CN105061283A - 氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents

氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法，以金属氯化物为催化剂在合适溶剂中，氨基酸与氯化氢先生成氨基酸盐酸盐，然后，在回流温度下与苯甲醇酯化，通过共沸带出生成水，推动酯化反应，反应完成后，过滤热反应液，从而除去催化剂，再低压脱除低沸物(溶剂)，经重结晶等后处理过程，得到目标产物氨基酸苄酯盐酸盐。重结晶后的母液循环套用，循环次数为5次以上。本方法具有原料成本较低、转化率较高、后处理较简单、不需要氯化亚砜等氯化剂、三废排放较少等优点，适用于工业化生产。

Description

氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
氨基酸苄酯盐酸盐目前主要的合成方法是采用氯化亚砜作氯化剂，再与醇生成酯。有关氨基酸苄酯盐酸盐合成工艺的报道很少，(Molecules2007,12,1125-1135)中进行了简单说明，以脯氨酸和苯甲醇作为原料，利用氯化亚砜作为催化剂，得到脯氨酸苄酯盐酸盐，收率为68％。该方法存在的缺陷是：由于SOCl2活性高，反应剧烈，须低温操作，且SOCl2毒性较大，放出摩尔量的SO2，三废大，原子经济性差，环境污染严重。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简洁、后处理简单、收率高、污染少的氨基酸苄酯盐酸盐的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法，依次包括以下步骤：
1)、初始反应，依次进行以下步骤：
①、将氨基酸、溶剂、作为催化剂的金属氯化物投入容器(例如为三口烧瓶)中，再通入氯化氢气体，室温下反应生产氨基酸盐酸盐(用于保护氨基)；反应时间为0.5～1小时；氯化氢气体与氨基酸的摩尔比为1:1；
②、之后将苯甲醇投入容器中，继续通入氯化氢气体，在回流温度下进行反应，于共沸带水过程中滴加溶剂(滴加溶剂速率＝共沸带水过程中溶剂被带出的速率)，从而维持反应中溶剂的量，反应2～4小时后，趁热过滤反应液，从而获得含有催化剂的滤渣(备注说明：该“趁热过滤反应液”是为了除去作为催化剂的金属氯化物，其能在后续步骤中使用)；旋蒸过滤后的反应液(冷却至室温后减压旋蒸)，从而除去反应液中所含的溶剂，重结晶冷却析出固体，用溶剂洗涤后，过滤，分别得滤液和滤饼，滤饼经干燥，得氨基酸苄酯盐酸盐；
氨基酸与苯甲醇的摩尔比为1:1～1.5(较佳为1:1～1.08)；
氨基酸与步骤①和步骤②通入氯化氢气体的总摩尔比为1:1.2～1:1.6(较佳为1：1.2～1.32)；
氨基酸与作为催化剂的金属氯化物的摩尔之比为1:0.8～1:1.2(较佳为1:1)；
将所述滤液旋蒸至步骤①投入溶剂的0.5～0.7体积倍，作为下一个循环的母液；
备注说明：
共沸带水过程中蒸出的混合液(该混合液由溶剂和水组成)，经除水处理后在下一个步骤中作为滴加时所需的溶剂使用(从而实现循环利用)；
上述滤液由作为产物的脯氨酸酯类盐酸盐、作为原料的氨基酸盐酸盐溶解在溶剂中所形成的；
上述含有催化剂的滤渣，主要为作为催化剂的金属氯化物，还包括少量的氨基酸和氨基酸苄酯盐酸盐；
2)、循环套用：
将步骤①中的溶剂改成占步骤①0.5～0.8体积倍的溶剂，以步骤1)所得的母液和含有催化剂的滤渣代替步骤①中的催化剂；其余同步骤1)，进行氨基酸苄酯盐酸盐的制备，从而实现循环套用。
作为本发明的氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法的改进：所述金属氯化物为FeCl3或ZnCl2。
作为本发明的氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法的进一步改进：
所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、正己烷或环己烷；
所述步骤①中溶剂的体积与氨基酸摩尔之比为30～50ml溶剂/0.1mol氨基酸。
作为本发明的氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法的进一步改进：所述氨基酸为脯氨酸、色氨酸或缬氨酸。
作为本发明的氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法的进一步改进：所述步骤②中回流反应(带水回流反应)的温度为35～115℃，反应时间为2～4h。
作为本发明的氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法的进一步改进：循环套用的次数为至少5次(即，单次循环后，得到的母液可用于下一个循环套用，套用次数为5次以上)。
本发明的氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法，以金属氯化物为催化剂在合适溶剂中，氨基酸与氯化氢先生成氨基酸盐酸盐，然后，在回流温度下与苯甲醇酯化，通过共沸带出生成水，推动酯化反应，反应完成后，过滤热反应液，从而除去催化剂，再低压脱除低沸物(溶剂)，经重结晶等后处理过程，得到目标产物氨基酸苄酯盐酸盐。重结晶后的母液循环套用，循环次数为5次以上。
本发明的色氨酸酯类盐酸盐合成的反应方程式如下：
本方法具有原料成本较低、转化率较高、后处理较简单、不需要氯化亚砜等氯化剂、三废排放较少等优点，适用于工业化生产。
具体实施方式
实施例1、一种脯氨酸苄酯盐酸盐的制备方法，以脯氨酸和苯甲醇为原料，即，选用脯氨酸作为氨基酸，依次进行以下步骤：
步骤1：将11.5g(0.1mol)脯氨酸、30ml二氯乙烷和16.2g(0.1mol)FeCl3投入250ml三口烧瓶中，以1.25ml/s的速率通入氯化氢气体(0.5h的反应时间内一直以该速率通入氯化氢气体)，室温下反应0.5h。通入HCl共计2250ml，摩尔量0.1mol。
之后将11.66g(0.108mol)苯甲醇(脯氨酸：苯甲醇＝1:1.08)投入三口烧瓶中，以0.05ml/s通入氯化氢(3h的反应时间内一直以该速率通入氯化氢气体)，在回流条件下，蒸出含水的二氯乙烷(即为，共沸带水过程中蒸出的混合液)，并向反应系统以相同的速度滴加无水二氯乙烷，从而维持反应中二氯乙烷的量基本不变，反应3小时完成，共蒸出120mL共沸物(即，混合液，也即，含水的二氯乙烷)，共通入HCl540mL(0.024mol)。趁热过滤反应液，从而获得含有催化剂的滤渣(备注说明：该“趁热过滤反应液”是为了除去作为催化剂的金属氯化物，其能在后续步骤2中使用)。
过滤后的反应液冷却至室温后减压旋蒸(10mmHg的压力、40℃的温度)除去剩余的二氯乙烷溶剂，在-10℃下重结晶冷却析出固体，用20ml的0℃冰二氯乙烷洗涤、过滤(保留滤液)，40℃下干燥滤饼5h，得脯氨酸苄酯盐酸盐18.20g，收率为75.3％。
保留带水过程蒸出的混合液120ml，经除水处理(用无水硫酸钠除水，每100ml二氯甲烷加入5g无水硫酸钠)后得到无水二氯乙烷118mL，可在步骤2中循环利用。
将保留的滤液旋蒸(10mmHg的压力、40℃的温度)至20ml，作为下一个循环的母液(即，作为原料投入步骤2中)。
步骤2：首次套用：
将11.5g(0.1mol)脯氨酸、15ml二氯乙烷以及第一轮(步骤1)所得的母液20ml和含有催化剂的滤渣投入250ml三口烧瓶中，以1.25ml/s的速率通入氯化氢气体，室温下反应0.5h。通入HCl共计2250ml，摩尔量0.1mol。
之后将1.08g(0.1mol)苯甲醇(脯氨酸：苯甲醇＝1:1)投入三口烧瓶中，以0.05ml/s通入氯化氢，在回流条件下，蒸出含水的二氯乙烷，并向反应系统以相同的速度滴加无水二氯乙烷(可使用步骤1中处理后所得的二氯乙烷)，维持反应中二氯乙烷的量基本不变，反应3小时后共蒸出共沸物(即，含水的二氯乙烷)130ml，共通入HCl540mL(0.024mol)。过滤热反应液(趁热过滤反应液)，从而获得含有催化剂的滤渣(备注说明：该“趁热过滤反应液”是为了除去作为催化剂的金属氯化物，其能在后续步骤3中使用)；所得的过滤后反应液冷却至室温后，再减压旋蒸(10mmHg的压力、40℃的温度)反应液除去剩余的二氯乙烷溶剂，在-10℃下重结晶冷却析出固体，用20ml的0℃冰二氯乙烷洗涤、过滤(保留滤液)，40℃下干燥滤饼5h，得脯氨酸甲酯盐酸盐21.19g，收率为87.7％。
保留蒸出的带水混合液130ml，经除水处理后得到无水二氯乙烷约128mL，可在下述步骤3中循环利用。保留滤液，并将滤液旋蒸(10mmHg的压力、40℃的温度)至20ml，作为下一个循环的母液(即，作为原料投入步骤3中)。
步骤3：第二次套用：
将11.5g(0.1mol)脯氨酸、20ml二氯乙烷以及步骤2)所得的母液20ml和含有催化剂的滤渣投入250ml三口烧瓶中，以1.25ml/s的速率通入氯化氢气体，室温下反应0.5h。通入HCl共计2250ml，摩尔量0.1mol。
之后将1.08g(0.1mol)苯甲醇(脯氨酸：苯甲醇＝1:1)投入三口烧瓶中，以0.05ml/s通入氯化氢，在回流条件下，蒸出含水的二氯乙烷，并向反应系统以相同的速度滴加无水二氯乙烷(可使用步骤2中处理后所得的二氯乙烷)，从而维持反应中二氯乙烷的量基本不变，反应3小时后共蒸出共沸物(即，含水的二氯乙烷)140ml，通入HCl540mL(0.024mol)。过滤热反应液，从而获得含有催化剂的滤渣；所得的过滤反应液冷却至室温后，再减压旋蒸(10mmHg的压力、40℃的温度)反应液除去剩余的二氯乙烷溶剂，在-10℃下重结晶冷却析出固体，用20ml的0℃冰二氯乙烷洗涤、过滤(保留滤液)，40℃下干燥滤饼5h，得脯氨酸甲酯盐酸盐24.04g，收率为99.5％。
保留蒸出的共沸物，经除水处理后得到的无水二氯乙烷可在后述步骤中循环利用。保留滤液，并将滤液旋蒸(10mmHg的压力、40℃的温度)至20ml，作为下一个循环的母液(即，作为原料投入后续步骤中)。
(4)、重复上述套用，至第5次时，得脯氨酸甲酯盐酸盐24.04g(0.0995mol)，收率为99.5％。
改变实施例1中的以下反应条件：氨基酸种类(Aminoacid)、催化剂种类、HCl总用量(简称M)，溶剂种类(S)、溶剂用量(V)、反应时间(简称t)，得到实施例2～16，从而获得相应的色氨酸酯类盐酸盐的产品质量(w)、产品收率简称(y)。氨基酸与苯甲醇的摩尔比保持改变。具体内容及数据结果见表1。
表1
备注说明：
当氨基酸为脯氨酸时，所的产物为脯氨酸苄酯盐酸盐；
当氨基酸为色氨酸时，所的产物为色氨酸苄酯盐酸盐。
当氨基酸为缬氨酸时，所的产物为缬氨酸苄酯盐酸盐。
对比例、将实施例1中的催化剂由FeCl3改成氯化钠、氯化镁、三氯化铝，摩尔量不变；其余等同于实施例1。所得结果如表2所示。
表2
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (6)

1.氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法，其特征是依次包括以下步骤：
1)、初始反应，依次进行以下步骤：
①、将氨基酸、溶剂、作为催化剂的金属氯化物投入容器中，再通入氯化氢气体，室温下反应生产氨基酸盐酸盐；反应时间为0.5～1小时；氯化氢气体与氨基酸的摩尔比为1:1；
②、之后将苯甲醇投入容器中，继续通入氯化氢气体，在回流温度下进行反应，于共沸带水过程中滴加溶剂，从而维持反应中溶剂的量，反应2～4小时后，趁热过滤反应液，从而获得含有催化剂的滤渣；旋蒸过滤后的反应液，从而除去反应液中所含的溶剂，重结晶冷却析出固体，用溶剂洗涤后，过滤，分别得滤液和滤饼，滤饼经干燥，得氨基酸苄酯盐酸盐；
氨基酸与苯甲醇的摩尔比为1:1～1.5；
氨基酸与步骤①和步骤②通入氯化氢气体的总摩尔比为1:1.2～1:1.6；
氨基酸与作为催化剂的金属氯化物的摩尔之比为1:0.8～1:1.2；
将所述滤液旋蒸至步骤①投入溶剂的0.5～0.7体积倍，作为下一个循环的母液；
2)、循环套用：
将步骤①中的溶剂改成占步骤①0.5～0.8体积倍的溶剂，以步骤1)所得的母液和含有催化剂的滤渣代替步骤①中的催化剂；其余同步骤1)，进行氨基酸苄酯盐酸盐的制备，从而实现循环套用。
2.根据权利要求1所述的氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法，其特征是：所述金属氯化物为FeCl3或ZnCl2。
3.根据权利要求2所述的氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法，其特征是：
所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、正己烷或环己烷；
所述步骤①中溶剂的体积与氨基酸摩尔之比为30～50ml溶剂/0.1mol氨基酸。
4.根据权利要求2或3所述的氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法，其特征是：所述氨基酸为脯氨酸、色氨酸或缬氨酸。
5.根据权利要求4所述的氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法，其特征是：所述步骤②中回流反应的温度为35～115℃，反应时间为2～4h。
6.根据权利要求1～5任一所述的氨基酸苄酯盐酸盐的制备方法，其特征是：循环套用的次数为至少5次。
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CN106905174A (zh) * 2017-03-22 2017-06-30 浙江昂利康制药股份有限公司 一种双氢苯甘氨酸甲酯硫酸氢甲酯盐的制备方法
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