JPH11140076A - Ｎ−アシル−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール - Google Patents
Ｎ−アシル−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタールInfo
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- JPH11140076A JPH11140076A JP30166197A JP30166197A JPH11140076A JP H11140076 A JPH11140076 A JP H11140076A JP 30166197 A JP30166197 A JP 30166197A JP 30166197 A JP30166197 A JP 30166197A JP H11140076 A JPH11140076 A JP H11140076A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 次の一般式（１）
【化１】
〔式中、Ｒは置換基を有していてもよいアシル基を示
す〕で表わされる化合物又はその塩、及びその製造方
法。 【効果】 医薬、化粧品等の製造中間体として有用であ
る。
す〕で表わされる化合物又はその塩、及びその製造方
法。 【効果】 医薬、化粧品等の製造中間体として有用であ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬品及び化粧品の
製造中間体として有用な次の式（２）
製造中間体として有用な次の式（２）
【０００２】
【化２】
【０００３】で表わされる光学活性化合物の製造中間体
及びその製法に関する。
及びその製法に関する。
【０００４】
【従来の技術】上記式（２）で表わされる化合物は、不
斉炭素を有し、アミノ基、カルボキシル基、及びアセタ
ール基の官能基を有し、ＡＣＥインヒビターを始めとす
る医薬品、化粧品（ＵＳＰ．5508272）の製造中間体等
として広範な活用が期待される化合物であり、産業上有
用であると考えられる。
斉炭素を有し、アミノ基、カルボキシル基、及びアセタ
ール基の官能基を有し、ＡＣＥインヒビターを始めとす
る医薬品、化粧品（ＵＳＰ．5508272）の製造中間体等
として広範な活用が期待される化合物であり、産業上有
用であると考えられる。
【０００５】化合物（２）の製造法としては、すでにＥ
ｓｍａｈａｎらの報告（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，３，１２３
７（１９９５））がある。
ｓｍａｈａｎらの報告（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，３，１２３
７（１９９５））がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この方
法は製造工程が長く、反応操作が煩雑であり、総収率は
低く、製造原価も高く、然も有害なアセチル水銀を使用
するなど工業的製造に適した製造方法とはいいがたい方
法である。更にこの方法で得られる化合物はラセミ体で
あり光学活性体ではない。
法は製造工程が長く、反応操作が煩雑であり、総収率は
低く、製造原価も高く、然も有害なアセチル水銀を使用
するなど工業的製造に適した製造方法とはいいがたい方
法である。更にこの方法で得られる化合物はラセミ体で
あり光学活性体ではない。
【０００７】従って、本発明の目的は、光学活性を有す
る化合物（２）を工業的に有利に製造するための製造中
間体及びこの製法を提供することにある。
る化合物（２）を工業的に有利に製造するための製造中
間体及びこの製法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み本発明
者は鋭意研究を行ったところ、下記一般式（１）で表わ
される新規な製造中間体を見出し、これを経由する方法
により、光学活性を有する化合物（２）が工業的に有利
に得られることを見出し本発明を完成した。
者は鋭意研究を行ったところ、下記一般式（１）で表わ
される新規な製造中間体を見出し、これを経由する方法
により、光学活性を有する化合物（２）が工業的に有利
に得られることを見出し本発明を完成した。
【０００９】すなわち本発明は、次の一般式（１）
【００１０】
【化３】
【００１１】〔式中、Ｒは置換基を有していてもよいア
シル基を示す〕で表わされる化合物又はその塩、及びそ
の製造法を提供するものである。
シル基を示す〕で表わされる化合物又はその塩、及びそ
の製造法を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明の一般式（１）で表わされ
る化合物において、式中Ｒで示されるアシル基として
は、ホルミル基、炭素数２〜６の低級アルカノイル基、
炭素数７〜１２のアロイル基が挙げられ、具体的には、
低級アルカノイル基としては、アセチル基、プロピオニ
ル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、ｎ−バレリル
基、ｉ−バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等
が挙げられ、アロイル基としては、ベンゾイル基、ナフ
トイル基、シンナモイル基等が挙げられる。また、アシ
ル基の置換基としては、ハロゲン原子等が挙げられ、こ
れら置換基は一つでも複数であってもよい。ここで、ハ
ロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子が挙げられる。Ｒとして好ましい基とし
ては、アセチル基、クロルアセチル基、ベンゾイル基が
挙げられる。また化合物（１）の塩としては、アルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン
等のアミン塩が挙げられる。
る化合物において、式中Ｒで示されるアシル基として
は、ホルミル基、炭素数２〜６の低級アルカノイル基、
炭素数７〜１２のアロイル基が挙げられ、具体的には、
低級アルカノイル基としては、アセチル基、プロピオニ
ル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、ｎ−バレリル
基、ｉ−バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等
が挙げられ、アロイル基としては、ベンゾイル基、ナフ
トイル基、シンナモイル基等が挙げられる。また、アシ
ル基の置換基としては、ハロゲン原子等が挙げられ、こ
れら置換基は一つでも複数であってもよい。ここで、ハ
ロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子が挙げられる。Ｒとして好ましい基とし
ては、アセチル基、クロルアセチル基、ベンゾイル基が
挙げられる。また化合物（１）の塩としては、アルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン
等のアミン塩が挙げられる。
【００１３】本発明化合物（１）又はその塩は、（ａ）
グルタルアルデヒドモノエチレンアセタールに水系溶媒
中で、シアン化水素又はその塩、アンモニア又はその
塩、及び炭酸ガス、炭酸水素塩類、炭酸塩類又はカルバ
ミン酸塩類と反応させ、（ｂ）得られた反応成績体を加
水分解し、次いで（ｃ）アシル化剤を反応させることに
より製造することができる。
グルタルアルデヒドモノエチレンアセタールに水系溶媒
中で、シアン化水素又はその塩、アンモニア又はその
塩、及び炭酸ガス、炭酸水素塩類、炭酸塩類又はカルバ
ミン酸塩類と反応させ、（ｂ）得られた反応成績体を加
水分解し、次いで（ｃ）アシル化剤を反応させることに
より製造することができる。
【００１４】以下、上記工程を詳細に説明する。グルタ
ルアルデヒドモノエチレンアセタール（以下、「モノア
セタール体」という）は、公知の手段、例えば、グルタ
ルアルデヒドとエチレングリコールとを反応させること
により得られる。
ルアルデヒドモノエチレンアセタール（以下、「モノア
セタール体」という）は、公知の手段、例えば、グルタ
ルアルデヒドとエチレングリコールとを反応させること
により得られる。
【００１５】工程（ａ）：このモノアセタール体を水系
溶媒中で、シアン化水素又はその塩、アンモニア又はそ
の塩、及び炭酸ガス又は炭酸塩類と反応させ、式（３）
溶媒中で、シアン化水素又はその塩、アンモニア又はそ
の塩、及び炭酸ガス又は炭酸塩類と反応させ、式（３）
【００１６】
【化４】
【００１７】で表わされる化合物を得る。
【００１８】ここで用いる水系溶媒としては、水又は含
水アルコールが好ましい。また、シアン化水素の塩とし
ては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のシア
ン化アルカリが挙げられる。シアン化水素又はその塩
は、モノアセタール体に対し、１〜１０倍当量使用する
ことが好ましく、更に１〜２倍当量使用することが好ま
しい。
水アルコールが好ましい。また、シアン化水素の塩とし
ては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のシア
ン化アルカリが挙げられる。シアン化水素又はその塩
は、モノアセタール体に対し、１〜１０倍当量使用する
ことが好ましく、更に１〜２倍当量使用することが好ま
しい。
【００１９】アンモニウム塩としては、例えば塩化アン
モニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、
カルバミン酸アンモニウム等が挙げられる。アンモニア
又はアンモニウム塩は、モノアセタール体に対して２〜
１０倍当量程度使用することが好ましく、特に２〜４倍
当量程度使用することが好ましい。
モニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、
カルバミン酸アンモニウム等が挙げられる。アンモニア
又はアンモニウム塩は、モノアセタール体に対して２〜
１０倍当量程度使用することが好ましく、特に２〜４倍
当量程度使用することが好ましい。
【００２０】炭酸水素塩類としては、例えば炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ、炭
酸水素アルカリ土類金属塩等が挙げられ、炭酸塩類とし
ては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、
炭酸アルカリ土類金属塩等が挙げられ、カルバミン酸塩
類としてはカルバミン酸ナトリウム、カルバミン酸カリ
ウムなどが挙げられる。これらは、モノアセタール体に
対して１〜１０倍当量使用することが好ましく、特に１
〜２倍当量使用することが好ましい。
トリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ、炭
酸水素アルカリ土類金属塩等が挙げられ、炭酸塩類とし
ては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、
炭酸アルカリ土類金属塩等が挙げられ、カルバミン酸塩
類としてはカルバミン酸ナトリウム、カルバミン酸カリ
ウムなどが挙げられる。これらは、モノアセタール体に
対して１〜１０倍当量使用することが好ましく、特に１
〜２倍当量使用することが好ましい。
【００２１】また炭酸水素アンモニウム、又は炭酸アン
モニウム、カルバミン酸アンモニウム等を用い、これら
の化合物にアンモニウム塩と炭酸塩等との両者の作用を
させることもできる。これらの化合物の使用量は、モノ
アセタール体に対して１〜１０倍当量使用することが好
ましく、特に２〜４倍当量使用することが好ましい。
モニウム、カルバミン酸アンモニウム等を用い、これら
の化合物にアンモニウム塩と炭酸塩等との両者の作用を
させることもできる。これらの化合物の使用量は、モノ
アセタール体に対して１〜１０倍当量使用することが好
ましく、特に２〜４倍当量使用することが好ましい。
【００２２】本工程の反応は、モノアセタール体に上記
の３種（又は２種）の化合物を同時に反応させても良
く、或いはモノアセタール体に先ずシアン化物を反応さ
せ次いで他の２成分を同時に反応させても良く、或いは
又先ずシアン化物を反応させ次いでアンモニウム化合物
を反応させ更に炭酸化合物を反応させても良い。特に望
ましい方法は、モノアセタール体をメタノール又はエタ
ノールなどに溶解した溶液を、又は溶解せずにそのまま
を、徐々に所定の反応温度に加熱した上記３種（又は２
種）の化合物の水溶液又は懸濁液に添加する方法であ
る。高い収率を得る為には、添加終了後、更に適当な時
間、攪拌を継続することが好ましい。
の３種（又は２種）の化合物を同時に反応させても良
く、或いはモノアセタール体に先ずシアン化物を反応さ
せ次いで他の２成分を同時に反応させても良く、或いは
又先ずシアン化物を反応させ次いでアンモニウム化合物
を反応させ更に炭酸化合物を反応させても良い。特に望
ましい方法は、モノアセタール体をメタノール又はエタ
ノールなどに溶解した溶液を、又は溶解せずにそのまま
を、徐々に所定の反応温度に加熱した上記３種（又は２
種）の化合物の水溶液又は懸濁液に添加する方法であ
る。高い収率を得る為には、添加終了後、更に適当な時
間、攪拌を継続することが好ましい。
【００２３】なお、本反応においては、主生成物である
上記式（３）で示される化合物の他、次の式（４）
上記式（３）で示される化合物の他、次の式（４）
【００２４】
【化５】
【００２５】で表わされる化合物も生成するが、次の工
程において、共にラセミ体α−アミノアジピン酸−γ−
セミアルデヒドエチレンアセタールとなるので、両化合
物の分離は必要ではない。
程において、共にラセミ体α−アミノアジピン酸−γ−
セミアルデヒドエチレンアセタールとなるので、両化合
物の分離は必要ではない。
【００２６】工程（ｂ） 工程（ａ）で得られた成績体、すなわち化合物（３）及
び化合物（４）は、加水分解に付される。この場合、化
合物（３）及び（４）は単離してもよいが、工程が増え
るので単離せずそのまま加水分解に付することが好まし
い。加水分解は、塩基性物質又はその水溶液を加えて行
うことが好ましい。ここで用いる塩基性物質としては、
例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化
物、アルカリ金属炭酸塩等が挙げられ、具体的には、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等が例
示される。塩基性物質の使用量は、基質に対して１〜３
倍当量用いることが好ましい。加水分解の温度は、２０
〜２００℃の範囲内とすることが好ましく、特に十分に
反応させるためには、１００〜１５０℃の範囲内とする
ことが好ましい。
び化合物（４）は、加水分解に付される。この場合、化
合物（３）及び（４）は単離してもよいが、工程が増え
るので単離せずそのまま加水分解に付することが好まし
い。加水分解は、塩基性物質又はその水溶液を加えて行
うことが好ましい。ここで用いる塩基性物質としては、
例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化
物、アルカリ金属炭酸塩等が挙げられ、具体的には、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等が例
示される。塩基性物質の使用量は、基質に対して１〜３
倍当量用いることが好ましい。加水分解の温度は、２０
〜２００℃の範囲内とすることが好ましく、特に十分に
反応させるためには、１００〜１５０℃の範囲内とする
ことが好ましい。
【００２７】工程（ｃ） 工程（ｂ）で得られた加水分解物に、一般式（１）中の
Ｒに対応するアシル化剤を反応させると本発明化合物
（１）を得ることができる。
Ｒに対応するアシル化剤を反応させると本発明化合物
（１）を得ることができる。
【００２８】ここで用いるアシル化剤としては、アセチ
ルクロライド、クロルアセチルクロライド、ベンゾイル
クロライド等のアシルハライド、及び無水酢酸等の酸無
水物が例示される。アシル化剤は基質に対し過剰に用い
ることが好ましいが、１〜２倍当量使用することが好ま
しい。アシル化反応は、pH７より高いpHで行うことが好
ましく特にpH８〜１１とすることが好ましい。また、反
応温度は０〜８０℃とすることが好ましく、特に０〜３
０℃とすることが好ましい。なお、アルシ化剤は反応系
に徐々に加えることが好ましい。
ルクロライド、クロルアセチルクロライド、ベンゾイル
クロライド等のアシルハライド、及び無水酢酸等の酸無
水物が例示される。アシル化剤は基質に対し過剰に用い
ることが好ましいが、１〜２倍当量使用することが好ま
しい。アシル化反応は、pH７より高いpHで行うことが好
ましく特にpH８〜１１とすることが好ましい。また、反
応温度は０〜８０℃とすることが好ましく、特に０〜３
０℃とすることが好ましい。なお、アルシ化剤は反応系
に徐々に加えることが好ましい。
【００２９】本発明化合物（１）は、常法により、例え
ばアシル化反応後、有機溶媒で抽出することにより、又
は樹脂処理することにより容易に単離することができる
が、単離せずに化合物（２）を得る反応にそのまま用い
てもよい。
ばアシル化反応後、有機溶媒で抽出することにより、又
は樹脂処理することにより容易に単離することができる
が、単離せずに化合物（２）を得る反応にそのまま用い
てもよい。
【００３０】このようにして、ラセミ体の本発明化合物
（１）を得ることができる。
（１）を得ることができる。
【００３１】本発明化合物（１）に酵素を作用させるこ
とで、容易に光学活性を有する化合物（２）を得ること
ができる。具体的には、化合物（１）の水溶液、含水有
機溶媒溶液又は工程（ｃ）の反応生成物そのままに酵素
を作用させる。酵素を作用させることにより、アミノ保
護基であるアシル基を除去すると共に、光学分割が行わ
れる。
とで、容易に光学活性を有する化合物（２）を得ること
ができる。具体的には、化合物（１）の水溶液、含水有
機溶媒溶液又は工程（ｃ）の反応生成物そのままに酵素
を作用させる。酵素を作用させることにより、アミノ保
護基であるアシル基を除去すると共に、光学分割が行わ
れる。
【００３２】ここで用いる酵素としては、種々のアシラ
ーゼを用いることができ、具体的には次のものが例示さ
れる。
ーゼを用いることができ、具体的には次のものが例示さ
れる。
【００３３】１）ブタ腎臓由来アシラーゼ シグマ社製：アシラーゼＩ グレードＩ（凍結乾燥粉末、２，０００〜３，０００単
位／mg蛋白、カタログＮｏ．Ａ３０１０） グレードII（凍結乾燥無塩粉末、５００〜１，５００単
位／mg蛋白、カタログＮｏ．Ａ８３７６） グレードIII（凍結乾燥無塩粉末、５，０００〜８，０
００単位／mg蛋白、カタログＮｏ．Ａ７２６４） ９０％以上（イオン交換ＨＰＬＣ）（凍結乾燥無塩粉
末、Ａ７２６４をＨＰＬＣ精製したもの、５，０００〜
１０，０００単位／mg蛋白、カタログＮｏ．Ａ５８１
０） アルドリッチ社製：アシラーゼＩ グレードＩ（２，０００〜３，０００単位／mg蛋白、カ
タログＮｏ．３７，３０２−８） 和光純薬製：アシラーゼＩ（Ｐｉｇ腎臓製、３，５００
〜５，０００単位／mgカタログＮｏ．０１８−１１１５
１） アシラーゼＩ（Ｈｏｇ腎臓製、１，０００単位／mg以
上、カタログＮｏ．５３２−１５３６１） 東京化成製：アシラーゼ（Ｈｏｇ腎臓製、カタログＮ
ｏ．Ａ０１４８） ２）糸状菌由来アシラーゼ シグマ社製：アシラーゼＩ（アスペルギルス メレウス
由来、凍結乾燥粉末、活性：約０．５単位／mg、カタロ
グＮｏ．Ａ２１５６） アルドリッチ社製：アシラーゼＩ（〜０．５単位／mg固
体、カタログＮｏ．３７，３０３−６） 東京化成製：アシラーゼ（アスペルギルス ゲヌス、カ
タログＮｏ．Ａ０６８８）
位／mg蛋白、カタログＮｏ．Ａ３０１０） グレードII（凍結乾燥無塩粉末、５００〜１，５００単
位／mg蛋白、カタログＮｏ．Ａ８３７６） グレードIII（凍結乾燥無塩粉末、５，０００〜８，０
００単位／mg蛋白、カタログＮｏ．Ａ７２６４） ９０％以上（イオン交換ＨＰＬＣ）（凍結乾燥無塩粉
末、Ａ７２６４をＨＰＬＣ精製したもの、５，０００〜
１０，０００単位／mg蛋白、カタログＮｏ．Ａ５８１
０） アルドリッチ社製：アシラーゼＩ グレードＩ（２，０００〜３，０００単位／mg蛋白、カ
タログＮｏ．３７，３０２−８） 和光純薬製：アシラーゼＩ（Ｐｉｇ腎臓製、３，５００
〜５，０００単位／mgカタログＮｏ．０１８−１１１５
１） アシラーゼＩ（Ｈｏｇ腎臓製、１，０００単位／mg以
上、カタログＮｏ．５３２−１５３６１） 東京化成製：アシラーゼ（Ｈｏｇ腎臓製、カタログＮ
ｏ．Ａ０１４８） ２）糸状菌由来アシラーゼ シグマ社製：アシラーゼＩ（アスペルギルス メレウス
由来、凍結乾燥粉末、活性：約０．５単位／mg、カタロ
グＮｏ．Ａ２１５６） アルドリッチ社製：アシラーゼＩ（〜０．５単位／mg固
体、カタログＮｏ．３７，３０３−６） 東京化成製：アシラーゼ（アスペルギルス ゲヌス、カ
タログＮｏ．Ａ０６８８）
【００３４】酵素の使用量（濃度）は基質に対し、０．
１〜５％の範囲で使用することができる。化合物（１）
の濃度は０．１〜２０重量％とすることが好ましく、特
に１〜３重量％程度とすることが好ましい。
１〜５％の範囲で使用することができる。化合物（１）
の濃度は０．１〜２０重量％とすることが好ましく、特
に１〜３重量％程度とすることが好ましい。
【００３５】含水有機溶媒としては、含水メタノール、
含水エタノール、含水プロパノールなどの含水アルコー
ル系溶媒、含水アセトン、含水ジオキサン、含水テトラ
ヒドロフランなどの水と混合する含水有機溶媒、含水ト
ルエン、含水酢酸エチルなどの水と混合しない含水有機
溶媒など、様々の溶媒が用いられる。また、酵素を作用
させる温度は、酵素の性質によるが３０〜５０℃が好ま
しく、特に３５〜４０℃が好ましい。またpHは５〜９の
範囲が好ましく、特に６〜７の範囲が好ましい。
含水エタノール、含水プロパノールなどの含水アルコー
ル系溶媒、含水アセトン、含水ジオキサン、含水テトラ
ヒドロフランなどの水と混合する含水有機溶媒、含水ト
ルエン、含水酢酸エチルなどの水と混合しない含水有機
溶媒など、様々の溶媒が用いられる。また、酵素を作用
させる温度は、酵素の性質によるが３０〜５０℃が好ま
しく、特に３５〜４０℃が好ましい。またpHは５〜９の
範囲が好ましく、特に６〜７の範囲が好ましい。
【００３６】
【実施例】次に実施例を挙げ本発明について詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３７】実施例１ 攪拌装置、温度計、冷却装置を備えた三頸フラスコに、
重炭酸アンモニウム５０ｇ、青化ソーダ１２ｇ、及び水
５００mlを加え攪拌溶解し、この溶液に、４０℃で１時
間をかけてグルタールアルデヒドモノエチレンアセター
ル３５ｇを滴下し、４０℃で５時間攪拌した。次に、２
０％苛性ソーダを１５０ml加え、１５０℃で４時間反応
させた。反応後、濃縮し、濃塩酸で中和後、析出した結
晶を濾取した。水に溶解後、メタノールを加え、濾取
し、ＤＬ−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒド
エチレンアセタール３０．２ｇを得た。
重炭酸アンモニウム５０ｇ、青化ソーダ１２ｇ、及び水
５００mlを加え攪拌溶解し、この溶液に、４０℃で１時
間をかけてグルタールアルデヒドモノエチレンアセター
ル３５ｇを滴下し、４０℃で５時間攪拌した。次に、２
０％苛性ソーダを１５０ml加え、１５０℃で４時間反応
させた。反応後、濃縮し、濃塩酸で中和後、析出した結
晶を濾取した。水に溶解後、メタノールを加え、濾取
し、ＤＬ−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒド
エチレンアセタール３０．２ｇを得た。
【００３８】融点 ２６８℃（分解） 元素分析：Ｃ8Ｈ15ＮＯ4 計算値 Ｃ；５０．７８，Ｈ；７．９９，Ｎ；７．４０ 実測値 Ｃ；５０．６２，Ｈ；７．８２，Ｎ；７．３１
【００３９】実施例２ 攪拌装置、温度計を備えた３００mlビーカーに、ＤＬ−
α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンア
セタール１０ｇ、水１００ml、２０％水酸化ナトリウム
水溶液１０．６ｇを加え結晶を溶解した。溶解後冷却し
５℃以下とした。この液に無水酢酸５．７ｇ、２０％水
酸化ナトリウム水溶液１１．６ｇを約３０分かけて滴下
し、滴下後約１時間攪拌した。この反応液を弱酸性イオ
ン交換樹脂を通し、透過液を濃縮してＮ−アセチル−Ｄ
Ｌ−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレ
ンアセタールを油状物で得た。これをエタノールに溶解
しジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）を加え析出した
結晶を濾取した。この物を乾燥してＮ−アセチル−ＤＬ
−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレン
アセタール・ＤＣＨＡ塩１７．３ｇを得た。
α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンア
セタール１０ｇ、水１００ml、２０％水酸化ナトリウム
水溶液１０．６ｇを加え結晶を溶解した。溶解後冷却し
５℃以下とした。この液に無水酢酸５．７ｇ、２０％水
酸化ナトリウム水溶液１１．６ｇを約３０分かけて滴下
し、滴下後約１時間攪拌した。この反応液を弱酸性イオ
ン交換樹脂を通し、透過液を濃縮してＮ−アセチル−Ｄ
Ｌ−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレ
ンアセタールを油状物で得た。これをエタノールに溶解
しジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）を加え析出した
結晶を濾取した。この物を乾燥してＮ−アセチル−ＤＬ
−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレン
アセタール・ＤＣＨＡ塩１７．３ｇを得た。
【００４０】融点 １８４〜１８９℃ 元素分析：Ｃ22Ｈ40Ｎ2Ｏ5 計算値 Ｃ；６４．０４，Ｈ；９．７７，Ｎ；６．７９ 実測値 Ｃ；６３．７８，Ｈ；９．５７，Ｎ；６．６４
【００４１】実施例３ 攪拌装置、温度計を備えた３００mlビーカーにＤＬ−α
−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセ
タール１０ｇ、水１００mlを加え約４０℃まで加温し結
晶を溶解した。溶解後、冷却し５℃以下とした。２０％
炭酸ナトリウム水３１mlと塩化ベンゾイル８．２ｇを約
１時間で滴下し、滴下後３時間攪拌反応した。エーテル
を加え過剰の塩化ベンゾイルを除去し、水溶液に２Ｎ塩
酸を添加してpH２とし、析出した結晶を濾取し、乾燥し
てＮ−ベンゾイル−ＤＬ−α−アミノアジピン酸−γ−
セミアルデヒドエチレンアセタール１４．８ｇを得た。
−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセ
タール１０ｇ、水１００mlを加え約４０℃まで加温し結
晶を溶解した。溶解後、冷却し５℃以下とした。２０％
炭酸ナトリウム水３１mlと塩化ベンゾイル８．２ｇを約
１時間で滴下し、滴下後３時間攪拌反応した。エーテル
を加え過剰の塩化ベンゾイルを除去し、水溶液に２Ｎ塩
酸を添加してpH２とし、析出した結晶を濾取し、乾燥し
てＮ−ベンゾイル−ＤＬ−α−アミノアジピン酸−γ−
セミアルデヒドエチレンアセタール１４．８ｇを得た。
【００４２】融点 １４９〜１５２℃ 元素分析：Ｃ15Ｈ20ＮＯ5 計算値 Ｃ；６１．２１，Ｈ；６．８５，Ｎ；４．７６ 実測値 Ｃ；６１．３１，Ｈ；６．７１，Ｎ；４．７４
【００４３】実施例４ 攪拌装置、温度計を備えた３００mlビーカーに、ＤＬ−
α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンア
セタール１０ｇ、水１００mlを加え約４０℃まで加温し
結晶を溶解した。溶解後冷却し５℃以下とした。２０％
水酸化ナトリウム水溶液２１ｇと塩化クロルアセチル１
８．２ｇを約１時間で滴下し、滴下後３時間攪拌反応し
た。エーテルを加え過剰の塩化クロルアセチルを除去
し、水溶液に２Ｎ塩酸を添加してpH２とし、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチルを濃縮し、Ｎ−クロルアセチル
−ＤＬ−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエ
チレンアセタールを油状物で得た。これをアルコールに
溶解しＤＣＨＡを加え析出した結晶を濾取し、乾燥して
Ｎ−クロルアセチル−ＤＬ−α−アミノアジピン酸−γ
−セミアルデヒドエチレンアセタール・ＤＣＨＡ塩１
９．７ｇを得た。
α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンア
セタール１０ｇ、水１００mlを加え約４０℃まで加温し
結晶を溶解した。溶解後冷却し５℃以下とした。２０％
水酸化ナトリウム水溶液２１ｇと塩化クロルアセチル１
８．２ｇを約１時間で滴下し、滴下後３時間攪拌反応し
た。エーテルを加え過剰の塩化クロルアセチルを除去
し、水溶液に２Ｎ塩酸を添加してpH２とし、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチルを濃縮し、Ｎ−クロルアセチル
−ＤＬ−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエ
チレンアセタールを油状物で得た。これをアルコールに
溶解しＤＣＨＡを加え析出した結晶を濾取し、乾燥して
Ｎ−クロルアセチル−ＤＬ−α−アミノアジピン酸−γ
−セミアルデヒドエチレンアセタール・ＤＣＨＡ塩１
９．７ｇを得た。
【００４４】融点 ２６５℃（分解） 元素分析：Ｃ22Ｈ39Ｎ2Ｏ5Ｃｌ 計算値 Ｃ；５９．１１，Ｈ；８．７９，Ｎ；６．２
７，Ｃｌ；７．９３ 実測値 Ｃ；５８．９３，Ｈ；８．６４，Ｎ；６．３
１，Ｃｌ；７．８９
７，Ｃｌ；７．９３ 実測値 Ｃ；５８．９３，Ｈ；８．６４，Ｎ；６．３
１，Ｃｌ；７．８９
【００４５】参考例１ 攪拌装置、温度計を備えた３００mlビーカーに、Ｎ−ア
セチル−ＤＬ−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデ
ヒドエチレンアセタール６ｇ、水５０mlを加え懸濁し、
２０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、pH７とした。
アシラーゼ（シグマ社製 アシラーゼＩ（アスペルギル
ス メレウス由来、凍結乾燥粉末、活性：約０．５単位
／mg、カタログＮｏ．Ａ２１５６））６０mg及び酢酸コ
バルト３mgを添加し、３７℃で２４時間攪拌反応した。
反応液を濃縮し、アルコールを添加し晶析した。結晶を
濾取し乾燥してＬ−α−アミノアジピン酸−γ−セミア
ルデヒドエチレンアセタール１．６ｇを得た。
セチル−ＤＬ−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデ
ヒドエチレンアセタール６ｇ、水５０mlを加え懸濁し、
２０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、pH７とした。
アシラーゼ（シグマ社製 アシラーゼＩ（アスペルギル
ス メレウス由来、凍結乾燥粉末、活性：約０．５単位
／mg、カタログＮｏ．Ａ２１５６））６０mg及び酢酸コ
バルト３mgを添加し、３７℃で２４時間攪拌反応した。
反応液を濃縮し、アルコールを添加し晶析した。結晶を
濾取し乾燥してＬ−α−アミノアジピン酸−γ−セミア
ルデヒドエチレンアセタール１．６ｇを得た。
【００４６】融点 ２６９℃（分解） 元素分析：Ｃ8Ｈ15ＮＯ4 計算値 Ｃ；５０．７８，Ｈ；７．９９，Ｎ；７．４０ 実測値 Ｃ；５０．６１，Ｈ；７．９０，Ｎ；７．５１ 旋光度〔α〕20 ＋４．２（Ｃ＝５、水）
【００４７】参考例２ 攪拌装置、温度計を備えた３００mlビーカーに、ＤＬ−
α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンア
セタール５ｇ、水５０ml、２０％水酸化ナトリウム水溶
液５．３ｇを加え溶解し、溶解後冷却し５℃以下とし
た。この液に無水酢酸２．９ｇ、２０％水酸化ナトリウ
ム水溶液５．８ｇを約３０分かけて滴下後、約１時間攪
拌反応した。反応液に水を加え１００mlに希釈し、アシ
ラーゼ（シグマ社製 アシラーゼＩ（アスペルギルス
メレウス由来、凍結乾燥粉末、活性：約０．５単位／m
g、カタログＮｏ．Ａ２１５６））６０mg及び酢酸コバ
ルト３mgを添加し、３７℃で２４時間攪拌反応した。反
応液を濃縮し、アルコールを添加し晶析した。結晶を濾
取し乾燥してＬ−α−アミノアジピン酸−γ−セミアル
デヒドエチレンアセタール１．８ｇを得た。
α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンア
セタール５ｇ、水５０ml、２０％水酸化ナトリウム水溶
液５．３ｇを加え溶解し、溶解後冷却し５℃以下とし
た。この液に無水酢酸２．９ｇ、２０％水酸化ナトリウ
ム水溶液５．８ｇを約３０分かけて滴下後、約１時間攪
拌反応した。反応液に水を加え１００mlに希釈し、アシ
ラーゼ（シグマ社製 アシラーゼＩ（アスペルギルス
メレウス由来、凍結乾燥粉末、活性：約０．５単位／m
g、カタログＮｏ．Ａ２１５６））６０mg及び酢酸コバ
ルト３mgを添加し、３７℃で２４時間攪拌反応した。反
応液を濃縮し、アルコールを添加し晶析した。結晶を濾
取し乾燥してＬ−α−アミノアジピン酸−γ−セミアル
デヒドエチレンアセタール１．８ｇを得た。
【００４８】融点 ２６９℃（分解） 元素分析：Ｃ8Ｈ15ＮＯ4 計算値 Ｃ；５０．７８，Ｈ；７．９９，Ｎ；７．４０ 実測値 Ｃ；５０．６３，Ｈ；７．８９，Ｎ；７．４５ 旋光度〔α〕20 ＋４．２（Ｃ＝５、水）
【００４９】
【発明の効果】医薬及び化粧品の製造中間体として有用
な光学活性化合物（２）を工業的に有利に製造すること
ができる。
な光学活性化合物（２）を工業的に有利に製造すること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 市東 利明 岩手県岩手郡松尾村松尾４−115 第一化 学薬品株式会社岩手工場生産技術センター 内 (72)発明者 増見 史生 岩手県岩手郡松尾村松尾４−115 第一化 学薬品株式会社岩手工場生産技術センター 内
Claims (2)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒは置換基を有していてもよいアシル基を示
す〕で表わされる化合物又はその塩。 - 【請求項２】 （ａ）グルタルアルデヒドモノエチレン
アセタールに水系溶媒中で、シアン化水素又はその塩、
アンモニア又はその塩及び炭酸ガス、炭酸水素塩、炭酸
塩類、又はカルバミン酸塩を反応させ、（ｂ）得られた
反応成績体を加水分解し、次いで（ｃ）アシル化剤を反
応させることを特徴とする請求項１記載の化合物又はそ
の塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30166197A JPH11140076A (ja) | 1997-11-04 | 1997-11-04 | Ｎ−アシル−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30166197A JPH11140076A (ja) | 1997-11-04 | 1997-11-04 | Ｎ−アシル−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11140076A true JPH11140076A (ja) | 1999-05-25 |
Family
ID=17899624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30166197A Pending JPH11140076A (ja) | 1997-11-04 | 1997-11-04 | Ｎ−アシル−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11140076A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6166227A (en) * | 1998-07-15 | 2000-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Preparation of (S)-2-amino-6, 6-dimethoxyhexanoic acid methyl ester via novel dioxolanes |
| JP2003081963A (ja) * | 2001-09-13 | 2003-03-19 | Japan Hydrazine Co Inc | ジアルデヒドモノエチレンアセタールアミノニトリルの製造方法 |
| JP2003081964A (ja) * | 2001-09-13 | 2003-03-19 | Japan Hydrazine Co Inc | α−アミノ酸アミドの製造方法 |
| CN104803865A (zh) * | 2004-12-22 | 2015-07-29 | Ambrx公司 | 含有非天然氨基酸和多肽的组合物、涉及非天然氨基酸和多肽的方法以及其用途 |
| CN108047086A (zh) * | 2004-12-22 | 2018-05-18 | Ambrx公司 | 含有非天然氨基酸和多肽的组合物、涉及非天然氨基酸和多肽的方法以及其用途 |
-
1997
- 1997-11-04 JP JP30166197A patent/JPH11140076A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6166227A (en) * | 1998-07-15 | 2000-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Preparation of (S)-2-amino-6, 6-dimethoxyhexanoic acid methyl ester via novel dioxolanes |
| US6248882B1 (en) | 1998-07-15 | 2001-06-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Preparation of (s)-2-amino-6,6-dimethoxyhexanoic acid methyl ester via novel dioxolanes |
| US6329542B1 (en) | 1998-07-15 | 2001-12-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Preparation of (S)-2-amino-6,6-dimethoxyhexanoic acid methyl ester via novel dioxolanes |
| JP2003081963A (ja) * | 2001-09-13 | 2003-03-19 | Japan Hydrazine Co Inc | ジアルデヒドモノエチレンアセタールアミノニトリルの製造方法 |
| JP2003081964A (ja) * | 2001-09-13 | 2003-03-19 | Japan Hydrazine Co Inc | α−アミノ酸アミドの製造方法 |
| CN104803865A (zh) * | 2004-12-22 | 2015-07-29 | Ambrx公司 | 含有非天然氨基酸和多肽的组合物、涉及非天然氨基酸和多肽的方法以及其用途 |
| CN108047086A (zh) * | 2004-12-22 | 2018-05-18 | Ambrx公司 | 含有非天然氨基酸和多肽的组合物、涉及非天然氨基酸和多肽的方法以及其用途 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050105 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050510 |