FR2760452A1 - Procede d'obtention d'enantiomeres d'acides alpha-amines et sels diastereoisomeriques intermediaires - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un procédé pour l'obtention d'énantiomères D ou L d'esters d'acides a-aminés de formule générale : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R et R1 sont tels que définis à la revendication 1, ainsi que des sels d'addition d'acide de ces énantiomères, au départ de l'énantiomère opposé dudit ester d'acide a-aminé éventuellement en mélange avec l'énantiomère désiré dudit ester d'acide alpha-aminé. Ce procédé comprend :a) le traitement de l'énantiomère ou du mélange d'énantiomères en question, avec un composé cétonique de formule générale : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1, en présence d'un acide carboxylique de formule générale : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R4 est tel que défini à la revendication 1, de manière à induire une racémisation totale de l'énantiomère ou du mélange d'énantiomères de l'ester de formule I de départ et la précipitation concomitante d'un sel diastéréoisomérique de formule générale : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Am+ et X- sont tels que définis à la revendication 1, et b) l'hydrolyse, en présence d'un acide fort, du sel diastéréoisomérique Am+ X- , pour obtenir l'énantiomère d'ester d'acide alpha-aminé désiré sous forme de sel d'addition d'acide que l'on peut faire réagir, si nécessaire, avec un agent basique pour obtenir l'énantiomère d'ester d'acide a-aminé désiré sous forme de base libre.
Description
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, a un procédé
pour l'obtention de dérivés d'acides aminés.
Plus particulièrement, I'invention concerne un procédé pour l'obtention d'enantiomères D ou L d'esters d'acides a-aminés de formule générale:
R 9
CH-CORi
NH2
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement hydroxyle, alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1.C4 et R1 représente un groupement alkyle en C1-C6, alkényle en C2-C4 ou benzyle, ainsi que des
sels d'addition d'acide de ces énantiomères.
De manière générale, on entend par alkyle un groupe alkyle linéaire ou ramifié. Dans le présent contexte, les termes ci-dessous comportent en particulier les significations indiquées: "alkyle en C1- C4" désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou n-butyle
"alkoxy en C1-C4" désigne alkyloxy en C1-C4, o alkyle est tel que défini ci-
dessus, par exemple un radical méthoxy ou éthoxy "alkyle en Cl-C6" désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié tel qu'un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, n-pentyle ou n-hexyle "alcényle en C2-C4" désigne un radical alcényle linéaire ou ramifié, et notamment un radical allyle "halogène" désigne de préférence un atome de chlore ou de brome
Cependant, le radical méthyle représente une valeur préférée pour R1.
D'autres composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels R représente l'hydrogène, un radical hydroxyle, en particulier un radical hydroxyle situé en position para ou un atome de chlore, en particulier un
atome de chlore situé en position ortho.
Des acides a-aminés optiquement actifs et leurs esters sont fréquemment utilisés dans la synthèse de composés physiologiquement actifs dont l'isomérie optique participe de manière significative à cette activité physiologique. En particulier, d'importants antiobiotiques de la série des pénicillines et des céphalosporines présentent une chaîne latérale acylamino provenant d'acides
de ce type.
En conséquence, des acides D-2-amino-2-arylacétiques peuvent être utilisés dans la synthèse de l'acide 6p-(D-2-amino-2-phénylacétamido)
pénicillanique ou ampicilline, I'acide 6p-[D-2-amino-2-(p-
hydroxyphényl)acétamido] pénicillanique ou amoxycilline, I'acide 7p-(D-2-
amino-2-phénylacétamido)-3-méthylceph-3-em-4-carboxylique ou céphalexine,
l'acide 3-acétoxyméthyl-7-p-(D-2-amino-2-phénylacétamido)ceph-3-em-4-
carboxylique ou céphaloglycine ou encore l'acide 7p-[D-2-amino-2-(1,4-
cyclohexadien-1-yl)acétamido]-3-méthyl-ceph-3-em-4-carboxylique ou céphradine. De même, des composés pharmacologiquement actifs issus d'autres
familles chimiques peuvent être considérés comme des dérivés d'acides a-
aminés optiquement actifs ou peuvent être préparés à partir de tels isomères.
A titre d'exemple, on peut citer le D-cL-(4,5,6,7-tétrahydro-thiéno[3,2c]-5-
pyrdyl)-(2-chloro-phényl)-acétate de méthyle ou clopidogrel, un agent
antiagrégant plaquettaire et antithrombotique.
En outre, des acides aminés naturels sont également utilisés dans des milieux nutritionnels pour administration intraveineuse lorsqu'une nutrition 2 0 orale normale n'est pas possible. De façon à réduire au maximum le contenu
en composés solides de telles solutions, il est essentiel que les acides a-
aminés se présentent sous forme optiquement active, habituellement la forme
L, qui peut être utilisée par l'organisme dans la synthèse de protéines.
Pour une production à l'échelle industrielle, il est intéressant de synthétiser ces acides aminés et leurs esters par des méthodes non stéréospécifiques et
de résoudre le produit racémique ainsi obtenu.
Par exemple, des esters de D,L-phénylglycine de formule I peuvent être
obtenus facilement et avec de bons rendements à partir d'esters 2-
phénylacétiques, certains d'entre eux étant disponibles en grande quantité comme sous-produits de la production de pénicillines et céphalosporines synthétiques. Il apparaît par conséquent souhaitable commercialement de pouvoir
résoudre, de manière efficace et peu coûteuse, ces esters de D,L-
phénylglycine de prix de revient assez modique ainsi que d'autres esters apparentés de formule I. La séparation des énantiomères constitutifs de ces mélanges racémiques de manière directe ou par l'intermédiaire de manipulations chimiques est tout à
fait réalisable.
La seconde approche est cependant la plus couramment utilisée. Par conséquent, on peut estimer que la résolution de mélanges racémiques impliquant la cristallisation de diastéréoisomères de même que la résolution cinétique de racémates basée sur la réactivité différente des deux énantiomères en présence d'un composé optiquement actif ou d'un catalyseur, par exemple une enzyme, constituent les méthodes les plus
généralement retenues à l'échelle industrielle ou du laboratoire.
Une particularité essentielle de la résolution de racémates repose cependant sur le rendement théorique maximum qui, par définition, ne peut excéder 50 % pour chacun des deux énantiomères purs. Comme les besoins, 1 0 dans le cas d'acides c-aminés convergent essentiellement vers l'un des
énantiomères, cette particularité représente une limite sérieuse au procédé.
Toutefois, si l'énantiomère non désiré est aisément racémisable puis
réutilisable dans le processus de résolution cette limitation devient inopérante.
Au surplus, si la séparation d'un énantiomère est accompagnée d'une racémisation spontanée in situ, la résolution d'un racémate devient un procédé particulièrement séduisant puisqu'il produit, dans des conditions appropriées, une transformation totale du racémate initial en un seul énantiomère. On a décrit dans le brevet US N 3 976 680 un procédé impliquant une première étape de résolution avec racémisation puis une seconde étape de séparation de l'énantiomère formé mettant en oeuvre le D,L-phénylglycinate de méthyle ou d'éthyle, I'acétone et l'acide (+)-tartrique dans l'éthanol ou
encore le D,L-p-hydroxyphénylglycinate d'éthyle, I'acétone et l'acide (+ )-
tartrique dans le méthanol, pour récolter respectivement le (+)hémitartrate de 2 5 D-phénylglycinate de méthyle ou le (+)- hémitartrate de D-phénylglycinate d'éthyle ou le (+)-hémitartrate de D-phydroxyphénylglycinate d'éthyle puis
l'hydrolyse de ces sels en milieu acide pour libérer respectivement les D-
phénylglycinate de méthyle, D-phénylglycinate d'éthyle et D-(p-
hydroxyphényl)-glycinate d'éthyle.
Ce procédé nécessite toutefois un temps de contact extrêmement
important, de l'ordre de 44 heures, 165 heures et 40 heures respectivement.
De même, on a récemment observé et rapporté dans Int. J. Peptide Res.4, pp 323-325 (1993) que des esters d'acides a-aminés dissous dans des cétones telles que l'acétone subissent une racémisation rapide moyennant la présence d'acide acétique. La cinétique de racémisation, indétectable en l'absence d'acide acétique, dépend fortement de sa concentration et atteint un
maximum aux environs de 15 % en volume.
Dans ces conditions, des esters de phénylglycine et de p-
hydroxyphénylglycine se comportent comme les acides aminés les plus sensibles à cette transformation et leur racémisation s'opère en quelques
minutes à température ambiante.
Toutefois, aucun procédé de séparation et de récupération d'énantiomère
n'est ni décrit ni même suggéré dans cette publication.
La recherche d'un procédé utilisable à l'échelle industrielle permettant la formation préférentielle d'un énantiomère d'esters d'acide ao-aminé de formule I et sa récupération sous forme pure à partir du mélange réactionnel reste par conséquent, d'un intérêt incontestable. i 0 On a maintenant trouvé de manière surprenante qu'il est possible d'obtenir un énantiomère désiré d'esters d'acide a(-aminé de formule I au départ d'un système dans lequel l'énantiomère non désiré subit une racémisation totale in situ selon une cinétique hautement favorable alors que l'énantiomère désiré
est continuellement séparé du milieu réactionnel par un agent de résolution.
Ainsi, selon l'invention, on obtient l'énantiomère D ou L d'un ester d'acide a-aminé de formule I au départ de l'énantiomère de configuration opposée dudit ester éventuellement en mélange avec l'énantiomère désiré dudit ester, par exemple sous forme racémique, I'ester de formule I de départ étant sous 2 0 forme de base ou de sel d'addition d'acide faible, par exemple sous forme d'acétate: a) en traitant l'énantiomère ou le mélange d'énantiomères de départ en question, éventuellement en présence d'un cosolvant polaire ou apolaire, ou un mélange de tels cosolvants, avec un composé cétonique de formule 2 5 générale: o Il
R2-C-R3
Il dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, repésentent un radical alkyle en C1-C4 ou forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un cycle en C3-C6 et avec un énantiomère approprié de type acide carboxylique en tant qu'agent de résolution, le traitement ayant lieu en présence d'un acide carboxylique de formule générale: o Il
R4-C-OH
III
dans laquelle R4 représente l'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C3, de manière à induire une racémisation totale de l'énantiomère ou du mélange d'énantiomères de l'ester de formule I de départ et la précipitation concomitante d'un sel diastéréoisomérique de formule générale
Am' X-
IV
dans laquelle Am + représente un cation énantiomérque D ou L d'acide ca-
aminé de formule générale:
R CH--C--OR1
NH3 dans laquelle R et R1 ont la même signification que précédemment et X représente l'anion énantiomérique dudit agent de résolution, Arnm+ et X étant de préférence de chiralité opposée, b) en hydrolysant en présence d'un acide fort, le sel diastéréoisomérique de formule IV pour obtenir l'énantiomère désiré de l'ester de formule I sous forme de sel d'addition d'acide que l'on peut faire réagir, si nécessaire, avec un agent basique, pour obtenir l'énantiomère désiré de l'ester de
formule I sous forme de base libre.
Préférentiellement, I'ester de formule I de départ est sous forme de mélange de ses énantiomères, en général sous forme de mélange racémique. Par ailleurs, I'énantiomère approprié de type acide carboxylique utilisé en tant qu'agent de résolution est choisi de préférence parmi des énantiomères d'acides a-aminés N-protégés, en particulier des acides de formule générale: o Il (CH2)n-CH-C-OH
NH-C-R5
Il o
V
dans laquelle R a la même signification que précédemment, Rs représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C3 ou un radical phényle substitué par
un ou plusieurs groupements nitro, en particulier le groupement 3,5-
dinitrophényle, et n représente 0 ou 1.
L'étape initale du procédé de l'invention, c'est-à-dire l'étape de racémisation / précipitation, a lieu généralement à température ambiante, la racémisation s'opérant par l'intermédiaire d'une imine formée entre l'ester d'acide ao-aminé
de formule I et la cétone de formule Il.
Cette cétone de formule Il peut être, par exemple, I'acétone, la butanone, la 2-pentanone, la 4-méthyl-2-pentanone, la cyclopentanone ou la cyclohexanone. L'acétone constitue toutefois une cétone préférée de formule Il. La formation d'imine est suivie de l'arrachement du proton du carbone chiral 2 0 de cette imine induit par l'anion provenant de l'acide carboxylique de formule III, par exemple l'anion formiate ou propionate ou de préférence l'anion acétate. Par conséquent, I'acide acétique représente l'acide carboxylique préféré de
formule III.
La cinétique de racémisation, propre à chaque ester d'acide a-aminé de formule 1, dépend essentiellement de la concentration relative en cétone de
formule Il et en acide carboxylique de formule III.
Habituellement, on utilise cet acide carboxylique de formule III à raison de 5 à 50 % en volume par volume de milieu solvant constitué de la cétone de formule Il éventuellement en mélange avec un solvant polaire ou apolaire, par
exemple à raison de 10 à 25 % en volume.
Le cosolvant polaire ou apolaire en question peut être un alcool par exemple un alcool en Cl-C4 tel que l'isopropanol, un éther en C2-C6 par exemple le méthyl éthyl éther, le tertiobutyl méthyl éther ou le tétrahydrofurane
ou encore un hydrocarbure aliphatique en C5-C8 par exemple l'hexane.
On a rapporté ci-après les résultats d'un test pratiqué avec le L-
phénylglycinate de méthyle (ou L-PhgOMe) et le L-(p-hydroxyphényl)glycinate de méthyle (ou L-HOPhgOMe) en vue d'en déterminer la cinétique de -7 racémisation en présence d'une quantité optimale d'acide carboxylique de
formule III.
A cet effet, on dissout 0,5 à 1 mole de L-PhgOMe ou L-HOPhgOMe, sous forme de base libre, dans 10 ml d'un milieu solvant formé d'acétone, en mélange ou non avec d'autres solvants, contenant 10 % en volume d'acide
acétique par volume de milieu solvant.
On enclenche alors un chronomètre et on transfère rapidement la solution dans un tube polarimétrique bouché de 0,7 mm (7 ml de capacité) entouré
d'un bain d'eau thermostaté.
Dans la minute qui suit l'opération, on effectue une première lecture de l'activité optique et on détermine le temps initial de la réaction (t = 0) par extrapolation graphique. Lorsque l'activité optique a disparu, on détermine, par chromatographie liquide haute pression la concentration en D, L-PhgOMe et / ou D, L-HOPhgOMe sur une partie aliquote du mélange réactionnel. De manière à s'assurer que la racémisation ne s'est pas accompagnée de réactions parasites, on effectue l'élution avec un mélange 15/85, par volume, d'acétonitrile / solution tampon (pH = 2,6, à savoir 800 mg d'acide
phosphorique et 280 mg de triéthylamine par litre).
Le tableau ci-dessous rapporte les résultats obtenus exprimés en demi-
période (t) de racémisation ou période nécessaire pour une racémisation de %.
TABLEAU I
t, (racémisation) en sec: 2 5 MILIEU L-PhgOMe L-HOPhgOMe Acétone / acide acétique 9/1 150 300 Acétone / hexane / acide acétique 180 360 4/5/1 Acétone / isopropanol / acide acétique 150 270 4/5/1 acétone / t-butyl méthyl éther / acide 240 450 acétique 4/5/1 Ces résultats montrent que l'étape de racémisation s'effectue en quelques minutes à température ambiante et que sa cinétique est faiblement affectée par l'addition d'un cosolvant, dans ce cas l'hexane, l'isopropanol ou le
tertiobutyl méthyl éther.
Si le rôle du mélange cétone de formule Il / acide carboxylique de formule III, par exemple un mélange acétone / acide acétique est de provoquer la racémisation de l'énantiomére de l'ester de formule I ou d'un mélange d'énantiomères d'ester de formule 1, le cosolvant sert essentiellement à favoriser la cristallisation des sels diastéréoisomériques lorsque l'acide carboxylique chiral utilisé en tant qu'agent de résolution, par exemple l'acide chiral de formule V est ajouté au milieu réactionnel, de préférence à la
température ambiante.
En fait, la très faible solubilité des sels diastéréoisomériques de formule IV 1 0 provoque, dans le cas d'un racémate de formule 1, la précipitation immédiate de 50 % de l'énantiomère attendu, correspondant à la concentration de cet énantiomère au sein du mélange racémique en question. Les 50 % restants précipitent ensuite progressivement à mesure que la réaction de racémisation
se déroule.
En d'autres termes, la précipitation rapide du sel diastéréoisomérique attendu, dans le milieu réactionnel polaire, provoque le déplacement de l'équilibre de racémisation vers la transformation complète du mélange
racémique initial (environ 100 %).
L'ajout au milieu réactionnel d'un cosolvant de type apolaire, par exemple 2 0 un hydrocarbure aliphatique en C5-C8 tel que l'hexane, favorisera par conséquent la précipitation du sel diastéréoisomérique en question par
diminution de la polarité du milieu.
Pour cette raison, I'étape de racémisation et précipitation sera de préférence menée en présence d'un cosolvant qui sera plus particulièrement
2 5 de type apolaire.
L'acide carboxylique chiral jouant le rôle d'agent de résolution destiné à provoquer cette formation et précipitation des sels diastéréoisomériques de formule IV est utilisé, généralement en quantités stoechiométriques par rapport à l'ester de formule I qu'il soit sous forme d'énantiomère seul ou de 3 0 mélange d'énantiomères opposés. Cet acide chiral est de préférence un
composé de formule V dans laquelle R5 représente le radical méthyle ou 3, 5-
dinitrophényle et n représente 0 ou 1.
En conséquence, les dérivés d'acide aminé N-protégés suivants constituent des produits préférés de formule V: D-(N-acétyl)- phénylglycine ou D-AcPhg L-(N-acétyl)-phénylglycine ou L-AcPhg D-(N- acétyl)-phénylalanine ou D-AcPhe L-(N-acétyl)-phénylalanine ou L-AcPhe D[N-(3,5-dinitrobenzoyl)]-phénylglycine L-[N-(3,5-dinitrobenzoyl)]phenylglycine D-[N-(3 5-dinitrobenzoyl)]-phénylalanine L-[N-(3,5dinitrobenzoyl)]-phénylalanine
Les D-(N-acetyl)-phenylglycine. L-(N-acetyl)-phénylglycne, D-[N-(3,5-
dinitrobenzoyl)]-phénylglycine et L-[N-(2,4-dinitrobenzoyl)]phenylglycine
representent des composés de formule V particulierement preferés.
A titre d'exemple, on a rapporte ci-dessous, les temps de cristallisation de sels diastéreoisomériques formés par ajout de L-AcPhg, D-AcPhg, L-AcPhe ou D-AcPhe à un milieu contenant le D,L-PhgOMe ou le D, L-OHPhgOMe -$r
subissant une racemisation totale selon l'invention.
TABLEAU Il
Composé de Acide chiral Sel Temps de Rendement !5 formule I de formule V diastéréoisomérique* cristallisation (%) D,L-PhgOMe L-AcPhg L-AcPhg,D-PhgOMe 1 h 30 min. 96 D,L-PhgOMe D-AcPhg D-AcPhg,L-PhgOMe 1 h 30 min. 96 D,L-PhgOMe L-AcPhe L-AcPhe,D-PhgOMe 1 h 30 min. 80 D,L-PhgOMe D-AcPhe D-AcPhe,L- PhgOMe 1 h 30 min. 80 D,L-HOPhgOMe L-AcPhg L-AcPhg, D-HOPhgOMe 11 h. 85 D,L-HOPhgOMe D-AcPhg D-AcPhg, L-HOPhgOMe 11 h. 85 * L-AcPhg,D-PhgOMe: L-(N-acétyl)- phénylglycinate de D-phénylglycinate de méthyle D-AcPhg,L-PhgOMe: D-(N-acétyl)-phénylglycinate de Lphénylglycinate de méthyle L-AcPhe, D-PhgOMe: L-(N-acétyl)phénylalaninate de D-phénylglycinate de méthyle D-AcPhe, L- PhgOMe D-(N-acetyl)-phénylalaninate de L-phénylglycinate de méthyle
L-AcPhg,D-HOPhgOMe: L-(N-acetyl)-phénylglycinate de D-(p-
hydroxyphényl) glycinate de méthyle
D-AcPhg,L-HOPhgOMe: D-(N-acétyl)-phénylglycinate de L-(p-
hydroxyphényl) glycinate de méthyle A la suite de ces resultats, on a pu mettre en evidence qu au cépart soit de D L-PhgOMe, soit de D.LHOPhgOMve, L-, 4cPq forme les sels diastereoisomerérques les moins solubles avec respectivement D-PhgOMe et D-HOPhg OMe. Toutefois, I'inverse se produit avec D-AcPhg: les sels
diastéréoisomériques les moins solubles sont obtenus avec respectivement L-
PhgOMe et L-HOPhgOMe. Les deux énantiomères D-AcPhe et L-AcPhe, utilisés comme acides chiraux de formule V, fournissent des résultats
analogues avec les énantiomères de D,L-PhgOMe.
Les résultats ci-dessus indiquent également que les sels diastéréoisomériques des énantiomères de D,L-PhgOMe se forment plus rapidement que ceux des énantiomères de D,L-HOPhgOMe. Cependant, l'analyse chirale du liquide surnageant durant la cristallisation montre la 1 0 présence de 50 % de chaque énantiomère de l'ester d'acide aminé de formule I à chaque instant ce qui suggère que la cinétique de cristallisation représente
la cinétique de l'étape limitante de l'ensemble du procédé.
Quant à l'étape ultime du procédé de l'invention c'est-à-dire la décomposition du sel diastéréoisomérique, celle-ci peut être entreprise, à température ambiante, en hydrolysant les sels en question en milieu acide fort tel que l'acide chlorhydrique et ce, en milieu organique par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'acétate d'éthyle, de manière à former un sel de I'énantiomère désiré de l'ester de formule I. Si nécessaire, I'énantiomère de l'ester de formule 1, sous forme de base libre, peut être régénéré par traitement du sel en question au moyen d'un agent basique approprié tel que
par exemple l'ammoniac.
Le procédé de l'invention décrit ci-dessus présente des avantages incontestables par rapport à l'état de la technique dont l'un des principaux est représenté par l'importante cinétique de racémisation exaltée par la 2 5 concentration optimale en acide carboxylique de formule III dans le milieu réactionnel. Un autre avantage du procédé de l'invention repose sur la facilité des sels diastéréoisomériques insolubles de formule IV à se former et à se décomposer par hydrolyse selon des procédés classiques fournissant une récupération importante aussi bien de l'énantiomère souhaité de l'ester de formule I que de l'agent de résolution notamment l'acide chiral de formule V comme en témoigne le Tableau ci-dessous:
TABLEAU III
Sel diastéreoisomerique Agent de resolution de Enantiomre de formule I de formule IV formule V Formule Récupération Formule Récuperation
(%) I (%)
L-AcPhg,D-PhgOMe L-AcPhg 84 D-PhgOMe 96 D- AcPhg,L-PhgOMe D-AcPhg 84 L-PhgOMe 95 0L- AcPheD-PhgOMe L-AcPhe 90 D-PhgOMe 95 D-AcPhe,L-PhgOMe D-AcPhe 90 L-PhgOMe 95 L-AcPhg,LD-HOPhgOMe L-AcPhg 84 D-HOPhgOMe 96 DAcPhg,L-HOPhgOMe D-AcPhg 84 L-HOPhgOMe 95 D- AcPhgi,L-HOPhgOMe D-AcPhg 84 L-HOPhgOMe 95
En outre, I'agent de résolution de formule V peut être aisément réutilisé.
Par exemple, L-AcPhg, D-AcPhg, L-AcPhe ou D-AcPhe sont chimiquement et stéreochimiquement stables dans les conditions utilisées pour la
décomposition des sels diastéréoisomériques de formule IV par hydrolyse.
Même après une dizaine d'utilisations répétives dans la résolution optique par exemple de D,L-PhgOMe, L-AcPhg ne montre aucun changement significatif dans ses paramètres physico-chimiques tels que point de fusion ou pouvoir
rotatoire spécifique.
Les sels diastéréoisomériques en question de formule IV constituent par conséquent des composés intermédiaires particulièrement intéressants lorsqu'on souhaite la récupération d'un énantiomère d'ester de formule I après racémisation totale d'un mélange d'énantiomères D et L du même ester de
formule 1.
En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte aux sels diastéréoisomériques de formule générale:
Am' X-
VI dans laquelle Am' a la même signification que précédemment et Xreprésente un anion enantiomérique D ou L de formule générale
R -
(CH2)n-CH-C-O
NH-C-R5
Il O dans laquelle R, Rs et n ont la même signification que précédemment, en tant que produits industriels nouveaux utiles notamment comme intermédiaires par
exemple pour l'obtention des énantiomères D ou L des esters d'acides a-
aminés de formule I. 1 0 En particulier, I'invention concerne les sels diastéréoisomériques de formule 3_0 VI dans laquelle: R représente notamment un atome de chlore ou de brome ou un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, méthoxy ou éthoxy
R1représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, n-
pentyle, n-hexyle ou allyle.
On préfère les sels diastéréoisomériques dans lesquels R représente un
groupe hydroxyle en position para ou un atome de chlore en position ortho.
Comme sels diastéréoisomériques préférés de formule Vl on peut citer notamment les composés suivants: a) L-(N-acétyl)-phénylglycinate de D-phénylglycinate de méthyle b) D-(N-acétyl)-phénylglycinate de Lphénylglycinate de méthyle c) L-(N-acétyl)-phénylalaninate de Dphénylglycinate de méthyle d) D-(N-acétyl)-phénylalaninate de Lphénylglycinate de méthyle e) L-(N-acétyl)-phénylglycinate de D-(phydroxyphényl)glycinate de méthyle 2 5 f) D-(N-acétyl)- phénylglycinate de L-(p-hydroxyphényl)glycinate de méthyle g) L-[N-(3,5dinitrobenzoyl)]-phénylglycinate de D-(o-chlorophényl)glycinate de méthyle h) D-[N-(3,5-dinitrobenzoyl)]-phénylglycinate de L-(ochlorophényl)glycinate de méthyle Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention
EXEMPLE 1
Conversion du D,L-phénylilycinate de méthyle en chlorhydrate de D-
phénylalvcinate de méthyle a) L-(N-Acétyl)-phénylqlycinate de Dphénvlqlvcinate de méthyle On dissout, dans 15 ml de méthanol, 2,01 g (0, 01 mole) de chlorhydrate de D,L-phénylglycinate de méthyle et on traite la solution avec 10 ml d'acétate
de potassium 1 N dans le méthanol.
On observe la précipitation de chlorure de potassium en quelques minutes
et on abandonne la solution pendant 15 minutes dans un bain de glace.
Après séparation du sel inorganique par filtration, on évapore le solvant à sec sous pression réduite et on obtient un résidu composé essentiellement d'acétate de phénylglycinate de méthyle. On reprend ce résidu dans 30 ml d'acétone contenant 1,93 g (0,01 mole) de L-(N-acétyl)phénylglycine,
dissoute au préalable, et 7,5 ml d'acide acétique.
Par ensemencement de cette solution avec des cristaux provenant d'une préparation antérieure (abandon d'une solution identique à température
ambiante pendant 24 à 48 heures), le L-(N-acétyl)-phénylglycinate de D-
phénylglycinate de méthyle commence à précipiter sous forme de cristaux
blanc. Après 30 minutes a température ambiante, on ajoute 50 ml de n-
hexane en deux fractions durant une période de 60 minutes pour faciliter la cristallisation. On recueille le sel diastéréoisomérique sur verre fritté, on
lave avec un mélange 1/1 d'acétone/hexane et on sèche.
De cette manière, on obtient 3,43 g de L-(N-acetyl)-phénylglycinate de D-
phénylglycinate de méthyle.
Rendement: 96 % b) Chlorhydrate de D-phénylqlycinate de méthyle On introduit 2 g de L-(N-acétyl)-phénylglycinate de D-phénylglycinate de méthyle dans 20 ml d'une solution 1M en carbonate sodique et on extrait
deux fois avec 10 ml d'acétate d'éthyle.
On sèche sur sulfate de sodium anhydre les phases organiques regroupées, on traite avec 10 ml d'acide chlorhydrique 1N dans le méthanol et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans la quantité minimale
de méthanol et on provoque la cristallisation par ajout d'éther diéthylique.
De cette manière, on recueille le chlorhydrate de D-phénylglycinate de
méthyle selon un rendement pratiquement quantitatif.
On peut par ailleurs récupérer la L-(N-acétyl)-phénylglycine après
acidification de la phase aqueuse à pH = 2, filtration de la L-(Nacétyl)-
phénylglycine (rendement: 84 %) et extraction avec l'acétate d'éthyle ou
tout autre solvant non miscible.
EXEMPLE 2
Conversion du D,L-phénylglvcinate de méthyle en chlorhydrate de D-
phénv glycinate de méthyle a) L-(N-Acétyl)-phénylalaninate de Dphénylglycinate de méthyle Ce composé a été préparé selon la méthode décrite à l'Exemple la en
remplaçant la L-(N-acétyl)-phénylglycine par 2,07 g (0,01 mole) de L-(N-
acétyl)-phénylalanine
Rendement: 80 %. b) Chlorhydrate de D-phénylqlycinate de méthyle Ce composé a été préparé
selon la méthode décrite à l'Exemple lb à partir
du L-(N-acétyl)-phénylalaninate de D-phénylglycinate de méthyle.
Rendement: 95 %.
De même, on a récupéré la L-(N-acétyl)-phénylalanine selon la méthode décrite à l'Exemple lb. Rendement: 90 %
EXEMPLE 3
Conversion du DL-phénylglycinate de méthyle en chlorhydrate de L-
phénylalvcinate de méthyle a) D-(N-Acétyl)-phénylqlycinate de Lphénylglycinate de méthyle 2 0 On libère 2,01 g (0,01 mole) de chlorhydrate de D,L-phénylglycinate de méthyle de son acide chlorhydrique à l'aide d'acétate de potassium dans le
méthanol et on traite l'ester ainsi obtenu avec 1,93 g (0,01 mole) de D(N-
acétyl)-phénylglycine comme décrit à l'Exemple la pour recueillir le D(N-
2 5 acétyl)-phénylglycinate de L-phénylglycinate de méthyle avec un
rendement de 96 %.
b) Chlorhydrate de L-phénylglycinate de méthyle Ce composé a été préparé selon la méthode décrite à l'Exemple lb à partir du D-(N-acétyl)phénylglycinate de L-phénylglycinate de méthyle Rendement: 95 % De même, on a récupéré la D-(N-acétyl)-phénylglycine selon la méthode
décrite à l'Exemple 1 b.
Rendement: 84 %
EXEMPLE 4
Conversion du D,L-phényiglycinate de méthyle en chlorhydrate de L-
phénylvaglycinate de méthyle a) D-(N-Acétyl)-phénylalaninate de Lphénylqlycinate de méthyle Ce composé a été préparé selon la méthode décrite à l'Exemple 3a en
remplaçant la D-(N-acétyl)-phénylglycine par 2,07 g (0,01 mole) de D-(N-
acétyl)-phénylalanine
Rendement: 80 %.
b) Chlorhydrate de L-phénylglycinate de méthyle Ce composé a été préparé selon la méthode décrite à l'Exemple lb à partir du D-(N-acétyl)phénylalaninate de L-phénylglycinate de méthyle Rendement: 95 % De même, on a récupéré la D-(N-acétyl)-phénylalanine selon la méthode décrite à l'Exemple lb Rendement: 90 %
EXEMPLE 5
Conversion du D,L-(p-hydroxvyphényl)-alvcinate de méthyle en D-(P-
hydroxvphénvl)alvcinate de méthyle a) L-(N-Acétyl)-phénylQvlycinate de D(p-hydroxyphényl)alycinate de méthyle
On dissout, dans 30 ml d'eau, 3 g de chlorhydrate de D,L-(p-
2 0 hydroxyphényl) glycinate de méthyle et on porte la solution à pH = 7 à l'aide d'ammoniaque concentrée. Le D,L-(p- hydroxyphényl)glycinate de méthyle libre se sépare par précipitation sous forme de cristaux blancs que l'on
filtre, lave, avec un peu d'eau froide et que l'on sèche (rendement: 97 %).
On dissout alors 1,81 g (0,01 mole) de D,L-(p-hydroxyphényl)glycinate de méthyle ainsi obtenu et 1,93 g (0,01 mole) de L-(N-acétyl)- phénylglycine dans un mélange de 11,2 ml d'acétone, 3,7 ml d'isopropanol et 3,5 ml d'acide acétique. Un léger chauffage peut aider la dissolution du produit solide. On laisse refroidir la solution à température ambiante et on l'ensemence avec quelques cristaux provenant d'une précipitation antérieure (abandon
d'une solution identique à température ambiante pendant 24 à 48 heures).
La cristallisation s'effectue en quelques minutes. Après 2 heures, on ajoute, sous agitation, une première fraction de 5 ml d'hexane suivie, deux heures plus tard, d'une seconde fraction. Après 5 à 6 heures, on recueille, sur verre fritté, les cristaux du sel diastéréoisomérique désiré, on les lave avec
une solution à 50% d'hexane dans l'acétone et on les sèche.
De cette manière, on obtient le L-(N-acétyl)-phénylglycinate de D-(p-
hydroxy phényl)glycinate de méthyle.
Rendement: 85 % b) D-(p-Hydroxyphényl)-qlycinate de méthyle
On introduit 0,01 mole de L-(N-acétyl)-phénylglycinate de D-(p-
hydroxyphényl) glycinate de méthyle dans 20 ml d'acide chlorhydrique 1N et 40 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase aqueuse et on la porte à pH
= 7 à l'aide d'ammoniaque concentrée.
On récupère par filtration le D-(p-hydroxyphényl)glycinate de méthyle libre,
qui s'est séparé sous forme d'un solide blanc, et on le sèche.
Rendement: 96 % De manière à récupérer la L-(N-acétyl)-phénylglycine, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore. Le produit désiré
cristallise à partir du résidu.
Rendement: 84 %
EXEMPLE 6
Conversion du D.L-(p-hydroxyphényl)-alycinate de méthyle en L-(P-
hydroxyphénvl);lycinate de méthyle a) D-(N-Acétyl)-Dhényl1lvcinate de L(p-hydroxyphényl)glycinate de méthyle Ce composé a été préparé selon la méthode décrite à l'Exemple 5a en
remplaçant la L-(N-acétyl)phénylglycine par 1,93 g de D-(N-acétyl)-
phénylglycine Rendement: 85 % b) L-(p-Hydroxyphényl)qlycinate de méthyle Ce composé a été préparé selon la méthode décrite à l'Exemple 5b à partir du D-(N-acétyl)-phénylglycinate de L-(p-hydroxyphényl)- glycinate de 3 0 méthyle Rendement: 95 % De même, on a récupéré la D-(N-acétyl)-phénylglycine selon la méthode décrite à l'Exemple 5b Rendement: 84 %
EXEMPLE 7
Conversion du DL-(o-chlorophényl)-glycinate de méthyle en chlorhydrate de D-(o-chlorophénvl)-alycinate de méthyle a) L-[N-(3,5-dinitrobenzoyl)lphénylclycinate de D-(o-chlorophényl)-glycinate de méthyle
* On réalise une suspension de 7,1 g de chlorhydrate de DL-(o-
chlorophényl)-glycinate de méthyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on y ajoute 50 ml d'ammoniaque 2 à 3 molaires et on extrait. On sépare la
phase organique et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre.
On filtre directement dans un récipient de 500 ml puis on évapore à sec à
une température inférieure à 40 C.
Sous agitation magnétique, on ajoute alors 45 ml d'isopropanol et 10 g de L-[N-(3,5-dinitrobenzoyl)]-phénylglycine préalablement solubilisée dans 60 ml d'acétone contenant 5% d'acide acétique. On ensemence alors avec quelques germes du composé désiré, on ajoute 120 ml d'hexane et on maintient l'agitation durant 15 minutes. On abandonne le milieu durant 18 heures à 35 C puis durant 24 heures à 5 à 6 C, ce qui provoque la formation de cristaux que l'on essore, rince avec un mélange
acétone/hexane vol./vol. et sèche.
De cette manière, on obtient 9,5 g de L-[N-(3,5-
dinitrobenzoyl)]phénylglycinate de D-(o-chlorophényl)-glycinate de méthyle.
Pureté optique: 98% (chromatographie phase gazeuse) b) Chlorhvdrate de D(o-chlorophényl)-glvcinate de méthyle
On introduit 3 g de L-[N-(3,5-dinitrobenzoyl)]-phénylglycinate de D-(o-
chlorophényl)-glycinate de méthyle dans 20 ml d'une solution 1M en
carbonate sodique et on extrait deux fois avec 10 ml d'acétate d'éthyle.
2 5 On sèche sur sulfate de sodium anhydre les phases organiques regroupées, on traite avec 10 ml d'acide chlorhydrique 1N dans le méthanol
et on concentre sous vide.
On dissout le résidu dans la quantité minimale de méthanol et on provoque
la cristallisation par ajout d'éther diéthylique.
De cette manière, on recueille le chlorhydrate de D-(o-chlorophényl)-
glycinate de méthyle avec un rendement pratiquement quantitatif.
Claims (24)
1. Procédé pour l'obtention d'énantiomères D ou L d'esters d'acides caminés de formule générale: CH-C-ORi NH2 dans laquelle R représente l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement hydroxyle, alkyle en C1C4 ou alkoxy en C1-C4 et R1 représente un groupement alkyle en Cl-C6, alcényle en C2-C4 ou benzyle, ainsi que des sels d'addition d'acide de ces énantiomères, au départ de lI'énantiomère opposé dudit ester d'acide a-aminé éventuellement en mélange avec l'énantiomère désiré dudit ester d'acide a-aminé, I'ester d'acide a-aminé étant sous forme de base ou de sel d'addition d'acide faible, caractérisé en ce que: a) I'on traite l'énantiomère ou le mélange d'énantiomères en question, éventuellement en présence d'un cosolvant polaire ou apolaire ou un mélange de ces cosolvants, avec un composé cétonique de formule générale II
R2-C-R3
Il dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1-C4 ou forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un cycle en C3-C6 et avec un énantiomère approprié du type acide carboxylique en tant qu'agent de résolution, le traitement ayant lieu en présence d'un acide carboxylique de formule générale: O Il
R4-C-OH
li dans laquelle R4 représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3, de manière à induire une racémisation totale de l'énantiomère ou du mélange d'énantiomères de l'ester de formule I de départ et la précipitation concomitante d'un sel diastéréoisomérique de formule générale
Am' X-
lIV
dans laquelle Am' représente un cation énantiomérique D ou L d'acide a-
aminé de formule générale:
CH-C-OR1
I
NH3
dans laquelle R et R1 ont la même signification que précédemment et X-
représente l'anion énantiomérique dudit agent de résolution, b) I'on hydrolyse, en présence d'un acide fort, le sel diastéréoisomérique ainsi formé, pour obtenir l'énantiomère d'ester d'acide a-aminé désiré sous forme de sel d'addition d'acide que l'on peut faire réagir, si nécessaire, avec un agent basique pour obtenir l'énantiomère d'ester d'acide a-aminé
2 0 désiré sous forme de base libre.
2. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'ester d'acide (a-
aminé de départ de formule I est sous forme de mélange de ses énantiomères.
3. Procédé selon la Revendication 2, caractérisé en ce que l'ester d'acide ca-
aminé de départ de formule I est sous forme de mélange racémique.
4. Procédé selon une des Revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'agent
3 0 de résolution est sous la forme d'énantiomère de chiralité opposée à celle
de l'énantiomère d'ester d'acide a-aminé de formule I désiré.
5. Procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4, caractérisé en
ce que R représente un atome de chlore situé en position ortho.
6. Procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5, caractérisé en
ce que R représente un atome de chlore situé en position ortho et R.
représente un groupement méthyle.
7. Procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4, caractérisé en
ce que R représente un groupement hydroxyle situé en position para.
8. Procédé selon une des Revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il se
déroule à température ambiante.
9. Procédé selon une des Revendictions 1 à 8, caractérisé en ce que le
composé cétonique est l'acétone.
10.Procédé selon une des Revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'acide
carboxylique est l'acide acétique.
11.Procédé selon une des Revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on
utilise l'acide carboxylique à raison de 5 à 50% en volume par volume de composé cétonique ou par volume de composé cétonique additionné d'un i5
cosolvant polaire ou apolaire.
12.Procédé selon la Revendication 11, caractérisé en ce que l'on utilise l'acide
carboxylique à raison de 10 à 25% en volume.
13.Procédé selon une des Revendications 1 à 12, caractérisé en ce que
l'énantiomère de l'agent de résolution est un énantiomère d'un acide cz-
aminé N-protégé.
14.Procédé selon la Revendication 13, caractérisé en ce que l'énantiomère de l'acide ca-aminé N- protégé est choisi parmi des acides de formule générale
R 0
_,-(CH2)n-CH-C-OH
NH-C-R5
il O V dans laquelle R a la même signification que dans la Revendication 1, R5 représente l'hydrogène, un radical alkyke en Cl-C3 ou un radical phényle
substitué par un ou plusieurs groupements nitro et n représente 0 ou 1.
15.Procédé selon la Revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que l'acide a-
aminé N-protégé correspond à la: D-(N-acétyl)-phénylglycine L-(N-acétyl)phénylglycine D-(N-acétyl)-phéenylalanine L-(N-acétyl)-phénylalanine D[N-(3,5-dinitrobenzoyl)]-phénylglycine L-[N-(3,5-dinitrobenzoyl)]phénylglycine D-[N-(3,5-dinitrobenzoyl)]-phénylalanine L-[N-(3,5dinitrobenzoyl)]-phénylalanine
16.Procédé selon une des Revendications 1 à 15, caractérisé en ce que
l'acide a-aminé N-protégé est utilisé en quantité stoechiométrique par rapport à l'ester d'acide a-aminé sous forme d'énantiomère seul ou de
mélange d'énantiomères opposés.
17.Procédé selon une des Revendications 1 à 16 caractérisé en ce que le
cosolvant polaire est un alcool en Cl-C4 ou un éther en C2-C6 et le
cosolvant apolaire est un hydrocarbure aliphatique en Cs-C8.
18.Procédé selon la Revendication 17, caractérisé en ce que l'hydrocarbure
aliphatique en C3-C8 est l'hexane.
19.Procédé selon une des Revendications 1 à 18, caractiérisé en ce que
I'étape de racémisation et de précipitation se déroule en présence d'un
cosolvant de type apolaire.
20.Sels diastéréoisomériques de formule générale:
Am' X-
dans laquelle: Am' représente un cation énantiomérique D ou L d'acide caaminé de formule générale: o II
3 5 CH-C-OR1
4- NHl3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement hydroxyle, alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C,-C4, et R1 représente un groupement alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C4 ou benzyle, Xreprésente un anion énantiomérique D ou L de formule générale:
R 0I
(CH2)n-CH-C-O
NH-C-R5
o dans laquelle R a la même signification que précédemment, R5 représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C3 ou un radical phényle substitué par
un ou plusieurs groupements nitro, et n représente 0 ou 1.
21.Sels diastéréoisomériques selon la Revendication 20, caractérisé en ce que R représente un atome de chlore ou de brome ou un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, méthoxy ou éthoxy et R1 représente
un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, n-pentyle, n-
hexyle ou allyle.
22.Sels diastéréoisomériques selon la Revendication 20 ou 21, caractérisé en
ce que R représente un groupement hydroxyle situé en position para.
23.Sels diastéréoisomériques selon la Revendication 20 ou 21, caractérisé en
2 5 ce que R représente un atome de chlore situé en position ortho.
24.Sels diastéréoisomériques sélectionnés parmi les composés suivants: a) L-(N-acétyl)-phénylglycinate de D-phénylglycinate de méthyle b) D-(Nacétyl)phénylglycinate de L-phénylglycinate de méthyle c) L(N-acétyl)-phénylalaninate de D-phénylglycinate de méthyle d) D-(Nacétyl)-phénylalaninate de L-phénylglycinate de méthyle e) L-(N-acétyl)phénylglycinate de D-(p-hydroxyphényl)glycinate de méthyle f) D-(Nacétyl)-phénylglycinate de L-(p-hydroxyphényl)glycinate de méthyle g) L[N-(3,5-dinitrobenzoyl)]-phénylglycinate de D-(o-chlorophényl)glycinate 3 5de méthyle h) D-[N-(3,5-dinitrobenzoyl)]-phénylglycinate de L-(ochlorophényl)glycinate
de méthyle.
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| Title |
|---|
| BARRY L.G.: "Racemization of alpha amino acid esters by aliphatic ketones in the presence of carboxylic acids", INTERNATIONAL JOURNAL OF PEPTIDE AND PROTEIN RESEARCH, vol. 41, pages 323 - 325, XP002048370 * |
| PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 10, no. 258 (C - 370)<2314> 4 September 1986 (1986-09-04) * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2847579A1 (fr) * | 2002-10-15 | 2004-05-28 | Usv Ltd | Racemisation d'esters de phenylglycine 2-substitues optiquement actifs |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2760452B1 (fr) | 1999-05-28 |
| WO1998039286A1 (fr) | 1998-09-11 |
| AU6736398A (en) | 1998-09-22 |
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