FR2847579A1 - Racemisation d'esters de phenylglycine 2-substitues optiquement actifs - Google Patents
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Abstract
Un procédé de préparation de mélanges racémiques contenant des quantités pratiquement égales de stéréoisomères de composés de formule developpée (I), ou de leurs sels, par chauffage d'une substance énantiomèriquement enrichie avec du chlorure de thionyle.Un énantiomère utile désiré peut ainsi être récupéré à partir de liqueurs mères indésirables qui auraient été éliminées autrement.
Description
COOCH3
H2 3 cl ( I)
RACEMISATION D'ESTERS DE PHENYLGLYCINE 2-SUBSTITUES
OPTIQUEMENT ACTIFS
ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION
Domaine de l'invention La présente invention se rapporte à un procédé de récupération d'énantiomères à partir de liqueurs mères indésirables en utilisant des mélanges racémiques contenant des stéréoisomères répondant à la formule développée (1) ci-dessous, ou ses sels, par chauffage de mélange chimique enrichi énantiomériquement avec du
chlorure de thionyle.
COOCH3
H2q La présente invention se rapporte également à un procédé de préparation de mélanges racémiques contenant des quantités quasiment égales d'énantiomères d'ester méthylique de 2-chlorophényl glycine à partir de liqueurs mères enrichies d'isomères indésirables, sous forme de son chlorhydrate, par chauffage des liqueurs
mères avec du chlorure de thionyle.
ART ANTERIEUR
La racémisation est généralement effectuée par chauffage d'un acide avec ou sans la présence d'un alcali ou d'un solvant. Les acides aminés libres sont difficiles à racémiser. La température nécessaire pour la racémisation est souvent dans la fourchette de 140 à 180 'C et des décompositions apparaissent aux températures de
cette plage.
La décomposition est considérable avec la 2-(2-chlorophényl) glycine, pas seulement parce qu'elle est difficile à racémiser, mais encore parce qu'elle se dégrade facilement. La 2-(2-chlorophényl) glycine est un intermédiaire nécessaire sous sa forme d'énantiomère (S) énantiomériquement pur pour la production du méthyl alpha-5 (4,5,6,7tétrahydro (3,2,-c) thiénopyridyl) (2-chlorophényl)-acétate) pour produire un ingrédient pharmaceutique actif important connu sous le nom de clopidogrel. La forme énantiomériquement pure de la 2-(2-chlorophényl) glycine R:\Brevets\21700\21706.doc - 1 0 novembre 2003 - 1/14 s'obtient à partir de son mélange racémique par des techniques de séparation par
résolution optique.
Le fait que des molécules chirales d'un seul isomère soient connues pour se racémiser et revenir aux molécules racémiques optiquement inactives dans des conditions défavorables est bien connu dans l'art. Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, édité par G.C. Barret Chapman et Hall, Chapitre Treize, traite plus ou
moins en détail du sujet de la racémisation des acides aminés.
Le brevet U.S. n04 713 470 (le brevet "' 470"), décrit la racémisation d'acides aminés effectuée en utilisant des polymères spécialement préparés. Le procédé de racémisation décrit dans le brevet '470 fait appel à un polymère d'aldéhyde aromatique synthétisé en faisant réagir un aldéhyde aromatique hydroxylé avec un polymère de vinylbenzène chlorométhylé dans des conditions réactives pour former un polymère d'aldéhyde aromatique dont la partie aldéhydique est liée au polymère par l'intermédiaire d'une liaison éther. On y décrit également un procédé de
préparation du catalyseur de racémisation utilisé dans ce cas.
Le brevet U.S. n0 4 647 692 (le brevet "692") se rapporte à un procédé de racémisation d'acides aminés par l'utilisation de cétones et d'acides organiques comme l'acide acétique. Plus spécifiquement, le brevet '692 traite d'un procédé de résolution d'acides a-aminés libres par racémisation in situ. La résolution de la 420 hydroxyphénylglycine et de la 3,4-dihydroxy-phénylglycine à l'aide de l'acide 3bromocamphor-9sulfonique avec racémisation in situ est spécifiquement mentionnée. Le brevet U.S. N04 638 086 (le brevet "086") se rapporte à un procédé de racémisation d'acides aminés optiquement actifs qui comprend le chauffage des acides aminés avec une quantité effective d'acide benzoque ou phénylacétique ou leurs dérivés qui sont monosubstitués ou polysubstitués sur le noyau par des substituants identiques ou différents choisis dans le groupe consistant en les
halogènes, alkyl inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, acyloxy, et nitro.
Le brevet U.S. n 4 237 313 (le brevet "313") a pour objet un procédé de racémisation de dérivés d'acide phénylacétique optiquement actifs. Le procédé comprend le chauffage d'un dérivé d'acide phénylacétique optiquement actif à une
température d'au moins 150 C en présence ou en l'absence d'un solvant inerte.
Aucun des brevets cités ci-dessus ne se rapporte à un procédé de récupération d'énantiomères à partir de liqueurs indésirables en utilisant des mélanges racémiques contenant des stéréoisomères des composés répondant à la formule développée générale (I): R:\Brevets\21700\21706.doc - 10 novembre 2003 - 2/14
COOCH3
H2N '
Les composés obtenus par la réaction d'esters de 2-chlorophénylglycine avec la thiénopyridine sont utiles pour le traitement d'affections cardiaques et peuvent également être utilisés en tant qu'agents antiplaquettaires. Le brevet n04 847 265 se rapporte à l'énantiomère (S)+ du clopidogrel. D'autres brevets comme les brevets U.S. n0 4 529 596 et 5 204 469 se rapportent également au méthylalpha-5(4,5,6,7-tétrahydro(3,2-c) thiénopyridyl)(2-chlorophényl)-acétate, à ses isomères et à ses méthodes de préparation. Le brevet U.S. n06 180 793 se rapporte à
ce composé ainsi qu'à des méthodes de préparation des intermédiaires nécessaires.
Ces brevets se rapportent à la synthèse chimique du clopidogrel racémique (S)(+) ou (R)(-) par diverses méthodes. Dans certains cas, le clopidogrel résultant est résolu à la fin, tandis que dans d'autres cas, l'étape de résolution est effectuée à un stade intermédiaire. Dans chacun des brevets ci-dessus mentionnés au paragraphe ci-dessus, la
moitié du produit obtenu est typiquement éliminée en tant qu'isomère indésirable.
Ceci peut se faire soit au cours de l'une des étapes intermédiaires soit dans l'étape finale de préparation du clopidogrel. Par exemple, le brevet '793 couvre la synthèse du clopidogrel o l'étape de résolution est effectuée dans n'importe laquelle des quatre étapes différentes au cours de la progression de la synthèse. A n'importe laquelle de ces étapes, l'isomère indésirable, représentant environ 50 % de la quantité produite est éliminé. L'élimination de ce produit est coteuse et contribue au prix de revient total. Il constitue en outre un effluent et augmente les cots de traitement des effluents. D'un point de vue économique, il est dommage d'éliminer un énantiomère par ailleurs utile d'un mélange énantiomériquement enrichi, comme des liqueurs mères renfermant des isomères indésirables. Il est préférable de convertir ces liqueurs mères en les énantiomères désirés via des techniques de racémisation suivies d'une séparation de l'isomère désiré en utilisant la résolution optique, pour récupérer
ainsi l'énantiomère voulu à partir de ce qui serait par ailleurs des produits à rejeter.
R:\Brevets\21700\21706.doc - 10 novembre 2003 - 3/14
RESUME DE L'INVENTION
L'un des aspects de la présente invention se rapporte à un procédé de récupération d'énantiomères à partir de mélanges racémiques contenant des stéréoisomères de composés répondant à la formule générale (J) ci-dessous:
COOCH3
HzN Ci (I) ou de leurs sels par chauffage d'un mélange chimique énantiomériquement enrichi
avec du chlorure de thionyle.
Un autre aspect de la présente invention comporte: a. la libération du 2chlorophényl glycine méthyl ester sous forme de base libre à partir d'une liqueur mère enrichie d'énantiomère (R) concentrée qui contient le tartrate ou le D-camphosulfonate d'un énantiomère indésirable; b. le chauffage de la base libre avec du chlorure de thionyle de manière à provoquer la racémisation pour former du chlorhydrate d'ester racémisé; c. l'isolement du chlorhydrate d'ester racémisé; et d. la libération d'un ester racémisé à partir du chlorhydrate d'ester racémisé
isolé, en tant que base libre supplémentaire, à partir de son chlorhydrate.
On peut poursuivre le traitement de l'ester racémisé par des opérations de résolution classiques bien connues dans l'art. La présente invention présente donc l'avantage de permettre la récupération d'un énantiomère désiré à partir de liqueurs mères indésirables qui autrement aurait été éliminées. Il constitue en outre un avantage du point de vue environnemental lorsqu'on diminue les quantités de déchets
chimiques.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
La présente invention a pour objet un procédé de racémisation pour réutiliser la
2-(2-chlorophényl) glycine à partir d'un mélange énantiomériquement enrichi.
L'ester méthylique de la 2-(2-chlorophényl) glycine racémique est résolu en utilisant soit l'acide D-camphosulfonique soit l'acide tartrique. Généralement l'acide tartrique ou l'acide D-camphosulfonique est ajouté à une solution de 2-chlorophénylglycine dans un solvant convenable comme le méthanol. Après refroidissement, R-\Brevets\21700\21706.doc - 10 nmoembrc 2003 - 4/14 l'énantiomère recherché précipite sous forme de Dcamphosulfonate ou sous forme
de tartrate.
La liqueur mère contient le solvant et le D-camphosulfonate ou tartrate de l'ester méthylique de 2-(2-chlorophényl) glycine. Selon le procédé couvert par la présente invention, on peut poursuivre le traitement. La liqueur mère est d'abord concentrée par élimination du solvant sous pression réduite. La liqueur mère concentrée de tartrate présente généralement une rotation optique [ocID20 comprise entre -85 et +5 , C = 1 dans le méthanol. Ensuite les liqueurs concentrées sont traitées à l'aide d'un alcali, de préférence l'hydroxyde de sodium, pour libérer l'ester
méthylique 2-(2-chlorophényl) glycine sous forme de sa base.
La solution de base obtenue dans l'étape ci-dessus est dissoute dans environ dix fois son volume de méthanol. Une quantité équimolaire de chlorure de thionyl est ajoutée à cette solution et le mélange est chauffé entre 30 'C et 90 'C pendant une période comprise entre 2 h et 20 h, de préférence 8 à 12 heures. Au terme de cette période, la rotation optique spécifique du mélange résultant est voisine de zéro ce qui
indique la réussite de la racémisation.
La solution racémisée contient l'ester méthylique de 2-(2-chlorophényl) glycine sous forme de chlorhydrate. On traite cette solution par un alcali, de préférence une solution d'hydroxyde de sodium pour libérer l'ester racémisé. Ce produit est maintenant prêt à être transformé en clopidogrel en suivant n'importe
laquelle des techniques décrites dans les brevets cités auparavant.
Il est évident que ce procédé permet de récupérer et de recycler une fraction notable de la matière première dans la synthèse du clopidogrel. Ce résultat permet
des économies financières importantes et diminue la pollution environnementale.
Bien que les exemples suivants décrivent spécifiquement ce procédé,
l'invention n'est pas limitée à ceci mais seulement par les revendications.
Les exemples qui suivant décrivent davantage la présente invention.
Exemple 1
Libération d'ester méthylique de 2-(2-chlorophényl) glycine enrichi en (-) libre à partir de son sel d'acide tartrique: A 90 kg de sel d'acide (+) tartrique de 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle enrichi en (-) de 2(2-chlorophényl) glycinate, présents dans 30 litres de méthanol, ajouté 450 litres d'une solution à 10 % de bicarbonate de sodium (45 kg de bicarbonate de sodium dissous dans 450 litres d'eau) sont ajoutés lentement sous agitation en maintenant la température du mélange réactionnel entre 25 C et 30 C, jusqu'à ce qu'un pH de la solution soit dans la fourchette de 7,0 - 7,5 (suivi à l'aide d'un pH mètre). Ensuite, on arrête l'agitation et on laisse le mélange réactionnel décanter. La couche inférieure de 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle est R:\Brevets\.21700\21706.doc - 10 novembre 2003 - 5114 séparée et 50 litres de dichlorométhane sont introduits pour l'extraction de la couche aqueuse supérieure. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes, et on laisse les couches se séparer. L'extrait dichlorométhanique inférieur est séparé et combiné avec la couche de 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle. Le mélange est séché sur sulfate de sodium anhydre (5 kg) et le dichlorométhane est distillé à pression atmosphérique.
Rendement: 45 à 50 kg environ.
Rotation optique spécifique (SOR) (chlorhydrate) [X]20D -85 à 50 (c=l % dans le méthanol)
Exemple 2
Racémisation du 2-chlorophényl glycinate de méthyle et isolement de l'ester
racémisé libéré sous forme de base libre.
Cent kilogrammes de 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle (SOR -85o à + 50) sont dissous dans trois cent cinquante litres (350 litres) de méthanol dans un réacteur en acier doux de 1000 litres vitrifié. Ce mélange est refroidi à 5 'C par
circulation d'eau glacée ou de saumure dans une enveloppe externe.
Quarante cinq litres (73,7 kg) de chlorure de thionyle sont ajoutés au mélange réactionnel sous agitation et en maintenant la température du mélange réactionnel entre 25 'C et 30 'C. Au terme de l'addition, on arrête la circulation d'eau froide ou de saumure et on commence à chauffer le mélange réactionnel par circulation d'eau chaude dans une enveloppe externe. On poursuit le chauffage et on laisse au reflux
pendant environ douze heures.
Le méthanol est maintenant lentement séparé par distillation tout en maintenant une pression réduite de manière à maintenir la température du mélange réactionnel en dessous de 60 'C. On poursuit la distillation jusqu'à ce qu'on ait éliminé trois cents litres de méthanol. Ensuite le mélange réactionnel est refroidi à 25 C - 30 C et cinq cents litres (500 litres) d'eau sont ajoutés au mélange réactionnel sous agitation. On poursuit l'agitation jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. On refroidit alors le mélange réactionnel à 10 C. On ajoute lentement de la lessive caustique à 47 % tout en maintenant l'agitation jusqu'à ce qu'on atteigne un pH du
mélange réactionnel compris entre 7,0 et 7,5.
On arrête alors l'agitation et le refroidissement et on laisse le mélange
réactionnel décanter. On sépare la couche organique sous forme de ( )-2(2chlorophényl) glycinate de méthyle.
Rendement: 75 - 80 kg SOR (chlorhydrate) [cX]020 = -5 à +5 (c= 1 % dans le méthanol) La solution d'ester racémisé est maintenant prête pour la résolution par exemple par des méthodes connues de l'art antérieur. De façon analogue, les R:\Brevets\21700\21706.doc - 10 novembre 2003 - 6114 énantiomères indésirables de 2-(2-(bromophényl)-glycine et de 2-(2méthoxyphényl)
glycine peuvent aussi être racémisés et récupérés.
Exemple 3
Conversion du 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle en son sel d'acide tartrique. kilogrammes d'acide (+) tartrique (SOR = 12 ; c= 20, H20) sont dissous
dans trois cent cinquante litres de méthanol dans un réacteur en acier doux vitrifié.
Le 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle obtenu à l'étape précédente (quatre-vingt kilogrammes) sont dissous dans cinquante litres de méthanol ajoutés au mélange réactionnel en une seule fois. On agite le mélange réactionnel pendant cinq minutes environ et on le transfère dans une cuve de polyéthylène haute densité. On ajoute en tant que germe cinq grammes de sel d'acide tartrique de 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle (SOR = env. 900). La masse réactionnelle est laissée à la température
ambiante pendant quatre-vingt seize heures.
Des cristaux du sel d'acide ( ) tartrique de 2-(2-chlorophényl) glycinate de
méthyle sont séparés par centrifugation et séchés à 40'C pendant huit heures.
Rendement: env. 49-50 kg Rotation optique spécifique FcO]D20 = 850 - 930 (c= 1 % dans le méthanol)
Exemple 4
Isolement de la deuxième récolte On transfère la liqueur mère de l'exemple 3 dans un réacteur et on sépare le méthanol par distillation sous pression réduite tout en maintenant la température en dessous de 60 'C. Après récupération d'environ 250 litres de méthanol, on recueille la masse réactionnelle dans des bidons de polyéthylène et on laisse se solidifier. La masse solide contenant de l'hémitartrate de (-) 2-(2- chlorophényl) glycinate de méthyle en tant que produit principal est stocké en tant que deuxième récolte pour un
retraitement ultérieur.
Rendement environ 100-120 kg SOR après séchage à 60 'C [oc]D20 = -85 à + 50 (c= 1 % dans le méthanol)
Exemple 5
Isolement du 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle à partir de la deuxième
récolte obtenue après résolution.
La deuxième récolte obtenue après résolution (SOR = -85 à +5 ) dans 700 litres d'eau. On ajoute de la lessive caustique à 40 % jusqu'à obtention d'un pH de 7,0-7,5. Lorsqu'on a atteint la plage de pH est dissoute, on arrête l'agitation et on laisse la masse réactionnelle reposer. On sépare une couche inférieure de 2chlorophényl glycinate de méthyle et on ajoute 50 litres de dichlorométhane dans le réacteur et on agite pendant 15 minutes. Une couche dichlorométhanique inférieure R:\Brevets\21 700\21706, doc - 10 novembre 2003 - 7/14
est séparée et combinée avec le produit séchée sur sulfate de sodium anhydre.
Ensuite le dichlorométhane est récupérée sous pression réduite en maintenant la
température dans la fourchette de 25 'C - 30 'C.
Rendement: 40-45 kg (SOR sous forme de HCI = -85 à +5 ; c = 1 % dans le méthanol). Le 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle obtenu par le procédé ci-dessus est racémisé, résolu et converti en (+) 2-(2chlorophényl) glycinate de méthyle comme
dans les exemples 1 et 2.
Exemple 6
Isolement de l'ester résolu à partir du tartrate Le sel d'acide (+) tartrique de 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle du (+) 2-(2chlorophényl) glycinate de méthyle obtenu dans l'exemple 3 ci-dessus (cinquante kilogrammes) est dissous dans deux cents litres (200 litres) d'eau dans un réacteur en acier inoxydable propre. On ajoute une solution de bicarbonate de sodium à 10 % en agitant tout et en maintenant la température du mélange réactionnel entre et 30 'C, jusqu'à le pH de la solution soit dans la fourchette de 7,0-7,5 (vérifié à l'aide d'un pH mètre). Lorsqu'on atteint le pH voulu, on arrête l'agitation et on laisse le mélange réactionnel décanter. Une couche de 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle est séparée et cinquante litres de dichlorométhane sont ajoutés pour l'extraction de la couche aqueuse supérieure. On agite pendant 15 minutes puis on arrête en laissant les couches se séparer. L'extrait dichlorométhanique inférieure est séparé et combiné avec le (+) 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle. Ce mélange séché sur sulfate de sodium anhydre (5 kg) et le dichlorométhane est récupéré sous
vide en maintenant la température entre 25 et 30 C.
Rendement: env. 27,5 kg SOR (chlorhydrate) [aC]D20 = +114 à +115 C (c = 1 % dans le méthanol) R:\Br,-ets\21700\21 706.doc - 10 novembre 2003 - 8/14
Claims (14)
1. Un procédé de préparation d'un mélange racémique contenant des quantités sensiblement équimoléculaires d'énantiomères du composé représenté par la formule développée (J):
COOCH3
H2 Ci (,) 2. Le procédé selon la revendication 1, comprenant en outre la
racémisation d'un énantiomère (R) et d'un énantiomère (S) du composé.
3. Le procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel la racémisation
est effectuée par chauffage avec du chlorure de thionyle.
4. le procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, dans lequel le mélange
contient des quantités inégales d'isomères (R) et (S) du composé.
5. Le procédé selon la revendication 4, dans lequel la racémisation est effectuée par chauffage avec du chlorure de thionyle à une température située
environ dans la fourchette de 40 0C à 90 OC.
6. Un procédé de racémisation pour récupérer les énantiomères à partir de liqueurs mères indésirables comprenant: (a) la libération de l'ester méthylique de 2-(2-chlorophényl) glycinate sous forme de base libre à partir d'une liqueur mère enrichie en énantiomère (R) concentrée, qui contient au moins un tartrate ou un D-camphosulfonate d'un énantiomère indésirable; et (b) le chauffage de la base libre avec le chlorure de thionyle de manière à
provoquer la racémisation pour obtenir le chlorhydrate de l'ester racémisé.
7. Le procédé selon la revendication 6, dans lequel l'étape (b) est
effectuée à une température dans la fourchette d'environ 40 C à environ 90 C.
R:\Brevets\21700\21706.doc - 10 novembre 2003 - 9/14 8. Le procédé selon la revendication 6 ou 7, comprenant en outre: (a) l'isolement du chlorhydrate de l'ester racémisé; et (b) la libération d'un ester racémisé, sous forme de base libre, à partir du
chlorhydrate de l'ester racémisé isolé.
9. Un procédé de préparation d'un mélange racémique contenant des quantités sensiblement équimoléculaires d'énantiomères du composé représenté par la structure développée (I) ci-dessous ou un de ses sels:
COOCH3
H2NX)eJ dans lequel la préparation du mélange racémique est effectuée par chauffage d'un mélange optiquement actif avec du chlorure de thionyle pour provoquer la racémisation. 10. Le procédé selon la revendication 9, dans lequel le chauffage est
effectué à une température comprise entre environ 40 0C et environ 90 OC.
il. Un procédé de racémisation d'un mélange optiquement actif de composés comprenant les étapes de: (a) rupture d'un mélange de tartrate de manière à obtenir un amino ester libre sensiblement pur; et (b) mise en contact de l'ester libre sensiblement pur avec du chlorure de
thionyle de manière à provoquer la racémisation.
12. Le procédé selon la revendication 11, dans lequel la racémisation est effectué par chauffage d'une solution contenant le mélange racémique avec du chlorure de thionyle à une température dans la fourchette d'environ 40 'C à environ 0C. 13. Un procédé de libération de base libre d'ester méthylique de 2-(2chlorophényl) glycine enrichi en (-) libre à partir de son sel d'acide tartrique comprenant les étapes de: R:\Brevets\21700\21706.doc - 10 novembre 2003 - 10/14 il (a) introduction de sel d'acide (+) tartrique de 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle enrichi en (-) de 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle dans le méthanol; (b) addition d'une solution de bicarbonate de sodium à environ 10 % jusqu'à ce que le pH atteigne environ la fourchette de 7,0-7,50; (c) décantation du mélange; (d) séparation de la couche inférieure de 2-(2chlorophényl) glycinate de méthyle de la solution de l'étape (c); (e) extraction de la couche aqueuse supérieure de la solution de l'étape (c) avec du dichlorométhane; (f) séparation de la couche de dichlorométhane de l'étape (e) et combinaison de cette couche de dichlorométhane avec la couche de 2-(2chlorophényl) glycinate de méthyle; et (g) séchage des couches mélangées de l'étape (f) sur sulfate de sodium
i5 anhydre et distillation de dichlorométhane à température atmosphérique.
14. Le procédé selon la revendication 13 dans lequel l'étape (b) est essentiellement effectuée en maintenant la température de la solution méthanolique à
environ 25-30 OC.
15. Un procédé de racémisation de 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle comprenant les étapes de: (a) mise en oeuvre d'une solution de 2-(2chlorophényl) glycinate de méthyle dissous dans le méthanol; (b) refroidissement du mélange de l'étape (a) à environ 5 C en refroidissant à l'aide au moins d'une circulation d'eau ou de saumure; (c) addition de chlorure de thionyle au mélange refroidi de l'étape (b) tout en maintenant une température du mélange entre environ 25 C et 30 C; (d) chauffage du mélange de l'étape (c); (e) séparation par distillation du méthanol du mélange chauffé de l'étape (d) tout en maintenant une température du mélange en dessous d'environ 60 C; (f) refroidissement du mélange réactionnel de l'étape (e); (g) addition d'eau au mélange de l'étape (f) tout en agitant jusqu'à l'obtention d'une solution pratiquement limpide; (h) refroidissement du mélange de l'étape (g) à environ 10 C; (i) addition d'une solution d'environ 47 % de lessive caustique au mélange de l'étape (g) jusqu'à l'obtention d'un pH compris environ entre 7,0 et 7,5; et R:\Brevets\21700\21706.doc - 10 novembre 2003 - 11/14
(j) décantation du mélange de l'étape (i) et séparation du ( )-2(2chlorophényl) glycinate de méthyle.
16. Un procédé de conversion de 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle en un sel d'acide tartrique de 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle comprenant les étapes de: (a) dissolution de l'acide tartrique dans le méthanol; (b) dissolution du 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle dans le méthanol; (c) addition du mélange de l'étape (b) au mélange de l'étape (a); (d) agitation du mélange de l'étape (c); (e) addition du sel d'acide tartrique de 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle pour ensemencer le mélange de l'étape (d); et (f) séparation de la solution de l'étape (e) en cristaux de sel d'acide
tartrique de 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle et une liqueur mère.
17. Un procédé de synthèse d'hémitartrate de (-) 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle comprenant les étapes de: (a) séparation par distillation du méthanol de la liqueur mère obtenue dans l'étape (f) selon la revendication 16; (b) récupération de la masse réactionnelle de l'étape (a); et
(c) décantation la masse réactionnelle.
18. Le procédé d'isolement de (-) 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle comprenant les étapes de: (a) mise en oeuvre d'une masse solide contenant un hémitartrate de 2-(2chlorophényl) glycinate de méthyle; (b) dissolution de la masse de l'étape (a) dans l'eau; (c) addition d'une lessive caustique à 40 % environ à la solution de l'étape (b) jusqu'à ce que le pH atteigne à peu près la fourchette de 7,0 - 7,5; (d) décantation du mélange de l'étape (c); (e) séparation d'une couche de 2-(2- chlorophényl) glycinate de méthyle du mélange de l'étape (d) pour obtenir une solution réactive; (f) addition de dichlorométhane à la solution réactive de l'étape (e); (g) séparation d'une couche dichlorométhanique inférieure du mélange de l'étape (f) pour obtenir un produit réactif; (h) combinaison de la couche dichlorométhanique séparée de l'étape (g) avec le produit réactif de l'étape (e) et R:\Brevets\21700\21706.doc - 10 novembre 2003 12/14 (i) séchage du produit de l'étape (h) sur sulfate de sodium anhydre et
distillation du dichlorométhane à pression atmosphérique.
19. Un procédé d'isolement d'un ester résolu comprenant les étapes de: (a) dissolution d'un sel d'acide (+) tartrique de 2-chlorophényl glycinate de méthyle dans l'eau; (b) addition d'une solution de bicarbonate de sodium à environ 10 % à la solution de l'étape (a) jusqu'à ce que le pH soit dans la fourchette de 7,0 - 7,5; (c) décantation du mélange de l'étape (b); (d) séparation d'une couche de 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle et addition à la couche aqueuse de l'étape (c) d'une quantité suffisante de dichlorométhane; (e) agitation de la couche aqueuse de l'étape (d) après addition du dichlorométhane; (f) séparation d'une couche extraite dichlorométhanique de la solution de l'étape (e); (g) combinaison de la couche extraite dichlorométhanique de l'étape (f) avec le (+) 2-(2-chlorophényl) glycinate de méthyle pour obtenir un mélange; (h) séchage du mélange de l'étape (g) sur sulfate de sodium anhydre; et
(i) récupération du dichlorométhane sous vide.
R:\Brevets\21700\21706.doc - 10 novembre 2003 - 13/14
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5204469A (en) * | 1990-07-10 | 1993-04-20 | Sanofi | Process for the preparation of an n-phenylacetic derivative of tetrahydrothieno(3,2-c)pyridine and its chemical intermediate |
| FR2760452A1 (fr) * | 1997-03-05 | 1998-09-11 | Sanofi Sa | Procede d'obtention d'enantiomeres d'acides alpha-amines et sels diastereoisomeriques intermediaires |
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|---|---|---|---|---|
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| BE795874A (fr) * | 1972-02-25 | 1973-08-23 | Glaxo Lab Ltd | Procede de preparation d'esters optiquement actifs d'alpha-amino-acides |
| JPS54144332A (en) * | 1978-04-28 | 1979-11-10 | Sumitomo Chem Co Ltd | Racemization of optically active 2-(4-chlorophenyl)-3- methylbutyric acid |
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
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| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| HU222283B1 (hu) * | 1997-05-13 | 2003-05-28 | Sanofi-Synthelabo | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
| US6040482A (en) * | 1999-03-05 | 2000-03-21 | Milliken & Company | Oxyalkylene-substituted aminophenol intermediate |
| US6448281B1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| US5204469A (en) * | 1990-07-10 | 1993-04-20 | Sanofi | Process for the preparation of an n-phenylacetic derivative of tetrahydrothieno(3,2-c)pyridine and its chemical intermediate |
| FR2760452A1 (fr) * | 1997-03-05 | 1998-09-11 | Sanofi Sa | Procede d'obtention d'enantiomeres d'acides alpha-amines et sels diastereoisomeriques intermediaires |
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| SATO M ET AL: "STUDIES ON THE RACEMIZATION OF AMINO ACIDS AND THEIR DERIVATIVES. III. THE EFFECT OF ALKYL- AND ARYL-SIDE CHAIN AT ALPHA-POSITION OF AMINO ACIDS ON THEIR BASE-CATALYZED RACEMIZATION", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, TOKYO, JP, vol. 18, no. 9, 1 September 1970 (1970-09-01), pages 1794 - 1798, XP000603139, ISSN: 0009-2363 * |
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