JP2009512632A - 有機酸のエステル化方法 - Google Patents

Abstract

本発明はアミノ酸アルキルエステルのスルホン酸塩に関する。本発明は、さらに、有機酸からそれに対応する有機酸エステルへエステル化する方法であって、反応混合物中で、有機酸を、強酸と、ジアルキルカーボネートを含む溶液とに、接触させることを含む方法に関する。本発明は、さらに、β−ラクタム系抗生物質の合成における、アミノ酸アルキルエステルのスルホン酸塩の使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、アミノ酸アルキルエステルスルホン酸塩、ジアルキルカーボネートによる有機酸のエステル化方法およびアミノ酸アルキルエステルスルホン酸塩の使用に関する。

アミノジカルボン酸のω−ベンジルエステルのアルカンスルホン酸塩、特に、グルタミン酸およびアスパラギン酸のω−ベンジルエステルのメタンスルホン酸塩は、米国特許出願公開第０４／０１３３０３３号明細書に記載されている。米国特許出願公開第０４／０１３３０３３号明細書におけるアミノジカルボン酸のω−ベンジルエステルのアルカンスルホン酸塩は、アルカンスルホン酸の存在下に、アミノジカルボン酸をベンジルアルコールと反応させるという酸エステル化により製造されている。

フェニルグリシンのエチルエステルとイソプロピルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩は、Ｌ．デュハメル（Ｌ．Ｄｕｈａｍｅｌ）およびＪ．−Ｃ．プラークイベント（Ｊ．−Ｃ．Ｐｌａｑｕｅｖｅｎｔ）、ビュレタン・ドゥ・ラ・ソシエテ・キミク・ドゥ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ）、１９８２年、７５−８３頁に記載されており、これらの化合物はそれぞれ、ベンゼンと、エタノールまたはイソプロパノールとの存在下に、酸エステル化することにより製造されている。

米国特許出願公開第０４／０１３３０３３号明細書およびＬ．デュハメルおよびＪ．−Ｃ．プラークイベント、ビュレタン・ドゥ・ラ・ソシエテ・キミク・ドゥ・フランス、１９８２年、７５−８３頁に開示されているようなエステル化方法においては、エステル化過程で水が生成されるために、アミノ酸からそれに対応するエステルへの転化率が比較的低いことが判った。

本発明は、それらに代わる、十分に高い転化率で得ることができるアミノ酸アルキルエステルスルホン酸塩を提供することを目的とする。この目的は、本発明のアミノ酸アルキルエステルスルホン酸塩により達成される。

意外にも、アミノ酸アルキルエステルスルホン酸塩は、本発明のエステル化方法により、高転化率で、かつ水を生成することなく、有利に得ることができた。

本明細書での用法では、本発明におけるアミノ酸アルキルエステルスルホン酸塩中のアミノ酸は、任意の適切な脂肪族または芳香族アミノ酸であってよい。適切なアミノ酸としては、例えば、ジヒドロフェニルグリシンおよびフェニルグリシンからなる群より選択されるアミノ酸が挙げられる。

ジヒドロフェニルグリシンアルキルエステルまたはフェニルグリシンアルキルエステルの塩、例えばＨＣｌ塩を、β−ラクタム系抗生物質の酵素合成、例えば、それぞれセフラジン、またはセファレキシン、セファクロルおよびアンピシリンの酵素合成における活性側鎖として使用した場合、アシル化反応で使用されるアシラーゼが、ジヒドロフェニルグリシンアルキルエステルまたはフェニルグリシンアルキルエステルのＨＣｌ塩中に含まれる副生物によって阻害されることが判った。

意外にも、本発明のジヒドロフェニルグリシンアルキルエステルおよびフェニルグリシンアルキルエステルのスルホン酸塩は、β−ラクタム系抗生物質の合成において酵素アシル化反応で使用されるアシラーゼを阻害する副生物を含まないことが判った。

本発明のアミノ酸アルキルエステルスルホン酸塩における適切なアミノ酸としては、また、フェニルアラニン、α−メチルフェニルグリシン、β−フェニルアラニン、例えば、（Ｌ）−フェニルアラニン、（Ｄ）−α−メチルフェニルグリシン、ε−アミノカプロン酸または（Ｌ）−β−フェニルアラニン（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸）が挙げられる。

ε−アミノカプロン酸アルキルエステルのスルホン酸塩は、例えば、カプロラクタムの合成に使用される。

本発明のスルホン酸塩におけるアミノ酸アルキルエステルは、純（Ｄ）−エナンチオマーもしくは純（Ｌ）−エナンチオマーの形態、または、ラセミ混合物のような、いかなるエナンチオマーの形態で存在してもよい。アミノ酸アルキルエステル、例えばフェニルグリシンアルキルエステルまたはジヒドロフェニルグリシンアルキルエステルのスルホン酸塩を、β−ラクタム系抗生物質の合成に使用するときは、アミノ酸アルキルエステルは（Ｄ）−エナンチオマーの形態で存在することが好ましい。

あるいは、アミノ酸アルキルエステルは、（Ｌ）−エナンチオマーの形態で存在してもよい。（Ｌ）−フェニルアラニンアルキルエステルのスルホン酸塩は、例えば、アスパルテームの合成に使用される。

アミノ酸アルキルエステルは、また、ラセミ混合物の形態で存在してもよい。

アミノ酸アルキルエステルスルホン酸塩におけるアルキル基は、任意の適切な炭素原子数を有するものであってよい。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１５個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、よりいっそう好ましくは１〜６個の炭素原子を有するものであることが好ましい。アミノ酸アルキルエステルのスルホン酸塩におけるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基またはイソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基またはイソヘキシル基が挙げられる。本発明のアミノ酸アルキルエステルのスルホン酸塩におけるアルキル基としては、メチル基またはエチル基が好ましい。

本発明のスルホン酸塩におけるスルホン酸としては、式Ｒ−ＳＯ_３Ｈで表されるアルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸（Ｒ＝ＣＨ_３）、または、式Ｒ−ＳＯ_３Ｈで表されるアリールスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸（Ｒ＝Ｃ_７Ｈ_８）もしくはベンゼンスルホン酸（Ｒ＝Ｃ_６Ｈ_６）、あるいは硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）が挙げられる。スルホン酸としては、メタンスルホン酸が好ましい。

アミノ酸アルキルエステルのスルホン酸塩は、アミノジカルボン酸ω−ベンジルエステルのメタンスルホン酸塩ではないことが好ましい。

アミノ酸アルキルエステルのスルホン酸塩は、フェニルグリシンエチルエステルおよびフェニルグリシンイソプロピルエステルからなる群より選択されるｐ−トルエンスルホン酸塩ではないことが好ましい。

本発明は、また、有機酸のジアルキルカーボネートによるエステル化方法に関する。

米国特許出願公開第０４／０１３３０３３号明細書には、アルカンスルホン酸の存在下、ベンジルアルコールによりアミノジカルボン酸をエステル化する、アミノジカルボン酸ω−ベンジルエステルの製造方法が開示されている。米国特許出願公開第０４／０１３３０３３号明細書のエステル化方法の欠点は、ω−ベンジルアルコール１モルに対し１モルの水が生成され、これにより、アミノジカルボン酸からそれに対応するエステルへの、達成し得る最大転化率が低下することである。水は、生成されたエステル結合と反応し、平衡を元の反応物質、すなわちアミノジカルボン酸とベンジルアルコール側へシフトさせ、その結果、転化率が低下する。

本発明の目的は、有機酸からそれに対応する有機酸エステルへエステル化する代替の方法であって、水の生成がなく、かつ、それによって有機酸からそれに対応するエステルへの転化率が従来技術で開示されているものよりも高くなる方法を提供することである。

この目的は、反応混合物中で、有機酸を、強酸と、ジアルキルカーボネートを含む溶液とに、接触させることを含む、有機酸を対応する有機酸エステルへエステル化する本発明の方法により達成される。

本明細書での用法では、有機酸は、アミノ酸またはカルボン酸であってよい。

アミノ酸がアルカリ条件下でジアルキルカーボネートによりエステル化されることは知られている。しかしながら、アルカリ条件下では、アミノ酸のアミノ基は強い求核剤であり、ジアルキルカーボネートの求電子剤を容易に攻撃する。これにより、カルバメート、ジケトピペラジン（ＤＫＰ）、ジペプチドまたはポリペプチドなどの副生物が生成される。さらに、アルカリ条件下では、アミノ酸およびアミノ酸エステルのラセミ化が起きやすい。

意外にも、本発明のエステル化方法では、有機酸からそれに対応する有機酸エステルへの転化率が高く、かつ副生物が生成されないことが判った。

本発明の方法における他の利点は、次のとおりである。

本発明のエステル化方法で生成される初期の水は、直ちにジアルキルカーボネートと反応して二酸化炭素と対応するアルコールを生成する。したがって、初期に生成された水はアミノ酸アルキルエステル中のエステル結合と反応することはできない。

また、有機酸と対応する有機酸アルキルエステルのラセミ化が起きない。

同様に、有機酸エステルがアミノ酸であるとき、アミノ基とジアルキルカーボネートの間にいかなる反応も生じないことが判った。

また、本発明によって、酸性条件下で有機酸をジアルキルカーボネートによりエステル化すると、有機酸アルキルエステルが生成され、それを反応混合物から容易に分離できることも判った。

本発明の方法における有機酸は、ジアルキルカーボネートによりエステル化される任意の適切な有機酸であってよい。有機酸は、任意の適切な脂肪族もしくは芳香族アミノ酸、または任意の適切な脂肪族もしくは芳香族カルボン酸であることが好ましい。エステル化される有機酸は、例えば、フェニルアラニン、α−メチルフェニルグリシン、β−フェニルアラニン、フェニルグリシン、ジヒドロフェニルグリシン、またはε−アミノカプロン酸などのアミノ酸、例えば（Ｌ）−フェニルアラニン、（Ｄ）−α−メチルフェニルグリシン、（Ｌ）−β−フェニルアラニン、（Ｄ）−フェニルグリシンおよび（Ｄ）−ジヒドロフェニルグリシンであってよい。

本発明の方法において、ジアルキルカーボネートでエステル化される適切な有機酸は、また、カルボン酸、例えばフェニル酢酸または安息香酸であってもよい。

本発明の方法における有機酸および対応する有機酸エステルは、Ｄ−エナンチオマー、Ｌ−エナンチオマーなどの任意の適切なエナンチオマーの形態で存在してもよく、またはラセミ混合物の形態で存在してもよい。

本発明のエステル化方法では、有機酸、強酸およびジアルキルカーボネートを、反応物質、すなわち反応混合物中の有機酸、ジアルキルカーボネートおよび強酸の濃度に特に依存する反応混合物の攪拌性に応じて、任意の順序で、かつ、任意の適切な時間内で、互いに接触させることができる。例えば、有機酸を、反応の開始時に、強酸と、ジアルキルカーボネートを含む溶液とに、同時に接触させることができる。また、１〜１２０分の時間内、好ましくは５〜９０分の時間内、より好ましくは１０〜６０分の時間内に、強酸を添加することによって、有機酸を、強酸と、ジアルキルカーボネートを含む溶液とに接触させることができる。

本発明の方法において反応混合物を酸性化するのに適した任意の強酸を、エステル化方法で使用することができる。本明細書における定義では、強酸は酸解離定数（ｐＫ）が１以下（≦１）の酸をいう。適切な強酸としては、例えば、メタンスルホン酸（ＣＨ_３−ＳＯ_３Ｈ）、ｐ−トルエンスルホン酸（Ｃ_７Ｈ_８−ＳＯ_３Ｈ）、ベンゼンスルホン酸（Ｃ_６Ｈ_６−ＳＯ_３Ｈ）または硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）が挙げられる。本発明の方法では、強酸としてメタンスルホン酸を使用することが好ましい。

有機酸がアミノ酸の場合には、強酸は、反応混合物中に、アミノ酸の等モル以上の量を存在させることが好ましい。有機酸がカルボン酸の場合には、強酸は、反応混合物中に、カルボン酸の量に対して触媒量か、またはカルボン酸の量より多量に存在させることが好ましい。

本発明のエステル化方法において、ジアルキルカーボネートを含む溶液には、さらにアルコールが含まれていてもよい。本発明のエステル化方法において、有機酸がアミノ酸の場合、ジアルキルカーボネートを含む溶液中にアルコールが存在すると、有利なことに、反応混合物に溶解するアミノ酸塩の量が多くなり、エステル化反応がより速く進行するようになることが判った。本発明の方法において、アミノ酸塩は、エステル化の前、反応混合物中で強酸と接触したときに生成される。

アルコールがジアルキルカーボネートを含む溶液中に存在する場合、アルコールはジアルキルカーボネートのアルキル基の炭素原子数と同じ数の炭素原子を有するものであることが必須である。例えば、ジアルキルカーボネートのアルキル基がメチル基またはエチル基のとき、アルコールは、それぞれメタノールおよびエタノールである。

本発明の方法において、ジアルキルカーボネートのアルキル基は、任意の数の炭素原子を有するものであってよく、例えば、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１５個、より好ましくは１〜１０個の炭素原子を有するものであってよい。ジアルキルカーボネートのアルキル基は１〜６個の炭素原子を有するものであることが好ましい。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基またはイソヘキシル基が挙げられる。アルキル基としては、メチル基またはエチル基が好ましい。

エステル化は、適切な圧力と組み合わせた任意の適切な温度で、任意の適切な時間をかけて実施することができる。一実施形態では、エステル化は、大気圧下、適切な温度および適切な時間をかけて行われる。別の好ましい実施形態では、エステル化は、大気圧を超える圧力で、例えば、１ｋｇ／ｍ^２以上の圧力で、より好ましくは２ｋｇ／ｍ^２以上の圧力で、よりいっそう好ましくは３ｋｇ／ｍ^２以上の圧力で行われる。反応混合物の還流温度は大気圧を超える圧力では高くなるので、エステル化の反応温度もそれに応じて上昇する。加圧下で高い温度を使用することの利点は、反応時間が短縮されることである。

大気圧を超える圧力は、密閉したエステル化反応器内で、エステル化反応の過程で放出される水とジアルキルカーボネートとの反応により生成される二酸化炭素（ＣＯ_２）によって、形成される。あるいは、大気圧を超える圧力は、密閉したエステル化反応器内で、窒素（Ｎ_２）、アルゴン（Ａｒ）などの外部不活性ガスを使用して大気圧を超える圧力を加えることにより、形成される。エステル化は、例えば、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも４時間、反応混合物をジアルキルカーボネートの還流温度未満の温度に維持することを含んでいてもよい。ジアルキルカーボネートにも依るが、エステル化開始時のある一定時間、反応混合物をジアルキルカーボネートの還流温度未満の温度に維持したとき、反応混合物は攪拌可能な状態に保持されることが判った。このことは、有機酸がアミノ酸の場合に、反応混合物中の有機酸の濃度が高いときに、特に有利であることが判った。アミノ酸の高濃度とは、１０〜５０重量％であってよく、例えば、２０〜４０％または２５〜３５重量％であってよい。

還流温度は、反応混合物中のジアルキルカーボネートに依り異なるが、適切には９０℃未満である。温度を約９０℃未満に維持することによって、光学的に活性な有機酸または有機酸アルキルエステルのラセミ化が起きないことが判った。

本明細書における定義では、還流温度はエステル化のプロセスで使用されるジアルキルカーボネートの沸点をいう。

別の好ましい実施形態では、エステル化方法は、少なくとも６時間、好ましくは少なくとも２４時間、好ましくは４８時間〜７日間、反応混合物を少なくともジアルキルカーボネートの還流温度に保持することを含む。反応混合物の温度を少なくともジアルキルカーボネートの還流温度に維持すると、エステル化反応速度が増大することが判った。

有機酸のエステル化過程で、有機酸エステルが生成される。有機酸エステルは、溶解した形態で存在してもよく、あるいは有機酸のエステル化過程で結晶化させてもよい。

本発明の好ましい実施形態では、有機酸エステルは反応混合物から分離される。

反応混合物からの有機酸エステルの分離は、任意の適切な方法で行うことができる。有機酸エステルの分離は、反応混合物中に存在するジアルキルカーボネート、または、ジアルキルカーボネートおよびアルコールの一部を蒸留で除去することを含むことが好ましい。反応混合物中に存在するジアルキルカーボネート、または、ジアルキルカーボネートおよびアルコールの一部を蒸留で除去すると、有機酸エステルの収率が向上することが判った。

有機酸エステルの分離は、また、反応混合物にジアルキルカーボネートを新たに添加することを含むことが好ましく、その場合、新たなジアルキルカーボネート中のアルキル基は、エステル化プロセスで使用したジアルキルカーボネートと同じ炭素原子数を有するものとする。新たなジアルキルカーボネートは、蒸留によりジアルキルカーボネート、または、ジアルキルカーボネートおよびアルコールの一部を反応混合物から除去した後、反応混合物に加えることが好ましい。

反応混合物からの有機酸エステルの分離は、任意の適切な温度で行うことができる。有機酸エステルは、例えば、有機酸が結晶化する温度未満の温度で分離させてもよい。有機酸エステルは、５０℃未満、好ましくは４０℃未満、より好ましくは３５℃未満、よりいっそう好ましくは３０℃未満の温度で分離することが好ましい。

有機酸エステルの分離は、また、反応混合物に塩基を加え、これにより反応混合物中に存在する過剰の強酸を中和させることを含んでもよい。反応混合物を中和するために、任意の有機または無機の塩基を使用することができる。適切な有機塩基の例としては、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびジシクロヘキシルアミンが挙げられる。無機塩基としては、例えば、ガスの形態の、または溶液にしたアンモニア（ＮＨ_３）が挙げられる。反応混合物の中和には、トリエチルアミンを使用することが好ましい。

有機酸エステルは、反応混合物から任意の適切な形態で、好ましくは結晶の形態で、分離することができる。有機酸エステルがアミノ酸エステルの場合、アミノ酸エステルは塩の形態で結晶化させることが好ましい。例えば、本発明のエステル化方法において、スルホン酸を強酸として使用する場合、アミノ酸エステルは、スルホン酸塩の形態で結晶化させることができる。

結晶の形態の有機酸エステルは、また、遠心分離およびろ過などの、その分野で知られている方法により、反応混合物から分離することができる。

別の好ましい実施形態では、結晶の形態の有機酸エステルは、例えば真空乾燥など、任意の適切な温度および任意の適切な圧力で乾燥させることができる。

本発明は、さらに、β−ラクタム系抗生物質の合成におけるアミノ酸アルキルエステルスルホン酸塩の使用に関する。

アミノ酸アルキルエステルのスルホン酸塩は、β−ラクタム系抗生物質の酵素合成において、活性化側鎖として使用することができ、その場合、例えば、国際公開第２００５／００３３６７号パンフレット、国際公開第００／００２０１号パンフレットまたはＥＰ０７７１３５７号明細書に記載されているように、活性化側鎖は、アシラーゼの存在下、適切なβ−ラクタム母核に酵素的に結合することができる。

適切なβ−ラクタム母核としては、例えば、６−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）、７−アミノデスアセトキシセファロスポラン酸（７−ＡＤＣＡ）、７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）、７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペニル］−３−（デスアセトキシメチル）セファロスポラン酸または７−アミノ−３−クロロ−セファロスポラン酸（７−ＡＣＣＡ）が挙げられる。

好ましい実施形態においては、本発明は、セファレキシン、セファクロルおよびアンピシリンからなる群より選択されるβ−ラクタム系抗生物質の合成における（Ｄ）−フェニルグリシンアルキルエステルのスルホン酸塩の使用に関する。

別の好ましい実施形態においては、本発明は、セフラジンの合成における（Ｄ）−ジヒドロフェニルグリシンアルキルエステルスルホン酸塩の使用に関する。

β−ラクタム系抗生物質の合成において、アミノ酸アルキルエステルスルホン酸塩を使用するときのアルキル基は、任意の数の炭素原子を有するものであってよく、例えば、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１５個、より好ましくは１〜１０個の炭素原子を有するものであってよい。β−ラクタム系抗生物質の合成において、アミノ酸アルキルエステルスルホン酸塩を使用するときのアルキル基は、１〜６個の炭素原子を含むものであることが好ましい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基またはイソヘキシル基が挙げられる。アルキル基としては、メチル基またはエチル基が好ましい。

β−ラクタム系抗生物質の合成において、アミノ酸アルキルエステルスルホン酸塩を使用するときのスルホン酸は、式Ｒ−ＳＯ_３Ｈで示されるアルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸（Ｒ＝ＣＨ_３）、または式Ｒ−ＳＯ_３Ｈで示されるアリールスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸（Ｒ＝Ｃ_７Ｈ_８）もしくはベンゼンスルホン酸（Ｒ＝Ｃ_６Ｈ_６）であってよく、あるいは硫酸（Ｈ_２ＳＯ４）であってよい。スルホン酸としては、メタンスルホン酸が好ましい。

以下の実施例は、あくまで説明を目的とするものであり、これらに限定されると解釈されるべきものではない。

［実施例］
［実施例１］
［（Ｄ）−ジヒドロフェニルグリシンメチルエステルメタンスルホン酸塩（ＤＨＭＥ．ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ）の製造］
（Ｄ）−ジヒドロフェニルグリシン（ｅｅ_Ｄ＞９９％）０．５モル（７６．６ｇ）を、ジメチルカーボネート３００ｍｌおよびメタノール１０ｍｌからなる溶液中に懸濁させた。その後、温度を３０〜７５℃に上昇させながら、３０〜６０分内でメタンスルホン酸０．７モルを懸濁液に添加した。反応混合物にメタンスルホン酸を全量添加した後、温度をジメチルカーボネートの還流温度、すなわち、約８４〜８５℃に維持した。温度を８４〜８５℃に５時間維持した後、８２℃の温度でエステル化反応を２４時間進行させた。８２℃、２４時間後におけるジヒドロフェニルグリシンからジヒドロフェニルグリシンメチルエステルへの転化率は９９．５％であった。その後、Ｔ＝８２℃および大気圧下で、反応混合物からメタノール／ジメチルカーボネート５０ｍｌを蒸留で除去した。その後、ジメチルカーボネート１５０ｍｌを反応混合物に添加し、反応混合物を約２０℃の温度にまで徐々に冷却した。０．１７モルの量のトリエチルアミンを、２０℃で３０分内に反応混合物に添加した。その後、２０℃で３０分間、反応混合物を攪拌した。反応混合物をＧ３ろ過器でろ過し、その残渣を５０ｍｌのジメチルカーボネートで４回洗浄した。ジヒドロフェニルグリシンメチルエステルメタンスルホン酸塩（ＤＨＭＥ．ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ）からなる残渣を、６０℃、窒素雰囲気下で１時間、真空乾燥した。

（Ｄ）−ジヒドロフェニルグリシンメチルエステルの収量は、１１４．５ｇ（８７％；ｅｅ_Ｄ≧９９％）であった。

ＤＨＭＥ．ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈの融点は、Ｂｕｅｃｈｉ５３５融点測定装置による測定で、１３０℃であった。図１にＤＨＭＥ．ＣＨ_３ＳＯ_３ＨのＩＲスペクトルを示す。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅにより測定した。

［実施例２］
［（Ｄ）−フェニルグリシンメチルエステルメタンスルホン酸塩（ＰＧＭ．ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ）の製造］
（Ｄ）−フェニルグリシン（ｅｅ_Ｄ＞９９％）０．５モル（７５．６ｇ）を、ジメチルカーボネート３００ｍｌおよびメタノール１０ｍｌからなる溶液中に懸濁させた。その後、温度を３０〜７５℃に上昇させながら、３０〜６０分内でメタンスルホン酸０．７モルを懸濁液に添加した。反応混合物にメタンスルホン酸を全量添加した後、温度をジメチルカーボネートの還流温度、すなわち、８４〜８５℃に１時間維持した。エステル化反応を、８２℃の温度で２６時間進行させた。８２℃、２６時間後におけるジヒドロフェニルグリシンからジヒドロフェニルグリシンメチルエステルへの転化率は９９．３％であった。

その後、Ｔ＝８２℃および大気圧下で、反応混合物からメタノール／ジメチルカーボネート１００ｍｌを蒸留で除去した。その後、ジメチルカーボネート２００ｍｌを反応混合物に添加し、反応混合物を約２０℃の温度にまで徐々に冷却した。０．１７モルの量のトリエチルアミンを、２０℃で３０分内に反応混合物に添加した。その後、２０℃で３０分間、反応混合物を攪拌した。反応混合物をＧ３ろ過器でろ過し、その残渣を５０ｍｌのジメチルカーボネートで４回洗浄した。フェニルグリシンメチルエステルメタンスルホン酸塩（ＰＧＭ．ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ）からなる残渣を、６０℃、窒素雰囲気下で１時間、真空乾燥した。

（Ｄ）−フェニルグリシンメチルエステルの収量は、１２４ｇ（９５％；ｅｅ_Ｄ≧９９％）であった。

ＰＧＭ．ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈの融点は、Ｂｕｅｃｈｉ５３５融点測定装置による測定で、１５６℃であった。

図２にＰＧＭ．ＣＨ_３ＳＯ_３ＨのＩＲスペクトルを示す。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅにより測定した。

［実施例３］
［（Ｄ）−フェニルグリシンメチルエステル硫酸塩（ＰＧＭ．Ｈ_２ＳＯ_４）の製造］
（Ｄ）−フェニルグリシン（ｅｅ_Ｄ＞９９）０．５モル（７５．６ｇ）を、ジメチルカーボネート２５０ｍｌの溶液中に懸濁させた。その後、温度を８０〜９０℃に上昇させながら、３０〜６０分内でＨ_２ＳＯ_４（硫酸）０．６モルを懸濁液に添加した。エステル化反応を８３℃の温度で２０時間進行させた。８３℃、２０時間後におけるフェニルグリシンからフェニルグリシンメチルエステルへの転化率は＞９９％であった。

［実施例４］
［（Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステルメタンスルホン酸塩の製造］
（Ｌ）−フェニルアラニン０．２５モル（４１．３ｇ）を、ジメチルカーボネート１５０ｍｌおよびメタノール５ｍｌを含む溶液中に懸濁させた。その後、Ｔ＝２０℃からＴ＝８４℃に昇温させながら、１時間内でメタンスルホン酸０．３５モルを反応混合物に添加した。エステル化反応を２４時間進行させたところ、反応後の（Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステルへの転化率は９９．４％であった。反応混合物をＴ＝２５℃にまで冷却し、反応混合物をＧ３ろ過器にかけた。その残渣を、２５ｍｌのジメチルカーボネートで４回洗浄した。残渣を、６０℃、窒素雰囲気下で１時間、真空乾燥した。

［実施例５］
［３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルメタンスルホン酸塩の製造］
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸０．２５モルをジメチルカーボネート１５０ｍｌおよびメタノール５ｍｌを含む溶液中に懸濁させた。その後、温度を３０℃から６０℃に上昇させながら、１５分内でメタンスルホン酸０．３５モルを反応混合物に添加した。メタノール２０ｍｌおよびジメチルカーボネート４０ｍｌを反応混合物に添加し、その反応混合物を１２時間、３０℃に維持した。温度を７０℃へと徐々に上昇させながらエステル化反応を２４時間進行させたところ、反応後の３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルへの転化率は９９．４％であった。その後、８０℃で、７０ｍｌのメタノール／ジメチルカーボネートを蒸留で除去し、８４〜８５℃で反応を進行させた。反応混合物をＴ＝２５℃にまで冷却し、反応混合物をＧ３ろ過器にかけた。その残渣を、２５ｍｌのジメチルカーボネートで４回洗浄した。残渣を、６０℃、窒素雰囲気下で１時間、真空乾燥した。

［実施例６］
［（Ｄ）−α−メチル−フェニルグリシンメチルエステルメタンスルホン酸塩の製造］
（Ｄ）−α−メチル−フェニルグリシン０．２５ｍｌ（４１．３ｇ）を、ジメチルカーボネート１５０ｍｌおよびメタノール５ｍｌを含む溶液中に懸濁させた。その後、Ｔ＝２０℃からＴ＝８４℃に昇温させながら、１時間内でメタンスルホン酸０．３５モルを反応混合物に添加した。エステル化反応を４８時間進行させたところ、反応後のＤ−α−メチル−フェニルグリシンメチルエステルへの転化率は９７％であった。反応混合物をＴ＝２５℃にまで冷却し、２５℃に２４時間維持した。結晶化が始まり、その後、反応混合物をＧ３ろ過器にかけた。その残渣を、２５ｍｌのジメチルカーボネートで４回洗浄した。残渣を、３０℃、窒素雰囲気下で１時間、真空乾燥した。

［実施例７］
［ε−アミノ−カプロン酸メチルエステルメタンスルホン酸塩の製造］
ε−アミノ−カプロン酸０．２５ｍｌ（４１．３ｇ）を、ジメチルカーボネート１５０ｍｌおよびメタノール５ｍｌを含む溶液中に懸濁させた。その後、Ｔ＝２０℃からＴ＝８４℃に昇温させながら、２０分内でメタンスルホン酸０．３５モルを反応混合物に添加した。エステル化反応を８４〜８５℃で２０時間進行させたところ、反応後のε−アミノ−カプロン酸メチルエステルへの転化率は＞９９％であった。反応混合物をＴ＝２０℃にまで冷却した。３５℃で結晶化が始まった。その後、反応混合物をＧ３ろ過器にかけた。その残渣を、２５ｍｌのジメチルカーボネートで４回洗浄した。残渣を、３０℃、窒素雰囲気下で１時間、真空乾燥した。

［実施例８］
［メチルベンゾエートの製造］
安息香酸０．０４モル（５グラム）を、ジメチルカーボネート５０ｍｌを含む溶液中に懸濁させた。その後、Ｔ＝２０℃からＴ＝８４℃に昇温させながら、Ｈ_２ＳＯ_４０．０１８モルを反応混合物に添加した。エステル化反応を８４〜８５℃で１８時間進行させたところ、反応後のメチルベンゾエートへの転化率は＞９９％であった。

［実施例９］
［（Ｄ）−フェニルグリシンメチルエステルメタンスルホン酸塩（ＰＧＭ．ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ）の高温高圧における製造］
（Ｄ）−フェニルグリシン（ｅｅ_Ｄ＞９９）１００ｇを、ジメチルカーボネート３９０ｍｌおよびメタノール１３．５ｍｌからなる溶液中に懸濁させた。その後、３０〜６０分内でメタンスルホン酸９０ｍｌを懸濁液に添加した。添加完了後、反応器を密閉し、３ｋｇ／ｃｍ^２まで加圧しながら、同時に温度を１０３℃まで上昇させた。生成したＣＯ_２の排気口を調節することによって圧力を３ｋｇ／ｃｍ^２に維持しながら、反応混合物をこれらの条件に１５時間保持した。１０３℃および３ｋｇ／ｃｍ^２で１５時間後のフェニルグリシンからフェニルグリシンメチルエステルへの転化率は＞９９．５％であった。反応時間が完了した後、大気圧を超える圧力を解放し、混合物を約２０℃まで冷却した。その後、２０℃でトリエチルアミンを反応混合物に添加し、８５％の過剰のメタンスルホン酸を中和した。反応混合物をろ過し、その残渣をジメチルカーボネートで洗浄した。（Ｄ）−フェニルグリシンメチルエステルの収率は−９０％（ｅｅ_Ｄ≧９９％）であった。

ＤＨＭｅ．ＣＨ_３ＳＯ_３ＨのＩＲスペクトル。 ＰＧＭ．ＣＨ_３ＳＯ_３ＨのＩＲスペクトル。

Claims (13)

1. アミノ酸アルキルエステルのスルホン酸塩。
2. アルキル基が１〜６個の炭素原子を含む請求項１に記載のスルホン酸塩。
3. アミノ酸がジヒドロフェニルグリシンまたはフェニルグリシンである請求項１または２に記載のスルホン酸塩。
4. 有機酸から対応する有機酸エステルへエステル化する方法であって、反応混合物中で、有機酸を、強酸と、ジアルキルカーボネートを含む溶液とに、接触させることを含む方法。
5. 前記強酸が、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および硫酸からなる群より選択されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
6. 前記溶液が、さらにアルコールを含み、前記アルコールは、ジアルキルカーボネート中のアルキル基の炭素原子と同数の炭素原子を含むことを特徴とする請求項４または５に記載の方法。
7. 前記エステル化が、前記反応混合物を、前記ジアルキルカーボネートの還流温度未満の温度に、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも４時間、保持することを含むことを特徴とする請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記圧力が、大気圧より高い、好ましくは１ｋｇ／ｍ^２以上、より好ましくは２ｋｇ／ｍ^２以上の圧力、よりいっそう好ましくは３ｋｇ／ｍ^２以上の圧力であることを特徴とする請求項４〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記エステル化が、前記反応混合物を、少なくとも前記ジアルキルカーボネートの還流温度に、少なくとも６時間、好ましくは少なくとも２４時間、好ましくは４８時間〜７日間、保持することをさらに含むことを特徴とする請求項４〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記反応混合物から前記有機酸エステルを分離することをさらに特徴とする請求項４〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記有機酸エステルの分離が、前記反応混合物に塩基を添加することを含むことを特徴とする請求項４〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記有機酸がアミノ酸であり、かつ、前記分離が、アミノ酸エステルを塩の形態で結晶化させることを含むことを特徴とする請求項１０または１１に記載の方法。
13. β−ラクタム系抗生物質の合成における、アミノ酸アルキルエステルのスルホン酸塩の使用。

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