CN106957236A - 一种苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐的制备方法，属于化学合成技术领域，其特征在于，包括以下步骤：在装有精馏分水装置的反应器中加入苯甘氨酸和甲醇，加入过量的浓硫酸，苯甘氨酸与浓硫酸的用量mol比为：1:1～1:2；然后加热回流进行酯化反应，再加入共沸带水剂二氯甲烷，通过精馏塔塔顶不间断地分出二氯甲烷与水共沸物带出的酯化反应所生成的水，回流带水一段时间后，苯甘氨酸酯化反应基本完全；本发明具有操作简单、工序时间短、产品收率高等优点。

Description

一种苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐的制备方法
技术领域:
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及酶法合成β-内酰胺类抗生素工艺所用到的中间体苯甘氨酸甲酯及其盐的制备方法。
背景技术:
苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐，其化学结构通式表示如下：
苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐因其立体结构的差异，包括混旋苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐，左旋苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐和右旋苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐。其中左旋苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐是酶法合成头孢氨苄、氨苄西林和头孢克洛的重要中间体。
随着公众对健康、环保和绿色循环经济的日益关注和重视，反映在药物合成领域，即使得生物酶法合成工艺，即所谓的“绿色工艺”已越来越多的受到关注和应用。其中酶法合成头孢菌素类抗生素(如头孢氨苄、头孢克洛、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢丙烯、头孢哌酮等)及酶法合成青霉素(如氨苄西林、阿莫西林等)的成功应用，即是一个典型的实例。
酶法合成头孢菌素和半合成青霉素因其产率高，产品质量好，原材料消耗少和三废排放显著减少等优势，使得酶法合成工艺得到众多制药企业的推崇和重视。苯甘氨酸的酯盐(俗称侧链)是酶法合成头孢菌素及半合成青霉素的一个重要中间体，其市场需求量也日益增大。
目前，开发的用于酶法合成头孢菌素及半合成青霉素的苯甘氨酸的酯盐主要有苯甘氨酸甲酯盐酸盐、苯甘氨酸甲酯硫酸盐、苯甘氨酸甲酯甲磺酸盐等。因苯甘氨酸甲酯盐酸盐生产过程中常用到的氯化剂，如氯化亚砜，会产生大量的酸性气体，难以达到清洁生产的要求。因此符合清洁生产要求的苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐便是一个很好的替代选择，并已在酶法合成头孢菌素和半合成青霉素的生产中得到成功应用。
苯甘氨酸酯盐的合成方法文献已有报道。CN201510249330.9和《浙江化工》2014年04期公开了苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法：苯甘氨酸在二氯亚砜-甲醇体系中进行酯化成盐反应，反应过程中有副产二氧化硫和氯化氢产生，对废气处理带来困难。
在中国专利CN200680036479.8中介绍了双氢苯甘氨酸及苯甘氨酸甲酯磺酸盐等的合成方法；采用碳酸二甲酯为酯化试剂，同时也是反应溶剂。其中苯甘氨酸甲酯硫酸盐的合成是在碳酸二甲酯中与硫酸成盐，再回流酯化，反应时间长达20小时。
发明内容:
本发明所要解决的技术问题是克服现有苯甘氨酸甲酯及其硫酸氢甲酯盐合成技术的不足，提供一种操作简单、工序时间短、产品收率高、成本低廉的制备方法。
本发明是通过以下手段来达到目的的：
一种苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在装有精馏分水装置的反应器中加入苯甘氨酸和甲醇，加入过量的浓硫酸，苯甘氨酸与浓硫酸的用量mol比为：1:1～1:2；然后加热回流进行酯化反应，再加入共沸带水剂二氯甲烷，通过精馏塔塔顶不间断地分出二氯甲烷与水共沸物带出的酯化反应所生成的水，回流带水一段时间后，苯甘氨酸酯化反应基本完全，酯化率可以达到95％以上，更好的达到97％以上，最好的达到99％以上。
进一步的设置在于：
苯甘氨酸与浓硫酸的用量mol比优选1:1.5，更优选1:1.2；
所述酯化反应温度为70～75℃。
所述二氯甲烷加入量为苯甘氨酸/二氯甲烷＝1:0.5～2.5g/ml。
所述甲醇加入量为苯甘氨酸/甲醇＝1:2～4g/ml。
在反应瓶中加入左旋苯甘氨酸100g和甲醇250ml，搅拌下，滴加硫酸80g，升温至70～75℃，全回流1h，稍冷，加入二氯甲烷100ml，升温回流，至顶温稳定在38.1～38.2℃时，开始分馏带水，分馏出的二氯甲烷/水共沸混合物经冷凝，在分水器中分层，水在上层，可从上端分出，下层为二氯甲烷，回流入分馏柱；回流带水约6h后，基本不出水时，取样检测苯甘氨酸的残留，计算转化率，转化率98.2％，停止反应；共分出水37.7g，经气相色谱检测，含水65.8％，甲醇31.1％，二氯甲烷3.1％。
在反应瓶中加入左旋苯甘氨酸100g和回收甲醇300ml，搅拌下，滴加硫酸80g，升温至70～75℃，全回流1h，稍冷，加入回收二氯甲烷120ml，升温回流，至顶温稳定在38.1～38.2℃时，开始分馏带水，分馏出的二氯甲烷/水共沸混合物经冷凝，在分水器中分层，水在上层，可从上端分出，下层为二氯甲烷，回流入分馏柱；回流带水约7h后，基本不出水时，取样检测苯甘氨酸的残留，计算转化率，转化率99.3％，停止反应；共分出水38.6g，经气相色谱检测，含水64.5％，甲醇32.3％，二氯甲烷3.2％。
酯化反应完毕，改回流为蒸馏，先常压蒸出二氯甲烷和部分甲醇，再减压蒸出残留的甲醇，至甲醇基本蒸干，蒸出的二氯甲烷和甲醇可以直接套用于下一批反应。
通过精馏塔塔顶不间断地分出二氯甲烷与水共沸物带出的酯化反应所生成的水，酯化反应完成后，蒸馏回收二氯甲烷和甲醇，减压蒸出残留的甲醇，加入适量的水，用碱中和掉过量的硫酸，调节pH值1～3，所用碱是指：氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺的一种或其水溶液。
甲醇蒸馏完毕，降温至18到20℃，加入100g水，保持以上温度，0.5小时之内用15％氢氧化钠溶液，调节pH1.8～2.2，搅拌15分钟；取样检测苯甘氨酸甲酯含量为29.5％，折纯苯甘氨酸甲酯105.07g，收率96.15％；降温至20℃以下，直接用于酶法合成相应的β—内酰胺类抗生素。
反应产物苯甘氨酸甲酯的含量可以采用HPLC方法测定。
液相色谱条件：
色谱柱：C18柱(200×4.6mm×5um)
流动性：20mmol/L磷酸二氢钾溶液：甲醇＝3:1，磷酸调节pH3.9
柱温：30℃
检测波长：220nm
计算方法：峰面积外标法。
本发明的反应原理如下：
众所周知，羧酸与醇的酯化反应是一个可逆的平衡反应，为达到高的酯化反应收率，需要不断地移除反应生成的水。而简便地移除酯化反应生成的水并不容易，目前大多采用反复蒸馏出醇和水的方法。
苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐的合成反应路线如下：
本发明人通过研究发现，如果能够找到一种合适的共沸带水剂参与酯化反应，在酯化反应过程中能够将酯化反应生成的水不间断地从反应体系中移除，对酯化反应来说不仅大大简便，而且对收率会有较大的提高。
为此，发明人进行了进一步的研究，通过对常用的、能与水形成共沸而又易于分离的溶剂进行比较选择，在实验过程中惊奇地发现：在应用于本发明的反应中，二氯甲烷是一个非常合适的共沸脱水剂，因为二氯甲烷与水的共沸点比甲醇低，甚至比二氯甲烷与甲醇的共沸点也要低(参见表1)！这就使得二氯甲烷从酯化反应体系中通过与水共沸移除水分成为可能。而且，在实际应用中，可以通过酯化反应与分馏塔结合的方式来实现这一连续分水的目的。
表1：二氯甲烷与有关溶剂的共沸点及组成参数表。
由于上述技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明在苯甘氨酸与甲醇酯化的反应体系中加入共沸带水剂二氯甲烷，酯化反应与精馏结合应用，酯化过程中生成的水可以方便地且不间断地从分水器中移除，从而使得酯化反应速度更快，酯化反应收率更高。
2、本发明采用二氯甲烷共沸脱水的方法，在酯化反应过程中就可以实现生成水的直接分离，无需反复蒸馏和减压蒸馏甲醇来达到除水的效果；同时，本发明中酯化反应完全后所蒸出的二氯甲烷和甲醇均可以直接套用，而无需再精馏。因此本发明可以大大降低甲醇的消耗，并节省能耗，从而降低苯甘氨酸甲酯的生产成本。
3、本发明具有操作简单、工序时间短、产品收率高、酯化率可以达到95％以上，最好可达到99％以上，且三废排放少及易于处理等优势。
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于这些实施例。
具体实施方式：
实施例1：
试验装置：500ml玻璃反应瓶，装配有真空保温的玻璃分流柱，长度为150cm，内径2.5cm，内置玻璃弹簧填料；分馏柱顶端配分水器(上端出水)和玻璃冷凝器。
试验操作：在反应瓶中加入左旋苯甘氨酸100g和甲醇250ml，搅拌下，滴加硫酸80g，升温至70～75℃，全回流1h，稍冷，加入二氯甲烷100ml，升温回流，至顶温稳定在38.1～38.2℃时，开始分馏带水，分馏出的二氯甲烷/水共沸混合物经冷凝，在分水器中分层，水在上层，可从上端分出，下层为二氯甲烷，回流入分馏柱。回流带水约6h后，基本不出水时，取样检测苯甘氨酸的残留，计算转化率，转化率98.2％，停止反应。共分出水37.7g，经气相色谱检测，含水65.8％，甲醇31.1％，二氯甲烷3.1％。
酯化反应完毕，改回流为蒸馏，先常压蒸出二氯甲烷和部分甲醇，再减压蒸出残留的甲醇，至甲醇基本蒸干。蒸出的二氯甲烷和甲醇可以直接套用于下一批反应。
甲醇蒸馏完毕，降温至18到20℃，加入100g水，保持以上温度，0.5小时之内用20％氨水，调节pH1.8～2.2，搅拌15分钟。取样检测苯甘氨酸甲酯含量为29.8％(HPLC)，折纯苯甘氨酸甲酯104.25g，收率95.42％。降温至20℃以下，直接用于酶法合成相应的β—内酰胺类抗生素(如头孢氨苄、头孢克洛、氨苄西林等)。
替换实施例：
制备方法同实施例1，区别在于：调整影响反应效果的几个因素，考察其对反应效果的影响。
替换例1-1，不加二氯甲烷；替换例1-2，调整二氯甲烷的用量50ml；替换例1-3，调整二氯甲烷的用量200ml；替换例1-4，调整反应温度50～55℃；替换例1-5，调整反应温度65～70℃；替换例1-6，调整柱顶温度37.5～38.0℃；并分别统计其对反应收率的影响，如表1所示：
表1：不同反应条件对收率的影响
分析：
如表1所示：与不加二氯甲烷相比，加入二氯甲烷并蒸馏脱水，转化率明显提高。随着二氯甲烷的用量的提高，收率也相应提高，当加入量为100ml，效果为最佳，继续增加二氯甲烷用量至200ml，收率不再明显变化。反应温度不到回流温度(70～75℃)，收率也明显偏低；柱顶温度低于38℃，不利于带走水分，收率下降明显。因此，最佳工艺为实例1所示条件。
实施例2：
试验装置：500ml玻璃反应瓶，装配有真空保温的玻璃分流柱，长度为150cm，内径2.5cm，内置玻璃弹簧填料；分馏柱顶端配分水器(上端出水)和玻璃冷凝器。
试验操作：在反应瓶中加入左旋苯甘氨酸100g和回收甲醇300ml，搅拌下，滴加硫酸80g，升温至70～75℃，全回流1h，稍冷，加入回收二氯甲烷120ml，升温回流，至顶温稳定在38.1～38.2℃时，开始分馏带水，分馏出的二氯甲烷/水共沸混合物经冷凝，在分水器中分层，水在上层，可从上端分出，下层为二氯甲烷，回流入分馏柱。回流带水约7h后，基本不出水时，取样检测苯甘氨酸的残留，计算转化率，转化率99.3％，停止反应。共分出水38.6g，经气相色谱检测，含水64.5％，甲醇32.3％，二氯甲烷3.2％。
酯化反应完毕，改回流为蒸馏，先常压蒸出二氯甲烷和部分甲醇，再减压蒸出残留的甲醇，至甲醇基本蒸干。蒸出的二氯甲烷和甲醇可以直接套用于下一批反应。
甲醇蒸馏完毕，降温至18到20℃，加入100g水，保持以上温度，0.5小时之内用15％氢氧化钠溶液，调节pH1.8～2.2，搅拌15分钟。取样检测苯甘氨酸甲酯含量为29.5％(HPLC)，折纯苯甘氨酸甲酯105.07g，收率96.15％。降温至20℃以下，直接用于酶法合成相应的β—内酰胺类抗生素(如头孢氨苄、头孢克洛、氨苄西林等)。
替换实施例：
制备方法同实施例2，区别在于：调整影响反应效果的几个因素，考察其对反应效果的影响。
替换例2-1，甲醇用试剂级，剂量不变；替换例2-2，二氯甲烷、甲醇都用试剂级，剂量不变；替换例2-3，调整二氯甲烷的用量为60ml；替换例2-4，调整二氯甲烷的用量为240ml；替换例2-5，调整甲醇(回收)的用量200ml；替换例2-6，调整甲醇(回收)的用量400ml；并分别统计其对反应收率的影响，
如表2所示：
表2：不同反应条件对收率的影响。
分析：
如表2所示：
甲醇和二氯甲烷用试剂级或回收品，收率没有明显影响。二氯甲烷用量减少为60ml，收率下降明显；二氯甲烷用量增加到240ml，收率没有明显变化。甲醇(回收)的用量减少为200ml，收率一定的下降；甲醇(回收)的用量增加到400ml；收率没有明显变化。

Claims (10)

1.一种苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在装有精馏分水装置的反应器中加入苯甘氨酸和甲醇，加入过量的浓硫酸，苯甘氨酸与浓硫酸的用量mol比为：1:1～1:2；然后加热回流进行酯化反应，再加入共沸带水剂二氯甲烷，通过精馏塔塔顶不间断地分出二氯甲烷与水共沸物带出的酯化反应所生成的水，回流带水一段时间后，苯甘氨酸酯化反应基本完全。
2.根据权利要求1所述的一种苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐的制备方法，其特征在于：苯甘氨酸与浓硫酸的用量mol比为1:1.2。
3.根据权利要求1所述的一种苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐的制备方法，其特征在于：所述酯化反应温度为70～75℃。
4.根据权利要求1所述的一种苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐的制备方法，其特征在于：所述二氯甲烷加入量为苯甘氨酸/二氯甲烷＝1:0.5～2.5g/ml。
5.根据权利要求1所述的一种苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐的制备方法，其特征在于：所述甲醇加入量为苯甘氨酸/甲醇＝1:2～4g/ml。
6.根据权利要求1所述的一种苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐的制备方法，其特征在于：在反应瓶中加入左旋苯甘氨酸100g和甲醇250ml，搅拌下，滴加硫酸80g，升温至70～75℃，全回流1h，稍冷，加入二氯甲烷100ml，升温回流，至顶温稳定在38.1～38.2℃时，开始分馏带水，分馏出的二氯甲烷/水共沸混合物经冷凝，在分水器中分层，水在上层，可从上端分出，下层为二氯甲烷，回流入分馏柱；回流带水约6h后，基本不出水时，取样检测苯甘氨酸的残留，计算转化率，转化率98.2％，停止反应；共分出水37.7g，经气相色谱检测，含水65.8％，甲醇31.1％，二氯甲烷3.1％。
7.根据权利要求1所述的一种苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐的制备方法，其特征在于：在反应瓶中加入左旋苯甘氨酸100g和回收甲醇300ml，搅拌下，滴加硫酸80g，升温至70～75℃，全回流1h，稍冷，加入回收二氯甲烷120ml，升温回流，至顶温稳定在38.1～38.2℃时，开始分馏带水，分馏出的二氯甲烷/水共沸混合物经冷凝，在分水器中分层，水在上层，可从上端分出，下层为二氯甲烷，回流入分馏柱；回流带水约7h后，基本不出水时，取样检测苯甘氨酸的残留，计算转化率，转化率99.3％，停止反应；共分出水38.6g，经气相色谱检测，含水64.5％，甲醇32.3％，二氯甲烷3.2％。
8.根据权利要求6或7所述的一种苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐的制备方法，其特征在于：酯化反应完毕，改回流为蒸馏，先常压蒸出二氯甲烷和部分甲醇，再减压蒸出残留的甲醇，至甲醇基本蒸干，蒸出的二氯甲烷和甲醇可以直接套用于下一批反应。
9.根据权利要求6或7所述的一种苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐的制备方法，其特征在于：甲醇蒸馏完毕，降温至18到20℃，加入100g水，保持以上温度，0.5小时之内用15％氢氧化钠溶液，调节pH1.8～2.2，搅拌15分钟；取样检测苯甘氨酸甲酯含量为29.5％，折纯苯甘氨酸甲酯105.07g，收率96.15％；降温至20℃以下，直接用于酶法合成相应的β—内酰胺类抗生素。
10.根据权利要求8所述的一种苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐的制备方法，其特征在于：通过精馏塔塔顶不间断地分出二氯甲烷与水共沸物带出的酯化反应所生成的水，酯化反应完成后，蒸馏回收二氯甲烷和甲醇，减压蒸出残留的甲醇，加入适量的水，用碱中和掉过量的硫酸，调节pH值1～3，所用碱是指：氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺的一种或其水溶液。
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