログNo.A0688)
【0037】
酵素の使用量(濃度)は基質に対し、0.1〜5%の範囲で使用することができる。
化合物(2)の濃度は0.1〜20重量%とすることが好ましく、特に1〜3重量%程度とすることが好ましい。
【0038】
含水有機溶媒としては、含水メタノール、含水エタノール、含水プロパノールなどの含水アルコール系溶媒、含水アセトン、含水ジオキサン、含水テトラヒドロフランなどの水と混合する含水有機溶媒、含水トルエン、含水酢酸エチルなどの水と混合しない含水有機溶媒など、様々の溶媒が用いられる。
また、酵素を作用させる温度は、酵素の性質によるが30〜50℃が好ましく、特に35〜40℃が好ましい。またpHは5〜9の範囲が好ましく、特に6〜7の範囲が好ましい。
【0039】
【実施例】
次に実施例を挙げ本発明について詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0040】
参考例1
攪拌装置、温度計、冷却装置を備えた三頸フラスコに、重炭酸アンモニウム50g、青化ソーダ12g、及び水500mlを加え攪拌溶解し、この溶液に、40℃で1時間をかけてグルタールアルデヒドモノエチレンアセタール35gを滴下し、40℃で5時間攪拌した。次に、20%苛性ソーダを150ml加え、150℃で4時間反応させた。
反応後、濃縮し、濃塩酸で中和後、析出した結晶を濾取した。
水に溶解後、メタノールを加え、濾取し、DL−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール30.2gを得た。
【0041】
融点 268℃(分解)
元素分析:C8H15NO4
計算値 C;50.78,H;7.99,N;7.40
実測値 C;50.62,H;7.82,N;7.31
【0042】
参考例2
攪拌装置、温度計を備えた300mlビーカーに、DL−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール10g、水100ml、20%水酸化ナトリウム水溶液10.6gを加え結晶を溶解した。溶解後冷却し5℃以下とした。この液に無水酢酸5.7g、20%水酸化ナトリウム水溶液11.6gを約30分かけて滴下し、滴下後約1時間攪拌した。
この反応液を弱酸性イオン交換樹脂を通し、透過液を濃縮してN−アセチル−DL−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタールを油状物で得た。これをエタノールに溶解しジシクロヘキシルアミン(DCHA)を加え析出した結晶を濾取した。この物を乾燥してN−アセチル−DL−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール・DCHA塩17.3gを得た。
【0043】
融点 184〜189℃
元素分析:C22H40N2O5
計算値 C;64.04,H;9.77,N;6.79
実測値 C;63.78,H;9.57,N;6.64
【0044】
参考例3
攪拌装置、温度計を備えた300mlビーカーにDL−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール10g、水100mlを加え約40℃まで加温し結晶を溶解した。溶解後、冷却し5℃以下とした。
20%炭酸ナトリウム水31mlと塩化ベンゾイル8.2gを約1時間で滴下し、滴下後3時間攪拌反応した。エーテルを加え過剰の塩化ベンゾイルを除去し、水溶液に2N塩酸を添加してpH2とし、析出した結晶を濾取し、乾燥してN−ベンゾイル−DL−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール14.8gを得た。
【0045】
融点 149〜152℃
元素分析:C15H20NO5
計算値 C;61.21,H;6.85,N;4.76
実測値 C;61.31,H;6.71,N;4.74
【0046】
参考例4
攪拌装置、温度計を備えた300mlビーカーに、DL−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール10g、水100mlを加え約40℃まで加温し結晶を溶解した。溶解後冷却し5℃以下とした。
20%水酸化ナトリウム水溶液21gと塩化クロルアセチル18.2gを約1時間で滴下し、滴下後3時間攪拌反応した。エーテルを加え過剰の塩化クロルアセチルを除去し、水溶液に2N塩酸を添加してpH2とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを濃縮し、N−クロルアセチル−DL−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタールを油状物で得た。これをアルコールに溶解しDCHAを加え析出した結晶を濾取し、乾燥してN−クロルアセチル−DL−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール・DCHA塩19.7gを得た。
【0047】
融点 265℃(分解)
元素分析:C22H39N2O5Cl
計算値 C;59.11,H;8.79,N;6.27,Cl;7.93
実測値 C;58.93,H;8.64,N;6.31,Cl;7.89
【0048】
実施例1
攪拌装置、温度計を備えた300mlビーカーに、N−アセチル−DL−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール6g、水50mlを加え懸濁し、20%水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、pH7とした。
アシラーゼ(シグマ社製 アシラーゼI(アスペルギルス メレウス由来、凍結乾燥粉末、活性:約0.5単位/mg、カタログNo.A2156))60mg及び酢酸コバルト3mgを添加し、37℃で24時間攪拌反応した。反応液を濃縮し、アルコールを添加し晶析した。結晶を濾取し乾燥してL−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール1.6gを得た。
【0049】
融点 269℃(分解)
元素分析:C8H15NO4
計算値 C;50.78,H;7.99,N;7.40
実測値 C;50.61,H;7.90,N;7.51
旋光度〔α〕20 +4.2(C=5、水)
【0050】
実施例2
攪拌装置、温度計を備えた300mlビーカーに、DL−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール5g、水50ml、20%水酸化ナトリウム水溶液5.3gを加え溶解し、溶解後冷却し5℃以下とした。
この液に無水酢酸2.9g、20%水酸化ナトリウム水溶液5.8gを約30分かけて滴下後、約1時間攪拌反応した。
反応液に水を加え100mlに希釈し、アシラーゼ(シグマ社製 アシラーゼI(アスペルギルス メレウス由来、凍結乾燥粉末、活性:約0.5単位/mg、カタログNo.A2156))60mg及び酢酸コバルト3mgを添加し、37℃で24時間攪拌反応した。反応液を濃縮し、アルコールを添加し晶析した。結晶を濾取し乾燥してL−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール1.8gを得た。
【0051】
融点 269℃(分解)
元素分析:C8H15NO4
計算値 C;50.78,H;7.99,N;7.40
実測値 C;50.63,H;7.89,N;7.45
旋光度〔α〕20 +4.2(C=5、水)
【0052】
【発明の効果】
医薬及び化粧品の製造中間体として有用な光学活性化合物(1)を工業的に有利に製造することができる。
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