CN103237801A - 对细胞有凋亡诱导活性的喹啉或喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含式(I)的喹啉或喹唑啉衍生物、其可药用盐、异构体、水合物和溶剂化物作为活性组分的药物组合物，其有效预防和治疗由凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein，IAP)过表达诱发的癌症、炎症、自身免疫病或神经退行性疾病。

Description

对细胞有凋亡诱导活性的喹啉或喹唑啉衍生物
技术领域
本发明涉及有效预防或治疗由凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptisisprotein，IAP)过表达诱发的癌症、炎症、自身免疫病或神经退行性疾病的新型喹啉或喹唑啉衍生物；和包含其的药物组合物。
发明背景
凋亡或程序化细胞死亡在多细胞生物体的稳态中发挥重要作用。该凋亡通过调节细胞生长和死亡来维持生物体，但是，如果它被一些因素抑制，则可导致包括癌症、自身免疫病、神经退行性疾病等的病理多样性[参见Thompson，C.B.Science，267，1456-1462(1995)；Hanahan，D.&Weinberg，R.A.，Cell，100，57-70(2000)]。
在肿瘤发生阶段，凋亡的这种调节步骤允许IAP(凋亡抑制蛋白)通过过表达在细胞内累积，以抑制经历凋亡阶段的突变癌细胞的程序化细胞死亡，从而抑制通过多种凋亡信号(例如，刺激如DNA损伤、化学剂和紫外光)在癌细胞发生、生长和转移过程中进行的自然凋亡机制[参见George L.M.，Biochemistry，41，7344-7349，(2002)；Yigong Shi，NatureRev.Mol.Cell.Bio.，5，897-907，(2004)]。
IAP结合胱天蛋白酶(caspase)(一类参与程序化细胞死亡的半胱氨酸蛋白酶)并使其失活。胱天蛋白酶结合IAP的BIR结构域(杆状病毒IAP重复结构域)——约70个氨基酸的锌结合基序。XIAP(人X染色体编码的IAP)、cIAP1(细胞IAP1)和cIAP2(细胞IAP2)的N端各由三个串联邻接的BIR结构域组成，而其他哺乳动物IAP具有一个BIR结构域。XIAP是IAP类中最有效的胱天蛋白酶抑制剂，其分别结合胱天蛋白酶-9(起始胱天蛋白酶，the initiator caspase)和胱天蛋白酶3/7(效应胱天蛋白酶，the effector caspase)二者。虽然cIAP1和cIAP2在程序化细胞死亡中的作用仍然未知，但是二者都结合TNF受体1信号复合物。
Smac/DIABLO(胱天蛋白酶的第二线粒体活化子/具有低pI的直接IAP结合蛋白)——一种在凋亡信号释放过程中从线粒体释放的多肽——通过结合IAP结合的相同位点来调节IAP活性。此外，在许多肿瘤细胞中发现了IAP基因扩增和IAP过表达。
因为以上原因，所以认为肿瘤细胞对凋亡的抗性是肿瘤进展的重要机制，因此已提出，利用肿瘤细胞与正常细胞机制之间的不同可作为有效的抗癌治疗策略。此外，这些药物必须选择性地作用于癌细胞，并且对正常细胞没有不利影响。
多个国际制药商已研究了这样的药物，如Novartis在WO2008/073305A1、WO2008/073306A1、WO2008/016893A2、WO2006/107963A1、WO2006/113376A1和WO2005/097791A1，Genetech在WO2009/089502A1和WO2008/079735A1，Aegera在WO2007/131366A1，TetraLogic在WO2008/014252A2等所公开的。
关于抑制IAP的方法，目前正在进行对Smac/DIABLO(天然IAP抑制蛋白)结构模拟物的研究。结果发现关键序列丙氨酸-缬氨酸-脯氨酸-异亮氨酸(Ala-Val-Pro-Ile，AVPI)是与IAP结合的必需蛋白[参见YigongShi，Nature structural biology，8，394-401，(2001)]。该关键序列(AVPI或AVPF)在体外测定中表现出120-500nM的药理活性，但是不能克服其低的细胞渗透性。
本发明人尝试寻找具有天然IAP抑制序列AVPI特性并且具有良好细胞渗透性的化合物，以及评价所述化合物对癌症、炎症、自身免疫病和神经退行性疾病的活性。因此，我们已成功鉴定了对IAP有极佳选择性效力的新型喹啉或喹唑啉衍生物。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供新型化合物和包含所述化合物的药物组合物，所述化合物选择性地且有效地抑制由凋亡抑制引起的癌细胞生长、炎性疾病、自身免疫病和神经退行性疾病，同时不利副作用尽可能低。
根据本发明的一个方面，提供了选自以下的化合物：式(I)的喹啉或喹唑啉衍生物及其可药用盐、异构体、水合物和溶剂化物：
其中，
Z是CH或N；
X是C(＝O)或CH2；
Y是氢、-NR6R7、-NR6C(＝O)R7或-NR6C(＝O)NR6R7；
n是0至3的整数；
R1是氢、C1-6烃基、C1-6烷酰基、C2-6烯酰基或C2-6炔酰基；
R2是氢或C1-3烃基；
R3是氢、C1-6烃基、C3-6环烃基或C3-6炔氧基C1-4烃基；
R4和R5各自独立地为氢、-O(CH2)m-C1-6烃基、-O(CH2)m-C3-6环烃基、-O(CH2)m-C3-6杂环烃基、-O(CH2)m-C5-10芳基、-O(CH2)m-C5-10杂芳基或-O(CH2)m-C1-3烃氧基(alkoxy)，其中m是0至3的整数；
R6是氢或C1-6烃基；以及
R7是氢、C1-8烃基、-(CH2)l-C3-6环烃基、-(CH2)l-C3-6杂环烃基、-(CH2)l-C5-10芳基或-(CH2)l-C5-10杂芳基，其中l是0至3的整数；其中：
所述R6和R7任选地连接在一起形成环结构；以及
所述R7被一个或更多个选自以下的取代基任选取代：卤素、-CF3、-NO2、-CN、C1-8烃基、-(CH2)pNR8R9、-(CH2)pOR10、-(CH2)pC(＝O)R11、-(CH2)pC(＝O)OR10、-(CH2)pC(＝O)NR8R9、-(CH2)pNR8C(＝O)R11、-(CH2)pSR12、-(CH2)pS(＝O)R11、-(CH2)pS(＝O)2R11和-(CH2)p-C3-6环烃基、-(CH2)p-C3-6杂环烃基、-(CH2)p-C5-10芳基和-(CH2)p-C5-10杂芳基，其中p是0至3的整数；其中：
所述R8、R9、R10、R11和R12各自独立地为卤素、-CF3、-NO2、-CN、C1-6烃基、-(CH2)q-C3-6环烃基、-(CH2)q-C3-6杂环烃基、-(CH2)q-C2-4烯基、-(CH2)q-C2-4炔基、-(CH2)q-C5-10芳基或-(CH2)q-C5-10杂芳基，其中q是0至3的整数；以及
所述R8和R9任选地连接在一起形成环结构。
根据本发明的另一方面，提供了包含所述化合物和可药用载体的药物组合物。
根据本发明的又一方面，提供了用于预防或治疗癌症、炎症、自身免疫病或神经退行性疾病的药物组合物，其包含所述化合物。
根据本发明的又一方面，提供了包含两种或更多种所述化合物的化合物文库。
发明详述
除非另有说明，否则本文使用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
除非另有说明，否则本文使用的术语“烃基(alkyl)”指直链、环或具有支链的烃基。
除非另有说明，否则本文使用的术语“环烃基(cycloalkyl)”指环状烃基，包括环丙基等。
除非另有说明，否则本文使用的术语“芳基”指芳族基团，包括苯基、萘基等。
除非另有说明，否则本文使用的术语“杂环烃基(heterocycloalkyl)”指包含选自O、N和S的杂原子的环状烃基，包括单环、二环烃基等。单杂环烃基的实例包括哌啶基、吗啉基、噻吗啉基(thiamorpholinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、哌嗪基及其类似基团，但不限于此。
除非另有说明，否则本文使用的术语“杂芳基”指包含选自O、N和S的杂原子的芳族基团，包括单环或二环基团等。单环杂芳基的实例包括噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基及其类似基团，但不限于此。二环杂芳基的实例包括吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、furinyl、呋喃并吡啶基(furolyridinyl)及其类似基团，但不限于此。
本发明化合物还可形成可药用盐。这些盐可以是含阴离子的可药用无毒酸加成盐，但不限于此。例如，所述盐可包括由以下形成的酸加成盐：无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等；有机碳酸，如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸等；和磺酸，如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等。其中，优选由硫酸、甲磺酸或氢卤酸等形成的酸加成盐。
同时，本发明化合物可具有不对称碳中心，因此可以以以下形式呈现：R或S异构体、外消旋化合物、非对映异构体混合物或单独的非对映异构体，这些所有的异构体和混合物包括于本发明范围内。
此外，式(I)化合物的溶剂化物和水合物包括于本发明范围内。
在本发明式(I)的喹啉或喹唑啉衍生物中，优选地，Z是CH或N；X是C(＝O)或CH2；R1是氢、甲基或acroyl；R2是甲基；R3是叔丁基、环己基或propazyloxyethyl；R4是氢或苄氧基；R5是氢、甲氧基、甲氧基乙基或3-四氢呋喃基氧基；n是0至2的整数；以及Y选自氢、胺、4-溴-2-氟苯胺、3-氯-2-氟苯胺、3，4-二氯-2-氟苯胺、5-氯苯并-[1，3]间二氧杂环戊烯-4-胺、2，4-二氟-3-氯苯胺、4-氯-3-氟氨基苯、苯甲氨基、2-氯-N1-对甲苯基苯-1，4-二胺、2-氯苯胺、4-甲氧基苯胺、甲胺、哌啶、2-甲基苯胺、2，4-二氟苯胺、2-甲氧基苯胺、N-甲基苯胺、2-氨基萘、2-氨基吡啶、(S)-α-甲基苄胺、2，4-二氟苄胺、3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺、环己胺、4-联苯胺、4-苯氧基苯胺、2，3-二氟苯胺、二甲胺、2-三氟甲基苯胺、1-苯基脲、2-腈苯胺(2-nitrileaniline)、3，4-二氯-2-氟-N-甲基苯胺、2-吗啉苯胺、1，2，3，4-四氢喹啉、2，3-二氢-1H-茚-5-胺、5-氨基喹啉、6-氨基喹啉、8-氨基喹啉、1H-吲唑-5-胺、1-氨基萘、乙酰胺、4-氟苯胺、4-氯苯胺、3-乙炔基苯胺、3-氯苯胺、3-甲氧基苯胺、2，4-二氯苯胺、2，6-二氟苯胺、2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺、苯甲酰胺、4-二甲氨基苯胺、4-二乙氨基苯胺、4-(吡咯烷-1-基)苯胺、4-(哌啶-1-基)苯胺、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺、3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺、3-氟-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺、N-(4-氨基苯基)乙酰胺、4-氨基吡啶、4-氨基-N-甲基苯甲酰胺、N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺、N-(3-氨基-4-氯苯基)乙酰胺、1-(2-氟苯基)脲、2，3-二氯苯胺、2-溴-4-氟苯胺、2-氯吡啶-3-胺、2-氯-N1，N1-二乙基苯-1，4-二胺、2-苯乙胺、3，5-二氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺、3-氯-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯胺、3-氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯胺、3-氯-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯胺、3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯胺、3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺、3-氯-4-(哌啶-1-基)苯胺、3-氯-4-吗啉苯胺、3-氟-4-(哌啶-1-基)苯胺、4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯胺、4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯胺、4-([1，4′-联哌啶]-1′-基)苯胺、4-(1-甲基哌啶-3-基)苯胺、4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺、4-(1H-咪唑-1-基)苯胺、4-(2-丙炔-1-基氧基)苯胺、4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯胺、4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯胺、4-(4-甲基哌啶-1-基)环己胺、4-(哌啶-1-基甲基)苯胺、4-吗啉苯胺、4-溴-2-氯苯胺、4-溴-3-氯-2-氟苯胺、5-氨基吲哚啉-2-酮、6-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶-3-胺、6-氯吡啶-3-胺、7-氨基-2-甲基-4H-色烯-4-酮、环己基甲胺、4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺、3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺和N-(4-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。此外，所述可药用盐优选盐酸盐。
本发明的优选喹啉或喹唑啉衍生物的实例如下。除衍生物之外，可使用其可药用盐、异构体、水合物或溶剂化物。
1)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
2)(S)-N-(4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
3)(S)-N-(4-(5-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
4)(S)-N-(4-(3-氯-2-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
5)(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
6)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
7)(S)-N-(4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
8)(S)-N-(4-(3，4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
9)(S)-N-(4-(4-溴-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
10)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-(2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
11)(S)-N-(4-苯氨基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
12)(S)-1-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
13)(S)-1-((S)-2-((S)-2-丙烯酰胺基丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
14)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
15)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
16)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-氟苯氨基)-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
17)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(2，3，4-三氟苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
18)(S)-N-(4-苄氨基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
19)(S)-N-(4-(3-氯-4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
20)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺、
21)(S)-N-(4-(2-氯苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
22)(S)-N-(4-(2-溴苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
23)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(甲氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
24)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
25)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺、
26)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)哌啶-3-甲酰胺、
27)(S)-N-(4-(邻甲苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
28)(S)-N-(4-(2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
29)(S)-N-(4-(4-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
30)(S)-N-(4-(2-甲氧基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
31)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(甲基(苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
32)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(萘-2-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
33)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(吡啶-2-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
34)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((S)-1-苯甲氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
35)(S)-N-(4-(2，4-二氟苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
36)(S)-N-(4-氨基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
37)(S)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
38)(S)-N-(4-(环己基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
39)(S)-N-(4-(联苯基-4-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
40)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-苯氧基苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
41)(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((s)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
42)(S)-N-(4-(2，3-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
43)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-羟基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
44)(S)-N-((S)-1-((S)-2-(4-((4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-氧基)甲基)哌啶)-1-羰基)-1-吡咯烷基)-3，3-二甲基氧代丁烷-2-基)-2-(甲氨基)丙酰胺、
45)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((2S，3R)-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)-3-(丙-2-炔基氧基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
46)(2S，4R)-4-(苄氧基)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
47)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(2-吗啉代苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
48)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
49)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-甲氧基苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
50)(S)-N-(4-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
51)(S)-N-(4-(5-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
52)(S)-N-(4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
53)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(喹啉-6-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
54)(S)-N-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
55)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-(4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
56)(S)-N-(4-(4-氯苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
57)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(3-甲氧基苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
58)(S)-N-(4-(2，4-二氯苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
59)(S)-N-(4-(2，6-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
60))(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
61)(S)-N-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
62)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(喹啉-3-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
63)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(喹啉-5-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
64)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-二甲氨基)苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
65)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-(吡咯烷-1-基)苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
66)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-(哌啶-1-基)苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
67)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
68)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-二乙氨基)苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
69)(S)-N-(4-(4-乙酰胺基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
70)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
71)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
72)(S)-N-(4-((1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
73)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
74)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-(甲基氨基甲酰基)苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
75)(S)-N-(4-(5-乙酰氨基-2-氯苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
76)(S)-N-(4-(4-苯甲酰胺基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
77)(S)-N-(4-(环己基甲基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
78)(S)-N-(4-((2-氯吡啶-3-基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
79)(S)-N-(4-((6-氯吡啶-3-基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
80)(S)-N-(4-((4-溴-2-氯苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
81)(S)-N-(4-((2，3-二氯苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
82)(S)-N-(4-((2-溴-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
83)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
84)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((6-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
85)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-((3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
86)(S)-N-(4-((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
87)(S)-N-(4-((4-溴-3-氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
88)(S)-N-(4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
89)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
90)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-吗啉代苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
91)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(2-丙炔-1-基氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
92)(S)-N-(4-((3-氯-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
93)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((2-甲基-4-氧代-4H-色烯-7-基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
94)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((2-氧代吲哚啉-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
95)(S)-N-(4-((3-氯-4-吗啉代苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
96)(S)-N-(4-((3-氯-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
97)(S)-N-(4-((3-氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
98)(S)-N-(4-((3-氯-4-(4-丙基-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
99)(S)-N-(4-((3-氯-4-(二乙氨基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
100)(S)-N-(4-((4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯里嗪-2-甲酰胺((S)-N-(4-((4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenyl)amino)-7-methoxyquinazolin-6-yl)-1-((S)-3，3-dimethyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)butanoyl)pyrrolizine-2-carboxamide)、
101)(S)-N-(4-((3，5-二氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
102)(S)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
103)(S)-N-(4-((4-([1，4′-联哌啶]-1′-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
104)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
105)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
106)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
107)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
108)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
109)(2S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
110)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯里嗪-2-甲酰胺((S)-1-((S)-3，3-dimethyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)butanoyl)-N-(7-methoxy-4-((4-(4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)pyrrolizine-2-carboxamide)、
111)(S)-N-(4-((4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
112)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、和
113)(S)-N-(4-((3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺。
可使用反应方案1所示的用于制备Smac/DIABLO结构模拟物文库的一般反应方案进行本发明文库的肽类似物的合成，并且可使用MicroMassZQTM(Waters)进行质量分析。
包含通过这种方法制备的衍生物、盐、异构体、水合物或溶剂化物作为活性组分的药物组合物可用于预防和治疗由1AP过表达引起的癌症、炎症、自身免疫病和神经退行性疾病。
本发明的药物组合物可根据常规方法配制，并且可制备成口服制剂形式，例如片剂、丸剂、粉末、胶囊、糖浆剂、乳剂、微乳剂等；或可制备成肠胃外制剂形式，例如肌内、静脉内或皮下施用。
对于口服制剂，载体例如纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖(dextrose)、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂等。对于可注射制剂，可使用载体例如水、盐水、葡萄糖溶液、葡萄糖溶液类似物、醇、二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂等。
此外，本发明提供了用于预防或治疗对象的癌症、炎症、自身免疫病或神经退行性疾病的方法，其包括向有此需要的对象施用本发明的化合物。
本发明化合物施用于人(约70kg体重)的建议日剂量可在1mg/天至2,000mg/天的范围内。本发明化合物可以以每天分次剂量或单剂量施用。应理解，日剂量应根据多种相关因素(包括待治疗对象的病症、年龄、体重和性别，施用途径和疾病的严重程度)来确定；因此，以上建议的剂量不应以任何方式理解为限制本发明的范围。
在以下制备方法和实施例中使用以下缩写：
Boc-：叔丁氧羰基          Cbz-：2-苄氧羰基氨基
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺  DMAP：N，N-二甲氨基吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺    DMSO：二甲亚砜
EA：乙酸乙酯
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
Fmoc-：9-芴甲氧羰基
HATU：[2-(1H-9-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐]
Hex.：己烷                HOBT：N-羟基苯并三唑
Mass：质量色谱            MC：二氯甲烷
MeOH：甲醇                -OBn：-O-苄基
THF：四氢呋喃             TLC：薄层层析
Tle：叔丁基甘氨酸         Chg：环己基甘氨酸
Ala：丙氨酸               MeAla：甲基丙氨酸
本发明式(I)的化合物可通过反应方案1所示的固相合成方法来制备。
[反应方案1]
Figure BDA00002870808300161
其中：
X、Y、R1至R5和n与式(I)中定义的意义相同，PG代表保护基，W代表-COOH或-CHO。
在反应方案1中，根据Y基基团，步骤IV和V的顺序可改变。在以下分步反应中举例说明反应过程。
步骤(I)
向2-氨基-4-氟苯甲酸(1当量)和甲酰胺(5～6当量)的混合物中添加催化量(甲酰胺体积的1/160～1/140)的N，N-二甲基甲酰胺并搅拌。将混合物加热至170～190℃的温度，再搅拌12-14小时。将混合物冷却至室温后，添加蒸馏水(甲酰胺体积的7～8倍)。将所得混合物搅拌20～40分钟并过滤，以得到作为固体的期望化合物。
步骤(II)
在-10～0℃经10～20分钟将步骤(I)所得化合物(1当量)逐步添加到硫酸(0.3～0.4mL/mmol)和硝酸((0.3～0.4mL/mmol)的混合溶液中。将溶液在室温下搅拌1～2小时并加热至100～120℃的温度，然后再搅拌2～3小时。将溶液冷却至室温，并添加冰水(10mmol/9～12mL)。将所得混合物搅拌20～30分钟并过滤，以得到作为固体的期望化合物。
步骤(III)
向步骤(ID所得化合物(1当量)中添加亚硫酰氯(2.0～2.5mL/g)和磷酰氯(1.4～1.6mL/g)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。将溶液加热至90～110℃。当化合物完全溶解，将溶液搅拌2～3小时。将溶液冷却至室温并在减压下蒸馏溶剂。将所得残余物与甲苯(14～16mL/g)混合，并在减压下再次蒸馏。重复该过程三次以得到期望化合物。
步骤(IV)
将步骤(III)所得化合物(1当量)和胺(1.1～1.3当量)溶解于2-丙醇(20～22mL/g)中。将混合物加热至70～90℃并再搅拌4～5小时。然后将混合物冷却至室温，用丙酮(20～25mL/g)稀释，并搅拌10～20分钟。过滤所得混合物以得到作为固体的期望化合物。
步骤(V)
将步骤(IV)所得化合物(6.3g，17.18mmol)和NaYa(Ya＝R5；2.5～3.0当量)溶解于DMSO(1.8～2.2mL/g)中。经10～20分钟向混合物中添加KOTMS(三甲基硅醇钾；3.5～4.5当量)。将混合溶液搅拌4～5小时并使用TLC确定反应完成。然后，在-10～0℃下添加水(15～20mL/g)并将溶液搅拌30～40分钟。过滤所得混合物，用水冲洗，并干燥以得到作为固体的期望化合物。
步骤(VI)
将铁(0.9～1.1mg/g)稀释于5％乙酸水溶液(5～6mL/g)中并将溶液加热至90～110℃使其活化。将步骤(V)所得化合物(1当量)溶解于二氯甲烷(3～4mL/g)和乙酸(1～1.5mL/g)中，并将混合物添加到活化铁中，然后在90～110℃下回流2～3小时。反应完成之后，将混合溶液通过硅藻土垫过滤，用氯仿和异丙醇(4：1(v/v)，80～90mL/g)的混合物冲洗，并用碳酸氢钠水溶液冲洗所得滤液。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下干燥以得到期望化合物。
步骤(VIl)
将步骤(VI)所得化合物(1当量)和Ala-Tle-Pro衍生物(1.0～1.2当量)和EDCI(1.2～1.4当量)溶解于吡啶(29～31mL/g)溶剂中。将混合物加热至55～65℃，再搅拌4～5小时，在减压下蒸馏，然后经柱色谱纯化以得到期望化合物。
步骤(VIII)
将步骤(VII)所得化合物(1当量)溶解于4M HCl/二噁烷(9～10mL/g)中，并在室温下搅拌1～2小时。将混合物在减压下浓缩，并用乙醚重结晶以得到期望化合物。
以下实施例旨在进-步阐明本发明而不限制其范围。
制备实施例1∶制备(S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-羧酸
<步骤1>制备(S)-2-苄基1-叔丁基吡咯烷-1，2-二羧酸酯
将Boc-Pro-OH(50.0g，0.23mol)溶解于二氯甲烷(500mL)中，并逐滴添加EDCI(89.1g，0.46mol)、DMAP(5.7g，0.05mol)、DIPEA(162mL，0.93m0l)和苄醇(48mL，0.46mol)。将混合物在室温下搅拌12小时。混合物用5％柠檬酸水溶液清洗数次。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸馏以得到作为黄色油的标题化合物(70.0g，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32(m，5H)，5.20(m，2H)，4.27(d，1H)，3.52(m，2H)，1.91(m，4H)，1.35(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：306[M+H]+
<步骤2>制备(S)-苄基吡咯烷-2-羧酸酯盐酸盐
将<步骤1>所得化合物(70.0g，0.23mol)溶解于4M HCl/二噁烷(175mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将混合物在减压下浓缩，并用乙醚重结晶以得到作为白色固体的标题化合物(42.6g，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32(m，5H)，5.20(m，2H)，4.27(d，1H)，3.52(m，2H)，1.91(m，4H)
MS(ESI+，m/z)：206[M+H]+
<步骤3>制备(S)-苄基1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3，3-二甲基丁酰基)吡 咯烷-2-羧酸酯
将<步骤2>所得化合物(30.0g，0.12mol)溶解于二氯甲烷(300mL)中，并逐滴添加Boc-Tle-OH(26.7g，0.12mol)、HATU(56.6g，0.15mol)和DIPEA(43mL，0.25mol)。将混合物在室温下搅拌4小时。过滤混合物以除去不溶组分，并用5％柠檬酸溶液清洗数次。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸馏，然后经柱色谱(流动相MC/甲醇)纯化以得到作为透明油的标题化合物(47.0g，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33(m，5H)，5.15(m，2H)，4.61(m，2H)，3.84(m，2H)，2.25(m，2H)，1.98(m，2H)，1.43(s，9H)，0.98(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：419[M+H]+
<步骤4>制备(S)-苄基1-((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-羧酸酯 盐酸盐
将<步骤3>所得化合物(47.0g，0.11mol)溶解于4M HCl/二噁烷(115mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将混合物在减压下浓缩以得到作为透明油的标题化合物(39.0g，98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ735(s，5H)，5.18(q，2H)，4.67(t，1H)，4.02(m，2H)，3.56(m，1H)，2.32(m，1H)，1.93(m，3H)，1.13(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：319[M+H]+
<步骤5>制备(S)-苄基1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺 基)-3，3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-羧酸酯
将<步骤4>所得化合物(29.0g，0.08mol)溶解于二氯甲烷(300mL)中，并逐滴添加Boc-MeAla-OH(24.9g，0.12mol)、EDCI(23.5g，0.12mol)和DIPEA(43mL，0.25mol)。将混合物在室温下搅拌12小时，并用5％柠檬酸水溶液清洗数次。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸馏，然后经柱色谱纯化以得到作为透明油的标题化合物(30.0g，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33(m，5H)，5.16(q，2H)，4.16(m，1H)，4.54(m，1H)，3.84(m，1H)，3.66(m，1H)，2.77(s，3H)，2.18(m，1H)，1.95(m，3H)，1.47(s，9H)，1.29(m，5H)，0.96(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：504[M+H]+
<步骤6>制备(S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3，3- 二甲基丁酰基)吡咯烷-2-羧酸
将<步骤5>所得化合物(28.0g，0.06mol)溶解于甲醇(300mL)中，并向其中添加10％Pd/C(2.8g)，然后在氢化条件下搅拌1.5小时。过滤除去不溶组分，并将滤液在减压下浓缩，然后使用柱色谱纯化以得到作为白色固体的标题化合物(21.0g，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.57(m，3H)，3.83(m，1H)，3.65(m，1H)，2.75(s，3H)，2.31(m，1H)，2.01(m，3H)，1.46(s，9H)，1.29(d，3H)，0.98(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：414[M+H]+
制备实施例2：制备(S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酸
<步骤1>制备(S)-苄基2-(叔丁氧羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸
将Boc-Tle-OH(4.8g，22.3mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，并逐滴添加EDCI(4.3g，44.6mmol)、DMAP(0.6g，4.46mmol)、DIPEA(16mL，89.2mmol)和苄醇(5mL，44.6mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时。混合物用5％柠檬酸水溶液清洗数次。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸馏以得到作为黄色油的标题化合物(6.7g，99％)。
MS(ESI+，m/z)：322[M+H]+
<步骤2>制备(S)-苄基2-氨基-3，3-二甲基丁酸酯盐酸盐
将<步骤1>所得化合物(6.7g，22.3mmol)溶解于4M HCl/二噁烷(17mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以得到作为黄色油的标题化合物(5.0g，93％)。
MS(ES]+，m/z)：222[M+H]+
<步骤3>制备(S)-苄基2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3，3-二 甲基丁酸酯
将<步骤2>所得(S)-苄基2-氨基-3，3-二甲基丁酸酯盐酸盐(30.0g，0.12mol)溶解于二氯甲烷(300mL)中，并逐滴添加Boc-Tle-OH(26.7g，0.12mol)、HATU(56.6g，0.15mol)和DIPEA(43mL，0.25mol)。将混合物在室温下搅拌4小时。过滤除去不溶组分，并将滤液用5％柠檬酸水溶液清洗数次。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸馏，然后经柱色谱纯化以得到作为透明油的标题化合物(47.0g，91％)。
MS(ESI+，m/z)：407[M+H]+
<步骤4>制备(S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3，3-二甲基 丁酸
将<步骤3>所得化合物(5.5g，14.1mmol)溶解于甲醇(50mL)中，并向其中添加10％Pd/C(0.6g)，然后在氢化条件下搅拌2小时。过滤除去不溶组分，并将滤液在减压下浓缩，然后使用柱色谱纯化以得到作为白色固体的标题化合物(3.0g，71％)。
MS(ESI+，m/z)：317[M+H]+
实施例1：制备(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
<步骤1>制备7-氟-3H-喹唑啉-4-酮
将2-氨基-4-氟苯甲酸(100g，0.64mol)和甲酰胺(154mL，3.87mol)与催化量(1mL)的N，N-二甲基甲酰胺混合。将混合物加热至180℃并再搅拌14小时。将混合物冷却至室温，并向其中添加蒸馏水(1000mL)。将混合物搅拌30分钟并过滤以得到标题化合物(86g，81.3％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.34(s，1H)，8.19-8.12(m，2H)，7.46-7.34(m，2H)
MS(ESI+，m/z)：165[M+H]+
<步骤2>制备7-氟-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮
在0℃将<步骤1>所得化合物(25g，152mmol)逐滴添加到硫酸(50mL)和硝酸(51mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，并加热至110℃，然后搅拌2小时。将混合物冷却至室温并向其中添加冰水(300mL)。将所得混合物搅拌约30分钟并过滤以得到作为固体的标题化合物(25g，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.83(bs，1H)，8.72(d，1H)，8.32(s，1H)，7.79(d，1H)
MS(ESI+，m/z)：210[M+H]+
<步骤3>制备4-氯-7-氟-6-硝基-喹唑啉
通过搅拌将<步骤2>所得化合物(20g，96mmol)与亚硫酰氯(170mL)、磷酰氯(30mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)混合。将混合物加热至100℃以使化合物完全熔融，并搅拌2小时。将混合物冷却至室温并在减压下蒸馏。将所得残余物与甲苯(300mL)混合并将混合物在减压下再次蒸馏。重复该过程三次以得到标题化合物(21g，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.72(d，1H)，8.30(s，1H)，7.73(d，1H)
MS(ESI+，m/z)：227[M+H]+
<步骤4>制备(3-氯-2，4-二氟-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺
将<步骤3>所得4-氯-7-氟-6-硝基-喹唑啉(5g，22.0mmol)和3-氯-2，4-二氟-苯胺(5.39g，33.0mmol)溶解于2-丙醇(109mL)中。将混合物加热至80℃并再搅拌4小时。将混合物冷却至室温，用丙酮(100mL)稀释，并搅拌10分钟。过滤所得混合物以得到作为固体的标题化合物(7.21g，92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.62(s，1H)，8.47(s，1H)，7.95(d，1H)，7.53(s，1H)，7.46(s，1H)
MS(ESI+，m/z)：355[M+H]+
<步骤5>制备(3-氯-2，4-二氟-苯基)-(7-甲氧基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺
将<步骤4>所得化合物(6.3g，17.18mmol)和NaOMe(2.78g，51.54mmol)溶解于10mL DMSO中。然后经10分钟向其中添加KOTMS(8.82g，68.72mmol)。将混合物搅拌4小时。使用TLC确定反应完成之后，在0℃向其中添加水(200mL)，然后搅拌30分钟。过滤所得混合物，用水清洗，并干燥以得到作为固体的标题化合物(3.5g，56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.62(s，1H)，8.47(s，1H)，7.95(d，1H)，7.53(s，1H)，7.46(s，1H)，4.06(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：367[M+H]+
<步骤6>制备N4-(3-氯-2，4-二氟-苯基)-7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺
将铁(100mg)用5％乙酸(5mL)水溶液稀释并加热至100℃使其活化。将<步骤5>所得化合物(1g，2.73mmol)溶解于3mL二氯甲烷和1mL乙酸中，与活化铁混合，然后将混合物在100℃下回流2小时。反应完成之后，将混合物在减压下通过硅藻土垫过滤，用氯仿∶异丙醇＝4∶1(v/v)(80mL)溶液清洗，并用碳酸氢钠水溶液冲洗所得滤液。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸馏以得到标题化合物(551mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.40(s，1H)，9.16(s，1H)，8.50(s，1H)，7.71(m，2H)，
7.52(m，1H)，5.42(s，2H)，4.05(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：337[M+H]+
<步骤7>制备(S)-1-((S)-1-((S)-2-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑 啉-6-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-1-氧 代丙烷-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
<步骤6>所得化合物(1g，2.97mmol)，吡啶(29.7mL)中得到AVP衍生物(1.23g，2.97mmol)。将混合物加热至60℃，再搅拌4小时，在减压下蒸馏，并经柱色谱纯化以得到标题化合物(1.21g，56％)。
MS(ESI+，m/z)：731[M+H]+
<步骤8>制备(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6- 基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 盐酸盐
将<步骤7>所得化合物(88mg，0.12mmol)溶解于4M HCl/二噁烷(1mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将混合物在减压下浓缩并用乙醚重结晶以得到作为白色油的标题化合物(75mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.34(s，1H)，9.86(s，1H)，9.32(s，1H)，9.21(s，1H)，8.89(m，2H)，8.57(d，1H)，7.57(m，1H)，7.43(m，2H)，4.80(m，1H)，4.06(d，1H)，4.11(s，3H)，3.92(m，7H)，1.31(d，3H)，0.98(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：632[M+H]+
实施例2：制备(S)-N-(4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用2-氟-4-氯-苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺并且使用2-甲氧基乙醇代替<步骤5>中的NaOMe之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(300mg，9％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.76(s，1H)，9.32(m，1H)，8.89(s，1H)，8.78(m，2H)，8.60(d，1H)，7.63(t，1H)，7.52(m，2H)，7.35(m，1H)，4.80(m，1H)，4.43(m，1H)，4.41(m，2H)，3.99(m，2H)，3.88(s，3H)，3.80(m，4H)，1.99(m，6H)，1.35(d，3H)，1.01(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：658[M+H]+
实施例3：制备((S)-N-(4-(5-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用5-氯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(38mg，75％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(brs，1H)，9.64(brs，1H)，9.09(s，1H)，8.92(brs，1H)，8.85(s，1H)，8.65(d，1H)，7.60(s，1H)，7.12-7.01(m，2H)，6.12(s，2H)，4.81-4.80(m，1H)，4.51-4.39(m，3H)，3.99-3.81(m，5H)，3.35(s，3H)，2.43(s，3H)，2.02-1.89(m，4H)，1.33(s，3H)，0.99(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：721[M+H]+
实施例4：制备(S)-N-(4-(3-氯-2-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用2-氨基苯甲酸代替<步骤1>中的2-氨基-4-氟苯甲酸，使用2-氟-3-氯-苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺并省略<步骤5>之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(35mg，7％)。
MS(ESI+，m/z)：584[M+H]+
实施例5：制备(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用3-氯-4-氟-苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例2的方法以得到标题化合物(57mg，8％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.2(s，1H)，9.87(s，1H)，9.47(s，1H)，9.11(s，1H)，8.91(m，2H)，8.69(m，1H)，7.96(m，1H)，7.78(s，1H)，7.51(m，2H)，4.91(m，1H)，4.81(m，1H)，4.51(m，1H)，4.38(m，3H)，3.37(m，1H)，3.51(m，10H)，2.01(m，5H)，1.35(s，3H)，1.03(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：658[M+H]+
实施例6：制备(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用2，4-二氟-3-氯-苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例2的方法以得到标题化合物(52mg，8％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.78(s，2H)，9.19(s，1H)，8.99(s，1H)，8.81(s，1H)，8.63(d，1H)，7.60(m，2H)，7.47(m，1H)，4.80(m，1H)，4.51(d，1H)，3.99(s，1H)，3.86(m，2H)，3.77(m，1H)，3.47(m，1H)，3.37(s，3H)，2.44(s，3H)，2.04(s，1H)，2.01(m，2H)，1.93(m，2H)，1.37(d，3H)，0.99(s，9H)
MS(ES]+，m/z)：676[M+H]+
实施例7：制备(S)-N-(4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用2-氟-3-氯-苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(172mg，9％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.98(s，1H)，9.25(s，1H)，8.94(s，1H)，8.79(s，1H)，8.72(s，1H)，8.69(s，1H)，7.71(m，2H)，7.59(m，4H)，7.42(m，3H)，4.84(m，1H)，4.64(d，1H)，4.13(m，9H)，3.79(m，15H)，2.18(s，1H)，2.12(m，1H)，2.08(m，5H)，1.44(d，3H)，1.24(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：614[M+H]+
实施例8：制备(S)-N-(4-(3，4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用3，4-二氯-2-氟-苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(32mg，55％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ9.89(s，1H)，9.55(br，1H)，9.14(s，1H)，8.92(br，1H)，8.62(d，1H)，7.66(d，1H)，7.59-7.54(m，2H)，4.84-4.80(m，1H)，4.52(d，1H)，4.08(s，3H)，3.98-3.97(m，1H)，3.81-3.67(m，2H)，2.80(s，3H)，2.44(d，3H)，2.03-1.93(m，4H)，1.35(d，3H)，1.01(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：647，649[M+H]+
实施例9：制备(S)-N-(4-(4-溴-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用2-氟-4-溴苯胺代替<步骤4>中的2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(290mg，89％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.44(brs，1H)，9.89(s，1H)，9.60(brs，1H)，9.14(s，1H)，9.33(brs，1H)，9.83(s，1H)，8.62(d，1H)，7.78(d，1H)，7.61(s，1H)，4.83-4.82(m，1H)，4.52(d，1H)，4.13(s，3H)，4.07-4.01(m，1H)，3.80-3.56(m，2H)，2.46(s，3H)，2.04-1.99(m，4H)，1.35(d，3H)，1.01(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：696，698[M+H]+
实施例10：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-(2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用2-氟苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(32mg，55％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ9.19(s，1H)，8.66(s，1H)，7.54(m，1H)，7.44(m，1H)，7.29(m，2H)，4.68(s，1H)，4.17(s，3H)，3.97(m，2H)，3.80(m，1H)，2.67(s，3H)，2.17(m，4H)，1.49(s，3H)，1.11(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：580[M+H]+
实施例11：制备(S)-N-(4-苯氨基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用苯胺代替<步骤4>中的2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(250mg，93％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.41(brs，1H)，9.79(brs，1H)，8.97(brs，1H)，8.62(s，1H)，7.70(d，2H)，7.41(t，2H)，7.29-7.14(m，3H)，7.00-6.90(brs，1H)，4.91-4.88(m，1H)，4.80-4.66(m，1H)，4.65(d，1H)，3.99-3.88(m，4H)，3.74-3.72(m，1H)，2.80(s，3H)，2.55-2.50(m，2H)，2.20-2.05(m，2H)，1.34(d，3H)，0.99(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：599[M+H]+
实施例12：制备(S)-1-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用Boc-Ala-OH代替制备实施例1<步骤5>中的Boc-MeAla-OH之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(100mg，5％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.87(s，2H)，9.82(s，1H)，9.06(s，1H)，8.68(s，1H)，8.45(m，4H)，7.56(s，2H)，7.43(s，1H)，4.78(s，2H)，4.43(d，2H)，4.17(s，6H)，3.93(s，2H)，3.77(d，8H)，3.01(m，13H)，2.00(m，7H)，1.30(d，3H)，0.99(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：618[M+H]+
实施例13：制备(S)-1-((S)-2-((S)-2-丙烯酰胺基丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
将实施例12所得化合物(30mg，0.046mmol)和NaHCO3(11.6mg，0.14mmol)溶解于THF(0.8mL)：H2O(0.2mL)中，并在0℃下向其中添加丙烯酰氯(0.004mL，0.046mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并向其中添加NaHCO3水溶液，然后用氯仿清洗数次。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸馏，然后经柱色谱纯化以得到标题化合物(15mg，8％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ9.92(s，1H)，9.21(s，1H)，9.15(s，1H)，8.61(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72(m，1H)，7.26(m，1H)，7.04(m，1H)，6.31(m，2H)，6.12(m，1H)，5.71(d，1H)，4.90(m，3H)，4.62(m，1H)，4.35(d，1H)，3.89(s，3H)，3.79(m，6H)，3.71(m，6H)，2.02(m，4H)，1.99(m，7H)，1.50(m，4H)，1.36(d，3H)，1.25(s，9H)，1.02(m，17H)
MS(ESI+，m/z)：672[M+H]+
实施例14：制备(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用(S)-四氢呋喃-3-醇代替<步骤5>中的NaOMe之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(402mg，52％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.87(s，1H)，9.55(s，1H)，8.86(s，1H)，8.39(s，1H)，8.01(d，1H)，4.36(t，1H)，4.01(m，3H)，3.83(m，3H)，3.46(m，2H)，3.19(m，1H)，2.25(s，3H)，2.12(m，4H)，1.17(d，3H)，0.97(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：687，689[M+H]+
实施例15：制备(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用Boc-Chg-OH代替制备实施例1<步骤3>中的Boc-Tle-OH之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(71mg，8％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ9.18(s，1H)，8.72(s，1H)，8.60(d，1H)，7.71(m，1H)，7.69(m，1H)，7.58(m，1H)，7.36(s，1H)，7.26(m，1H)，4.73(s，1H)，4.55(m，1H)，4.20(m，4H)，4.01(m，2H)，3.73(m，5H)，3.67(m，9H)，3.67(m，9H)，3.57(m，1H)，2.68(s，2H)，2.02(m，6H)，1.68(m，8H)，1.42(d，3H)，1.32(m，9H)，1.25(m，5H)，0.97(m，4H)
MS(ESI+，m/z)：658[M+H]+
实施例16：制备(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用(R)-四氢呋喃-3-醇代替<步骤5>中的NaOMe之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(41mg，84％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ9.17(s，1H)，8.72(s，1H)，7.57(m，1H)，7.34(m，2H)，5.39(s，1H)，4.69(s，3H)，4.32(d，1H)，4.12(m，6H)，2.69(s，3H)，2.52(m，7H)，1.52(d，3H)，1.10(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：687，689[M+H]+
实施例17：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(2，3，4-三氟苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用2，3，4-三氟苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(61mg，77％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ9.20(s，1H)，8.71(s，1H)，7.36(m，3H)，4.69(s，1H)，4.18(s，3H)，3.99(m，3H)，2.67(s，3H)，2.18(m，4H)，1.50(s，3H)，1.11(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：616[M+H]+
实施例18：制备(S)-N-(4-苄氨基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除在室温下并且使用苄胺代替<步骤4>中的2，4-二氟-苯胺进行反应之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(153mg，93％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.44(brs，1H)，9.81(s，1H)，9.53(brs，1H)，8.96(s，1H)，8.95-8.88(brs，1H)，8.83(s，1H)，8.61(d，1H)，7.45(s，1H)，7.40-7.28(m，5H)，4.91(d，2H)，4.81-4.77(m，1H)，4.52(d，1H)，4.10(s，3H)，4.06-3.96(m，1H)，3.80-3.71(m，2H)，2.46(s，3H)，2.14-1.91(m，3H)，1.35(d，3H)，1.00(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：613[M+H]+
实施例19：制备(S)-N-(4-(3-氯-4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用3-氯-4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯胺代替<步骤4>中的2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(134mg，91％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.51(brs，1H)，9.90(s，1H)，9.65(brs，1H)，9.17(s，1H)，8.94(brs，1H)，8.93(s，1H)，8.63(d，1H)，8.51(s，1H)，8.02(s，1H)，7.88(brs，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.61(s，1H)，7.37(d，1H)，4.83-4.80(m，1H)，4.52(d，1H)，4.08(s，3H)，4.07-4.01(m，1H)，3.98-3.71(m，2H)，2.64(s，3H)，2.45(s，3H)，2.10-1.95(m，4H)，1.36(d，3H)，1.01(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：740，742[M+H]+
实施例20：制备(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺盐酸盐
<步骤7>制备(S)-叔丁基2-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6- 基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
将实施例1<步骤6>所得化合物(300mg，0.891mmol)、1-Boc-L-氮杂环丁烷-2-羧酸(269mg，1.336mmol)和HATU(677mg，1.782mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中。然后向其中添加DIPEA(0.63mL，3.564mmol)，并将混合物在45℃下搅拌12小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠水溶液清洗。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸馏，然后经柱色谱纯化以得到作为透明油的标题化合物(300mg，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.11(s，1H)，8.65(s，1H)，8.20(m，1H)，7.43(s，1H)，7.27(s，1H)，7.04(td，1H)，4.86(m，1H)，4.04(s，3H)，3.99(m，1H)，3.89(m，1H)，2.80(s，1H)，2.59(m，2H)，1.51(s，9H)
<步骤8>制备(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氮杂 环丁烷-2-甲酰胺
将<步骤7>所得化合物(300mg，0.577mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并向其中添加TFA(5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时并在减压下浓缩。浓缩物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠水溶液清洗。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸馏，然后经柱色谱纯化以得到作为白色固体的标题化合物(125mg，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.43(s，1H)，9.15(s，1H)，8.67(s，1H)，8.21(m，1H)，7.49(s，1H)，7.31(s，1H)，7.06(td，1H)，4.55(m，1H)，4.11(s，3H)，3.90(m，1H)，3.45(m，1H)，2.79(m，1H)，2.55(m，1H)，2.40(s，1H)
<步骤9>制备(S)-1-((S)-1-((S)-2-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑 啉-6-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基氨 基)-1-氧代丙烷-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将<步骤8>所得化合物(152mg，0.362mmol)和HATU(275mg，0.724mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。然后，向其中添加DIPEA(0.25mL，1.448mmol)并将混合物在45℃下搅拌12小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠水溶液清洗。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸馏，然后经柱色谱纯化以得到标题化合物(80mg，31％)。
MS(ESI+，m/z)：718.29[M+H]+
<步骤10>制备(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6- 基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)氮杂环丁烷-2-甲 酰胺盐酸盐
将<步骤9>所得化合物(80mg，0.11mmol)溶解于4M HCl/二噁烷(1mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将混合物在减压下浓缩，并用乙醚重结晶得到作为白色固体的标题化合物(10mg，14％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.02(s，1H)，9.86(s，1H)，9.32(s，1H)，8.53(s，1H)，8.05(d，1H)，7.65(m，1H)，7.50(m，1H)，7.40(s，1H)，5.21(s，1H)，4.43(m，3H)，4.14(s，3H)，3.53(m，1H)，3.18(m，1H)，2.40(s，3H)，2.25(m，1H)，2.09(m，1H)，1.26(d，3H)，1.12(s，9H).
实施例21：制备(S)-N-(4-(2-氯苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用2-氯苯胺代替<步骤4>中的2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(320mg，88％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.8(m，1H0，9.4(m，1H)，9.15(m，1H)，8.8(m，1H)，8.7(m，1H)，8.5(m，1H)，7.63(m，1H)，7.45(m，5H)，4.8(m，1H)，4.5(m，1H)，4.0(s，3H)，3.9(m，1H)，3.7(m，2H)，2.3-1.9(m，5H)，1.33(d，3H)，1.00(s，9H).
MS(ESI+，tm/z)：633[M+H]+
实施例22：制备(S)-N-(4-(2-溴苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用2-氯苯胺代替<步骤4>中的2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(200mg，93％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.7(m，1H)，9.8(m，1H)，9.4(m，1H)，9.3(m，1H)，8.9(m，1H)，8.7(m，1H)，8.6(dd，1H)，7.7(dd，1H)，7.4(m，3H)，7.3(m，1H)，4.8(m，1H)，4.5(m，1H)，4.0(s，3H)，3.9(m，1H)，3.7(m，3H)，2.4(m，2H)，2.0(m，4H)，1.3(d，2H)，1.1(m，2H)，1.01(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：678[M+H]+
实施例23：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(甲氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
<步骤5>制备(7-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)甲胺
将实施例1<步骤4>所得4-氯-7-氟-6-硝基-喹唑啉(1g，4.39mmol)和甲胺(溶解于THF中，2.0M，11mL，22.0mmol)溶解于2-丙醇(14mL)中并将混合物在室温下搅拌1小时。混合物用氯仿(64mL)稀释并用碳酸氢钠水溶液清洗。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸馏以得到标题化合物(623mg，64％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.23(d，1H)，9.03(br.s，1H)，8.57(s，1H)，7.67(d，1H)，3.01(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：223[M+H]+
<步骤6>制备(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)甲胺
除使用(7-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)甲胺(623mg，8.41mmol)代替<步骤6>中的(3-氯-2，4-二氟-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(313mg，48％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，8.65(br.s，1H)，8.50(s，1H)，7.33(s，1H)，4.00(s，3H)，2.98(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：235[M+H]+
<步骤7>制备7-甲氧基-N4-甲基喹唑啉-4，6-二胺
将<步骤6>所得化合物(313mg，1.34mmol)溶解于13mL乙醇中，向其中添加Pd/C(32mg)，并在氢气球中将混合物在室温下搅拌5小时。混合物通过硅藻土垫过滤并在减压下蒸馏以得到标题化合物(196mg，72％)。
MS(ESI+，m/z)：205[M+H]+
<步骤8>制备(S)-1-((S)-1-((S)-2-(7-甲氧基-4-(甲氨基)喹唑啉-6-基氨基甲 酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基(甲 基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下通过搅拌经30分钟将制备实施例1所得AVP衍生物(594mg，1.44mmol)、HATU(1.09g，2.87mmol)和DIEA(0.83mL，4.79mmol)溶解于DMF(5.0mL)中。然后，向其中添加<步骤7>所得化合物(196mg，0.958mmol)，并将混合物在45℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温，用30mL乙酸乙酯蒸馏，并用碳酸氢钠水溶液清洗。有机层用水清洗三次，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸馏。所得油用乙酸乙酯和己烷重结晶以得到标题化合物(506mg，88％)。
MS(ESI+，m/z)：602[M+H]+
<步骤9>制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰 基)-N-(7-甲氧基-4-(甲氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
将<步骤8>所得化合物(506mg，0.12mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，并向其中添加三氟乙酸(6mL)，然后在室温下搅拌1小时。混合物用碳酸氢钠清洗，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸馏。生成物用乙酸乙酯和己烷重结晶以得到作为白色固体的标题化合物(240mg，57％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.49(s，1H)，8.59(s，1H)，8.35(s，1H)，7.98(br.d，1H)，7.85(d，1H)，7.15(s，1H)，4.74(m，1H)，4.52(d，1H)，3.96(s，3H)，3.72(m，2H)，2.98(m，1H)，2.93(d，3H)，2.17(s，3H)，1.97(m，4H)，1.08(d，3H)，0.95(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：501[M+H]+
实施例24：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用哌啶代替<步骤4>中的2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(330mg，92％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.94(s，1H)，9.60(brs，1H)，8.95(s，1H)，8.94(brs，1H)，8.75(s，1H)，8.61(d，1H)，7.47(s，1H)，4.76-4.74(m，1H)，4.51(d，1H)，4.05(s，3H)，4.02-3.97(m，1H)，3.78-3.57(m，7H)，2.46(s，3H)，2.30-1.92(m，3H)，1.77(brs，6H)，1.34(d，3H)，1.03(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：591[M+H]+
实施例25：制备(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺
除使用(S)-(-)-N-Boc-羰基-2-哌啶-羧酸代替<步骤7>中的1-Boc-L-氮杂环丁烷-2-羧酸之外，重复实施例20的方法以得到标题化合物(3mg，5％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.84(s，1H)，9.20(8，1H)，8.84(s，1H)，8.38(s，1H)，7.91(d，1H)，7.51(m，1H)，7.35(m，1H)，7.28(s，1H)，5.43(s，1H)，4.89(d，1H)，4.14(d，1H)，3.98(s，3H)，2.97(m，1H)，2.13(m，5H)，1.97(m，1H)，1.62(m，4H)，1.41(m，1H)，1.22(d，3H)，0.95(s，9H)
实施例26：制备(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐
除使用(S)-(-)-N-Boc-羰基-3-哌啶-羧酸代替<步骤7>中的1-Boc-L-氮杂环丁烷-2-羧酸之外，重复实施例20的方法以得到标题化合物(3mg，2％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.84(s，1H)，8.48(s，1H)，7.71(m，1H)，7.18(s，1H)，7.00(td，1H)，4.81(s，1H)，4.64(m，1H)，4.13(m，1H)，4.01(s，3H)，3.33(m，1H)，3.04(m，2H)，2.90(m，1H)，2.37(s，3H)，2.10-1.80(m，4H)，1.26(d，3H)，0.94(s，9H)
实施例27：制备(S)-N-(4-(邻甲苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用邻甲苯胺代替<步骤4>中的2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(70mg，54％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.4(m，1H)，9.8(m，1H)，9.48(m，1H)，9.1(m，1H)，8.9(m，1H)，8.8(m，1H)，8.7(m，1H)，7.52(m，1H)，7.36(m，1H)，7.3(m，3H)，4.8(m，1H)，4.5(m，1H)，4.00(s，3H)，3.99(m，2H)，3.40(m，2H)，2.4(m，3H)，2.15(m，3H)，1.96(m，4H)，1.13(m，3H)，1.17(m，2H)，0.99(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：613[M+H]+
实施例28：制备(S)-N-(4-(2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用2，4-二氟-苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(57mg，7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.4(s，1H)，9.95(s，1H)，9.46(m，1H)，9.07(s，HH)，8.85(s，1H)，8.75(s，1H)，8.58(d，1H)，7.53(m，3H)，7.19(t，1H)，4.78(m，1H)，4.51(d，1H)，4.05(s，3H)，3.75(m，1H)，3.58(m，3H)，2.19(m，1H)，1.98(m，4H)，1.32(d，3H)，0.98(s，1H)，0.93(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：597[M+H]+
实施例29：制备(S)-N-(4-(4-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用2-氟-4-氯-苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(75mg，9％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.35(s，1H)，9.85(s，1H)，9.43(m，1H)，8.89(s，1H)，8.78(s，1H)，8.67(s，1H)，8.58(d，1H)，7.65(d，1H)，7.53(m，2H)，7.38(m，1H)，4.77(m，1H)，4.49(d，1H)，4.11(s，3H)，3.95(s，1H)，3.67(m，4H)，1.97(m，1H)，1.93(m，4H)，1.32(d，4H)，0.98(s，9H)，0.92(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：614[M+H]+
实施例30：制备(S)-N-(4-(2-甲氧基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除在室温下并且使用2-甲氧基苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺进行反应之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(100mg，48％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.4(m，1H)，9.85(m，1H)，9.6(m，1H)，9.1(m，1H)，8.9(m，1H)，8.7(m，1H)，8.6(m，1H)，7.48(m，1H)，7.38(m，2H)，7.10(m，1H)，7.0(m，1H)，4.8(m，1H)，4.5(m，1H)，4.0(m，3H)，3.9(m，1H)，3.7(s，3H)，3.68(m，1H)，2.4(m，3H)，2.0(m，4H)，1.34(m，3H)，0.95(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：629[M+H]+
实施例31：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(甲基(苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用N-甲基-苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(5mg，7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.59(s，1H)，8.01(s，1H)，7.40(m，2H)，7.25(t，1H)，7.15(m，3H)，4.45(s，2H)，3.90(s，3H)，3.76(m，1H)，3.71(m，1H)，3.60(s，3H)，3.50(s，3H)，3.17(m，1H)，2.32(s，3H)，1.25(d，6H)，1.07(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：575[M+H]+
实施例32：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(萘-2-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
<步骤5>制备(7-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)萘-2-基胺
除使用2-萘胺代替<步骤5>中的甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(66mg，23％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.7(s，1H)，9.68(d，1H)，8.75(s，1H)，8.38(s，1H)，7.87(m，5H)，7.50(m，2H)
MS(ESI+，m/z)：335[M+H]+
<步骤6>制备(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)萘-2-基胺
除使用(7-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)萘-2-基胺代替<步骤6>中的(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(42mg，61％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.3(s，1H)，9.34(s，1H)，8.69(s，1H)，8.41(s，1H)，7.94(s，2H)，7.88(d，2H)，7.49(m，3H)，4.07(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：347[M+H]+
<步骤7>制备7-甲氧基-N4-萘-2-基-喹唑啉-4，6-二胺
除使用<步骤6>所得化合物代替<步骤7>中的7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(37mg，99％)。
MS(ESI+，m/z)：317[M+H]+
<步骤8>制备(S)-1-((S)-1-((S)-2-(7-甲氧基-4-(萘-2-基氨基)喹唑啉-6-基氨 基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-1-氧代丙烷-2- 基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
除使用<步骤7>所得化合物代替<步骤8>中的7-甲氧基-N4-甲基喹唑啉-4，6-二胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(17mg，20％)。
MS(ESI+，m/z)：712[M+H]+
<步骤9>制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰 基)-N-(7-甲氧基-4-(萘-2-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
除使用[1-(1-{2-[7-甲氧基-4-(萘-2-基氨基)喹唑啉-6-基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基}-2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯代替<步骤9>中的(1-{1-[2-(7-甲氧基-4-甲氨基喹唑啉-6-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基氨基甲酰基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(2.5mg，4％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.97(s，1H)，9.60(s，1H)，8.96(s，1H)，8.54(m，1H)，8.29(s，1H)，7.88(m，5H)，7.47(m，3H)，4.80(m，1H)，4.33(d，1H)，3.96(s，3H)，3.75(m，2H)，2.19(s，3H)，1.96(m，4H)，1.14(d，3H)，0.95(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：612[M+H]+
实施例33：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(吡啶-2-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
<步骤7>制备(7-甲氧基-6-硝基-喹唑啉-4-基)吡啶-2-基胺
在密闭容器中将实施例23<步骤6>中的7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基胺(300mg，1.36mmol)、2-溴吡啶(0.2mL，2.04mmol)、乙酸钯(31mg，0.136mmol)、Xantphos(158mg，0.273mmol)和碳酸铯(888mg，2.73mmol)放于6.5mL1，4-二噁烷中，脱气，并将混合物在120℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，向其中添加50mL水，并用氯仿/异丙醇(4∶1)溶液清洗混合物。混合物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸馏。所得油经柱色谱纯化以得到标题化合物(78.5mg，20％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.7(s，1H)，9.46(s，1H)，8.73(s，1H)，8.42(br.d，1H)，8.36(d，1H)，7.87(t，1H)，7.49(s，1H)
MS(ESI+，m/z)：298[M+H]+
<步骤8>制备7-甲氧基-N4-吡啶-2-基-喹唑啉-4，6-二胺
除使用<步骤7>所得化合物代替<步骤8>中的7-甲氧基-N4-甲基喹唑啉-4，6-二胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(30mg，42％)。
MS(ESI+，m/z)：268[M+H]+
<步骤9>制备(S)-1-((S)-1-((S)-2-(7-甲氧基-4-(吡啶-2-基氨基)喹唑啉-6-基 氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-1-氧代丙烷 -2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
除使用<步骤8>所得化合物代替<步骤8>中的7-甲氧基-N4-甲基喹唑啉-4，6-二胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(35mg，47％)。
MS(ESI+，m/z)：664[M+H]+
<步骤10>制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰 基)-N-(7-甲氧基-4-(吡啶-2-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
除使用[1-(1-{2-[7-甲氧基-4-(吡啶-2-基氨基)-喹唑啉-6-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯代替<步骤9>中的(1-{1-[2-(7-甲氧基-4-甲氨基喹唑啉-6-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基氨基甲酰基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(21mg，69％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.0(br.s，1H)，9.57(s，1H)，9.01(s，1H)，8.59(s，1H)，8.34(m，2H)，8.23(d，1H)，7.82(t，1H)，7.30(m，1H)，7.10(m，1H)，4.78(m，1H)，4.52(d，1H)，4.01(s，3H)，3.74(m，2H)，3.45(m，1H)，2.32(s，3H)，2.06(m，2H)，1.92(m，2H)，1.23(d，3H)，0.99(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：564[M+H]+
实施例34：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((S)-1-苯甲氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除在室温下并且使用(S)-(-)-α-甲基苄胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺进行反应之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(40mg，41％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.12(d，1H)，9.77(s，1H)，9.35(s，1H)，8.98(s，1H)，8.91(s，1H)，8.81(s，1H)，8.60(d，1H)，7.47(m，2H)，7.37(m，3H)，7.30(m，1H)，5.83(m，1H)，4.77(m，1H)，4.52(d，1H)，4.03(s，3H)，3.97(m，1H)，3.78(m，1H)，3.69(m，2H)，3.56(s，3H)，2.14～1.94(m，4H)，1.65(d，3H)，1.34(d，3H)，1.00(s，9H)
实施例35：制备(S)-N-(4-(2，4-二氟苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除在室温下并且使用2，4-二氟苄胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺进行反应之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(50mg，47％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.30(s，1H)，9.78(s，1H)，9.40(s，1H)，8.94(s，1H)，8.85(m，1H)，8.80(s，1H)，8.59(d，1H)，7.42(m，1H)，7.40(s，1H)，7.26(td，1H)，7.04(td，1H)，4.89(m，2H)，4.78(m，1H)，4.50(d，1H)，4.05(s，3H)，4.00(m，2H)，3.89(m，1H)，3.73(m，1H)，2.46(s，3H)，2.13(m，1H)，1.90(m，3H)，1.33(d，3H)，0.99(s，9H)
实施例36：制备(S)-N-(4-氨基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
<步骤5>：制备7-氟-6-硝基喹唑啉-4-基胺
除使用氨代替<步骤5>中的甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(7.5g，82％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.69(s，1H)，7.99(d，1H)，7.67(br.s，2H)，7.05(s，1H)
MS(ESI+，m/z)：209[M+H]+
<步骤6>制备7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基胺
除使用7-氟-6--硝基喹唑啉-4-基胺代替<步骤6>中的(7-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(3.9g，49％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.92(s，1H)，8.42(s，1H)，8.04(br.s，2H)，7.32(s，1H)，4.02(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：221[M+H]+
<步骤7>制备7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺
除使用7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基胺代替<步骤7>中的7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(158mg，92％)。
MS(ESI+，m/z)：191[M+H]+
<步骤8>制备(S)-1-((S)-1-((S)-2-(4-氨基-7-甲氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰基) 吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基(甲基)氨 基甲酸叔丁酯
除使用7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺代替<步骤8>中的7-甲氧基-N4-甲基喹唑啉-4，6-二胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(42mg，9％)。
MS(ESI+，m/z)：587[M+H]+
<步骤9>制备(S)-N-(4-氨基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基 -2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
除使用(1-{1-[2-(4-氨基-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基氨基甲酰基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯代替<步骤9>中的(1-{1-[2-(7-甲氧基-4-甲氨基喹唑啉-6-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基氨基甲酰基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(5mg，16％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.9(s，1H)，9.69(s，1H)，8.86(s，1H)，8.73(s，1H)，8.19(br.s，2H)，7.49(s，1H)，4.78(m，1H)，4.50(d，1H)，4.05(s，3H)，3.69(m，2H)，2.29(s，3H)，1.93(m，4H)，1.40(d，3H)，6.97(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：487[M+H]+
实施例37：制备(S)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(61mg，77％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ9.10(s，1H)，8.68(s，1H)，7.80(s，1H)，7.52(m，1H)，7.40(m，1H)，7.27(m，4H)，7.05(t，1H)，5.24(s，2H)，4.68(s，1H)，4.14(s，3H)，3.97(m，2H)，3.80(m，1H)，2.66(s，3H)，2.17(m，4H)，1.48(s，3H)，1.11(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：719，721[M+H]+
实施例38：制备(S)-N-(4-(环己基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用环己胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(32mg，88％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.76(s，1H)，9.66(d，1H)，9.40(s，1H)，8.86(s，1H)，8.85(s，1H)，8.78(s，1H)8.60(d，1H)，7.36(s，1H)，4.75(m，1H)，4.50(d，2H)，4.42(m，1H)，4.07(s，3H)，4.00(m，2H)，3.78(m，2H)，2.45(s，3H)，2.02-1.78(m，10H)，1.60-1.42(m，4H)，1.33(d，3H)，0.99(s，9H).
实施例39：制备(S)-N-(4-(联苯基-4-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用4-氨基联苯基代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(5mg，3％)。
MS(ESI+，m/z)：638[M+H]+
实施例40：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-苯氧基苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用4-苯氧基苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(25mg，9％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.14(s，1H)，8.67(s，1H)，8.48(m，1H)，7.66(m，3H)，7.41(m，3H)，7.33(s，1H)，7.20(m，1H)，7.06(m，5H)，4.70(d，1H)，4.16(s，3H)，3.69(s，1H)，3.78(m，1H)，2.69(s，3H)，2.31(m，4H)，1.50(t，3H)，1.13(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：654[M+H]+
实施例41：制备(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用3-氯-4-氟苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(72mg，80％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ9.23(s，1H)，8.77(s，1H)，7.37(m，4H)，4.71(m，1H)，4.20(s，3H)，4.02(m，2H)，3.84(m，1H)，2.69(s，3H)，2.22(m，4H)，1.52(d，3H)，1.13(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：613，615[M+H]+
实施例42：制备(S)-N-(4-(2，3-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除使用2，3-二氟苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(47mg，73％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ9.17(s，1H)，8.77(s，1H)，7.92(d，1H)，7.64(m，1H)，7.38(m，2H)，4.71(m，1H)，4.19(s，3H)，4.01(m，2H)，3.83(m，1H)，2.69(s，3H)，2.19(m，4H)，1.52(d，3H)，1.13(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：598[M+H]+
实施例43：制备(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-羟基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
除使用苄醇代替<步骤5>中的NaOMe并且使用三氟乙酸代替<步骤8>中的4M HCl/二噁烷溶液之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(1.2mg，16％)。
MS(ESI+，m/z)：618[M+H]+
实施例44：制备(S)-N-((S)-1-((S)-2-(4-((4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-氧基)甲基)哌啶)-1-羰基)-1-吡咯烷基)-3，3-二甲基氧代丁烷-2-基)-2-(甲氨基)丙酰胺盐酸盐
<步骤1>制备4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛
将硝酸(100mL)冷却至0℃，逐滴添加4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(20g，82.55mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成之后，向其中添加蒸馏水并将混合物搅拌30分钟，然后过滤固体以得到标题化合物(20.52g，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.43(s，1H)，7.66(s，1H)，7.47-7.34(m，6H)，5.26(s，2H)，4.01(s，3H).
MS(ESI+，m/z)：288[M+H]+
<步骤2>制备4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸
将<步骤1>所得化合物(20g，69.62mmol)溶解于丙酮(200mL)中，并在30℃向其中缓慢添加热的10％高锰酸钾溶液。将混合物在50℃下搅拌2小时，并冷却至室温。然后，混合物通过硅藻土垫过滤，并用丙酮和少量热水清洗。滤液在减压下浓缩并冷却至0℃。然后，使用盐酸将浓缩物酸化至pH4，并将所得混合物搅拌30分钟并过滤以得到作为固体的标题化合物(18.5g，88％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.58(brs，1H)，7.70(s，1H)，7.46-7.40(m，6H)，7.39(s，1H)，5.25(s，2H)，3.92(s，3H).
MS(ESI+，m/z)：304[M+H]+
<步骤3>制备4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺
将<步骤2>所得化合物(18.5g，61.00mmol)溶解于甲苯(200mL)中，向其中添加草酰氯(8mL，91.50mmol)，并将混合物在回流下加热2小时。在减压下除去溶剂之后，将生成物溶解于1，4-二噁烷(300mL)中，并将混合物在氨气下搅拌2小时。将所得固体溶解于己烷中，过滤并用己烷清洗以得到标题化合物(18.22g，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(s，1H)，7.68-7.35(m，5H)，6.97(s，1H)，5.80(brs，2H)，5.22(s，2H)，3.99(s，2H).
MS(ESI+，m/z)：303[M+H]+
<步骤4>制备2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基-苯甲酰胺
将<步骤3>所得化合物(17.9g，59.22mmol)溶解于乙酸(250mL)中，并将混合物加热至90℃，然后搅拌10分钟。然后，添加铁(29.8g，532.95mmol)并将混合物在回流下加热1小时。将混合物冷却至50℃，并通过硅藻土垫过滤。将滤液冷却至0℃，用10％盐酸溶液酸化，并过滤所得固体。然后，将白色固体溶解于热水中，用15％氢氧化钠碱化，并过滤所得固体。干燥所得固体以得到标题化合物(5.2g，32％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.05(s，1H)，7.68-7.35(m，5H)，6.97(s，1H)，5.80(brs，2H)，5.22(s，2H)，3.99(s，2H).
MS(ESI+，m/z)：273[M+H]+
<步骤5>制备7-苄氧基-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮
将<步骤4>所得化合物(5g，18.36mmol)溶解于1，4-二噁烷(60mL)中，向其中添加Gold’s试剂(4.5g，27.54mmol)，并将混合物在回流下加热12小时。然后添加乙酸钠(1.53g，18.36mmol)和乙酸(530μL)，并将溶液在回流下加热3小时。将溶液在减压下浓缩，并添加水。过滤所得固体以得到标题化合物(4.5g，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：67.97(s，1H)，7.64(s，1H)，7.55-7.35(m，5H)，7.20(s，1H)，5.29(s，2H)，4.01(s，3H).
MS(ESI+，m/z)：283[M+H]+
<步骤6>制备7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐
将<步骤5>所得化合物(3.7g，13.10mmol)与二甲基甲酰胺(2mL，催化量)、亚硫酰氯(18mL，262.0mmol)和磷酰氯(1.8mL，19.65mmol)混合，然后将混合物在回流下加热2小时。将混合物在减压下浓缩并向其中添加冰水。过滤所得混合物以得到作为棕色固体的标题化合物(4.4g，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：88.85(s，1H)，7.51-7.35(m，7H)，5.33(s，2H)，4.07(s，3H).
MS(ESI+，m/z)：337[M+H]+
<步骤7>制备7-(苄氧基)-N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
将<步骤6>所得化合物溶解于异丙醇(50mL)中，向其中添加4-溴-2-氟苯基胺(3.22g，16.94mmol)，并将混合物在回流下加热2小时。将混合物冷却至室温，过滤，并过滤所得固体以得到作为棕色固体的标题化合物(4.0g，62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.24(s，1H)，7.59-7.35(m，9H)，7.05(s，1H0，5.33(s，2H)，4.07(s，3H).
MS(ESI+，m/z)：454[M+H]+
<步骤8>制备4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇
用三氟乙酸(10mL)稀释<步骤7>所得化合物(2.3g，5.06mmol)并将溶液加热搅拌2小时。溶液依次用甲醇和水中和，用氢氧化铵溶液碱化，并且过滤所得固体以得到标题化合物(1.0g，44％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.25(s，1H)，7.74(s，1H)，7.64(d，J＝10.2Hz，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.20(brs，1H，NH)，7.01(s，1H)，3.92(s，3H).
MS(ESI+，m/z)：364[M+H]+
<步骤9>制备N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶基-4-甲氧基)喹唑啉-4- 胺盐酸盐
将<步骤8>所得化合物(800mg，2.20mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，并向其中添加三苯基膦(1.73g，6.60mmol)、DIAD(1.3mL，6.60mmol)和4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(662mg，3.08mmol)，然后在室温下搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水清洗，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得残余物经柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝2/1，乙酸乙酯)纯化。将所得中间产物溶解于乙酸乙酯(25mL)中并向其中添加4M-HCl/二噁烷溶液(5.5mL)，然后在室温下搅拌10小时。过滤所得固体以得到标题化合物(410mg，两步40％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ8.24(s，1H)，7.60(s，1H)，7.59-7.31(m，3H)，7.06(s，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，2H)，3.04-2.99(m，2H)，2.61-2.53(m，2H)，1.95-1.91(m，1H)，1.83-1.78(m，2H)，1.32-1.25(m，2H).
MS(ESI+，m/z)：497[M+H]+
<步骤10>制备(S)-(4-((4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-氧基)甲 基)-1-哌啶基)-2-吡咯烷基)甲酮盐酸盐
将<步骤9>所得化合物(100mg，0.22mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，并向其中添加(S)-1-(叔丁氧羰基)脯氨酸(70mg，0.33mmol)、HATU(125mg，0.33mmol)和DIPEA(77μL，0.44mmol)，然后在室温下搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水清洗，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得残余物经柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化。将所得中间产物溶解于乙酸乙酯(2mL)中并向其中添加4M-HCl/二噁烷溶液(0.4mL)，然后在室温下搅拌10小时。过滤所得固体以得到标题化合物(94mg，两步100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.69(s，1H)，8.51(t，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.01(s，1H)，4.73-4.69(m，1H)，4.04(s，3H)，4.02(s，2H)，3.95-3.89(m，2H)，3.17-3.07(m，2H)，2.84-2.68(m，2H)，2.40-1.95(m，2H)，1.83-1.67(m，2H)，1.40-1.31(m，3H).
MS(ESI+，m/z)：594[M+H]+
<步骤11>制备(S)-2-氨基-1-((S)-2-(4-((4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基喹唑啉 基-7-氧基)甲基)-1-哌啶)-1-羰基)-1-吡咯烷基)-3，3-二甲基丁-1-酮盐酸盐
将<步骤10>所得化合物(90mg，0.16mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，并向其中添加(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-叔丁基甘氨酸(56mg，0.24mmol)、EDC(91mg，0.24mmo1)和DIPEA(83μL，0.48mmol)，然后在室温下搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水清洗，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得残余物经柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化。将所得中间产物溶解于乙酸乙酯(2mL)中并向其中添加4M-HCl/二噁烷溶液(0.3mL)，然后在室温下搅拌10小时。过滤所得混合物以得到作为固体的标题化合物(69mg，两步79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.69(s，1H)，8.48-8.41(m，1H，NH)，7.38(s，1H)，7.35(s，1H)，7.26(s，1H)，7.23(s，1H)，7.08-7.02(m，1H)，5.30-5.25(m，1H)，4.95-4.93(m，1H)，4.65-4.61(m，1H)，4.36-4.33(m，1H)，4.03(s，3H)，3.97(s，2H)，3.87-3.85(m，2H)，3.76-3.70(m，2H)，3.22-3.14(m，2H)，2.11-1.70(m，8H)，1.06(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：671[M+H]+
<步骤12>制备(S)-N-((S)-1-((S)-2-(4-((4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基喹唑啉 基-7-氧基)甲基)哌啶)-1-羰基)-1-吡咯烷基)-3，3-二甲基氧代丁烷-2- 基)-2-(甲氨基)丙酰胺盐酸盐
将<步骤11>所得化合物(47mg，0.070mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向其中添加(S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-苯胺(17mg，0.084mmol)、EDC(20mg，0.11mmol)和DIPEA(37μL，0.21mmol)，然后在室温下搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水清洗，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得残余物经柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化。将所得中间产物溶解于乙酸乙酯(1mL)中并向其中添加4M-HCl/二噁烷溶液(0.14mL)，然后在室温下搅拌10小时。过滤所得混合物以得到作为固体的标题化合物(30mg，两步62％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.81(brs，1H，NH)，9.45(brs，1H，NH)，8.80(brs，1H，NH)，8.73(s，1H)，8.53-8.45(m，1H)，8.39(s，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52-7.41(m，3H)，4.78-4.76(m，1H)，4.48-4.45(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，4.00(m，2H)，3.96(s，3H)，3.89-3.88(m，1H)，3.70-3.69(m，1H)，3.54-3.38(m，4H)，3.07-3.03(m，1H)，2.62-2.58(m，1H)，2.38(s，3H)，2.12-2.10(m，2H)，1.84-1.62(m，5H)，1.26(d，J6.6Hz，3H)，0.96(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：756[M+H]+
实施例45：制备(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((2S，3R)-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)-3-(丙-2-炔基氧基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用2-Boc-3-(乙炔基氧基)丁酸代替制备实施例1<步骤3>中的Boc-Tle-OH之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(300mg，9％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ9.16(s，1H)，8.68(s，1H)，7.51(m，1H)，7.28(m，2H)，4.71(d，1H)，4.14(s，3H)，3.92(m，2H)，3.74(m，2H)，3.62(s，3H)，3.45(m，2H)，2.64(s，3H)，2.25(m，2H)，2.15(m，2H)，1.50(m，3H)，1.25(m，3H)
MS(ESI+，m/z)：658[M+H]+
实施例46：制备(2S，4R)-4-(苄氧基)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用Boc-Hyp(Bzl)-OH代替制备实施例1<步骤3>中的Boc-Tle-OH之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(35mg，7％)。
MS(ESI+，m/z)：738[M+H]+
实施例47：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(2-吗啉代苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
<步骤5>制备7-氟-N-(2-吗啉代苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
除了使用2-吗啉苯胺代替<步骤5>中的甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(300mg，85％)。
MS(ESI+，m/z)：370[M+H]+
<步骤6>制备7-甲氧基-N-(2-吗啉代苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
除了使用7-氟-N-(2-吗啉代苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺代替<步骤6>中的(7-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(200mg，60％)。
MS(ESI+，m/z)：382[M+H]+
<步骤7>制备7-甲氧基-N4-(2-吗啉代苯基)喹唑啉-4，6-二胺
除了使用7-甲氧基-N-(2-吗啉代苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺代替<步骤7>中的7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(65mg，35％)。
MS(ESI+，m/z)：352[M+H]+
<步骤8>制备(S)-1-((S)-1-((S)-2-(7-甲氧基-4-(2-吗啉代苯氨基)喹唑啉-6- 基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-1-氧代丙烷 -2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
除了使用7-甲氧基-N4-(2-吗啉代苯基)喹唑啉-4，6-二胺代替<步骤8>中的7-甲氧基-N4-甲基喹唑啉-4，6-二胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(119mg，85％)。
MS(ESI+，m/z)：748[M+H]+
<步骤9>制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰 基)-N-(7-甲氧基-4-(甲氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
除了使用[1-(1-{2-[7-甲氧基-4-(萘-2-基氨基)喹唑啉-6-基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基}-2，2-二甲基丙基氨基甲酰基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯代替<步骤9>中的(1-{1-[2-(7-甲氧基-4-甲氨基喹唑啉-6-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基氨基甲酰基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(26mg，25％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.97(s，1H)，9.60(s，1H)，8.96(s，1H)，8.54(m，1H)，8.29(s，1H)，7.88(m，5H)，7.47(m，3H)，4.80(m，1H)，4.33(d，1H)，3.96(s，3H)，3.75(m，2H)，2.19(s，3H)，1.96(m，4H)，1.14(d，3H)，0.95(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：612[M+H]+
实施例48：制备(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
<步骤4>制备4-氯-6-硝基喹唑啉
除了使用6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮代替<步骤4>中的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(448mg，99％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.78(s，1H)，8.54(d，1H)，8.39(s，1H)，7.87(d，1H)
MS(ESI+，m/z)：210[M+H]+
<步骤5>制备N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
除了使用3-氯-2，4-二氟苯胺代替<步骤5>中的甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(535mg，74％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.76(s，1H)，8.90(s，1H)，8.74(d，1H)，8.12(d，1H)，7.61(m，1H)，7.50(m，1H)
MS(ESI+，m/z)：338[M+H]+
<步骤6>制备N4-(3-氯-2，4-二氟苯基)喹唑啉-4，6-二胺
将铁(888mg，15.9mmol)在乙醇(4mL)和蒸馏水的溶剂中回流30分钟，并向其中添加<步骤5>所得化合物，然后回流2小时。混合物通过硅藻土垫过滤并在减压下蒸馏。所得油用乙酸乙酯(30mL)稀释并用碳酸氢钠水溶液清洗。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸馏以得到标题化合物(406mg，83％)。
MS(ESI+，m/z)：308[M用]+
<步骤7>制备(S)-1-((S)-1-((S)-2-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)喹唑啉-6-基氨 基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-1-氧代丙烷-2- 基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
除了使用<步骤6>所得化合物代替<步骤8>中的7-甲氧基-N4-甲基喹唑啉-4，6-二胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(439mg，85％)。
MS(ESI+，m/z)：703[M+H]+
<步骤8>制备(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲 基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
除了使用(S)-1-((S)-1-((S)-2-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)喹唑啉-6-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替<步骤9>中的(1-{1-[2-(7-甲氧基-4-甲氨基喹唑啉-6-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基氨基甲酰基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(45mg，12％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.5(s，1H)，9.97(s，1H)，8.67(s，1H)，8.42(s，1H)，7.80(m，3H)，7.51(m，1H)，7.35(m，1H)，4.53(m，2H)，3.66(m，2H)，2.97(m，1H)，2.24(s，3H)，1.98(m，4H)，1.15(d，3H)，0.97(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：603[M+H]+
实施例49：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-甲氧基苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用ρ-茴香胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(57mg，8％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.20(s，1H)，9.73(m，1H)，8.96(m，2H)，8.57(d，1H)，8.26(d，1H)，7.95(d，1H)，7.30(d，1H)，7.04(m，4H)，4.56(m，1H)，4.42(d，1H)，3.96(s，3H)，3.93(s，1H)，3.66(m，3H)，3.54(s，7H)，3.45(m，1H)，2.84(m，2H)，2.48(s，3H)，1.86(m，3H)，1.71(m，4H)，1.30(d，3H)，0.98(s，9H)，0.88(m，3H)
MS(ESI+，m/z)：592[M+H]+
实施例50：制备(S)-N-(4-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用1，2，3，4-四氢喹啉代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(52mg，8％)。
MS(ESI+，m/z)：602[M+H]+
实施例51：制备(S)-N-(4-(5-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用4-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(136mg，75％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ9.07(s，1H)，8.61(s，1H)，7.25(s，1H)，6.97(d，1H)，6.72(d，1H)，6.02(s，2H)，4.89-4.87(m，1H)，4.65-4.63(d，1H)，4.03(s，3H)，4.00-3.70(m，2H)，2.80(s，3H)，2.56-2.52(d，1H)，2.12-1.72(m，4H)，1.34(d，3H)，1.00(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：641[M+H]+
实施例52：制备(S)-N-(4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用5-氨基茚代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(172mg，9％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.09(s，1H)，10.57(s，1H)，8.94(m，1H)，8.74(m，1H)，8.65(s，1H)，8.53(m，2H)，8.43(s，1H)，7.76(s，1H)，7.45(s，4H)，7.16(m，3H)，4.58(m，1H)，4.42(m，2H)，3.93(m，3H)，3.66(m，1H)，2.28(m，2H)，2.06(m，7H)，1.97(m，2H)，1.30(d，3H)，0.95(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：602[M+H]+
实施例53：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(喹啉-6-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
<步骤5>制备7-氟-6-硝基-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
除了使用6-氨基喹啉代替<步骤5>中的甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(578mg，78％)。
MS(ESI+，m/z)：336[M+H]+
<步骤6>制备7-甲氧基-6-硝基-N-(喹啉-6-基)喹唑啉-4-胺
除了使用<步骤5>所得化合物代替<步骤6>中的(7-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(189mg，32％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.4(s，1H)，9.34(s，1H)，9.32(d，1H)，8.72(s，1H)，8.51(d，1H)，8.35(d，1H)，8.16(d，1H)，8.04(d，1H)，，7.51(m，2H)，4.07(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：348[M+H]+
<步骤7>制备7-甲氧基-N4-(喹啉-6-基)喹唑啉-4，6-二胺
除了使用<步骤6>所得化合物代替<步骤7>中的7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(55mg，32％)。
MS(ESI+，m/z)：318[M+H]+
<步骤8>制备(S)-1-((S)-1-((S)-2-(7-甲氧基-4-(喹啉-6-基氨基)喹唑啉-6-基) 吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基(甲基)氨 基甲酸叔丁酯
除了使用<步骤7>所得化合物代替<步骤8>中的7-甲氧基-N4-甲基喹唑啉-4，6-二胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(76mg，62％)。
MS(ESI+，m/z)：714[M+H]+
<步骤9>制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰 基)-N-(7-甲氧基-4-(喹啉-6-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
除了使用<步骤8>所得化合物代替<步骤9>中的(1-{1-[2-(7-甲氧基-4-甲氨基喹唑啉-6-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基氨基甲酰基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(15mg，23％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.0.(s，1H)，9.63(s，1H)，8.97(s，1H)，8.79(d，1H)，8.55(s，1H)，8.38(s，1H)，8.30(d，1H)，8.15(d，1H)，7.97(d，1H)，7.87(d，1H)，7.48(q，1H)，7.30(s，1H)，4.78(m，1H)，4.53(d，1H)，4.02(s，3H)，3.75(m，2H)，2.97(m，1H)，2.18(s，3H)，2.00(m，4H)，1.11(d，3H)，0.96(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：614[M+H]+
实施例54：制备(S)-N-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
<步骤5>制备7-氟-N-(1H-吲唑-5-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
除了使用5-氨基吲唑代替<步骤5>中的甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(710mg，99％)。
MS(ESI+，m/z)：325[M+H]+
<步骤6>制备N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
除了使用<步骤5>所得化合物代替<步骤6>中的(7-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(158mg，21％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，8.62(s，1H)，8.23(s，1H)，7.98(s，1H)，7.69(d，1H)，7.42(m，3H)，4.01(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：337[M+H]+
<步骤7>制备7-甲氧基-N4-(喹啉-6-基)喹唑啉-4，6-二胺
除了使用<步骤6>所得化合物代替<步骤7>中的7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(87mg，60％)。
MS(ESI+，m/z)：307[M+H]+
<步骤8>制备(S)-1-((S)-1-((S)-2-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉 -6-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-33-二甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-1-氧代 丙烷-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
除了使用<步骤7>所得化合物代替<步骤8>中的7-甲氧基-N4-甲基喹唑啉-4，6-二胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(143mg，72％)。
MS(ESI+，m/z)：703[M+H]+
<步骤9>制备(S)-N-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6- 基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
除了使用<步骤8>所得化合物代替<步骤9>中的(1-{1-[2-(7-甲氧基-4-甲氨基喹唑啉-6-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基氨基甲酰基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(23mg，19％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.4(s，1H)，9.29(s，1H)，8.68(d，2H)，8.50(s，1H)，8.17(d，1H)，7.92(d，1H)，7.85(d，1H)，7.49(s，1H)，5.62(m，1H)，4.59(d，1H)，4.06(s，3H)，3.81(m，2H)，2.97(m，1H)，2.15(s，3H)，2.01(m，4H)，1.10(d，3H)，0.94(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：602[M+H]+
实施例55：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-(4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
除了使用4-氟苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(100mg，5％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ8.91(s，1H)，8.45(s，1H)，7.65(m，2H)，7.22(s，1H)，7.12(m，2H)，4.69(s，1H)，4.07(s，3H)，3.84(d，2H)，3.82(m，1H)，3.51(m，1H)，2.69(s，3H)，2.18(m，5H)，1.50(d，3H)，1.10(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：580[M+H]+
实施例56：制备(S)-N-(4-(4-氯苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
除了使用4-氯苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(15mg，8％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ8.88(s，1H)，8.45(s，1H)，7.73(d，2H)，7.36(d，2H)，7.22(s，1H)，4.68(m，1H)，4.07(m，3H)，3.96(m，2H)，2.65(m，5H)，2.21(m，6H)，1.48(m，5H)，1.28(m，2H)，1.11(s，9H)，1.00(m，5H)
MS(ESI+，m/z)：596[M+H]+
实施例57：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(3-甲氧基苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用3-甲氧基苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(55mg，67％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ8.56(s，1H)，7.46(s，1H)，7.31-7.23(m，3H)，7.19(s，1H)，6.71-6.68(m，1H)，4.90-4.89(m，1H)，4.66-4.63(m，1H)，4.03(s，3H)，3.84(s，3H)，3.74-3.70(m，1H)，2.80(s，3H)，2.52(br，2H)，2.15-2.10(m，4H)，1.34(d，3H)，0.98(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：591[M+H]+
实施例58：制备(S)-N-(4-(2，4-二氯苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用2，4-二氯苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(78mg，70％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ9.15(s，1H)，8.68(s，1H)，8.65(d，1H)，7.88(s，1H)，7.46(s，1H)，7.32(d，1H)，7.27(s，1H)，4.89-4.86(m，1H)，4.66-4.63(m，1H)，4.04(s，3H)，3.99-3.91(m，1H)，2.88(s，3H)，2.60-2.55(m，1H)，2.08-1.96(m，4H)，1.34(d，3H)，1.00(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：630[M+H]+
实施例59：制备(S)-N-(4-(2，6-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
<步骤5>制备N-(2，6-二氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺
除了使用2，6-二氟苯胺代替<步骤5>中的甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(378mg，54％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.69(s，1H)，7.99(d，1H)，7.67(br.s，2H)，7.05(s，1H)
MS(ESI+，m/z)：321[M+H]+
<步骤6>制备N-(2，6-二氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
除了使用<步骤5>所得化合物代替<步骤6>中的(7-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(134mg，34％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.3(br.s，1H)，9.20(s，1H)，8.52(s，1H)，7.50(s，1H)，7.42(m，1H)，7.25(m，2H)，4.06(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：333[M+H]+
<步骤7>制备N4-(2，6-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺
除了使用<步骤6>所得化合物代替<步骤7>中的7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(85mg，70％)。
MS(ESI+，m/z)：303[M+H]+
<步骤8>制备(S)-1-((S)-1-((S)-2-(4-(2，6-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6- 基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-1-氧代丙烷 -2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
除了使用<步骤7>所得化合物代替<步骤8>中的7-甲氧基-N4-甲基喹唑啉-4，6-二胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(118mg，60％)。
MS(ESI+，m/z)：698[M+H]+
<步骤9>制备(S)-N-(4-(2，6-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3- 二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
除了使用<步骤8>所得化合物代替<步骤9>中的(1-{1，[2-(7-甲氧基-4-甲氨基喹唑啉-6-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基氨基甲酰基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(12mg，12％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.61(s，1H)，9.51(s，1H)，8.89(s，1H)，8.39(s，1H)，8.07(br.d，1H)，7.39(m，1H)，7.28(s，1H)，7.20(t，2H)，4.78(m，1H)，4.53(d，1H)，4.01(s，3H)，3.73(m，2H)，3.19(m，1H)，2.25(s，3H)，1.98(m，4H)，1.16(d，3H)，0.97(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：598[M+H]+
实施例60：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
<步骤5>制备N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺
除了使用4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺代替<步骤5>中的甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(762mg，87％)。
MS(ESI+，m/z)：397[M+H]+
<步骤6>制备N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
除了使用<步骤5>所得化合物代替<步骤6>中的(7-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(212mg，27％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.92(s，1H)，8.42(s，1H)，8.04(br.s，2H)，7.32(s，1H)，4.02(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：409[M+H]+
<步骤7>制备N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺
除了使用<步骤6>所得化合物代替<步骤7>中的7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(148mg，75％)。
MS(ESI+，m/z)：379[M+H]+
<步骤8>制备(S)-1-((S)-1-((S)-2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)-7-甲氧基 喹唑啉-6-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基氨 基)-1-氧代丙烷-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
除了使用<步骤7>所得化合物代替<步骤8>中的7-甲氧基-N4-甲基喹唑啉-4，6-二胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(207mg，69％)。
MS(ESI+，m/z)：775[M+H]+
<步骤9>制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰 基)-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲 酰胺
除了使用<步骤8>所得化合物代替<步骤9>中的(1-{1-[2-(7-甲氧基-4-甲氨基喹唑啉-6-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基氨基甲酰基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(43mg，24％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.53(br.d，2H)，8.81(s，1H)，8.38(s，1H)，7.86(d，1H)，7.49(d，2H)，7.21(s，1H)，6.92(d，2H)，4.75(m，1H)，4.52(d，1H)，3.98(s，3H)，3.72(m，2H)，3.11(m，4H)，2.98(d，1H)，2.48(m，4H)，2.35(q，2H)，2.18(s，3H)，1.96(m，4H)，1.11(d，3H)，1.02(t，3H)，0.96(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：675[M+H]+
实施例61：制备(S)-N-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
除了使用3，4-(亚甲基二氧基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(71mg，8％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ8.84(s，1H)，8.56(m，2H)，8.37(s，1H)，8.20(m，3H)，7.38(m，3H)，7.21(m，2H)，7.01(d，1H)，6.83(d，1H)，5.98(s，sH)，4.68(s，1H)，4.03(s，3H)，3.88(m，3H)，2.64(s，3H)，2.42(m，3H)，2.20(m，2H)，1.46(d，3H)，1.29(m，1H)，1.10(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：606[M+H]+
实施例62：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(喹啉-3-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐
除了使用3-氨基喹啉代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(57mg，7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.75(s，1H)，9.92(s，1H)，9.39(s，1H)，9.21(d，2H)，8.91(s，2H)，8.62(m，2H)，7.84(t，2H)，7.69(dt，2H)，7.53(s，1H)，4.90(m，2H)，4.60(d，2H)，4.15(s，3H)，4.10(m，1H)，3.73(m，2H)，2.26(m，2H)，1.98(m，3H)，1.34(d，3H)，1.()1(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：613[M+H]+
实施例63：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(喹啉-5-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用5-氨基喹啉代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(38mg，50％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ8.92(s，1H)，8.44(s，1H)，8.22(d，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.74-7.70(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，7.18(s，1H)，7.07(s，1H)，4.90-4.89(m，1H)，4.66-4.63(m，1H)，4.03(s，3H)，3.84(s，3H)，3.74-3.70(m，1H)，2.80(s，3H)，2.52(br，2H)，2.15-2.10(m，4H)，1.34(d，3H)，0.98(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：612[M+H]+
实施例64：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-二甲氨基)苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐
除了使用4-二甲基苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(68mg，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.40(brs，1H)，9.86(s，1H)，9.61(brs，1H)，9.11(s，1H)，8.94(brs，1H)，8.80(s，1H)，8.62(d，1H)，7.59-7.54(m，3H)，7.28(brs，2H)，4.83-4.79(m，1H)，4.53-4.51(m，1H)，4.06(s，3H)，4.01-3.98(m，1H)，3.80-3.71(m，2H)，3.03(s，6H)，2.48(s，3H)，2.30-1.90(m，4H)，1.35(d，3H)，1.01(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：604[M+H]+
实施例65：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-(吡咯烷-1-基)苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐
除了使用4-(吡咯烷-1-基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(75mg，9％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.25(s，1H)，9.82(s，1H)，9.23(m，1H)，9.06(s，1H)，8.83(m，1H)，8.73(s，1H)，8.59(d，1H)，7.39(d，2H)，6.60(d，2H)，4.78(m，1H)，4.53(d，1H)，4.10(s，3H)，3.97(m，1H)，3.25(m，4H)，2.49(s，3H)，2.26(m，1H)，1.97(m，9H)，1.34(d，3H)，1.16(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：631[M+H]+
实施例66：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-(哌啶-1-基)苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐
除了使用4-(哌啶-1-基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(5mg，7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.42(s，1H)，9.85(s，1H)，9.39(m，1H)，8.87(s，1H)，8.60(m，1H)，8.57(s，1H)，8.48(d，1H)，7.26(s，1H)，4.79(m，1H)，4.49(d，1H)，4.01(s，3H)，3.81(m，12H)，3.42(m，5H)，2.01(m，9H)，1.89(m，3H)，1.34(d，3H)，0.99(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：645[M+H]+
实施例67：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐
除了使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(334mg，34％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.33(m，2H)，9.83(s，1H)，9.65(br，1H)，9.09(s，1H)，8.90(br，1H)，8.76(s，1H)，8.60(d，1H)，7.51-7.46(m，3H)，7.07(d，2H)，4.80-4.76(m，1H)，4.50(d，1H)，4.04(s，3H)，3.97-3.79(m，5H)，3.47(d，2H)，3.17-3.14(m，4H)，2.79(d，3H)，2.47-2.42(m，4H)，2.26-1.97(m，4H)，1.33(d，3H)，0.99(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：660[M+H]+
实施例68：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-二乙氨基)苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐
除了使用4-二乙基苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(89mg，83％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.70(s，1H)，8.94(brs，1H)，9.11(s，1H)，8.94(brs，1H)，8.80(s，1H)，8.62(d，1H)，7.59-7.54(m，3H)，7.28(brs，2H)，4.83-4.79(m，1H)，4.53-4.51(m，1H)，4.06(s，3H)，4.01-3.98(m，1H)，3.80-3.71(m，2H)，3.35(q，4H)，2.48(s，3H)，2.30-1.90(m，4H)，1.35(d，3H)，1.17(t，6H)，1.01(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：632[M+H]+
实施例69：制备(S)-N-(4-(4-乙酰胺基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
除了使用N-(4-氨基-苯基)-乙酰胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(89mg，83％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.91(s，1H)，9.64(s，1H)，9.57(s，1H)，8.85(s，1H)，8.41(s，1H)，7.62(d，2H)，7.54(d，2H)，7.24(s，1H)，4.78-4.74(m，1H)，4.53(d，1H)，3.81-3.71(m，2H)，3.29(s，3H)，2.98(q，1H)，2.18(s，3H)，2.13-2.97(m，4H)，1.23(s，1H)，1.09(d，3H)，0.96(s，9H).
实施例70：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐
除了使用4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(8mg，51％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.86(s，1H)，9.61(s，1H)，8.89(s，1H)，8.49(s，1H)，8.08-8.10(d，1H)，8.05(s，1H)，7.96-7.98(br，1H)，7.55-7.58(d，1H)，7.28(s，1H)，4.77(m，1H)，4.52-4.55(d，1H)，4.01(s，3H)，3.65-4.01(m，2H)，3.15(m，1H)，2.87(m，4H)，2.35-2.42(q，2H)，2.23(s，3H)，1.98-2.11(m，8H)，1.16-1.20(d，3H)，1.00-1.05(t，3H)，0.97(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：742.41[M+H]+
实施例71：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐
除了使用4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(32mg，55％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ8.84(s，1H)，8.44(s，1H)，7.64(d，1H)，7.39(d，1H)，7.20(s，1H)，7.07(t，1H)，4.69(s，1H)，4.07(s，3H)，3.99-3.82(m，2H)，3.18-3.10(m，4H)，2.79-2.75(m，4H)，2.62(q，2H)，2.40(s，3H)，2.30-2.03(m，6H)，1.31(d，3H)，1.20(d，3H)，1.10(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：692[M+H]+
实施例72：制备(S)-N-(4-((1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
除了使用4-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(2.7mg，25％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.67(s，1H)，9.55(br，1H)，9.14(s，1H)，8.92(br，1H)，7.63(d，2H)，7.53(s，1H)，6.98(d，2H)4.84-4.80(m，1H)，4.50(d，1H)，4.11(s，3H)，3.92(m，7H)，3.85(m，2H)，3.67(m，2H)，3.16(m，2H)，2.03-1.95(m，4H)，1.30(d，3H)，0.98(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：695[M+H]+
实施例73：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用4-氨基吡啶代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(3mg，15％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ9.80(s，1H)，8.72(s，1H)，8.51(d，1H)，7.90(d，1H)，7.28(s，1H)，4.89(m，1H)，4.67-4.64(m，1H)，4.04(s，3H)，3.99-3.96(m，2H)，2.80(s，3H)，2.50(m，1H)，2.09-2.02(m，4H)，1.34(d，3H)，0.98(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：563[M+H]+
实施例74：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-(甲基氨基甲酰基)苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
除了使用4-氨基-N-甲基-苯甲酰胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(44mg，43％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ8.87(s，1H)，8.52(s，1H)，7.95-7.81(m，4H)，7.22(s，1H)，4.79(s，1H)，4.69(s，1H)，4.06(s，3H)，3.93-3.87(m，2H)，3.71-3.67(m，1H)，2.55(s，3H)，2.33-1.83(m，4H)，1.35(d，3H)，1.03(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：619[M+H]+
实施例75：制备(S)-N-(4-(5-乙酰氨基-2-氯苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
<步骤4>制备7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮
将实施例3<步骤3>中的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(60g，287mmol)溶解于DMSO(600mL)中，并在冰水浴中向其中逐滴添加甲醇钠(46.5g，861mmol)。30分钟后，将KOTMS(147g，1150mmol)缓慢添加到水浴中并使混合物反应一天。然后，混合物用2N HCl溶液中和。然后，过滤所得固体并干燥以得到标题化合物(48g，76％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.51(s，1H)，8.22(s，1H)，7.41(s，1H)，4.03(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：222[M+H]+
<步骤5>制备4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉
除了使用<步骤4>所得化合物代替<步骤4>中的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(332mg，61％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.14(s，1H)，8.81(s，1H)，7.81(s，1H)，4.12(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：240[M+H]+
<步骤6>制备N-(4-氯-3-(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基氨基)苯基)乙酰胺
除了使用<步骤5>所得化合物代替<步骤5>中的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉并且使用N-(3-氨基-4-氯苯基)乙酰胺代替甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(455mg，98％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.3(s，1H)，9.43(s，1H)，8.80(s，1H)，7.91(br.s，1H)，7.58(s，1H)，7.54(s，2H)，4.10(s，3H)，2.06(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：389[M+H]+
<步骤7>制备N-(3-(6-氨基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-4-氯苯基)乙酰胺
除了使用<步骤6>所得化合物代替<步骤7>中的7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)甲胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(42mg，10％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.1(s，1H)，9.01(s，1H)，8.20(s，1H)，7.94(d，1H)，7.46(d，1H)，7.43(s，1H)，7.29(s，1H)，7.07(s，1H)，5.36(br.s，2H)，3.95(s，3H)，2.04(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：359[M+H]+
<步骤8>制备(S)-1-((S)-1-((S)-2-(4-(5-乙酰胺基-2-氯苯氨基)-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-1- 氧代丙烷-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
除了使用<步骤7>所得化合物代替<步骤8>中的7-甲氧基-N4-甲基喹唑啉-4，6-二胺之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(74mg，86％)。
MS(ESI+，m/z)：754[M+H]+
<步骤9>制备(S)-N-(4-(5-乙酰氨基-2-氯苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6- 基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
除了使用<步骤8>所得化合物代替<步骤9>中的(1-{1-[2-(7-甲氧基-4-甲氨基喹唑啉-6-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基丙基氨基甲酰基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯之外，重复实施例23的方法以得到标题化合物(5mg，7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.1(s，1H)，9.68(s，1H)，9.60(s，1H)，8.89(s，1H)，8.34(s，1H)，7.96(d，1H)，7.83(s，1H)，7.45(m，2H)，7.26(s，1H)，4.77(m，1H)，4.53(d，1H)，4.01(s，3H)，3.74(m，2H)，3.04(m，1H)，2.20(s，3H)，2.04(s，3H)，1.90(m，4H)，1.12(d，3H)，0.97(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：654[M+H]中
实施例76：制备(S)-N-(4-(4-苯甲酰胺基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
除了使用N-(4-氨基-苯基)-苯甲酰胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(10mg，19％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.62(br，1H)，8.88(br，1H)，8.59(s，1H)，8.05(s，1H)，7.89-7.87(m，2H)，7.73-7.64(m，4H)，7.54-7.45(m，3H)，7.18(s，1H)，4.86-4.84(m，1H)，4.63(d，1H)，3.96(s，3H)，3.72(m，2H)，3.09(q，1H)，2.41(s，3H)，2.10-1.95(m，4H)，1.33(d，3H)，1.03(s，9H).
实施例77：制备(S)-N-(4-(环己基甲基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用环己基甲胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(530mg，4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.59(s，1H)，8.79(s，1H)，8.52(s，1H)，7.88(d，1H)，6.97(s，1H)，5.78(m，1H)，4.85(m，1H)，4.61(d，1H)，3.99(s，3H)，3.70(m，2H)，3.09(m，1H)，2.41(s，3H)，2.11-1.98(m，4H)，1.75(m，6H)，1.33(d，3H)，1.19(m，5H)，1.03(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：582[M+H]+
实施例78：制备(S)-N-(4-((2-氯吡啶-3-基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用2-氯吡啶-3-胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(20mg，0.3％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.86(s，1H)，9.14(s，1H)，8.79(s，1H)，8.58(d，1H)，8.45(m，1H)，8.03(m，1H)，7.61(m，1H)，7.43(s，1H)，4.81(m，3H)，4.52(d，1H)，4.08(s，3H)，3.95(m，2H)，2.49(s，3H)，2.47(m，1H)，2.14-1.89(m，4H)，1.33(d，3H)，1.00(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：597[M+H]+
实施例79：制备(S)-N-(4-((6-氯吡啶-3-基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用6-氯吡啶-3-胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(45mg，8％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.84(s，1H)，9.19(s，1H)，8.76(s，1H)，8.60(d，1H)，8.51(m，1H)，7.99(s，1H)，7.74(s，1H)，7.39(d，1H)，4.85(m，3H)，4.52(d，1H)，4.11(s，3H)，3.95(m，2H)，2.49(s，3H)，2.39(m，1H)，2.13(m，4H)，1.29(d，3H)，1.02(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：597[M+H]+
实施例80：制备(S)-N-(4-((4-溴-2-氯苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用4-溴-2-氯苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(112mg，5％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.88(s，1H)，8.79(s，1H)，8.61(d，1H)，7.95(d，1H)，7.70(d，1H)，7.51(s，1H)，7.50(d，1H)，4.81(m，1H)，4.51(d，1H)，4.07(s，3H)，3.95(m，1H)，3.77-3.71(m，2H)，2.45(d，3H)，2.01-1.89(m，4H)，1.34(d，3H)，1.00(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：674[M+H]+
实施例81：制备(S)-N-(4-((2，3-二氯苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用2，3-二氯苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(65mg，5％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.88(s，1H)，9.14(s，1H)，8.79(s，1H)，8.60(d，1H)，7.71(d，1H)，7.52(m，1H)，4.81(m，1H)，4.52(d，1H)，3.95(m，3H)，3.71(m，2H)，2.47(d，3H)，2.14-1.89(m，4H)，1.33(d，3H)，1.00(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：630[M+H]+
实施例82：制备(S)-N-(4-((2-溴-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用2-溴-4-氟苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(92mg，3％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.87(s，1H)，9.13(s，1H)，8.78(s，1H)，8.60(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.45-7.39(m，2H)，4.80(m，1H)，4.52(d，1H)，4.07(s，3H)，3.94(m，1H)，3.69(m，2H)，2.48(d，3H)，2.13-1.79(m，4H)，1.33(d，3H)，1.00(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：658[M+H]+
实施例83：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用2-苯乙胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(138mg，3％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.98(br，1H)，9.77(s，1H)，9.37(br，1H)，8.87(s，2H)，8.80(s，1H)，8.59(d，1H)，7.36(s，1H)，7.24(m，5H)，4.78(m，1H)，4.51(d，1H)，4.02(s，3H)，3.38(m，2H)，2.97(t，2H)，2.48(t，2H)，2.01(m，4H)，1.33(d，3H)，1.00(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：590[M+H]+
实施例84：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((6-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用6-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶-3-胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(71.6mg，60％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.81(brs，1H)，9.05(s，1H)，8.80(s，1H)，8.60-8.57(d，1H)，8.03-8.02(d，1H)，7.70-7.67(dd，1H)，7.38(s，1H)，6.55-6.53(d，1H)，4.83(m，1H)，4.78-4.77(m，2H)，4.55-4.52(d，1H)，4.07(s，3H)，3.78-3.71(m，2H)，3.48(m，1H)，2.50(s，3H)，2.03-1.91(m，4H)，1.36-1.33(d，3H)，1.01(s，9H)
实施例85：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-((3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用3-氟-4-(哌啶-1-基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(197mg，83％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ11.33(s，1H)，9.86(s，1HH)，9.10(s，1H)，8.85(s，1H)，8.61-8.58(d，1H)，7.53-7.48(d，1H)，7.41(s，1H)，7.36-7.33(d，1H)，7.16-7.09(t，1H)，4.80(m，1H)，4.54-4.51(d，1H)，4.13(s，3H)，3.96(m，2H)，3.02-2.99(m，4H)，2.02(m，1H)，1.91(m，4H)，1.67(m，4H)，1.54(m，2H)，1.35-1.33(d，3H)，1.00(s，9H)
实施例86：制备(S)-N-(4-((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(130mg，74％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.83(brs，1H)，9.83(s，1H)，9.30(brs，1H)，9.25(s，1H)，8.81(s，1H)，8.62-8.60(d，1H)，7.83(d，1H)，7.62-7.59(d，1H)，7.44(s，1H)，7.32-7.29(d，1H)，4.81-4.80(m，1H)，4.54-4.51(d，1H)，4.01(s，3H)，3.80(m，1H)，3.47-3.34(m，4H)，3.23-3.15(m，4H)，2.85-2.84(m，3H)，2.50(s，3H)，2.04-1.99(m，2H)，1.91(m，4H)，1.35-1.33(d，3H)，0.95(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：694[M+H]+
实施例87：制备(S)-N-(4-((4-溴-3-氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用4-溴-3-氯-2-氟苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(1g，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.73(brs，1H)，9.08(s，1H)，8.68(s，1H)，8.37-8.32(t，1H)，7.91-7.88(d，1H)，7.50(brs，1H)，7.48-7.45(dd，1H)，4.89-4.86(dd，1H)，4.65-4.61(d，1H)，4.05(s，3H)，3.99-3.96(q，1H)，3.75-3.70(m，1H)，3.14-3.07(q，1H)，2.59-2.54(m，1H)，2.43(s，3H)，2.20-1.97(m，4H)，1.35-1.33(d，3H)，1.05(s，9H)
实施例88：制备(S)-N-(4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用4-(1H-咪唑-1-基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(13mg，23％)。
MS(ESI+，m/z)：628[M+H]+
实施例89：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用1-(2-氟苯基)脲代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(42mg，41％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.74(brs，1H)，9.40(brs，1H)，9.14(s，1H)，8.84(s，1H)，8.63-8.60(d，1H)，8.20-8.17(t，1H)，7.46(s，1H)，7.37-7.14(m，3H)，4.78(m，1H)，4.55-4.53(d，1H)，4.04(s，3H)，3.34(m，2H)，2.50(s，3H)，2.47(m，1H)，2.05(m，4H)，1.34-1.32(d，3H)，1.02(s，9H)
实施例90：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-吗啉代苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用4-吗啉苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(45mg，1％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.64(s，1H)，8.94(br，1H)，8.56(s，1H)，7.85(d，1H)，7.53(m，3H)，7.25(s，1H)，6.64(d，2H)，4.86(m，1H)，4.62(d，1H)，3.99(s，3H)，3.95(m，1H)，3.86(m，4H)，3.69(m，2H)，3.14(m，4H)，2.41(s，3H)，2.03(m，4H)，1.32(d，3H)，1.02(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：647[M+H]+
实施例91：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(2-丙炔-1-基氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用4-(2-丙炔-1-基氧基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(20mg，25％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.28(brs，1H)，9.83(s，1H)，9.46(brs，1H)，9.12(s，1H)，8.91(brs，1H)，8.80(brs，1H)，8.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，5.04(s，2H)，4.81-4.73(m，1H)，4.53-4.50(m，1H)，4.06(s，3H)，3.99-3.63(m，3H)，2.46(s，3H)，2.17-1.91(m，4H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：616[M+H]+
实施例92：制备(S)-N-(4-((3-氯-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
除了使用3-氯-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(106mg，3.8％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.50(s，1H)，8.75(s，1H)，8.46(s，1H)，7.73(d，1HH)，7.68-7.63(m，2H)，7.41(dd，1H)，7.05(s，1H)，6.93(d，1H)，4.71(dd，1H)，4.47(d，1H)，3.88-3.79(m，4H)，3.60-3.58(m，1H)，2.97-2.91(m，5H)，2.61(m，4H)，2.26(s，3H)，2.22(d，3H)，2.03-1.85(m，9H)，1.18(d，3H)，0.89-0.79(m.10H)，0.39(q，2H)，0.02(q，2H).
MS(ESI+，m/z)：735[M+H]+
实施例93：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((2-甲基-4-氧代-4H-色烯-7-基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用7-氨基-2-甲基-4H-色烯-4-酮代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(18mg，12％)。
MS(ESI+，m/z)：644[M+H]+
实施例94：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((2-氧代吲哚啉-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用5-氨基吲哚啉-2-酮代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(20mg，15％)。
MS(ESI+，m/z)：617[M+H]+
实施例95：制备(S)-N-(4-((3-氯-4-吗啉代苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
除了使用3-氯-4-吗啉苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(85mg，3.4％)。
MS(ESI+，m/z)：682[M+H]+
实施例96：制备(S)-N-(4-((3-氯-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用3-氯-4-(哌啶-1-基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(48mg，8％)。
MS(ESI+，m/z)：679[M+H]+
实施例97：制备(S)-N-(4-((3-氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用3-氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(15mg，6％)。
MS(ESI+，m/z)：722[M+H]+
实施例98：制备(S)-N-(4-((3-氯-4-(4-丙基-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用3-氯-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(15mg，6％)。
MS(ESI+，m/z)：722[M+H]+
实施例99：制备(S)-N-(4-((3-氯-4-(二乙氨基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用2-氯-N′N′-二乙基苯-1，4-二胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(14mg，6％)。
MS(ESI+，m/z)：667[M+H]+
实施例100：制备(S)-N-(4-((4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯里嗪-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(40mg，7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.69(s，1H)，9.60(s，1H)，8.85(s，1H)，8.46(s，1H)，7.88-7.91(d，1H)，7.66-7.71(dd，1H)，7.45-7.48(d，1H)，7.06(s，1H)，6.99-7.06(t，1H)，4.75-4.78(m，1H)，4.52-4.55(d，1H)，4.00(s，3H)，3.71-3.77(m，2H)，3.01(m，4H)，2.60(m，4H)，2.23-2.25(d，2H)，2.19(s，3H)，1.94-2.17(m，4H)，1.12-1.14(d，3H)，0.97(s，9H)，0.83-0.85(m，1H)，0.47-0.49(m，2H)，0.02-0.11(m，2H)
MS(ESI+，m/z)：718[M+H]+
实施例101：制备(S)-N-(4-((3，5-二氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用3，5-二氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(147mg，7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.87(s，1H)，9.65(s，1H)，8.89(s，1H)，8.58(s，2H)，8.04(s，2H)，7.85-7.94(m，2H)，7.71-7.74(d，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.31(s，1H)，5.10)s，2H)，4.47-4.80(m，1H)，4.52-4.56(d，1H)，4.02(s，3H)，3.72-3.79(m，2H)，2.18(s，3H)，1.93-2.08(m，4H)，1.11-1.13(d，3H)，0.97(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：737[M+H]+
实施例102：制备(S)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(226mg，7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.71(s，1H)，9.61(s，1H)，8.86(s，1H)，8.70-8.71(d，1H)，8.56-8.58(dd，1H)，8.47(s，1H)，7.86-7.92(m，3H)，7.65-7.69(dd，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.26-7.30(m，2H)，5.27(s，2H)，4.76-4.79(m，1H)，4.52-4.56(d，1H)，4.01(s，3H)，3.70-3.78(m，2H)，5.27(s，2H)，4.76-4.79(m，1H)，4.52-4.56(d，1H)，4.01(s，3H)，3.70-3.78(m，2H)，2.15(s，3H)，1.91-2.09(m，4H)，1.12-1.19(d，3H)，0.97(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：703[M+H]+
实施例103：制备(S)-N-(4-((4-([1，4′-联哌啶]-1′-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用4-([1，4′-联哌啶]-1′-基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(23mg，5％)。
MS(ESI+，m/z)：728[M+H]+
实施例104：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用4-(哌啶-1-基甲基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(30mg，6％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.67(s，1H)，9.58(s，1H)，8.87(s，1H)，8.45(s，1H)，7.85-7.88(d，1H)，7.65-7.68(d，2H)，7.23-7.26(m，4H)，4.79(m，1H)，4.55-4.74(d，1H)，4.00(s，3H)，3.71-3.77(m，2H)，3.39(s，2H)，2.98-3.00(m，1H)，2.34(br，s，4H)，2.19(s，3H)，1.98-2.08(m，4H)，1.47-1.49(br，4H)
MS(ESI+，m/z)：659[M+H]+
实施例105：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用3，5-二氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(20mg，7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.52-9.54(d，2H)，8.81(s，1H)，8.39(s，1H)，7.89-7.92(d，1H)，7.49-7.52(d，2H)，7.22(s，1H)，6.91-6.94(d，2H)，4.76-4.78(m，1H)，4.52-4.55(d，1H)，3.66-3.77(m，4H)，3.32(s，3H)，3.02-3.05(q，1H)，2.18(s，3H)，2.14(s，3H)，2.02-2.11(m，4H)，1.82-1.86(m，2H)，1.51(m，2H)，1.12-1.14(d，3H)，0.97(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：743[M+H]+
实施例106：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(32mg，7％)。
MS(ESI+，m/z)：659[M+H]+
实施例107：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用4-(4-甲基哌啶-1-基)环己胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(16mg，5％)。
MS(ESI+，m/z)：665[M+H]+
实施例108：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(34mg，8％)。
MS(ESI+，m/z)：724[M+H]+
实施例109：制备(2S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用4-(1-甲基哌啶-3-基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(18mg，3％)。
MS(ESI+，m/z)：659[M+H]+
实施例110：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯里嗪-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(62mg，9％)。
MS(ESI+，m/z)：743[M+H]+
实施例111：制备(S)-N-(4-((4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
除了使用4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(17mg，5％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.84(brs，1H)，9.59(s，1H)，8.89(s，1H)，8.59-8.63(d，2H)，8.47(s，1H)，7.77(d，2H)，7.54(s，3H)，7.34-7.37(d，3H)，7.28(s，1H)，5.31(s，2H)，4.75-4.79(m，1H)，4.52-4.55(d，1H)，4.01(s，3H)，3.95-4.06(m，1H)，3.71-3.81(m，2H)，2.47(s，3H)，1.92-2.14(m，4H)，1.34-1.36(d，3H)
MS(ESI+，m/z)：642[M+H]+
实施例112：制备(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
除了使用3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(48mg，1.9％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.64(s，1H)，8.94(s，1H)，8.62(s，1H)，7.89(d，1H)，7.81(s，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.22(s，1H)，6.97(t，1H)，4.88-4.85(m，1H)，4.63(d，1H)，4.02-3.97(m，4H)，3.73-3.71(m，1H)，3.13-3.09(m，4H)，2.65-2.63(m，4H)，2.42(s，3H)，2.38(s，3H)，2.19-2.00(m，5H)，1.33(d，3H)，1.04(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：678[M+H]+
实施例113：制备(S)-N-(4-((3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
除了使用3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯胺代替<步骤4>中的3-氯-2，4-二氟-苯胺之外，重复实施例1的方法以得到标题化合物(71mg，2.8％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.64(s，1H)，8.94(s，1H)，8.60(s，1H)，7.89(d，1H)，7.68(d，1H)，7.59(m，1H)，7.45(dd，1H)，7.22(s，1H)，6.93(d，1H)，4.86(d，1H)，4.62(dd，1H)，4.08-4.02(m，4H)，3.74(m，1H)，3.37-3.34(m，4H)，3.10(q，1H)，2.42(s，3H)，2.15-1.93(m，9H)，1.33(d，3H)，1.04(s，9H).
MS(ESI+，m/z)：665[M+H]+
实施例1至113所得化合物由以下结构式表示，如下表1所示。
<表>
Figure BDA00002870808300761
Figure BDA00002870808300771
Figure BDA00002870808300781
Figure BDA00002870808300791
Figure BDA00002870808300801
Figure BDA00002870808300811
Figure BDA00002870808300821
Figure BDA00002870808300831
Figure BDA00002870808300841
Figure BDA00002870808300851
Figure BDA00002870808300861
Figure BDA00002870808300871
如下对实施例制备的化合物进行生物测定的测试。
实验实施例1：评价胱天蛋白酶活性
将MDA-MB-231乳腺癌细胞(ATCC#HTB-26)以1.0～1.5×104个细胞/孔的密度接种在96孔板上。24小时后，分别用浓度为0μM、0.5μM、1μM和5μM的测试化合物处理细胞，对于胱天蛋白酶3/7处理12小时，对于胱天蛋白酶9处理16小时。然后，移除培养基并在4℃下将细胞用PBS清洗两次。使用Gaspase-GloTM9测定试剂盒(Cat#.G8210；Promega，USA)和Gaspase-GloTM3/7测定试剂盒(Cat#.G8090；Promega，USA)用分析样品和培养基的溶液(1∶1)以140μL/孔的量处理细胞。在37℃下将细胞孵育2小时之后，使用InfiniteTM M1000multi reader(rIecan)测量发光。
代表性化合物的测量值示于表2中，并且将IAP拮抗剂(Abbott)用作对照。
与未处理的正常MDA-MB-231乳腺癌细胞系相比，六倍或更多的值表示为“＊＊＊”，4倍至低于6倍的值表示为“＊＊”，1倍至低于4倍的值表示为“＊”。
<表2>
实施例 胱天蛋白酶-3 胱天蛋白酶-9 实施例 胱天蛋白酶-3 胱天蛋白酶9
对照 ** ** 10 *** ***
1 *** *** 11 *** ***
2 ** * 15 *** ***
7 *** *** 17 *** ***
8 *** *** 18 *** ***
9 *** *** 19 *** ***
如表2所示，本发明化合物增加了在癌细胞系凋亡中发挥关键效应作用的胱天蛋白酶的活性，从而诱导凋亡。
实验实施例2：评价结合亲和力
为了分析与BIR-3结构域的结合亲和力，将预稀释为1.25μM的XIAP BIR以5μL/孔置于黑色圆底96孔板中，并且在黑暗条件下向其中以10μL/孔添加预稀释为0.0625μM的4F(AbuRPF-K(5-Fam)-NH2)。在这里，XIAP BIR是人XIAP蛋白的第241至356位氨基酸残基，其通过用重组载体转化大肠杆菌BL21(DE3)细胞来制备，所述重组载体由pET28a载体(Novagen)使用标准DNA克隆方法和PCR方法制备(参见Sambrook&Russell.，Molecular cloning.，第1章，第3版)。
具体地，将pET28a(+)载体(Novagen)用于引入表达XIAP BIR3蛋白的基因。使用包含1μLK562(人血淋巴母细胞性白血病)cDNA作为模板、1.5mM MgCl2、0.2mM dNPT、0.4mM正义和反义PCR引物(SEQID NO.1和2)和2.0单位tag聚合酶(Elpis biotech，Korea)的反应混合物通过PCR扩增XIAP BIR3。在以下条件下进行PCR：在94℃下初始变性5分钟；在94℃下变性30秒，在52℃下退火30秒并在72℃下延伸30秒，进行35个循环；并最终在72℃下延伸7分钟。实验中所用引物序列示于表3中。
<表3>
Figure BDA00002870808300901
将以上扩增的XIAP BIR3结构域的DNA插入到pET28a(+)载体(Novagen)中，用所述载体转化大肠杆菌BL21(DE3)细胞并培养。当培养达到O.D为0.6时，添加0.1mM IPTG以过表达人XIAP BIR3蛋白。过表达的XIAP BIR3蛋白的氨基酸序列示于SEQ ID NO：3，其有结合至末端的六组氨酸(His-tag)。
然后，使包含所述过表达蛋白质的细胞经受超声处理，并离心以得到上清液。使上清液与可特异性结合His-Tag的亲和珠反应以使期望蛋白质与其他蛋白质分离。使用20mM Tris、10mM NaCl(pH8.0)、100mM咪唑缓冲液将XIAP BIR3蛋白从亲和珠上洗脱下来。
以105μL/孔向其中添加由100mM磷酸钙(pH7.5)、100μg/ml牛γ-球蛋白和0.02％叠氮化钠组成的结合测定缓冲液，然后在室温下反应15分钟。之后，以5μL/孔添加系列稀释至浓度为0.01至1,000μM的阳性对照RPF-NH2(丙氨酸-精氨酸-脯氨酸-苯丙氨酸-NH2)和测试化合物。在0％和100％抑制性对照的情况下，使用DMSO来代替。在黑暗条件下反应3小时之后，使用InfiniteTM M1000multi reader(Tecan)在激发波长485nm和发射波长530nm测量荧光偏振值。从以上值得到了测试化合物的IC50值和4F(ARPF-NH2)的Kd值，由此计算的测试化合物的Ki值示于表4中。低于100nM的Ki值表示为“＊＊＊”，100nM至低于1,000nM表示为“＊＊”，1,000nM或更多表示为“＊”。
<表4>
Figure BDA00002870808300911
如表4所示，本发明化合物表现出与凋亡抑制蛋白IAP的BIR3结构域的高亲和力，表明其选择机制。
实验实施例3：评价对细胞生长的抑制(体外)
已报道表达XIAP的MDA-MB-231乳腺癌细胞系(ATCC#HTB-26)和BxPC-3胰腺癌细胞系(ATCC#CRL1687)得自于ATCC(美国典型培养物保藏中心，American type culture collection；Rockville，MD)。在T-75cm2培养瓶中的补充有10％FBS和1％青霉素/链霉素的L-15培养基(Gibco BRL)中孵育MDA-MB-231细胞系。另外，在补充有10％FBS和1％青霉素/链霉素的RPMI培养基中孵育BxPC-3细胞系。对于对正常细胞毒性的实验，使用成纤维细胞Hs27(ATCC#CRL1634)和Balb/c3t3(ATCC#CCL163)。将多种细胞系以3,000～5,000个细胞/100μL的密度转移到96孔板中，并在37℃，5％CO2，95％空气和100％相对湿度的条件下培养24小时(MDA-MB-231细胞在大气条件下培养)。用10μM～0.1nM测试化合物处理细胞，并且将MDA-MB-231、BxPC-3和正常细胞系分别培养120、96和72小时。
使用CellTiter96TMAQueous One Solution Cell增殖测定试剂盒(MTS，Promega)在490nm吸光度下测量MDA-MB-231细胞系的细胞活力，并通过以下过程测量BxPC-3和正常细胞系的细胞活力：用10％TCA(三氯乙酸)固定细胞，用SRB(磺酰罗丹明B)染色并在540nm测量。由这些值计算了测试化合物使癌细胞生长降低50％的GI50值。根据以下方程1或2计算癌细胞的生长速率。
[方程1]
[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100(对于Ti>＝Tz)
[方程2]
[(Ti-Tz)/Tz]×100(对于Ti<Tz)
在方程1和2中，Tz指未处理细胞的密度——0％细胞生长组的吸光度。C指仅添加培养基培养的细胞的密度，Ti指用测试化合物处理的细胞的密度。
GI50值是方程1的值为50时测试化合物的浓度，其表明抑制50％癌细胞所需的测试化合物浓度。在每次测量中，将测试化合物与对照进行比较。
每种化合物的活性值(GI50值)示于表5中，并且将IAP拮抗剂用作对照。
在MDA-MB-231乳腺癌细胞系的活性测量中，100nM或更小的值表示为“＊＊＊”，超过100nM至低于1,000nM表示为“＊＊”，1,000nM或更多表示为“＊”。在正常细胞系、Balb/C和Hs27的测量中，10,000nM或更大的值表示为“+++”，超过5,000nM至低于10,000nM表示为“++”，5,000nM或更小表示为“+”。
<表5>
Figure BDA00002870808300921
Figure BDA00002870808300931
Figure BDA00002870808300941
如表5所示，本发明式(I)的化合物更显著地抑制IAP过表达的MDA-MB-231细胞系的生长，即使在低浓度下。
相比之下，本发明化合物不抑制小鼠正常细胞系Balb/C和人正常细胞系Hs27的生长(即使在高浓度下)，这表明本发明化合物对肿瘤和异常细胞系具有高选择性。
如上证明，本发明化合物选择性作用于IAP，从而对正常细胞未显示不利影响并且允许肿瘤和异常细胞中的正常凋亡机制。因此，这些化合物可单独或组合地用于预防或治疗癌症、炎症、自身免疫病和神经退行性疾病，同时不显示不利作用。
虽然借助其中已描述了多个实施方案和方面的详细描述已对本发明进行了描述，但本领域技术人员应看出，本发明的全部范围并不限于本文所示实施例。因此，本发明的基本范围将由所附权利要求及其等同项限定。
Figure IDA00002870808800011

Claims (15)

1.化合物，其选自式(I)的喹啉或喹唑啉衍生物，以及其可药用盐、异构体、水合物和溶剂化物：
Figure FDA00002870808200011
其中，
Z是CH或N；
X是C(＝O)或CH2；
Y是氢、-NR6R7、-NR6C(＝O)R7或-NR6C(＝O)NR6R7；
n是0至3的整数；
R1是氢、C1-6烃基、C1-6烷酰基、C2-6烯酰基或C2-6炔酰基；
R2是氢或C1-3烃基；
R3是氢、C1-6烃基、C3-6环烃基或C3-6炔氧基C1-4烃基；
R4和R5各自独立地为氢、-O(CH2)m-C1-6烃基、-O(CH2)m-C3-6环烃基、-O(CH2)m-C3-6杂环烃基、-O(CH2)m-C5-10芳基、-O(CH2)m-C5-10杂芳基或-O(CH2)m-C1-3烃氧基，其中m是0至3的整数；
R6是氢或C1-6烃基；以及
R7是氢、C1-8烃基、-(CH2)l-C3-6环烃基、-(CH2)l-C3-6杂环烃基、-(CH2)l-C5-10芳基或-(CH2)l-C5-10杂芳基，其中l是0至3的整数；其中：
所述R6和R7任选地连接在一起形成环结构；以及
所述R7被一个或更多个选自以下的取代基任选取代：卤素、-CF3、-NO2、-CN、C1-8烃基、-(CH2)pNR8R9、-(CH2)pOR10、-(CH2)pC(＝O)R11、-(CH2)pC(＝O)OR10、-(CH2)pC(＝O)NR8R9、-(CH2)pNR8C(＝O)R11、-(CH2)pSR12、-(CH2)pS(＝O)R11、-(CH2)pS(＝O)2R11和-(CH2)p-C3-6环烃基、-(CH2)p-C3-6杂环烃基、-(CH2)p-C5-10芳基和-(CH2)p-C5-10杂芳基，其中p是0至3的整数；其中：
所述R8、R9、R10、R11和R12各自独立地为卤素、-CF3、-NO2、-CN、C1-6烃基、-(CH2)q-C3-6环烃基、-(CH2)q-C3-6杂环烃基、-(CH2)q-C2-4烯基、-(CH2)q-C2-4炔基、-(CH2)q-C5-10芳基或-(CH2)q-C5-10杂芳基，其中q是0至3的整数；以及
所述R8和R9任选地连接在一起形成环结构。
2.权利要求1的化合物，其中Z是N。
3.权利要求1的化合物，其中X是C(＝O)。
4.权利要求1的化合物，其中R1是氢或甲基。
5.权利要求1的化合物，其中R2是甲基。
6.权利要求1的化合物，其中R3是叔丁基、环己基或propazyloxyethyl。
7.权利要求1的化合物，其中R4是氢或苄氧基。
8.权利要求1的化合物，其中R5是氢、甲氧基、2-甲氧基乙氧基或3-四氢呋喃基氧基。
9.权利要求1的化合物，其中n是1。
10.权利要求1的化合物，其中Y选自氢、胺、4-溴-2-氟苯胺、3-氯-2-氟苯胺、3，4-二氯-2-氟苯胺、5-氯苯并-[1，3]间二氧杂环戊烯-4-胺、2，4-二氟-3-氯苯胺、4-氯-3-氟氨基苯、苯甲氨基、2-氯-N1-对甲苯基苯-1，4-二胺、2-氯苯胺、4-甲氧基苯胺、甲胺、哌啶、2-甲基苯胺、2，4-二氟苯胺、2-甲氧基苯胺、N-甲基苯胺、2-氨基萘、2-氨基吡啶、(S)-α-甲基苄胺、2，4-二氟苄胺、3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺、环己胺、4-联苯胺、4-苯氧基苯胺、2，3-二氟苯胺、二甲胺、2-三氟甲基苯胺、1-苯基脲、2-腈苯胺、3，4-二氯-2-氟-N-甲基苯胺、2-吗啉苯胺、1，2，3，4-四氢喹啉、2，3-二氢-1H-茚-5-胺、5-氨基喹啉、6-氨基喹啉、8-氨基喹啉、1H-吲唑-5-胺、1-氨基萘、乙酰胺、4-氟苯胺、4-氯苯胺、3-乙炔基苯胺、3-氯苯胺、3-甲氧基苯胺、2，4-二氯苯胺、2，6-二氟苯胺、2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺、苯甲酰胺、4-二甲氨基苯胺、4-二乙氨基苯胺、4-(吡咯烷-1-基)苯胺、4-(哌啶-1-基)苯胺、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺、3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺、3-氟-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺、N-(4-氨基苯基)乙酰胺、4-氨基吡啶、4-氨基-N-甲基苯甲酰胺、N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺、N-(3-氨基-4-氯苯基)乙酰胺、1-(2-氟苯基)脲、2，3-二氯苯胺、2-溴-4-氟苯胺、2-氯吡啶-3-胺、2-氯-N1，N1-二乙基苯-1，4-二胺、2-苯乙胺、3，5-二氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺、3-氯-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯胺、3-氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯胺、3-氯-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯胺、3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯胺、3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺、3-氯-4-(哌啶-1-基)苯胺、3-氯-4-吗啉苯胺、3-氟-4-(哌啶-1-基)苯胺、4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯胺、4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯胺、4-([1，4′-联哌啶]-1′-基)苯胺、4-(1-甲基哌啶-3-基)苯胺、4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺、4-(1H-咪唑-1-基)苯胺、4-(2-丙炔-1-基氧基)苯胺、4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯胺、4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯胺、4-(4-甲基哌啶-1-基)环己胺、4-(哌啶-1-基甲基)苯胺、4-吗啉苯胺、4-溴-2-氯苯胺、4-溴-3-氯-2-氟苯胺、5-氨基吲哚啉-2-酮、6-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶-3-胺、6-氯吡啶-3-胺、7-氨基-2-甲基-4H-色烯-4-酮、环己基甲胺、4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺、3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺和N-(4-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。
11.权利要求1的化合物，其选自：
1)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
2)(S)-N-(4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
3)(S)-N-(4-(5-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
4)(S)-N-(4-(3-氯-2-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
5)(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
6)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
7)(S)-N-(4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
8)(S)-N-(4-(3，4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
9)(S)-N-(4-(4-溴-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
10)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-(2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
11)(S)-N-(4-苯氨基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
12)(S)-1-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
13)(S)-1-((S)-2-((S)-2-丙烯酰胺基丙酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
14)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
15)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
16)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
17)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(2，3，4-三氟苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
18)(S)-N-(4-苄氨基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
19)(S)-N-(4-(3-氯-4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
20)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺、
21)(S)-N-(4-(2-氯苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
22)(S)-N-(4-(2-溴苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
23)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(甲氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
24)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
25)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺、
26)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)哌啶-3-甲酰胺、
27)(S)-N-(4-(邻甲苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
28)(S)-N-(4-(2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
29)(S)-N-(4-(4-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
30)(S)-N-(4-(2-甲氧基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
31)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(甲基(苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
32)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(萘-2-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
33)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(吡啶-2-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
34)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((S)-1-苯甲氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
35)(S)-N-(4-(2，4-二氟苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
36)(S)-N-(4-氨基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
37)(S)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
38)(S)-N-(4-(环己基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
39)(S)-N-(4-(联苯基-4-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
40)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-苯氧基苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
41)(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
42)(S)-N-(4-(2，3-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
43)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-羟基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
44)(S)-N-((S)-1-((S)-2-(4-((4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-氧基)甲基)哌啶)-1-羰基)-1-吡咯烷基)-3，3-二甲基氧代丁烷-2-基)-2-(甲氨基)丙酰胺、
45)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((2S，3R)-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)-3-(丙-2-炔基氧基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
46)(2S，4R)-4-(苄氧基)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
47)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(2-吗啉代苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
48)(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
49)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-甲氧基苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
50)(S)-N-(4-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
51)(S)-N-(4-(5-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
52)(S)-N-(4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
53)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(喹啉-6-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
54)(S)-N-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
55)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-(4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
56)(S)-N-(4-(4-氯苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
57)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(3-甲氧基苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
58)(S)-N-(4-(2，4-二氯苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
59)(S)-N-(4-(2，6-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
60)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
61)(S)-N-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
62)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(喹啉-3-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
63)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(喹啉-5-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
64)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-二甲氨基)苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
65)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-(吡咯烷-1-基)苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
66)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-(哌啶-1-基)苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
67)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
68)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-二乙氨基)苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
69)(S)-N-(4-(4-乙酰胺基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
70)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
71)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
72)(S)-N-(4-((1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
73)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
74)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(4-(甲基氨基甲酰基)苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
75)(S)-N-(4-(5-乙酰氨基-2-氯苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
76)(S)-N-(4-(4-苯甲酰胺基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
77)(S)-N-(4-(环己基甲基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基）吡咯烷-2-甲酰胺、
78)(S)-N-(4-((2-氯吡啶-3-基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-（(S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
79)(S)-N-(4-((6-氯吡啶-3-基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
80)(S)-N-(4-((4-溴-2-氯苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
81)(S)-N-(4-((2，3-二氯苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
82)(S)-N-(4-((2-溴-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-（(S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
83)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-(苯氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
84)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((6-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
85)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-((3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
86)(S)-N-(4-((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
87)(S)-N-(4-((4-溴-3-氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
88)(S)-N-(4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
89)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-（(S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
90)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-吗啉代苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
91)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(2-丙炔-1-基氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
92)(S)-N-(4-((3-氯-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
93)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((2-甲基-4-氧代-4H-色烯-7-基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
94)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((2-氧代吲哚啉-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
95)(S)-N-(4-((3-氯-4-吗啉代苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
96)(S)-N-(4-((3-氯-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
97)(S)-N-(4-((3-氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
98)(S)-N-(4-((3-氯-4-(4-丙基-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
99)(S)-N-(4-((3-氯-4-(二乙氨基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
100)(S)-N-(4-((4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯里嗪-2-甲酰胺、
101)(S)-N-(4-((3，5-二氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
102)(S)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
103)(S)-N-(4-((4-([1，4′-联哌啶]-1′-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
104)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
105)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
106)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
107)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
108)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
109)(2S)-1-（(S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、
110)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯里嗪-2-甲酰胺、
111)(S)-N-(4-((4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、
112)(S)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-(4-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、和
113)(S)-N-(4-((3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺。
12.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和可药用载体。
13.用于预防或治疗癌症、炎症、自身免疫病或神经退行性疾病的药物组合物，其包含权利要求1的化合物。
14.化合物文库，其包含两种或更多种权利要求1的化合物。
15.用于在对象中预防或治疗癌症、炎症、自身免疫病或神经退行性疾病的方法，其包括向有此需要的所述对象施用权利要求1的化合物。
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