KR101560227B1 - 세포사멸 유도 활성을 갖는 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

세포사멸 유도 활성을 갖는 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체 Download PDF

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Abstract

화학식 1의 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 활성성분으로 포함하는 약학적 조성물이 제공되며, 이는 세포사멸 저해 단백질(IAP)의 과발현에 의해 유도되는 암, 염증, 자가면역질환 또는 퇴행성 신경장애를 예방 및 치료하는데 효과적이다.

Description

세포사멸 유도 활성을 갖는 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체{QUINOLINE OR QUINAZOLINE DERIVATIVES WITH APOPTOSIS INDUCING ACTIVITY ON CELLS}
본 발명은 세포사멸 저해 단백질(IAP)의 과발현에 의해 유발되는 암, 염증, 자가면역질환 또는 퇴행성 신경장애의 예방 또는 치료에 효과적인 신규 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체; 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
세포사멸(apoptosis) 혹은 세포 예정사(programmed cell death)는 후생 동물의 항상성에 중요한 역할을 수행한다. 이러한 세포사멸은 세포의 성장과 사멸을 조절함으로써 생명체를 유지하나, 여러 요인에 의해 저해되는 경우 암, 자가면역질환, 퇴행성 신경장애 등을 포함하는 병리학적 다양성을 유발할 수 있다[참조: Thompson, C. B. Science , 267, 1456-1462(1995); Hanahan, D. & Weinberg, R. A., Cell, 100, 57-70(2000)].
종양 발생 단계에서, 이러한 세포사멸의 조절 단계는 과발현을 통해 세포사멸 저해 단백질(inhibition of apoptosis protein; IAP)이 세포내에 축적되게 하여 세포 사멸 단계를 거치는 돌연변이 암세포의 세포 예정사를 저해함으로써, 다양한 세포사멸 신호(예를 들어, DNA 손상, 화학적 작용제 및 자외선과 같은 자극)에 의한 암세포의 발생, 성장 및 전이 과정에서의 자연적 세포 사멸의 기작을 저해한다[George L. M., Biochemistry , 41 , 7344-7349(2002); YigongShi, Nature Rev . Mol. Cell . Bio., 5, 897-907, (2004) 참조].
IAP는 세포 예정사에 관여하는 시스테인 프로테아제 계열인 캐스페이즈(caspase)에 결합하여 이를 무력화시킨다. 캐스페이즈는 70여개의 아미노산 아연-결합 모티프인 IAP의 BIR(baculovirus IAP repeat) 도메인에 결합한다. XIAP(human X chromosome encoded IAP), cIAP-1(cellular IAP1) 및 cIAP-2(cellular IAP2) 각각은 N-말단에 3개의 나란히 연결된 BIR 도메인으로 이루어지며, 다른 포유류 IAP는 한 개의 BIR 도메인을 가지고 있다. XIAP는 IAP 계열 중 가장 효과적인 캐스페이즈 저해제이며, 각각 캐스페이즈-9(개시자 캐스페이즈) 및 캐스페이즈 3/7(실행자 캐스페이즈)에 결합한다. 세포 예정사에서의 cIAP1 및 2의 역할이 아직까지 알려져 있지 않지만, 이들 모두 TNF-수용체 1 신호 복합체에 결합한다.
세포 사멸 신호 방출 동안 미토콘드리아로부터 방출되는 폴리펩타이드인 스맥/디아블로(Smac/DIABLO: the second mitochondrial activator of caspase / direct IAP-binding protein with low pI)는 IAP가 결합하는 동일한 부위에 결합함으로써 IAP의 활성을 조절한다. 또한, IAP 유전자 증폭 및 IAP 과발현은 많은 종양 세포에서 발견되었다.
상기 이유로 세포 사멸에 대한 종양 세포의 저항성이 종양 진행에 있어 중요한 메커니즘으로 여겨졌으며, 이에 따라 종양 세포에서의 메커니즘과 정상 세포에서의 메커니즘 사이의 차이를 활용하는 것이 효과적인 항암 치료 전략일 수 있음이 제시되어 왔다. 또한, 이러한 약물들은 암 세포에 선택적으로 작용하여 정상 세포에 불리한 영향을 미치지 않아야 한다.
이러한 약물들은 노바티스(Novartis)사의 국제 특허공개 WO2008/073305A1, WO2008/073306A1, WO2008/016893A2, WO2006/107963A1, WO2006/113376A1, WO2005/097791A1, 제네텍(Genetech)사의 국제 특허공개 WO2009/089502A1, WO2008/079735A1, 에이게라(Aegera)사의 국제 특허공개 WO2007/131366A1, 테트라로직(TetraLogic)사의 국제 특허공개 WO2008/014252A2 등에 개시된 바와 같이, 몇몇 다국적 제약회사에 의해 연구되어 왔다.
IAP를 저해하기 위한 방법으로 천연 IAP 저해 단백질인 Smac/DIABLO 구조 모방체에 대한 연구가 현재 진행 중이다. 그 결과, 알라닌-발린-프롤린-이소루이신(Ala-Val-Pro-Ile, AVPI)의 핵심 서열이 IAP와 결합하는 필수 단백질임이 밝혀지게 되었다[참조 Yigong Shi, Nature structural biology, 8, 394-401, (2001)]. 이 핵심 서열(AVPI 또는 AVPF)은 시험관내 분석에서 120-500 nM의 약리 활성을 보였지만, 낮은 세포 투과성을 극복하지 못하였다.
본 발명자들은 우수한 세포 투과성을 갖는 천연 IAP 억제 서열인 AVPI 특성을 가지는 화합물을 검색하고, 암, 염증, 자가면역질환 및 퇴행성 신경장애에 대한 상기 화합물의 활성을 평가하고자 노력하였다. 그 결과, IAP에 대하여 우수한, 선택적 효능을 갖는 신규 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체를 성공적으로 확인하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 세포 사멸 저해에 의한 암세포의 성장, 염증성 질환, 자가면역질환 및 퇴행성 신경장애를 선택적이고 효과적으로 억제하면서도 부작용이 최소화된 신규 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 양태에 따라, 화학식 1의 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 및 이의 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
[화학식 1]
Figure 112013026572909-pct00001
상기 식에서,
Z는 CH 또는 N이고;
X는 C(=O) 또는 CH2이며;
Y는 수소, -NR6R7, -NR6C(=O)R7, 또는 -NR6C(=O)NR6R7이고;
n은 0 내지 3의 정수이며;
R1은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C2 - 6알케노일 또는 C2 - 6알키노일이고;
R2는 수소 또는 C1 - 3알킬이며;
R3은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬 또는 C3 - 6알키닐옥시C1 - 4알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 또는 -O(CH2)m-C1 - 6알킬, -O(CH2)m-C3 - 6사이클로알킬, -O(CH2)m-C3 - 6헤테로사이클로알킬, -O(CH2)m-C5 - 10아릴, -O(CH2)m-C5 - 10헤테로아릴 또는 -O(CH2)m-C1 - 3알콕시이며, 이때 m은 0 내지 3의 정수이며;
R6은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R7은 수소, C1 - 8알킬, 또는 -(CH2)ℓ-C3 - 6사이클로알킬, -(CH2)ℓ-C3 - 6헤테로사이클로알킬, -(CH2)ℓ-C5 - 10아릴 또는 -(CH2)ℓ-C5 - 10헤테로아릴이며, 이때 ℓ은 0 내지 3의 정수이고;
상기 R6 및 R7은 선택적으로 서로 연결되어 환 구조를 형성할 수 있고;
상기 R7은 선택적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, C1 - 8알킬, -(CH2)pNR8R9, -(CH2)pOR10, -(CH2)pC(=O)R11, -(CH2)pC(=O)OR10, -(CH2)pC(=O)NR8R9, -(CH2)pNR8C(=O)R11, -(CH2)pSR12, -(CH2)pS(=O)R11, -(CH2)pS(=O)2R11, 및 -(CH2)p-C3 - 6사이클로알킬, -(CH2)p-C3 - 6헤테로사이클로알킬, -(CH2)p-C5 - 10아릴 및 -(CH2)p-C5 - 10헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 이때 p는 0 내지 3의 정수이며;
상기 R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, C1 - 6알킬, 및 -(CH2)q-C3 - 6사이클로알킬, -(CH2)q-C3 - 6헤테로사이클로알킬, -(CH2)q-C2 - 4알케닐, -(CH2)q-C2 - 4알키닐, -(CH2)q-C5 - 10아릴 또는 -(CH2)q-C5 - 10헤테로아릴이고, 이때 q는 0 내지 3의 정수이며;
상기 R8 및 R9는 선택적으로 서로 연결되어 환 구조를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 상기 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 상기 화합물을 포함하는 암, 염증, 자가면역질환 또는 퇴행성 신경장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 상기 화합물을 둘 이상 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본원에 사용되는 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없으면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, 직쇄형, 고리형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 '사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 사이클로프로필 등을 포함하는 환상 알킬을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 '아릴'은 다른 언급이 없으면 페닐, 나프틸 등을 포함하는 방향족 그룹을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 '헤테로사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 등을 포함하는 환상 알킬을 지칭한다. 모노 헤테로사이클로알킬의 예는 피페리딘일, 모폴린일, 티아모폴린일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피페라진일 및 이와 유사한 그룹을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 '헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 등을 포함하는 방향족 그룹을 지칭한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예는 티아졸릴, 옥사졸릴, 티오펜일, 퓨란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 이와 유사한 그룹을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예는 인돌릴, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퓨린일, 퓨로피리딘일 및 이와 유사한 그룹을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 음이온을 함유하는 약학적으로 허용되는 무독성 산부가염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 상기 염은 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산; 및 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산에 의해 형성된 산부가염을 포함한다. 이들 중, 황산, 메탄설폰산 또는 할로겐화수소산 등에 의해 형성된 산부가염이 바람직하다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물, 또는 개개 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
그 외에도, 화학식 1의 화합물의 용매화물 및 수화물도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화학식 1의 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체에 있어서, 바람직하게는, Z는 CH 또는 N이고; X는 C(=O) 또는 CH2이며; R1은 수소, 메틸 또는 아크로일이고; R2는 메틸이며; R3은 t-부틸, 사이클로헥실 또는 프로파질옥시에틸이고; R4는 수소 또는 벤질옥시이며; R5는 수소, 메톡시, 메톡시에틸 또는 3-테트라하이드로퓨라닐옥실이고; n는 0 내지 2의 정수이며; Y는 수소, 아민, 4-브로모-2-플루오로아닐린, 3-클로로-2-플루오로아닐린, 3,4-디클로로-2-플루오로아닐린, 5-클로로벤조-[1,3]디옥솔-4-아민, 2,4-디플루오로-3-클로로아닐린, 4-클로로-3-플루오로아미노벤젠, 페닐메틸아미노, 2-클로로-N1-p-톨일벤젠-1,4-디아민, 2-클로로아닐린, 4-메톡시아닐린, 메틸아민, 피페리딘, 2-메틸아닐린, 2,4-디플루오로아닐린, 2-메톡시아닐린, N-메틸아닐린, 2-아미노 나프탈렌, 2-아미노 피리딘, (S)-α-메틸벤질아민, 2,4-디플루오로벤질아민, 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐린, 사이클로헥실아민, 4-바이페닐아민, 4-펜옥시아닐린, 2,3-디플루오로아닐린, 디메틸아민, 2-트리플루오로메틸아닐린, 1-페닐우레아, 2-니트릴아닐린, 3,4-디클로로-2-플루오로-N-메틸아닐린, 2-모폴린아닐린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-아민, 5-아미노퀴놀린, 6-아미노퀴놀린, 8-아미노퀴놀린, 1H-인다졸-5-아민, 1-아미노 나프탈렌, 아세트아미드, 4-플루오로아닐린, 4-클로로아닐린, 3-에티닐아닐린, 3-클로로아닐린, 3-메톡시아닐린, 2,4-디클로로아닐린, 2,6-디플루오로아닐린, 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린, 4-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린, 벤즈아미드, 4-디메틸아미노아닐린, 4-디에틸아미노아닐린, 4-(피롤리딘-1-일)아닐린, 4-(피페리딘-1-일)아닐린, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린, 3-클로로-4-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린, 3-플루오로-4-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린, 4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린, N-(4-아미노페닐)아세트아미드, 4-아미노피리딘, 4-아미노-N-메틸벤즈아미드, N-(4-아미노페닐)벤즈아미드, N-(3-아미노-4-클로로페닐)아세트아미드, 1-(2-플루오로페닐)우레아, 2,3-디클로로아닐린, 2-브로모-4-플루오로아닐린, 2-클로로피리딘-3-아민, 2-클로로-N1,N1-디에틸벤젠-1,4-디아민, 2-페닐에탄아민, 3,5-디클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린, 3-클로로-4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)아닐린, 3-클로로-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)아닐린, 3-클로로-4-(4-프로필피페라진-1-일)아닐린, 3-클로로-4-(피롤리딘-1-일)아닐린, 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린, 3-클로로-4-(피페리딘-1-일)아닐린, 3-클로로-4-모폴리노아닐린, 3-플루오로-4-(피페리딘-1-일)아닐린, 4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)아닐린, 4-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)아닐린, 4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)아닐린, 4-(1-메틸피페리딘-3-일)아닐린, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)아닐린, 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린, 4-(2-프로핀-1-일옥시)아닐린, 4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아닐린, 4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로아닐린, 4-(4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헥산아민, 4-(피페리딘-1-일메틸)아닐린, 4-모폴리노아닐린, 4-브로모-2-클로로아닐린, 4-브로모-3-클로로-2-플루오로아닐린, 5-아미노인돌린-2-온, 6-(프로프-2-인-1-일옥시)피리딘-3-아민, 6-클로로피리딘-3-아민, 7-아미노-2-메틸-4H-크로멘-4-온, 사이클로헥실메탄아민, 4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린, 3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 및 N-(4-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 상기 약학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 염산염이다.
본 발명의 바람직한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체의 예는 다음과 같다. 상기 유도체 외에, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이성질체, 수화물 또는 용매화물이 사용될 수 있다.
1) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
2) (S)-N-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
3) (S)-N-(4-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
4) (S)-N-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
5) (S)-N-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
6) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
7) (S)-N-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시) 퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
8) (S)-N-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
9) (S)-N-(4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
10) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-(2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
11) (S)-N-(4-페닐아미노-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
12) (S)-1-((S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
13) (S)-1-((S)-2-((S)-2-아크릴아미도프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
14) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
15) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)피롤리딘-2-카복스아미드;
16) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
17) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
18) (S)-N-(4-벤질아미노-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
19) (S)-N-(4-(3-클로로-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
20) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)아제티딘-2-카복스아미드;
21) (S)-N-(4-(2-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
22) (S)-N-(4-(2-브로모페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
23) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(메틸아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
24) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
25) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)아제티딘-2-카복스아미드;
26) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피페리딘-3-카복스아미드;
27) (S)-N-(4-(o-톨루이디노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
28) (S)-N-(4-(2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
29) (S)-N-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
30) (S)-N-(4-(2-메톡시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
31) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(메틸(페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
32) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(나프탈렌-2-일아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
33) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(피리딘-2-일아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
34) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((S)-1-페닐메틸아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
35) (S)-N-(4-(2,4-디플루오로벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
36) (S)-N-(4-아미노-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
37) (S)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
38) (S)-N-(4-(사이클로헥실아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
39) (S)-N-(4-(바이페닐-4-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
40) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-페녹시페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
41) (S)-N-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
42) (S)-N-(4-(2,3-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
43) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-히드록시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
44) (S)-N-((S)-1-((S)-2-(4-((4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-메톡시퀴나졸린일-7-옥시)메틸)피페리딘)-1-카보닐)-1-피롤리딘일)-3,3-디메틸옥소부탄-2-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드;
45) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((2S,3R)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-3-(프롭-2-이닐옥시)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
46) (2S,4R)-4-(벤질옥시)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
47) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(2-모폴리노페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
48) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
49) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-메톡시페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
50) (S)-N-(4-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
51) (S)-N-(4-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
52) (S)-N-(4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
53) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(퀴놀린-6-일아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
54) (S)-N-(4-(1H-인다졸-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
55) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-(4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
56) (S)-N-(4-(4-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
57) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(3-메톡시페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
58) (S)-N-(4-(2,4-디클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
59) (S)-N-(4-(2,6-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
60) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
61) (S)-N-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
62) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(퀴놀린-3-일아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
63) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(퀴놀린-5-일아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
64) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-디메틸아미노)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
65) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
66) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-(피페리딘-1-일)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
67) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
68) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-디에틸아미노)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
69) (S)-N-(4-(4-아세트아미도페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
70) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
71) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
72) (S)-N-(4-((1,1-디옥시드-4-티오몰폴리닐)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
73) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
74) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-(메틸카르바모일)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
75) (S)-N-(4-(5-아세타미노-2-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
76) (S)-N-(4-(4-벤즈아미도페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
77) (S)-N-(4-(사이클로헥실메틸)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
78) (S)-N-(4-((2-클로로피리딘-3-일)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
79) (S)-N-(4-((6-클로로피리딘-3-일)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
80) (S)-N-(4-((4-브로모-2-클로로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
81) (S)-N-(4-((2,3-디클로로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
82) (S)-N-(4-((2-브로모-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
83) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
84) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((6-(프로프-2-인-1-일옥시)피리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
85) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-((3-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
86) (S)-N-(4-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
87) (S)-N-(4-((4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
88) (S)-N-(4-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
89) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-(3-(2-플루오로페닐)유레이도)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
90) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-모폴리노페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
91) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미드)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(2-프로핀-1-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
92) (S)-N-(4-((3-클로로-4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
93) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미드)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((2-메틸-4-옥소-4H-크로멘-7-일)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
94) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미드)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((2-옥소인돌린-5-일)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
95) (S)-N-(4-((3-클로로-4-모폴리노페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
96) (S)-N-(4-((3-클로로-4-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
97) (S)-N-(4-((3-클로로-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
98) (S)-N-(4-((3-클로로-4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
99) (S)-N-(4-((3-클로로-4-(디에틸아미노)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
100) (S)-N-(4-((4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
101) (S)-N-(4-((3,5-디클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
102) (S)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
103) (S)-N-(4-((4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
104) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
105) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
106) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
107) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
108) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
109) (2S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(1-메틸피페리딘-3-일)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
110) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리진-2-카복스아미드;
111) (S)-N-(4-((4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
112) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드; 및
113) (S)-N-(4-((3-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드.
본 발명의 라이브러리의 펩티드 유사체의 합성은 반응식 1에 나타난 바와 같은 스맥/디아블로 유사체 라이브러리를 제조하는 일반 반응 도식을 사용하여 수행할 수 있으며, 질량 분석은 MicroMass ZQTM(Waters)를 사용하여 수행할 수 있다.
이러한 제조 방법에 의해 합성된 유도체, 염, 이성질체, 수화물 또는 용매화물을 활성성분으로 포함하는 약학적 조성물은, IAP의 과발현으로 인해 발생하는 암, 염증, 자가면역질환 및 퇴행성 신경장애의 예방 및 치료용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등과 같은 경구 제형, 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 제형의 형태로 제조될 수 있다.
경구 제형의 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등과 같은 담체가 사용될 수 있다. 주사가능한 제형의 경우, 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등과 같은 담체가 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 암, 염증, 자가면역질환 또는 퇴행성 신경장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
인간(약 70 kg 체중)에게 투여하기 위한 본 발명의 화합물의 제안된 일일 용량은 1 mg/일 내지 2,000 mg/일의 범위일 수 있다. 본 발명의 화합물은 단일 용량 또는 하루 당 분할 용량으로 투여될 수 있다. 상기 일일 용량은 치료될 대상의 상태, 연령, 체중 및 성별, 투여 경로, 및 질병 중증도를 포함하는 다양한 관련 인자에 비추어 결정되어야 하며, 따라서 상기 제안된 투여량은 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
이하의 제조방법 및 실시예에서 하기 약자가 사용된다:
Boc-: tert-부톡시카보닐 Cbz-: 2-벤질옥시카보닐아미노
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민 DMAP: N,N-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸 포름아마이드 DMSO : 디메틸 설폭사이드
EA: 에틸 아세테이트
EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드
Fmoc-: 9-플루오레닐옥시카보닐
HATU: [2-(1H-9-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트]
Hex.: 헥산 HOBT: N-히드록시벤조트리아졸
Mass: 질량분석 크로마토그램 MC: 메틸렌클로라이드
MeOH: 메탄올 -OBn: -O-벤질
THF: 테트라하이드로퓨란 TLC: 얇은 층 크로마토그래피
Tle: t-부틸글라이신 Chg: 사이클로헥실글라이신
Ala: 알라닌 MeAla: 메틸알라닌
본 발명의 화학식 1의 화합물은 반응식 1에 나타낸 고상 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식1]
Figure 112013026572909-pct00002
상기 식에서, X, Y, R1 내지 R5, 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, PG는 보호기(protection group)이고, W는 -COOH 또는 -CHO이다.
상기 반응식 1에서, Y 그룹의 잔기에 따라서 4단계와 5단계의 순서가 바뀔 수 있다. 상기 반응과정을 하기 단계별 반응으로 예시한다.
제 1단계
2-아미노-4-플루오로벤조산(1당량) 및 포름아미드(5~6당량)에 촉매량(포름아미드 부피의 1/160~1/140)의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고 교반한다. 상기 혼합물을 170~190℃의 온도까지 가열하고 12~14시간 동안 더 교반한다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각한 후 증류수(포름아미드 부피의 7~8배)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 20~40분 동안 교반하고 여과하여 목적 화합물을 고체로 수득한다.
제 2단계
제 1단계에서 수득한 화합물(1당량)을 -10~0℃에서 황산(0.3~0.4 mL/mmol) 및 질산(0.3~0.4 mL/mmol)의 혼합용액에 10~20분 동안 서서히 첨가한다. 상기 용액을 상온에서 1~2시간 동안 교반하고 100~120℃로 가열한 후 2~3시간 동안 더 교반한다. 상기 용액을 상온으로 냉각하고, 얼음물(10 mmol/9~12 mL)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 20~30분 동안 교반하고 여과하여 목적 화합물을 고체로 수득한다.
제 3단계
제 2단계에서 수득한 화합물(1당량)에 티오닐 클로라이드(2.0~2.5 mL/g), 포스포러스 옥시클로라이드(1.4~1.6 mL/g) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)를 첨가한다. 상기 용액을 90~110℃로 가열한다. 화합물이 완전히 녹으면, 상기 용액을 2~3시간 동안 교반한다. 상기 용액을 상온으로 냉각하고, 용매를 감압증류한다. 얻어진 잔사를 톨루엔(14~16 mL/g)과 혼합하고, 다시 감압증류한다. 이 과정을 3회 반복하여 목적 화합물을 수득한다.
제 4단계
제 3단계에서 수득한 화합물(1당량) 및 아민(1.1~1.3당량)을 2-프로판올(20~22 mL/g)에 용해시킨다. 상기 혼합물을 70~90℃까지 가열하고, 4~5시간 동안 더 교반한다. 그리고 나서, 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 아세톤(20~25 mL/g)로 희석한 다음 10~20분간 교반한다. 생성된 혼합물을 여과하여 목적 화합물을 고체로 수득한다.
제 5단계
제 4단계에서 수득한 화합물(6.3g, 17.18 mmol) 및 NaYa(Ya=R5; 2.5~3.0당량)를 DMSO(1.8~2.2 mL/g)에 용해시킨다. 상기 혼합물에, KOTMS(potassium trimethylsilanolate; 3.5~4.5당량)을 10~20분 동안 첨가한다. 상기 혼합 용액을 4~5시간 교반하고, TLC를 이용하여 반응 종료를 확인한다. 그리고 나서, -10~0℃에서 물(15~20 mL/g)을 넣고 상기 용액을 30~40분간 교반한다. 생성된 혼합물을 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 목적 화합물을 고체로 수득한다.
제 6단계
철(0.9~1.1mg/g)을 5% 아세트산 수용액(5~6 mL/g)에 희석하고 상기 용액을 90~110℃까지 가열하여 활성화시킨다. 제 5단계에서 수득한 화합물(1당량)을 메틸렌클로라이드(3~4 mL/g) 및 아세트산(1~1.5 mL/g)에 녹이고, 상기 혼합물을 상기 활성화된 철에 첨가한 후, 2~3시간 동안 90~110℃에서 환류시킨다. 반응이 완결되면 상기 혼합 용액을 셀라이트 패드에 여과하고, 클로로포름 및 이소프로필알콜의 혼합물(4:1(v/v), 80~90 mL/g)로 세척하고, 얻어진 여과액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압여과 및 감압건조하여 목적 화합물을 수득한다.
제 7단계
제 6단계에서 수득한 화합물(1당량)과 Ala-Tle-Pro 유도체(1.0~1.2당량) 및 EDCI(1.2~1.4당량)을 피리딘 용매(29~31 mL/g)에 용해시킨다. 상기 혼합물을 55~65℃까지 가열하고, 4~5시간 동안 더 교반하고, 감압증류한 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다.
제 8단계
제 7단계에서 수득한 화합물(1당량)을 4M HCl/다이옥산 용액(9~10 mL/g)에 녹이고, 상온에서 1~2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 감압농축하고, 디에틸 에테르를 이용하여 재결정하여 목적 화합물을 수득한다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 더 예시하고자 하는 것이다.
제조예 1: (S)-1-((S)-2-((S)-2-( tert - 부톡시카보닐(메틸)아미노 ) 프로판아미도 )-3,3- 디메틸부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복실산의 제조
<단계 1> (S)-2-벤질 1- tert -부틸 피롤리딘 -1,2- 디카복실레이트의 제조
Boc-Pro-OH(50.0g, 0.23 mol)를 디클로로메탄(500 mL)에 용해한 후, EDCI(89.1g, 0.46 mol), DMAP(5.7g, 0.05 mol), DIPEA(162 mL, 0.93 mol) 및 벤질 알콜(48 mL, 0.46 mol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 5% 시트르산 수용액으로 여러 번 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압여과 및 감압증류하여 노란색 오일의 표제화합물을 수득하였다(70.0g, 99%).
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.32(m, 5H), 5.20(m, 2H), 4.27(d, 1H), 3.52(m, 2H), 1.91(m, 4H), 1.35(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 306 [M+H]+
<단계 2> (S)-벤질 피롤리딘 -2- 카복실레이트 염산염의 제조
<단계 1>에서 수득한 화합물(70.0g, 0.23 mol)을 4M HCl/다이옥산 용액(175 mL)에 녹이고, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 감압 농축하고, 디에틸 에테르를 이용하여 재결정하여, 흰색 고체의 표제화합물을 수득하였다(42.6g, 77%).
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.32(m, 5H), 5.20(m, 2H), 4.27(d, 1H), 3.52(m, 2H), 1.91(m, 4H)
MS(ESI+, m/z): 206 [M+H]+
<단계 3> (S)-벤질 1-((S)-2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-3,3- 디메틸부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복실레이트의 제조
<단계 2>에서 수득한 화합물(30.0g, 0.12 mol)을 디클로로메탄(300 mL)에 용해한 후, Boc-Tle-OH(26.7g, 0.12 mol), HATU(56.6g, 0.15 mol) 및 DIPEA(43 mL, 0.25 mol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여 불용성 성분을 제거하고, 5% 시트르산 수용액으로 여러 번 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압여과 및 감압증류한 후 컬럼 크로마토그래피(이동상 MC/메탄올)로 정제하여, 투명한 오일의 표제화합물을 수득하였다(47.0g, 91%).
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.33(m, 5H), 5.15(m, 2H), 4.61(m, 2H), 3.84(m, 2H), 2.25(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.43(s, 9H), 0.98(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 419 [M+H]+
<단계 4> (S)-벤질 1-((S)-2-아미노-3,3- 디메틸부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복실레이트 염산염의 제조
상기 <단계 3>에서 수득한 화합물(47.0g, 0.11 mol)을 4M HCl/다이옥산 용액(115 mL)에 녹이고, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 감압 농축하여 투명한 오일의 표제 화합물을 수득하였다(39.0g, 98%).
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.35(s, 5H), 5.18(q, 2H), 4.67(t, 1H), 4.02(m, 2H), 3.56(m, 1H), 2.32(m, 1H), 1.93(m, 3H), 1.13(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 319 [M+H]+
<단계 5> (S)-벤질 1-((S)-2-((S)-2-( tert - 부톡시카보닐(메틸)아미노 ) 프로판아미도 )-3,3- 디메틸부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복실레이트의 제조
<단계 4>에서 수득한 화합물(29.0g, 0.08 mol)을 디클로로메탄(300 mL)에 용해한 후, Boc-MeAla-OH(24.9g, 0.12 mol), EDCI(23.5g, 0.12 mol) 및 DIPEA(43 mL, 0.25 mol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하고, 5% 시트르산 수용액으로 여러 번 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압여과 및 감압증류한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 투명한 오일의 표제화합물을 수득하였다(30.0g, 72%).
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.33(m, 5H), 5.16(q, 2H), 4.16(m, 1H), 4.54(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.66(m, 1H), 2.77(s, 3H), 2.18(m, 1H), 1.95(m, 3H), 1.47(s, 9H), 1.29(m, 5H), 0.96(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 504 [M+H]+
<단계 6> (S)-1-((S)-2-((S)-2-( tert - 부톡시카보닐(메틸)아미노 ) 프로판아미도 )-3,3- 디메틸부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복실산의 제조
<단계 5>에서 수득한 화합물(28.0g, 0.06 mol)을 메탄올(300 mL)에 용해하고, 여기에 10% Pd/C(2.8g)를 넣은 후, 수소화 조건 하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 불용성 성분을 여과로 제거하고, 상기 여과물을 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 흰색 고체의 표제화합물을 수득하였다(21.0g, 91%).
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 4.57(m, 3H), 3.83(m, 1H), 3.65(m, 1H), 2.75(s, 3H), 2.31(m, 1H), 2.01(m, 3H), 1.46(s, 9H), 1.29(d, 3H), 0.98(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 414 [M+H]+
제조예 2: (S)-2-((S)-2-( tert - 부톡시카보닐(메틸)아미노 ) 프로판아미도 )-3,3-디 메틸부 탄산 제조
<단계 1> (S)-벤질 2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-3,3- 디메틸부타노에이트의 제조
Boc-Tle-OH(4.8g, 22.3 mmol)를 디클로로메탄(50 mL)에 용해하고, EDCI(4.3g, 44.6 mmol), DMAP(0.6g, 4.46 mmol), DIPEA(16 mL, 89.2 mmol) 및 벤질 알콜(5 mL, 44.6 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 5% 시트르산 수용액으로 여러 번 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압여과 및 감압증류하여 노란색 오일의 표제화합물을 수득하였다(6.7g, 99%).
MS(ESI+, m/z): 322 [M+H]+
<단계 2> (S)-벤질 2-아미노-3,3- 디메틸부타노에이트 염산염의 제조
<단계 1>에서 수득한 화합물(6.7g, 22.3 mmol)을 4M HCl/다이옥산 용액(17 mL)에 녹이고, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 농축하여, 노란색 오일의 표제화합물을 수득하였다(5.0g, 93%).
MS(ESI+, m/z): 222 [M+H]+
<단계 3> (S)-벤질 2-((S)-2-( tert - 부톡시카보닐(메틸)아미노 ) 프로판아미도 )-3,3- 디메틸부타노에이트의 제조
<단계 2>에서 수득한 (S)-벤질 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 염산염(30.0g, 0.12 mol)을 디클로로메탄(300 mL)에 용해한 후, Boc-Tle-OH(26.7g, 0.12 mol), HATU(56.6g, 0.15 mol) 및 DIPEA(43 mL, 0.25 mol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 불용성 성분을 여과로 제거하고, 5% 시트르산 수용액으로 여러 번 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압여과 및 감압증류한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 투명한 오일의 표제화합물을 수득하였다(47.0g, 91%).
MS(ESI+, m/z): 407 [M+H]+
<단계 4> (S)-2-((S)-2-( tert - 부톡시카보닐(메틸)아미노 ) 프로판아미도 )-3,3-디메틸부탄산의 제조
<단계 3>에서 수득한 화합물(5.5g, 14.1 mmol)을 메탄올(50 mL)에 용해하고, 여기에 10% Pd/C(0.6g)를 첨가한 후, 수소화 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 불용성 성분을 여과로 제거하고, 상기 여과물을 감압농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 흰색 고체의 표제화합물을 수득하였다(3.0g, 71%).
MS(ESI+, m/z): 317 [M+H]+
실시예 1: (S)-N-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2-카 복스아미 드 염산염의 제조
<단계 1> 7- 플루오로 -3H- 퀴나졸린 -4-온의 제조
2-아미노-4-플루오로벤조산(100g, 0.64 mol)과 포름아미드(154 mL, 3.87 mol)를 촉매량(1 mL)의 N,N-디메틸포름아미드와 혼합하였다. 상기 혼합물을 180℃까지 가열하고, 14시간 동안 더 교반하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 여기에 증류수(1000 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분간 교반하고 여과하여 표제화합물(86g, 81.3%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 12.34(s, 1H), 8.19-8.12(m, 2H), 7.46-7.34(m, 2H)
MS(ESI+, m/z): 165 [M+H]+
<단계 2> 7- 플루오로 -6-니트로-3H- 퀴나졸린 -4-온의 제조
<단계 1>에서 수득한 화합물(25g, 152 mmol)을 0℃에서 황산(50 mL) 및 질산(51 mL) 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고 110℃로 가열한 후 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고 여기에 얼음물(300 mL)을 첨가하였다. 생성된 고체를 30분 가량 교반하고 여과하여 표제화합물(25g, 79%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 12.83(bs, 1H), 8.72(d, 1H), 8.32(s, 1H), 7.79(d, 1H)
MS(ESI+, m/z): 210 [M+H]+
<단계 3> 4- 클로로 -7- 플루오로 -6- 니트로퀴나졸린의 제조
<단계 2>에서 수득한 화합물(20g, 96 mmol)을 티오닐 클로라이드(170 mL), 포스포러스 옥시클로라이드(30 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)와 교반하여 혼합하였다. 상기 화합물을 완전히 녹이기 위해, 상기 혼합물을 100℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔(300 mL)과 혼합하고, 상기 혼합물을 다시 감압증류하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 표제화합물(21g, 99%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.72(d, 1H), 8.30(s, 1H), 7.73(d, 1H)
MS(ESI+, m/z): 227 [M+H]+
<단계 4> (3- 클로로 -2,4- 디플루오로 - 페닐 )-(7- 플루오로 -6- 니트로퀴나졸린 -4-일)- 아민의 제조
<단계 3>에서 수득한 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린(5g, 22.0 mmol) 및 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린(5.39g, 33.0 mmol)을 2-프로판올(109 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 80℃까지 가열하고 4시간 동안 더 교반하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 아세톤(100 mL)으로 희석하고, 10분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제화합물(7.21g, 92%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 9.62(s, 1H), 8.47(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.46(s, 1H)
MS(ESI+, m/z): 355 [M+H]+
<단계 5> (3- 클로로 -2,4- 디플루오로 - 페닐 )-(7- 메톡시 -6- 니트로퀴나졸린 -4-일)- 아민의 제조
<단계 4>에서 수득한 화합물(6.3g, 17.18 mmol) 및 NaOMe(2.78g, 51.54 mmol)을 10 mL의 DMSO에 용해시켰다. 그리고 나서, 여기에 KOTMS(8.82g, 68.72 mmol)를 10분간 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. TLC를 이용하여 반응종료를 확인한 후 0℃에서 물(200 mL)을 첨가한 다음, 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 표제화합물을 수득하였다(3.5g, 56%).
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 9.62(s, 1H), 8.47(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.46(s, 1H), 4.06(s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 367 [M+H]+
<단계 6> N4 -(3- 클로로 -2,4- 디플루오로 - 페닐 )-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -4,6- 디아민의 제조
철(100mg)을 5% 아세트산 수용액(5 mL)으로 희석하고 100℃로 가열하여 활성화시켰다. <단계 5>에서 수득한 화합물(1g, 2.73 mmol)을 3 mL의 메틸렌클로라이드 및 1 mL의 아세트산에 녹이고, 상기 활성화된 철과 혼합한 후, 상기 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 환류시켰다. 반응 완결 후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드에 감압여과하고, 클로로포름:이소프로필알콜 = 4:1(v/v) 용액(80 mL)으로 세척한 다음, 얻어진 여과액을 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압여과 및 감압증류하여 표제화합물을 수득하였다(551㎎, 60%).
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 10.40(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.71(m, 2H),
7.52(m, 1H), 5.42(s, 2H), 4.05(s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 337 [M+H]+
<단계 7> tert -부틸(S)-1-((S)-1-((S)-2-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1-일)-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일(메틸)카바메이트의 제조
<단계 6>에서 수득한 화합물(1g, 2.97 mmol)과 제조예 1에서 수득한 AVP 유도체(1.23g, 2.97 mmol) 및 EDCI(683mg, 3.56 mmol)을 피리딘 용매(29.7 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 60℃로 가열하고, 4시간 동안 더 교반하고, 감압증류한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 투명한 오일의 표제화합물을 수득하였다(1.21g, 56%).
MS(ESI+, m/z): 731 [M+H]+
<단계 8> (S)-N-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2-카 복스아미 드 염산염의 제조
<단계 7>에서 수득한 화합물(88mg, 0.12 mmol)을 4M HCl/다이옥산 용액(1 mL)에 녹이고, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 감압농축하고, 디에틸 에테르를 이용하여 재결정하여, 흰색 고체의 표제화합물을 수득하였다(75mg, 94%).
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 11.34(s, 1H), 9.86(s, 1H), 9.32(s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.89(m, 2H), 8.57(d, 1H), 7.57(m, 1H), 7.43(m, 2H), 4.80( m, 1H), 4.06(d, 1H), 4.11(s, 3H), 3.92( m, 7H), 1.31(d, 3H), 0.98(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 632 [M+H]+
실시예 2: (S)-N-(4-(3- 클로로 -2- 플루오로페닐아미노 )-7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2-플루오로-4-클로로-아닐린을 사용하고 <단계 5>의 NaOMe 대신에 2-메톡시에탄올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물을 수득하였다(300mg, 9%).
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.76(s, 1H), 9.32(m, 1H), 8.89(s, 1H), 8.78(m, 2H), 8.60(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.52(m, 2H), 7.35(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.41(m, 2H), 3.99(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.80(m, 4H), 1.99(m, 6H), 1.35(d, 3H), 1.01(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 658 [M+H]+
실시예 3: ((S)-N-(4-(5- 클로로벤조[d][1,3]디옥솔 -4- 일아미노 )-7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 5-클로로[d][1,3]디옥솔-4-아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(38mg, 75%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56(brs, 1H), 9.64(brs, 1H), 9.09(s, 1H), 8.92(brs, 1H), 8.85(s, 1H), 8.65(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.12-7.01(m, 2H), 6.12(s, 2H), 4.81-4.80(m, 1H), 4.51-4.39(m, 3H), 3.99-3.81(m, 5H), 3.35(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.02-1.89(m, 4H), 1.33(s, 3H), 0.99(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 721 [M+H]+
실시예 4: (S)-N-(4-(3- 클로로 -2- 플루오로페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 1>의 2-아미노-4-플루오로벤조산 대신에 2-아미노 벤조산을 사용하고 <단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2-플루오로-3-클로로-아닐린을 사용하고 <단계 5>를 생략하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(35mg, 7%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 584 [M+H]+
실시예 5: (S)-N-(4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐아미노 )-7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3-클로로-4-플루오로-아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 2의 과정을 반복하여 표제화합물(57mg, 8%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.2(s, 1H), 9.87(s, 1H), 9.47(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.91(m, 2H), 8.69(m, 1H), 7.96(m, 1H), 7.78(s, 1H), 7.51(m, 2H), 4.91(m, 1H), 4.81(m, 1H), 4.51(m, 1H), 4.38(m, 3H), 3.37(m, 1H), 3.51(m, 10H), 2.01(m, 5H), 1.35(s, 3H), 1.03(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 658 [M+H]+
실시예 6: (S)-N-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2,4-디플루오로-3-클로로-아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 2의 과정을 반복하여 표제화합물(52mg, 8%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.78(s, 2H), 9.19(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.63(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.47(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.51(d, 1H), 3.99(s, 1H), 3.86(m, 2H), 3.77(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.37(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.04(s, 1H), 2.01(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.37(d, 3H), 0.99(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 676 [M+H]+
실시예 7: (S)-N-(4-(3- 클로로 -2- 플루오로페닐아미노 )-7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2-플루오로-3-클로로-아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(172mg, 9%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.98(s, 1H), 9.25(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.71(m, 2H), 7.59(m, 4H), 7.42(m, 3H), 4.84(m, 1H), 4.64(d,1H), 4.13(m, 9H), 3.79(m, 15H), 2.18(s, 1H), 2.12(m, 1H), 2.08(m, 5H), 1.44(d, 3H), 1.24(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 614 [M+H]+
실시예 8: (S)-N-(4-(3,4- 디클로로 -2- 플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2-카 복스아미 드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3,4-디클로로-2-플루오로-아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(32mg, 55%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 9.89(s, 1H), 9.55(br, 1H), 9.14(s, 1H), 8.92(br, 1H), 8.62(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.59-7.54(m, 2H), 4.84-4.80(m, 1H), 4.52(d, 1H), 4.08(s, 3H), 3.98-3.97(m, 1H), 3.81-3.67(m, 2H), 2.80(s,3H), 2.44(d, 3H), 2.03-1.93(m, 4H), 1.35(d, 3H), 1.01(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 647, 649 [M+H]+
실시예 9: (S)-N-(4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2-카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2-플루오로-4-브로모아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(290mg, 89%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.44(brs, 1H), 9.89(s, 1H), 9.60(brs, 1H), 9.14(s, 1H), 9.33(brs, 1H), 9.83(s, 1H), 8.62(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.61(s, 1H), 4.83-4.82(m, 1H), 4.52(d, 1H), 4.13(s, 3H), 4.07-4.01(m, 1H), 3.80-3.56(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.04-1.99(m, 4H), 1.35(d, 3H), 1.01(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 696, 698 [M+H]+
실시예 10: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(4-(2- 플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(32mg, 55%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 9.19(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.54(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.29(m, 2H), 4.68(s, 1H), 4.17(s, 3H), 3.97(m, 2H), 3.80(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.17(m, 4H), 1.49(s, 3H), 1.11(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 580 [M+H]+
실시예 11: (S)-N-(4- 페닐아미노 -7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 2,4-디플루오로-아닐린 대신에 아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(250mg, 93%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.41(brs, 1H), 9.79(brs, 1H), 8.97(brs, 1H), 8.62(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.41(t, 2H), 7.29-7.14(m, 3H), 7.00-6.90(brs, 1H), 4.91-4.88(m, 1H), 4.80-4.66(m, 1H), 4.65(d, 1H), 3.99-3.88(m, 4H), 3.74-3.72(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.55-2.50(m, 2H), 2.20-2.05(m, 2H), 1.34(d, 3H), 0.99(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 599 [M+H]+
실시예 12: (S)-1-((S)-2-((S)-2- 아미노프로판아미도 )-3,3- 디메틸부타노일 )-N-(4-(3-클로로-2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
제조예 1에서 <단계 5>의 Boc-MeAla-OH 대신에 Boc-Ala-OH를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(100mg, 5%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.87(s, 2H), 9.82(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.45(m, 4H), 7.56(s, 2H), 7.43(s, 1H), 4.78(s, 2H), 4.43(d, 2H), 4.17(s, 6H), 3.93(s, 2H), 3.77(d, 8H), 3.01(m, 13H), 2.00(m, 7H), 1.30(d, 3H), 0.99(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 618 [M+H]+
실시예 13: (S)-1-((S)-2-((S)-2- 아크릴아미도프로판아미도 )-3,3- 디메틸부타노일 )-N-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2-카 복스아미 드 염산염의 제조
실시예 12에서 수득한 화합물(30mg, 0.046 mmol) 및 NaHCO3(11.6mg, 0.14 mmol)을 THF(0.8 mL):H2O(0.2 mL)에 녹이고, 여기에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(0.004 mL, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 여기에 NaHCO3 수용액을 넣은 후, 클로로포름으로 여러 번 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압여과 및 감압증류한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물(15mg, 8%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 9.92(s, 1H), 9.21(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.61(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.72(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.04(m, 1H), 6.31(m, 2H), 6.12(m, 1H), 5.71(d, 1H), 4.90(m, 3H), 4.62(m, 1H), 4.35(d, 1H), 3.89(s, 3H), 3.79(m, 6H), 3.71(m, 6H), 2.02(m, 4H), 1.99(m, 7H), 1.50(m, 4H), 1.36(d, 3H), 1.25(s, 9H), 1.02(m, 17H)
MS(ESI+, m/z): 672 [M+H]+
실시예 14: (S)-N-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7-((S)- 테트라하이드로퓨란 -3- 일옥시 ) 퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 5>의 NaOMe 대신 (S)-테트라하이드로퓨란-3-올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(402mg, 52%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.87(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.01(d, 1H), 4.36(t, 1H), 4.01(m, 3H), 3.83(m, 3H), 3.46(m, 2H), 3.19(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.12(m, 4H), 1.17(d, 3H), 0.97(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 687, 689 [M+H]+
실시예 15: (S)-N-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-2- 사이클로헥실 -2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
제조예 1에서 <단계 3>의 Boc-Tle-OH 대신에 Boc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(71mg, 8%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 9.18(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.60(d, 1H), 7.71(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.26(m, 1H), 4.73(s, 1H), 4.55(m, 1H), 4.20(m, 4H), 4.01(m, 2H), 3.73(m, 5H), 3.67(m, 9H), 3.67(m, 9H), 3.57(m, 1H), 2.68(s, 2H), 2.02(m, 6H), 1.68(m, 8H), 1.42(d, 3H), 1.32(m, 9H), 1.25(m, 5H), 0.97(m, 4H)
MS(ESI+, m/z): 658 [M+H]+
실시예 16: (S)-N-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7-((R)- 테트라하이드로퓨란 -3- 일옥시 ) 퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 5>의 NaOMe 대신 (R)-테트라하이드로퓨란-3-올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(41mg, 84%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 9.17(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.57(m, 1H), 7.34(m, 2H), 5.39(s, 1H), 4.69(s, 3H), 4.32(d, 1H), 4.12(m, 6H), 2.69(s, 3H), 2.52(m, 7H), 1.52(d, 3H), 1.10(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 687, 689 [M+H]+
실시예 17: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(2,3,4- 트리플루오로페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2,3,4-트리플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(61mg, 77%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 9.20(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.36(m, 3H), 4.69(s, 1H), 4.18(s, 3H), 3.99(m, 3H), 2.67(s, 3H), 2.18(m, 4H), 1.50(s, 3H), 1.11(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 616 [M+H]+
실시예 18: (S)-N-(4- 벤질아미노 -7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 2,4-디플루오로-아닐린 대신에 벤질아민을 사용하여 상온에서 반응하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(153mg, 93%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.44(brs, 1H), 9.81(s, 1H), 9.53(brs, 1H), 8.96(s, 1H), 8.95-8.88(brs, 1H), 8.83(s, 1H), 8.61(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.40-7.28(m, 5H), 4.91(d, 2H), 4.81-4.77(m, 1H), 4.52(d, 1H), 4.10(s, 3H), 4.06-3.96(m, 1H), 3.80-3.71(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.14-1.91(m, 3H), 1.35(d, 3H), 1.00(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 613 [M+H]+
실시예 19: (S)-N-(4-(3- 클로로 -4-(6- 메틸피리딘 -3- 일옥시 ) 페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3-클로로-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(134mg, 91%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.51(brs, 1H), 9.90(s, 1H), 9.65(brs, 1H), 9.17(s, 1H), 8.94(brs, 1H), 8.93(s, 1H), 8.63(d, 1H), 8.51(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.88(brs, 1H), 7.72-7.68(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.37(d, 1H), 4.83-4.80(m, 1H), 4.52(d, 1H), 4.08(s, 3H), 4.07-4.01(m, 1H), 3.98-3.71(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.10-1.95(m, 4H), 1.36(d, 3H), 1.01(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 740, 742 [M+H]+
실시예 20: (S)-N-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 아제티딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 7> (S)- tert -부틸 2-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6- 일카바모일 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트의 제조
실시예 1의 <단계 6>에서 수득한 화합물(300mg, 0.891 mmol), 1-Boc-L-아제티딘-2-카복실산(269mg, 1.336 mmol) 및 HATU(677mg, 1.782 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)에 녹였다. 그리고 나서, 여기에 DIPEA(0.63 mL, 3.564 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압여과 및 감압증류한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 투명한 고체의 표제화합물(300mg, 65%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 9.11(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.20(m, 1H), 7.43(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.04(td, 1H), 4.86(m, 1H), 4.04(s, 3H), 3.99(m, 1H), 3.89(m, 1H), 2.80(s, 1H), 2.59(m, 2H), 1.51(s, 9H)
<단계 8> (S)-N-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일) 아제티딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 7>에서 수득한 화합물(300mg, 0.577 mmol)을 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 녹이고, 여기에 TFA(5 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 감압농축하였다. 상기 농축물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압여과 및 감압증류하여 흰색 고체의 표제화합물(125mg, 63%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 10.43(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.21(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.06(td, 1H), 4.55(m, 1H), 4.11(s, 3H), 3.90(m, 1H), 3.45(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.40(s, 1H)
<단계 9> tert -부틸(S)-1-((S)-1-((S)-2-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6- 일카바모일 ) 아제티딘 -1-일)-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일(메틸)카바메이트의 제조
<단계 8>에서 수득한 화합물(152mg, 0.362 mmol) 및 HATU(275mg, 0.724 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 녹였다. 그리고 나서, 여기에 DIPEA(0.25 mL, 1.448 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압여과 및 감압증류한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물(80mg, 31%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 718.29 [M+H]+
<단계 10> (S)-N-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 아제티딘 -2-카 복스아미 드 염산염의 제조
<단계 9>에서 수득한 화합물(80mg, 0.11 mmol)을 4M HCl/다이옥산 용액(1 mL)에 녹이고, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 감압농축하고, 디에틸 에테르를 이용하여 재결정하여, 흰색 고체의 표제화합물(10mg, 14%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.02(s, 1H), 9.86(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.65(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.40(s, 1H), 5.21(s, 1H), 4.43(m, 3H), 4.14(s, 3H), 3.53(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.25(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.26(d, 3H), 1.12(s, 9H).
실시예 21: (S)-N-(4-(2- 클로로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2-클로로아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(320mg, 88%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.8(m, 1H0, 9.4(m, 1H), 9.15(m, 1H), 8.8(m, 1H), 8.7(m, 1H), 8.5(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.45(m, 5H), 4.8(m, 1H), 4.5(m, 1H), 4.0(s, 3H), 3.9(m, 1H), 3.7(m, 2H), 2.3-1.9(m, 5H), 1.33(d, 3H), 1.00(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 633[M+H]+
실시예 22: (S)-N-(4-(2- 브로모페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2-클로로아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(200mg, 93%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.7(m, 1H), 9.8(m, 1H), 9.4(m, 1H), 9.3(m, 1H), 8.9(m, 1H), 8.7(m, 1H), 8.6(dd, 1H), 7.7(dd, 1H), 7.4(m, 3H), 7.3(m, 1H), 4.8(m, 1H), 4.5(m, 1H), 4.0(s, 3H), 3.9(m, 1H), 3.7(m, 3H), 2.4(m, 2H), 2.0(m, 4H), 1.3(d, 2H), 1.1(m, 2H), 1.01(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 678 [M+H]+
실시예 23: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-( 메틸아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 5> (7- 플루오로 -6- 니트로퀴나졸린 -4-일)메틸아민의 제조
실시예 1에서 <단계 4>의 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린(1g, 4.39 mmol) 및 메틸아민(THF에 용해, 2.0 M, 11 mL, 22.0 mmol)을 2-프로판올(14 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 클로로포름(64 mL)로 희석한 후 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압여과 및 감압증류하여 표제화합물(623mg, 64%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.23(d, 1H), 9.03(br.s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.67(d, 1H), 3.01(s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 223 [M+H]+
<단계 6> (7- 메톡시 -6- 니트로퀴나졸린 -4-일)메틸아민의 제조
<단계 6>의 (3-클로로-2,4-디플루오로-페닐)-(7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-일)아민 대신에 (7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-일)메틸아민(623mg, 8.41 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(313mg, 48%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.89(s, 1H), 8.65(br.s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.33(s, 1H), 4.00(s, 3H), 2.98(s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 235 [M+H]+
<단계 7> 7- 메톡시 - N4 - 메틸퀴나졸린 -4,6- 디아민의 제조
<단계 6>에서 수득한 화합물(313mg, 1.34 mmol)을 13 mL의 에탄올에 녹이고, 여기에 Pd/C(32mg)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 수소 풍선하에 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드에 감압여과 및 감압증류하여 표제화합물(196㎎, 72%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 205 [M+H]+
<단계 8> tert -부틸(S)-1-((S)-1-((S)-2-(7- 메톡시 -4-( 메틸아미노 ) 퀴나졸린 -6-일 카바모 일) 피롤리딘 -1-일)-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2-일( 메틸)카바메이트의 제조
제조예 1에서 수득한 AVP 유도체(594mg, 1.44 mmol), HATU(1.09g, 2.87 mmol) 및 DIEA(0.83 mL, 4.79 mmol)를 DMF 용매(5.0 mL)에 상온에서 30분 동안 교반하여 용해시켰다. 그리고 나서, 여기에 <단계 7>에서 수득한 화합물(196mg, 0.958 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 30 mL의 에틸아세테이트로 희석한 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 물로 3차례 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압여과 및 감압증류하였다. 얻어진 오일을 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정하여 표제화합물(506mg, 88%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 602 [M+H]+
<단계 9> (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-( 메틸아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 8>에서 수득한 화합물(506mg, 0.12 mmol)을 디클로로메탄(6 mL)에 녹이고, 여기에 트리플루오로아세트산(6 mL)을 첨가한 후, 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 탄산수소나트륨으로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압여과 및 감압증류하였다. 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정하여, 흰색 고체의 표제화합물(240mg, 57%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.49(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.98(br.d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.15(s, 1H), 4.74(m, 1H), 4.52(d, 1H), 3.96(s, 3H), 3.72(m, 2H), 2.98(m, 1H), 2.93(d, 3H), 2.17(s, 3H), 1.97(m, 4H), 1.08(d, 3H), 0.95(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 501 [M+H]+
실시예 24: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(피페리딘-1-일) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 2,4-디플루오로-아닐린 대신에 피페리딘을 사용하여 상온에서 반응하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(330mg, 92%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.94(s, 1H), 9.60(brs, 1H), 8.95(s, 1H), 8.94(brs, 1H), 8.75(s, 1H), 8.61(d, 1H), 7.47(s, 1H), 4.76-4.74(m, 1H), 4.51(d, 1H), 4.05(s, 3H), 4.02-3.97(m, 1H), 3.78-3.57(m, 7H), 2.46(s, 3H), 2.30-1.92(m, 3H), 1.77(brs, 6H), 1.34(d, 3H), 1.03(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 591 [M+H]+
실시예 25: (S)-N-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 아제티딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 7>의 1-Boc-L-아제티딘-2-카복실산 대신에 (S)-(-)-N-Boc-카보닐-2-피페리딘-카복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 20의 과정을 반복하여 표제화합물(3mg, 5%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.84(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.51(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.28(s, 1H), 5.43(s, 1H), 4.89(d, 1H), 4.14(d, 1H), 3.98(s, 3H), 2.97(m, 1H), 2.13(m, 5H), 1.97(m, 1H), 1.62(m, 4H), 1.41(m, 1H), 1.22(d, 3H), 0.95(s, 9H)
실시예 26: (S)-N-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )피페리딘-3- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 7>의 1-Boc-L-아제티딘-2-카복실산 대신에 (S)-(-)-N-Boc-카보닐-3-피페리딘-카복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 20의 과정을 반복하여 표제화합물(3mg, 2%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.84(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.71(m, 1H), 7.18(s, 1H), 7.00(td, 1H), 4.81(s, 1H), 4.64(m, 1H), 4.13(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.33(m, 1H), 3.04(m, 2H), 2.90(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.10-1.80(m, 4H), 1.26(d, 3H), 0.94(s, 9H)
실시예 27: (S)-N-(4-(o- 톨루이디노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 2,4-디플루오로-아닐린 대신에 o-톨루이딘을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(70mg, 54%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.4(m, 1H), 9.8(m, 1H), 9.48(m, 1H), 9.1(m, 1H), 8.9(m, 1H), 8.8(m, 1H), 8.7(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.3(m, 3H), 4.8(m, 1H), 4.5(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.99(m, 2H), 3.40(m, 2H), 2.4(m, 3H), 2.15(m, 3H), 1.96(m, 4H), 1.13(m, 3H), 1.17(m, 2H), 0.99(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 613[M+H]+
실시예 28: (S)-N-(4-(2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2,4-디플루오로-아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(57mg, 7%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.4(s, 1H), 9.95(s, 1H), 9.46(m, 1H), 9.07(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.58(d, 1H), 7.53(m, 3H), 7.19(t, 1H), 4.78(m, 1H), 4.51(d, 1H), 4.05(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.58(m, 3H), 2.19(m, 1H), 1.98(m, 4H), 1.32(d, 3H), 0.98(s, 1H), 0.93(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 597 [M+H]+
실시예 29: (S)-N-(4-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2-카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2-플루오로-4-클로로-아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(75mg, 9%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.35(s, 1H), 9.85(s, 1H), 9.43(m, 1H), 8.89(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.58(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.53(m, 2H), 7.38(m, 1H), 4.77(m, 1H), 4.49(d, 1H), 4.11(s, 3H), 3.95(s, 1H), 3.67(m, 4H), 1.97(m, 1H), 1.93(m, 4H), 1.32(d, 4H), 0.98(s, 9H), 0.92(s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 614 [M+H]+
실시예 30: (S)-N-(4-(2- 메톡시페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2-메톡시아닐린을 사용하여 상온에서 반응하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(100mg, 48%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.4(m, 1H), 9.85(m, 1H), 9.6(m, 1H), 9.1(m, 1H), 8.9(m, 1H), 8.7(m, 1H), 8.6(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.38(m, 2H), 7.10(m, 1H), 7.0(m, 1H), 4.8(m, 1H), 4.5(m, 1H), 4.0(m, 3H), 3.9(m, 1H), 3.7(s, 3H), 3.68(m, 1H), 2.4(m, 3H), 2.0(m, 4H), 1.34(m, 3H), 0.95(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 629 [M+H]+
실시예 31: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-( 메틸(페닐)아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 N-메틸-아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(5mg, 7%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.59(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.40(m, 2H), 7.25(t, 1H), 7.15(m, 3H), 4.45(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.76(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.17(m, 1H), 2.32(s, 3H), 1.25(d, 6H), 1.07(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 575 [M+H]+
실시예 32: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(나프탈렌-2- 일아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 5> (7- 플루오로 -6- 니트로퀴나졸린 -4-일)나프탈렌-2- 일아민의 제조
<단계 5>의 메틸아민 대신에 2-나프틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(66mg, 23%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.7(s, 1H), 9.68(d, 1H), 8.75(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.87(m, 5H), 7.50(m, 2H)
MS(ESI+, m/z): 335 [M+H]+
<단계 6> (7- 메톡시 -6- 니트로퀴나졸린 -4-일)나프탈렌-2- 일아민의 제조
<단계 6>의 (7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)메틸아민 대신(7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-일)나프탈렌-2-일아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(42mg, 61%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.3(s, 1H), 9.34(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.94(s, 2H), 7.88(d, 2H), 7.49(m, 3H), 4.07(s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 347 [M+H]+
<단계 7> 7- 메톡시 - N4 -나프탈렌-2-일- 퀴나졸린 -4,6- 디아민의 제조
<단계 7>의 7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)메틸아민 대신 상기 <단계 6>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(37mg, 99%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 317 [M+H]+
<단계 8> tert -부틸(S)-1-((S)-1-((S)-2-(7- 메톡시 -4-(나프탈렌-2- 일아미노 )퀴나졸린-6- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1-일)-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일(메틸)카바메이트의 제조
<단계 8>의 7-메톡시-N4-메틸퀴나졸린-4,6-디아민 대신에 상기 <단계 7>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(17mg, 20%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 712 [M+H]+
<단계 9> (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(나프탈렌-2- 일아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 9>의 (1-{1-[2-(7-메톡시-4-메틸아미노퀴나졸린-6-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸프로필카바모일}에틸)메틸카바믹산 tert-부틸에스테르 대신에 [1-(1-{2-[7-메톡시-4-(나프탈렌-2-일아미노)퀴나졸린-6-일카바모일]피롤리딘-1-카보닐}-2,2-디메틸프로필카바모일)에틸]메틸카바믹산 tert-부틸에스테르를 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(2.5mg, 4%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.97(s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.54(m, 1H), 8.29(s, 1H), 7.88(m, 5H), 7.47(m, 3H), 4.80(m, 1H), 4.33(d, 1H), 3.96(s, 3H), 3.75(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.96(m, 4H), 1.14(d, 3H), 0.95(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 612 [M+H]+
실시예 33: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(피리딘-2- 일아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 7> (7- 메톡시 -6- 니트로퀴나졸린 -4-일)피리딘-2- 일아민의 제조
실시예 23에서 <단계 6>의 7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일아민(300mg, 1.36 mmol), 2-브로모피리딘(0.2 mL, 2.04 mmol), 팔라듐아세테이트(31mg, 0.136 mmol), 잔트포스(Xantphos)(158mg, 0.273 mmol) 및 탄산세슘(888mg, 2.73 mmol)을 6.5 mL의 1,4-디옥산 하에 밀폐용기에 넣고 탈기(degassing) 후 상기 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 여기에 50 mL 물을 첨가한 다음, 클로로포름/이소프로판올(4:1) 용액으로 세척하였다. 상기 혼합물을 황산나트륨으로 건조하고, 감압여과 및 감압증류하였다. 얻어진 오일을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 표제화합물(78.5mg, 20%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.7(s, 1H), 9.46(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.42(br.d, 1H), 8.36(d, 1H), 7.87(t, 1H), 7.49(s, 1H)
MS(ESI+, m/z): 298 [M+H]+
<단계 8> 7- 메톡시 - N4 -피리딘-2-일- 퀴나졸린 -4,6- 디아민의 제조
<단계 8>의 7-메톡시-N4-메틸퀴나졸린-4,6-디아민 대신 상기 <단계 7>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(30mg, 42%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 268 [M+H]+
<단계 9> tert -부틸(S)-1-((S)-1-((S)-2-(7- 메톡시 -4-(피리딘-2- 일아미노 ) 퀴나졸린 -6- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1-일)-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일(메틸)카바메이트의 제조
<단계 8>의 7-메톡시-N4-메틸퀴나졸린-4,6-디아민 대신에 상기 <단계 8>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(35mg, 47%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 664 [M+H]+
<단계 10> (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(피리딘-2- 일아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 9>의 (1-{1-[2-(7-메톡시-4-메틸아미노퀴나졸린-6-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸프로필카바모일}에틸)메틸카바믹산 tert-부틸에스테르 대신에 [1-(1-{2-[7-메톡시-4-(피리딘-2-일아미노)-퀴나졸린-6-일카바모일]-피롤리딘-1-카보닐}-2,2-디메틸프로필카바모일)에틸]메틸카바믹산 tert-부틸에스테르를 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(21mg, 69%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.0(br.s, 1H), 9.57(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.34(m, 2H), 8.23(d, 1H), 7.82(t, 1H), 7.30(m, 1H), 7.10(m, 1H), 4.78(m, 1H), 4.52(d, 1H), 4.01(s, 3H), 3.74(m, 2H), 3.45(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.06(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.23(d, 3H), 0.99(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 564 [M+H]+
실시예 34: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-((S)-1- 페닐메틸아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 (S)-(-)-알파-메틸벤질 아민을 이용하여 상온에서 반응시키는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(40mg, 41%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.12(d, 1H), 9.77(s, 1H), 9.35(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.60(d, 1H), 7.47(m, 2H), 7.37(m, 3H), 7.30(m, 1H), 5.83(m, 1H), 4.77(m, 1H), 4.52(d, 1H), 4.03(s, 3H), 3.97(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.69(m, 2H), 3.56(s, 3H), 2.14~1.94(m, 4H), 1.65(d, 3H), 1.34(d, 3H), 1.00(s, 9H)
실시예 35: (S)-N-(4-(2,4- 디플루오로벤질아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2,4-디플루오로벤질아민을 상온에서 반응시키는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(50mg, 47%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.30(s, 1H), 9.78(s, 1H), 9.40(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.85(m, 1H), 8.80(s, 1H), 8.59(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.40(s, 1H), 7.26(td, 1H), 7.04(td, 1H), 4.89(m, 2H), 4.78(m, 1H), 4.50(d, 1H), 4.05(s, 3H), 4.00(m, 2H), 3.89(m, 1H), 3.73(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.13(m, 1H), 1.90(m, 3H), 1.33(d, 3H), 0.99(s, 9H)
실시예 36: (S)-N-(4-아미노-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 5> : 7- 플루오로 -6- 니트로퀴나졸린 -4- 일아민의 제조
<단계 5>의 메틸아민 대신에 암모니아를 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(7.5g, 82%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.69(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.67(br.s, 2H), 7.05(s, 1H)
MS(ESI+, m/z): 209[M+H]+
<단계 6> 7- 메톡시 -6- 니트로퀴나졸린 -4- 일아민의 제조
<단계 6>의 (7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-일)메틸아민 대신에 7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-일아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(3.9g, 49%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.92(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.04(br.s, 2H), 7.32(s, 1H), 4.02(s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 221[M+H]+
<단계 7> 7- 메톡시 - 퀴나졸린 -4,6- 디아민의 제조
<단계 7>의 7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)메틸아민 대신에 7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(158mg, 92%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 191[M+H]+
<단계 8> tert -부틸(S)-1-((S)-1-((S)-2-(4-아미노-7- 메톡시퀴나졸린 -6- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1-일)-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2-일( 메틸 ) 카바메이트의 제조
<단계 8>의 7-메톡시-N4-메틸퀴나졸린-4,6-디아민 대신에 7-메톡시-퀴나졸린-4,6-디아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(42mg, 9%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 587[M+H]+
<단계 9> (S)-N-(4-아미노-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 9>의 (1-{1-[2-(7-메톡시-4-메틸아미노퀴나졸린-6-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸프로필카바모일}에틸)메틸카바믹산 tert-부틸에스테르 대신 (1-{1-[2-(4-아미노-7-메톡시-퀴나졸린-6-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸프로필카바모일}에틸)메틸카바믹산 tert-부틸에스테르를 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(5mg, 16%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.9(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.19(br.s, 2H), 7.49(s, 1H), 4.78(m, 1H), 4.50(d, 1H), 4.05(s, 3H), 3.69(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.93(m, 4H), 1.40(d, 3H), 6.97(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 487 [M+H]+
실시예 37: (S)-N-(4-(3- 클로로 -4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(61mg, 77%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 9.10(s, 1H), 8.68(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.52(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.27(m, 4H), 7.05(t, 1H), 5.24(s, 2H), 4.68(s, 1H), 4.14(s, 3H), 3.97(m, 2H), 3.80(m, 1H), 2.66(s, 3H), 2.17(m, 4H), 1.48(s, 3H), 1.11(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 719, 721 [M+H]+
실시예 38: (S)-N-(4-( 사이클로헥실아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 사이클로헥실아민을 상온에서 반응시키는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(32mg, 88%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.76(s, 1H), 9.66(d, 1H), 9.40(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.78(s, 1H) 8.60(d, 1H), 7.36(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.50(d, 2H), 4.42(m, 1H), 4.07(s, 3H), 4.00(m, 2H), 3.78(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.02-1.78(m, 10H), 1.60-1.42(m, 4H), 1.33(d, 3H), 0.99(s, 9H).
실시예 39: (S)-N-(4-( 바이페닐 -4- 일아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-아미노바이페닐을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(5mg, 3%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 638 [M+H]+
실시예 40: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(4- 페녹시페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-페녹시아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(25mg, 9%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.14(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.48(m, 1H), 7.66(m, 3H), 7.41(m, 3H), 7.33(s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.06(m, 5H), 4.70(d, 1H), 4.16(s, 3H), 3.69(s, 1H), 3.78(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.31(m, 4H), 1.50(t, 3H), 1.13(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 654 [M+H]+
실시예 41: (S)-N-(4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2-카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(72mg, 80%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 9.23(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.37(m, 4H), 4.71(m, 1H), 4.20(s, 3H), 4.02(m, 2H), 3.84(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.22(m, 4H), 1.52(d, 3H), 1.13(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 613, 615 [M+H]+
실시예 42: (S)-N-(4-(2,3- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2,3-디플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(47mg, 73%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 9.17(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.64(m, 1H), 7.38(m, 2H), 4.71(m, 1H), 4.19(s, 3H), 4.01(m, 2H), 3.83(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.19(m, 4H), 1.52(d, 3H), 1.13(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 598 [M+H]+
실시예 43: (S)-N-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7- 히드록시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )피롤 리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 5>의 NaOMe 대신에 벤질알콜을 사용하고 <단계 8>의 4M HCl/다이옥산 용액 대신에 트리플루오로아세트산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(1.2mg, 16%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 618[M+H]+
실시예 44: (S)-N-((S)-1-((S)-2-(4-((4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-6- 메톡시퀴나졸린일 -7- 옥시 ) 메틸 )피페리딘)-1- 카보닐 )-1- 피롤리딘일 )-3,3- 디메틸옥소부탄 -2-일)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미드 염산염의 제조
<단계 1> 4- 벤질옥시 -5- 메톡시 -2- 니트로벤즈알데히드의 제조
질산(100 mL)을 0℃로 냉각하고, 4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드(20g, 82.55mmol)를 적가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 여기에 증류수를 첨가하고 상기 혼합물을 30분간 교반한 다음, 고체를 여과하여 표제화합물(20.52g, 87%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 10.43(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.47-7.34(m, 6H), 5.26(s, 2H), 4.01(s, 3H).
MS(ESI+, m/z): 288 [M+H]+
<단계 2> 4- 벤질옥시 -5- 메톡시 -2- 니트로벤조산의 제조
<단계 1>에서 수득한 화합물(20g, 69.62 mmol)을 아세톤(200 mL)에 녹이고, 여기에 30℃에서 뜨거운 10% 과망간산칼륨 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고 상온으로 냉각하였다. 이후, 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고 아세톤과 소량의 열수로 세척하였다. 상기 여과물을 감압농축하고 0℃로 냉각하였다. 그리고 나서, 상기 농축물을 염산을 이용하여 pH 4로 산성화하고, 생성된 고체를 30분간 교반한 다음 여과하여 표제화합물(18.5g, 88%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 13.58(brs, 1H), 7.70(s, 1H), 7.46-7.40(m, 6H), 7.39(s, 1H), 5.25(s, 2H), 3.92(s, 3H).
MS(ESI+, m/z): 304 [M+H]+
<단계 3> 4- 벤질옥시 -5- 메톡시 -2- 니트로벤즈아미드의 제조
<단계 2>에서 수득한 화합물(18.5g, 61.00 mmol)을 톨루엔(200 mL)에 녹이고 여기에 옥잘릴 클로라이드(8 mL, 91.50 mmol)를 가한 다음, 상기 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 감압하에서 용매를 제거한 다음, 생성물을 1,4-디옥산(300 mL)에 녹이고 암모니아 가스하에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 헥산에 용해시키고, 여과한 다음 헥산으로 세척하여 표제화합물(18.22g, 99%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.05(s, 1H), 7.68-7.35(m, 5H), 6.97(s, 1H), 5.80(brs, 2H), 5.22(s, 2H), 3.99(s, 2H).
MS(ESI+, m/z): 303 [M+H]+
<단계 4> 2-아미노-4- 벤질옥시 -5- 메톡시 - 벤즈아미드의 제조
<단계 3>에서 수득한 화합물(17.9g, 59.22 mmol)을 아세트산(250 mL)에 녹이고, 상기 혼합물을 90℃로 가열한 후, 10분 동안 교반하였다. 그리고 나서, 철(29.8g, 532.95 mmol)을 넣고 상기 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 0℃로 냉각시키고 10% 염산용액으로 산성화한 다음, 생성된 고체를 여과하였다. 그리고 나서, 상기 흰색 고체를 뜨거운 물에 녹이고, 15% 수산화나트륨으로 염기성화한 후, 생성된 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 건조시켜 표제화합물(5.2g, 32%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.05(s, 1H), 7.68-7.35(m, 5H), 6.97(s, 1H), 5.80(brs, 2H), 5.22(s, 2H), 3.99(s, 2H).
MS(ESI+, m/z): 273 [M+H]+
<단계 5> 7- 벤질옥시 -6- 메톡시 -3H- 퀴나졸린 -4-온의 제조
<단계 4>에서 수득한 화합물(5g, 18.36 mmol)을 1,4-디옥산(60 mL)에 녹이고 여기에 골드 시약(4.5g, 27.54 mmol)을 가한 다음, 상기 혼합물을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 그리고 나서, 아세트산나트륨(1.53g, 18.36 mmol) 및 아세트산(530 ㎕)을 가한 다음, 상기 용액을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 용액을 감압 농축하고, 물을 가하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제화합물(4.5g, 87%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.97(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.55-7.35(m, 5H), 7.20(s, 1H), 5.29(s, 2H), 4.01(s, 3H).
MS(ESI+, m/z): 283 [M+H]+
<단계 6> 7- 벤질옥시 -4- 클로로 -6- 메톡시퀴나졸린 염산염의 제조
<단계 5>에서 수득한 화합물(3.7g, 13.10 mmol)을 디메틸포름아미드(2 mL, 촉매량), 티오닐클로라이드(18 mL, 262.0 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드(1.8 mL, 19.65 mmol)와 혼합한 다음, 상기 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 감압 농축시키고, 얼음물을 가하였다. 생성된 고체를 여과하여 갈색 고체의 표제화합물(4.4g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.85(s, 1H), 7.51-7.35(m, 7H), 5.33(s, 2H), 4.07(s, 3H).
MS(ESI+, m/z): 337[M+H]+
<단계 7> 7-( 벤질옥시 )-N-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시퀴나졸린 -4- 아민의 제조
<단계 6>에서 수득한 화합물을 이소프로판올(50 mL)에 녹이고, 여기에 4-브로모-2-플루오로페닐아민(3.22g, 16.94 mmol)을 가한 후, 상기 혼합물을 2시간 동안 가열환류시켰다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 생성된 고체를 여과하여 갈색 고체의 표제화합물(4.0g, 62%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.24(s, 1H), 7.59-7.35(m, 9H), 7.05(s, 1H0, 5.33(s, 2H), 4.07(s, 3H).
MS(ESI+, m/z): 454[M+H]+
<단계 8> 4-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-6- 메톡시퀴나졸린 -7-올의 제조
<단계 7>에서 수득한 화합물(2.3g, 5.06 mmol)을 트리플루오로 아세트산(10 mL)으로 희석하고, 상기 용액을 2시간 동안 가열 교반하였다. 상기 용액을 메탄올과 물로 연속적으로 중화시키고, 수산화암모늄 용액으로 염기성화한 다음 생성된 고체를 여과하여 표제화합물(1.0g, 44%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.25(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.64(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.50-7.47(m, 2H), 7.20(brs, 1H, NH), 7.01(s, 1H), 3.92(s, 3H).
MS(ESI+, m/z): 364 [M+H]+
<단계 9> N-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -7-(피페리딘일-4- 메톡시 ) 퀴나졸린-4-아민 염산염의 제조
<단계 8>에서 수득한 화합물(800mg, 2.20 mmol)을 디클로로메탄(30 mL)에 녹이고, 트리페닐포스핀(1.73g, 6.60 mmol), DIAD(1.3 mL, 6.60 mmol) 및 t-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(662mg, 3.08 mmol)를 가한 후, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 2/1, 에틸아세테이트)로 정제하였다. 얻어진 중간체를 에틸아세테이트(25 mL)에 녹이고, 여기에 4M-염산/디옥산 용액(5.5 mL)을 가하여 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제화합물(410mg, 2 단계 40%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 8.24(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.59-7.31(m, 3H), 7.06(s, 1H), 3.92(s, 3H), 3.90(s, 2H), 3.04-2.99(m, 2H), 2.61-2.53(m, 2H), 1.95-1.91(m, 1H), 1.83-1.78(m, 2H), 1.32-1.25(m, 2H).
MS(ESI+, m/z): 497 [M+H]+
<단계 10> (S)-(4-((4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-6- 메톡시퀴나졸린일 -7-옥시) 메틸 )-1-피페리딘일)-2- 피롤리딘일 ) 메탄온 염산염의 제조
<단계 9>에서 수득한 화합물(100mg, 0.22 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 녹이고, 여기에 (S)-1-(t-부톡시카보닐)프롤린(70mg, 0.33 mmol), HATU(125mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(77 uL, 0.44 mmol)를 가한 다음, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 30/1)로 정제하였다. 얻어진 중간체를 에틸아세테이트(2 mL)에 녹이고, 여기에 4M-염산/디옥산 용액(0.4 mL)을 가한 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제화합물(94mg, 2 단계 100%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.69(s, 1H), 8.51(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24(s, 1H), 7.01(s, 1H), 4.73-4.69(m, 1H), 4.04(s, 3H), 4.02(s, 2H), 3.95-3.89(m, 2H), 3.17-3.07(m, 2H), 2.84-2.68(m, 2H), 2.40-1.95(m, 2H), 1.83-1.67(m, 2H), 1.40-1.31(m, 3H).
MS(ESI+, m/z): 594 [M+H]+
<단계 11> (S)-2-아미노-1-((S)-2-(4-((4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-6-메톡시퀴나졸린일-7- 옥시 ) 메틸 )-1-피페리딘)-1- 카보닐 )-1- 피롤리딘일 )-3,3-디메틸부탄-1-온 염산염의 제조
<단계 10>에서 수득한 화합물(90mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 녹이고, 여기에 (S)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-t-부틸글라이신(56mg, 0.24 mmol), EDC(91mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA(83 μL, 0.48 mmol)를 가한 후, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 30/1)로 정제하였다. 얻어진 중간체를 에틸아세테이트(2 mL)에 녹이고, 여기에 4M-염산/디옥산 용액(0.3 mL)을 가한 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제화합물(69mg, 2 단계 79%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.69(s, 1H), 8.48-8.41(m, 1H, NH), 7.38(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.08-7.02(m, 1H), 5.30-5.25(m, 1H), 4.95-4.93(m, 1H), 4.65-4.61(m, 1H), 4.36-4.33(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.97(s, 2H), 3.87-3.85(m, 2H), 3.76-3.70(m, 2H), 3.22-3.14(m, 2H), 2.11-1.70(m, 8H), 1.06(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 671 [M+H]+
<단계 12> (S)-N-((S)-1-((S)-2-(4-((4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-6- 메톡시퀴나졸린일 -7- 옥시 ) 메틸 )피페리딘)-1- 카보닐 )-1- 피롤리딘일 )-3,3- 디메틸옥소부탄 -2-일)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미드 염산염의 제조
<단계 11>에서 수득한 화합물(47mg, 0.070 mmol)을 디클로로메탄(1 mL)에 녹이고, 여기에 (S)-2-(t-부톡시카보닐(메틸)아미노)-알라닌(17mg, 0.084 mmol), EDC(20mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA(37 μL, 0.21 mmol)를 가한 후, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 30/1)로 정제하였다. 얻어진 중간체를 에틸아세테이트(1 mL)에 녹이고, 여기에 4M-염산/디옥산 용액(0.14 mL)을 가한 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제화합물(30mg, 2 단계 62%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.81(brs, 1H, NH), 9.45(brs, 1H, NH), 8.80(brs, 1H, NH), 8.73(s, 1H), 8.53-8.45(m, 1H), 8.39(s, 1H), 7.70(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52-7.41(m, 3H), 4.78-4.76(m, 1H), 4.48-4.45(m, 1H), 4.34-4.30(m, 1H), 4.00(m, 2H), 3.96(s, 3H), 3.89-3.88(m, 1H), 3.70-3.69(m, 1H), 3.54-3.38(m, 4H), 3.07-3.03(m, 1H), 2.62-2.58(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.12-2.10(m, 2H), 1.84-1.62(m, 5H), 1.26(d, J 6.6 Hz, 3H), 0.96(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 756 [M+H]+
실시예 45: (S)-N-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((2S,3R)-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 )-3-( 프롭 -2- 이닐옥시 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
제조예 1에서 <단계 3>의 Boc-Tle-OH 대신에 2-Boc-3-(에티닐옥시)부탄산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(300mg, 9%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 9.16(s, 1H), 8.68(s, 1H), 7.51(m, 1H), 7.28(m, 2H), 4.71(d, 1H), 4.14(s, 3H), 3.92(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3.45(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.25(m, 2H), 2.15(m, 2H), 1.50(m, 3H), 1.25(m, 3H)
MS(ESI+, m/z): 658 [M+H]+
실시예 46: (2S,4R)-4-( 벤질옥시 )-N-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
제조예 1에서 <단계 3>의 Boc-Tle-OH 대신에 Boc-Hyp(Bzl)-OH를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(35mg, 7%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 738 [M+H]+
실시예 47: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(2- 모폴리노페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 5> 7- 플루오로 -N-(2- 모폴리노페닐 )-6- 니트로퀴나졸린 -4- 아민의 제조
<단계 5>의 메틸아민 대신에 2-모폴리노아닐린을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(300mg, 85%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 370[M+H]+
<단계 6> 7- 메톡시 -N-(2- 모폴리노페닐 )-6- 니트로퀴나졸린 -4- 아민의 제조
<단계 6>의 (7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-일)메틸아민 대신에 7-플루오로-N-(2-모폴리노페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(200mg, 60%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 382 [M+H]+
<단계 7> 7- 메톡시 - N4 -(2- 모폴리노페닐 ) 퀴나졸린 -4,6- 디아민의 제조
<단계 7>의 7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)메틸아민 대신에 7-메톡시-N-(2-모폴리노페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(65mg, 35%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 352 [M+H]+
<단계 8> tert -부틸(S)-1-((S)-1-((S)-2-(7- 메톡시 -4-(2- 모폴리노페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1-일)-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2- 일아미노 )-1-옥소프로판-2- 일(메틸)카바메이트의 제조
<단계 8>의 7-메톡시-N4-메틸퀴나졸린-4,6-디아민 대신에 7-메톡시-N4-(2-모폴리노페닐)퀴나졸린-4,6-디아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(119mg, 85%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 748 [M+H]+
<단계 9> (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-( 메틸아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 9>의 (1-{1-[2-(7-메톡시-4-메틸아미노퀴나졸린-6-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸프로필카바모일}에틸)메틸카바믹산 tert-부틸에스테르 대신에 [1-(1-{2-[7-메톡시-4-(나프탈렌-2-일아미노)퀴나졸린-6-일카바모일]피롤리딘-1-카보닐}-2,2-디메틸프로필카바모일)에틸]메틸카바믹산 tert-부틸에스테르를 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(26mg, 25%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.97(s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.54(m, 1H), 8.29(s, 1H), 7.88(m, 5H), 7.47(m, 3H), 4.80(m, 1H), 4.33(d, 1H), 3.96(s, 3H), 3.75(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.96(m, 4H), 1.14(d, 3H), 0.95(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 612 [M+H]+
실시예 48: (S)-N-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 4> 4- 클로로 -6- 니트로퀴나졸린의 제조
<단계 4>의 7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 대신에 6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(448mg, 99%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.78(s, 1H), 8.54(d, 1H), 8.39(s, 1H), 7.87(d, 1H)
MS(ESI+, m/z): 210 [M+H]+
<단계 5> N-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐 )-6- 니트로퀴나졸린 -4- 아민의 제조
<단계 5>의 메틸아민 대신에 3-클로로-2,4-디플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(535mg, 74%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.76(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.74(d, 1H), 8.12(d, 1H), 7.61(m, 1H), 7.50(m, 1H)
MS(ESI+, m/z): 338 [M+H]+
<단계 6> N4 -(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐 ) 퀴나졸린 -4,6- 디아민의 제조
철(888mg, 15.9 mmol)을 에탄올(4 mL) 및 증류수(4 mL) 용매 하에 30분 동안 환류시키고, 여기에 <단계 5>에서 수득한 화합물(535mg, 1.59 mmol)을 첨가한 후, 2시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드로 여과시키고 감압증류하였다. 얻어진 오일을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압여과 및 감압증류하여 표제화합물(406mg, 83%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 308 [M+H]+
<단계 7> tert -부틸(S)-1-((S)-1-((S)-2-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1-일)-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2- 일아미노 )-1-옥 소프로 판-2- 일(메틸)카바메이트의 제조
<단계 8>의 7-메톡시-N4-메틸퀴나졸린-4,6-디아민 대신에 상기 <단계 6>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(439mg, 85%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 703 [M+H]+
<단계 8> (S)-N-(4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 9>의 (1-{1-[2-(7-메톡시-4-메틸아미노퀴나졸린-6-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸프로필카바모일}에틸)메틸카바믹산 tert-부틸에스테르 대신에 tert-부틸(S)-1-((S)-1-((S)-2-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(45mg, 12%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.5(s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.80(m, 3H), 7.51(m, 1H), 7.35(m, 1H), 4.53(m, 2H), 3.66(m, 2H), 2.97(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.98(m, 4H), 1.15(d, 3H), 0.97(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 603 [M+H]+
실시예 49: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 ρ-아니시딘을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(57mg, 8%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.20(s, 1H), 9.73(m, 1H), 8.96(m, 2H), 8.57(d, 1H), 8.26(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.04(m, 4H), 4.56(m, 1H), 4.42(d, 1H), 3.96(s, 3H), 3.93(s, 1H), 3.66(m, 3H), 3.54(s, 7H), 3.45(m, 1H), 2.84(m, 2H), 2.48(s, 3H), 1.86(m, 3H), 1.71(m, 4H), 1.30(d, 3H), 0.98(s, 9H), 0.88(m, 3H)
MS(ESI+, m/z): 592 [M+H]+
실시예 50: (S)-N-(4-(3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2-카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(52mg, 8%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 602 [M+H]+
실시예 51: (S)-N-(4-(5- 클로로벤조[d][1,3]디옥솔 -4- 일아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(136mg, 75%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 9.07(s, 1H), 8.61(s, 1H), 7.25(s, 1H), 6.97(d, 1H), 6.72(d, 1H), 6.02(s, 2H), 4.89-4.87(m, 1H), 4.65-4.63(d, 1H), 4.03(s, 3H), 4.00-3.70(m, 2H), 2.80(s,3H), 2.56-2.52(d, 1H), 2.12-1.72(m, 4H), 1.34(d, 3H), 1.00(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 641 [M+H]+
실시예 52: (S)-N-(4-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -5- 일아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 5-아미노인단을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(172mg, 9%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.09(s, 1H), 10.57(s, 1H), 8.94(m, 1H), 8.74(m, 1H), 8.65(s, 1H), 8.53(m, 2H), 8.43(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.45(s, 4H), 7.16(m, 3H), 4.58(m,1H), 4.42(m, 2H), 3.93(m, 3H), 3.66(m, 1H), 2.28(m, 2H), 2.06(m, 7H), 1.97(m, 2H), 1.30(d, 3H), 0.95(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 602 [M+H]+
실시예 53: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(퀴놀린-6- 일아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 5> 7- 플루오로 -6-니트로-N-(퀴놀린-6-일) 퀴나졸린 -4- 아민의 제조
<단계 5>의 메틸아민 대신에 6-아미노퀴놀린을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(578mg, 78%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 336 [M+H]+
<단계 6> 7- 메톡시 -6-니트로-N-(퀴놀린-6-일) 퀴나졸린 -4- 아민의 제조
<단계 6>의 (7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-일)메틸아민 대신에 상기 <단계 5>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(189mg, 32%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.4(s, 1H), 9.34(s, 1H), 9.32(d, 1H), 8.72(s, 1H), 8.51(d, 1H), 8.35(d, 1H), 8.16(d, 1H), 8.04(d, 1H), , 7.51(m, 2H), 4.07(s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 348 [M+H]+
<단계 7> 7- 메톡시 - N4 -(퀴놀린-6-일) 퀴나졸린 -4,6- 디아민의 제조
<단계 7>의 7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)메틸아민 대신에 상기 <단계 6>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(55mg, 32%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 318 [M+H]+
<단계 8> tert -부틸(S)-1-((S)-1-((S)-2-(7- 메톡시 -4-(퀴놀린-6- 일아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -1-일)-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2-일( 메틸)카바메이트의 제조
<단계 8>의 7-메톡시-N4-메틸퀴나졸린-4,6-디아민 대신에 상기 <단계 7>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(76mg, 62%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 714 [M+H]+
<단계 9> (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(퀴놀린-6- 일아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 9>의 (1-{1-[2-(7-메톡시-4-메틸아미노퀴나졸린-6-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸프로필카바모일}에틸)메틸카바믹산 tert-부틸에스테르 대신에 상기 <단계 8>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(15mg, 23%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.00(s, 1H), 9.63(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.79(d, 1H), 8.55(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.30(d, 1H), 8.15(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.48(q, 1H), 7.30(s, 1H), 4.78(m, 1H), 4.53(d, 1H), 4.02(s, 3H), 3.75(m, 2H), 2.97(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.00(m, 4H), 1.11(d, 3H), 0.96(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 614 [M+H]+
실시예 54: (S)-N-(4-(1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 5> 7- 플루오로 -N-(1H- 인다졸 -5-일)-6- 니트로퀴나졸린 -4- 아민의 제조
<단계 5>의 메틸아민 대신에 5-아미노인다졸을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(710mg, 99%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 325 [M+H]+
<단계 6> N-(1H- 인다졸 -5-일)-7- 메톡시 -6- 니트로퀴나졸린 -4- 아민의 제조
<단계 6>의 (7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-일)메틸아민 대신에 상기 <단계 5>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(158mg, 21%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.29(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.42(m, 3H), 4.01(s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 337 [M+H]+
<단계 7> 7- 메톡시 - N4 -(퀴놀린-6-일) 퀴나졸린 -4,6- 디아민의 제조
<단계 7>의 7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)메틸아민 대신에 상기 <단계 6>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(87mg, 60%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 307 [M+H]+
<단계 8> tert -부틸(S)-1-((S)-1-((S)-2-(4-(1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1-일)-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일(메틸)카바메이트의 제조
<단계 8>의 7-메톡시-N4-메틸퀴나졸린-4,6-디아민 대신에 상기 <단계 7>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(143mg, 72%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 703 [M+H]+
<단계 9> (S)-N-(4-(1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 9>의 (1-{1-[2-(7-메톡시-4-메틸아미노퀴나졸린-6-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸프로필카바모일}에틸)메틸카바믹산 tert-부틸에스테르 대신에 상기 <단계 8>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(23mg, 19%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.4(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.68(d, 2H), 8.50(s, 1H), 8.17(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.49(s, 1H), 5.62(m, 1H), 4.59(d, 1H), 4.06(s, 3H), 3.81(m, 2H), 2.97(m, 1H), 2.15(s, 3H), 2.01(m, 4H), 1.10(d, 3H), 0.94(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 602 [M+H]+
실시예 55: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(4-(4- 플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(100mg, 5%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 8.91(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.65(m, 2H), 7.22(s, 1H), 7.12(m, 2H), 4.69(s, 1H), 4.07(s, 3H), 3.84(d, 2H), 3.82(m, 1H), 3.51(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.18(m, 5H), 1.50(d, 3H), 1.10(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 580 [M+H]+
실시예 56: (S)-N-(4-(4- 클로로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-클로로아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(15mg, 8%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 8.88(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.22(s, 1H), 4.68(m, 1H), 4.07(m, 3H), 3.96(m, 2H), 2.65(m, 5H), 2.21(m, 6H), 1.48(m, 5H), 1.28(m, 2H), 1.11(s, 9H), 1.00(m, 5H)
MS(ESI+, m/z): 596 [M+H]+
실시예 57: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(3- 메톡시페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3-메톡시아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(55mg, 67%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 8.56(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.31-7.23(m, 3H), 7.19(s, 1H), 6.71-6.68(m, 1H), 4.90-4.89(m, 1H), 4.66-4.63(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.74-3.70(m, 1H), 2.80(s,3H), 2.52(br, 2H), 2.15-2.10(m, 4H), 1.34(d, 3H), 0.98(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 591 [M+H]+
실시예 58: (S)-N-(4-(2,4- 디클로로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2,4-디클로로 아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(78mg, 70%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 9.15(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.65(d, 1H), 7.88(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.32(d, 1H), 7.27(s, 1H), 4.89-4.86(m, 1H), 4.66-4.63(m, 1H), 4.04(s, 3H), 3.99-3.91(m, 1H), 2.88(s,3H), 2.60-2.55(m, 1H), 2.08-1.96(m, 4H), 1.34(d, 3H), 1.00(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 630 [M+H]+
실시예 59: (S)-N-(4-(2,6- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 5> N-(2,6- 디플루오로페닐 )-7- 플루오로 -6- 니트로퀴나졸린 -4- 아민의 제조
<단계 5>의 메틸아민 대신에 2,6-디플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(378mg, 54%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.69(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.67(br.s, 2H), 7.05(s, 1H)
MS(ESI+, m/z): 321 [M+H]+
<단계 6> N-(2,6- 디플루오로페닐 )-7- 메톡시 -6- 니트로퀴나졸린 -4- 아민의 제조
<단계 6>의 (7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-일)메틸아민 대신에 상기 <단계 5>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(134mg, 34%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.3(br. s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.25(m, 2H), 4.06(s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 333 [M+H]+
<단계 7> N4 -(2,6- 디플루오로페닐 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4,6- 디아민의 제조
<단계 7>의 (7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)메틸아민 대신에 상기 <단계 6>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(85mg, 70%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 303 [M+H]+
<단계 8> tert -부틸(S)-1-((S)-1-((S)-2-(4-(2,6- 디플루오로페닐아미노 )-7-메톡시퀴나졸린-6- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1-일)-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2- 일아미노 )-1-옥 소프로 판-2- 일(메틸)카바메이트의 제조
<단계 8>의 7-메톡시-N4-메틸퀴나졸린-4,6-디아민 대신에 상기 <단계 7>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(118mg, 60%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 698 [M+H]+
<단계 9> (S)-N-(4-(2,6- 디플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 9>의 (1-{1-[2-(7-메톡시-4-메틸아미노퀴나졸린-6-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸프로필카바모일}에틸)메틸카바믹산 tert-부틸에스테르 대신에 상기 <단계 8>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(12mg, 12%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.61(s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.07(br.d, 1H), 7.39(m, 1H), 7.28(s, 1H), 7.20(t, 2H), 4.78(m, 1H), 4.53(d, 1H), 4.01(s, 3H), 3.73(m, 2H), 3.19(m, 1H), 2.25(s, 3H), 1.98(m, 4H), 1.16(d, 3H), 0.97(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 598 [M+H]+
실시예 60: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(4-(4-(4- 에틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2-카 복스아미드 의 제조
<단계 5> N-(4-(4- 에틸피페라진 -1-일) 페닐 )-7- 플루오로 -6- 니트로퀴나졸린 -4-아민의 제조
<단계 5>의 메틸아민 대신에 4-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(762mg, 87%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 397 [M+H]+
<단계 6> N-(4-(4- 에틸피페라진 -1-일) 페닐 )-7- 메톡시 -6- 니트로퀴나졸린 -4- 아민의 제조
<단계 6>의 (7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-일)메틸아민 대신에 상기 <단계 5>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(212mg, 27%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.92(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.04(br.s, 2H), 7.32(s, 1H), 4.02(s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 409 [M+H]+
<단계 7> N-(4-(4- 에틸피페라진 -1-일) 페닐 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4,6- 디아민의 제조
<단계 7>의 7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)메틸아민 대신에 상기 <단계 6>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(148mg, 75%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 379[M+H]+
<단계 8> tert -부틸(S)-1-((S)-1-((S)-2-(4-(4-(4- 에틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1-일)-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일(메틸)카바메이트의 제조
<단계 8>의 7-메톡시-N4-메틸퀴나졸린-4,6-디아민 대신에 상기 <단계 7>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(207mg, 69%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 775 [M+H]+
<단계 9> (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(4-(4-(4- 에틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2-카 복스아미드 의 제조
<단계 9>의 (1-{1-[2-(7-메톡시-4-메틸아미노퀴나졸린-6-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸프로필카바모일}에틸)메틸카바믹산 tert-부틸에스테르 대신에 상기 <단계 8>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(43mg, 24%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.53(br. d, 2H), 8.81(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.49(d, 2H), 7.21(s, 1H), 6.92(d, 2H), 4.75(m, 1H), 4.52(d, 1H), 3.98(s, 3H), 3.72(m, 2H), 3.11(m, 4H), 2.98(d, 1H), 2.48(m, 4H), 2.35(q, 2H), 2.18(s, 3H), 1.96(m, 4H), 1.11(d, 3H), 1.02(t, 3H), 0.96(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 675 [M+H]+
실시예 61: (S)-N-(4-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 일아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2-카복스아미드의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3,4-(메틸렌디옥시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(71mg, 8%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 8.84(s, 1H), 8.56(m, 2H), 8.37(s, 1H), 8.20(m, 3H), 7.38(m, 3H), 7.21(m, 2H), 7.01(d, 1H), 6.83(d, 1H), 5.98(s, sH), 4.68(s, 1H), 4.03(s, 3H), 3.88(m, 3H), 2.64(s, 3H), 2.42(m, 3H), 2.20(m, 2H), 1.46(d, 3H), 1.29(m, 1H), 1.10(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 606 [M+H]+
실시예 62: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(퀴놀린-3- 일아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 이염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3-아미노퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(57mg, 7%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.75(s, 1H), 9.92(s, 1H), 9.39(s, 1H), 9.21(d, 2H), 8.91(s, 2H), 8.62(m, 2H), 7.84(t, 2H), 7.69(dt, 2H), 7.53(s, 1H), 4.90(m, 2H), 4.60(d, 2H), 4.15(s, 3H), 4.10(m, 1H), 3.73(m, 2H), 2.26(m, 2H), 1.98(m, 3H), 1.34(d, 3H), 1.01(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 613 [M+H]+
실시예 63: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(퀴놀린-5- 일아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 5-아미노퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(38mg, 50%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 8.92(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.22(d, 1H), 8.05-8.02(m, 1H), 7.74-7.70(m, 2H), 7.37-7.32(m, 1H), 7.18(s, 1H), 7.07(s, 1H), 4.90-4.89(m, 1H), 4.66-4.63(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.74-3.70(m, 1H), 2.80(s,3H), 2.52(br, 2H), 2.15-2.10(m, 4H), 1.34(d, 3H), 0.98(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 612 [M+H]+
실시예 64: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(4-디메틸아미노) 페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 이염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-디메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(68mg, 80%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.40(brs, 1H), 9.86(s, 1H), 9.61(brs, 1H), 9.11(s, 1H), 8.94(brs, 1H), 8.80(s, 1H), 8.62(d, 1H), 7.59-7.54(m, 3H), 7.28(brs, 2H), 4.83-4.79(m, 1H), 4.53-4.51(m, 1H), 4.06(s, 3H), 4.01-3.98(m, 1H), 3.80-3.71(m, 2H), 3.03(s, 6H), 2.48(s, 3H), 2.30-1.90(m, 4H), 1.35(d, 3H), 1.01(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 604 [M+H]+
실시예 65: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(4-( 피롤리딘 -1-일) 페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 이염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-(피롤리딘-1-일)벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(75mg, 9%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.25(s, 1H), 9.82(s, 1H), 9.23(m, 1H), 9.06(s, 1H), 8.83(m, 1H), 8.73(s, 1H), 8.59(d, 1H), 7.39(d, 2H), 6.60(d, 2H), 4.78(m, 1H), 4.53(d, 1H), 4.10(s, 3H), 3.97(m, 1H), 3.25(m, 4H), 2.49(s, 3H), 2.26(m, 1H), 1.97(m, 9H), 1.34(d, 3H), 1.16(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 631 [M+H]+
실시예 66: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(4-(피페리딘-1-일) 페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 이염산염의 제조
실시예 1에서 <단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-(피페리딘-1-일)벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(5mg, 7%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.42(s, 1H), 9.85(s, 1H), 9.39(m, 1H), 8.87(s, 1H), 8.60(m, 1H), 8.57(s, 1H), 8.48(d, 1H), 7.26(s, 1H), 4.79(m, 1H), 4.49(d, 1H), 4.01(s, 3H), 3.81(m, 12H), 3.42(m, 5H), 2.01(m, 9H), 1.89(m, 3H), 1.34(d, 3H), 0.99(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 645 [M+H]+
실시예 67: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2-카 복스아미 드 이염산염
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(334mg, 34%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.33(m, 2H), 9.83(s, 1H), 9.65(br, 1H), 9.09(s, 1H), 8.90(br, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60(d, 1H), 7.51-7.46(m, 3H), 7.07(d, 2H), 4.80-4.76(m, 1H), 4.50(d, 1H), 4.04(s, 3H), 3.97-3.79(m, 5H), 3.47(d, 2H), 3.17-3.14(m, 4H), 2.79(d,3H), 2.47-2.42(m, 4H), 2.26-1.97(m, 4H), 1.33(d, 3H), 0.99(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 660 [M+H]+
실시예 68: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(4- 디에틸아미노 ) 페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 이염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-디에틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(89mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.70(s, 1H), 8.94(brs, 1H), 9.11(s, 1H), 8.94(brs, 1H), 8.80(s, 1H), 8.62(d, 1H), 7.59-7.54(m, 3H), 7.28(brs, 2H), 4.83-4.79(m, 1H), 4.53-4.51(m, 1H), 4.06(s, 3H), 4.01-3.98(m, 1H), 3.80-3.71(m, 2H), 3.35(q, 4H), 2.48(s, 3H), 2.30-1.90(m, 4H), 1.35(d, 3H), 1.17(t, 6H), 1.01(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 632 [M+H]+
실시예 69: (S)-N-(4-(4- 아세트아미도페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
실시예 1에서 <단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 N-(4-아미노-페닐)-아세트아미드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(89mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 9.91(s, 1H), 9.64(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.62(d, 2H), 7.54(d, 2H), 7.24(s, 1H), 4.78-4.74(m, 1H), 4.53(d, 1H), 3.81-3.71(m, 2H), 3.29(s, 3H), 2.98(q, 1H), 2.18(s, 3H), 2.13-2.97(m, 4H), 1.23(s, 1H), 1.09(d, 3H), 0.96(s, 9H).
실시예 70: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(4-(4-(4- 에틸피페라진 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 이염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(8mg, 51%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 9.86(s, 1H), 9.61(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.08-8.10(d, 1H), 8.05(s, 1H), 7.96-7.98(br, 1H), 7.55-7.58(d, 1H), 7.28(s, 1H), 4.77(m, 1H), 4.52-4.55(d, 1H), 4.01(s, 3H), 3.65-4.01(m, 2H), 3.15(m, 1H), 2.87(m, 4H), 2.35-2.42(q, 2H), 2.23(s, 3H), 1.98-2.11(m, 8H), 1.16-1.20(d, 3H), 1.00-1.05(t, 3H), 0.97(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 742.41 [M+H]+
실시예 71: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(4-(4-(4- 에틸피페라진 -1-일)-3- 플루오로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 이염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(32mg, 55%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 8.84(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.64(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.07(t, 1H), 4.69(s, 1H), 4.07(s, 3H), 3.99-3.82(m, 2H), 3.18-3.10(m, 4H), 2.79-2.75(m, 4H), 2.62(q, 2H), 2.40(s, 3H), 2.30-2.03(m, 6H), 1.31(d, 3H), 1.20(d, 3H), 1.10(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 692 [M+H]+
실시예 72: (S)-N-(4-((1,1- 디옥시드 -4- 티오몰폴리닐 ) 페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )피롤리딘-2- 카복스아미드의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-(1,1-디옥시드-4-티오몰폴리닐)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(2.7mg, 25%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 9.67(s, 1H), 9.55(br, 1H), 9.14(s, 1H), 8.92(br, 1H), 7.63(d, 2H), 7.53(s, 1H), 6.98(d, 2H) 4.84-4.80(m, 1H), 4.50(d, 1H), 4.11(s,3H), 3.92(m, 7H), 3.85(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.16(m, 2H), 2.03-1.95(m, 4H), 1.30(d,3H), 0.98(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 695 [M+H]+
실시예 73: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(피리딘-4- 일아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-아미노피리딘을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(3mg, 15%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 9.80(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.51(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.28(s, 1H), 4.89(m, 1H), 4.67-4.64(m, 1H), 4.04(s, 3H), 3.99-3.96(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.50(m, 1H), 2.09-2.02(m, 4H), 1.34(d, 3H), 0.98(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 563 [M+H]+
실시예 74: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-(4-( 메틸카르바모일 ) 페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-아미노-N-메틸-벤즈아마이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(44mg, 43%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, MeOD): δ 8.87(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.95-7.81(m, 4H), 7.22(s, 1H), 4.79(s, 1H), 4.69(s, 1H), 4.06(s, 3H), 3.93-3.87(m, 2H), 3.71-3.67(m, 1H), 2.55(s, 3H), 2.33-1.83(m, 4H), 1.35(d, 3H), 1.03(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 619 [M+H]+
실시예 75: (S)-N-(4-(5- 아세타미노 -2- 클로로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2-카 복스아미드 의 제조
<단계 4> 7- 메톡시 -6- 니트로퀴나졸린 -4(3H)-온의 제조
실시예 1에서 <단계 3>의 7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온(60g, 287 mmol)을 DMSO(600 mL)에 녹이고, 얼음 수조에서 메톡시나트륨(46.5g, 861 mmol)을 적가하였다. 30분 후, 상기 얼음 수조에 KOTMS(147g, 1150 mmol)를 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 하루 동안 반응시켰다. 그리고 나서, 상기 혼합물을 2N 염산 용액으로 중화시켰다. 이후, 생성된 고체를 여과 및 건조시켜 표제화합물(48g, 76%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.51(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.41(s, 1H), 4.03(s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 222 [M+H]+
<단계 5> 4- 클로로 -7- 메톡시 -6- 니트로퀴나졸린의 제조
<단계 4>의 7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 대신에 상기 <단계 4>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(332mg, 61%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.14(s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.81(s, 1H), 4.12(s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 240 [M+H]+
<단계 6> N-(4- 클로로 -3-(7- 메톡시 -6- 니트로퀴나졸린 -4- 일아미노 ) 페닐 ) 아세타미드의 제조
<단계 5>의 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 대신에 상기 <단계 5>에서 수득한 화합물을, 그리고 메틸아민 대신에 N-(3-아미노-4-클로로페닐)아세트아미드를 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(455mg, 98%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.3(s, 1H), 9.43(s, 1H), 8.80(s, 1H), 7.91(br. s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.54(s, 2H), 4.10(s, 3H), 2.06(s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 389 [M+H]+
<단계 7> N-(3-(6-아미노-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일아미노 )-4- 클로로페닐 ) 아세타미드의 제조
<단계 7>의 7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)메틸아민 대신에 상기 <단계 6>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(42mg, 10%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.1(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.07(s, 1H), 5.36(br.s , 2H), 3.95(s, 3H), 2.04(s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 359 [M+H]+
<단계 8> tert -부틸(S)-1-((S)-1-((S)-2-(4-(5- 아세타미도 -2- 클로로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1-일)-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일(메틸)카바메이트의 제조
<단계 8>의 7-메톡시-N4-메틸퀴나졸린-4,6-디아민 대신에 상기 <단계 7>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(74mg, 86%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 754 [M+H]+
<단계 9> (S)-N-(4-(5- 아세타미노 -2- 클로로페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2-카복스아미드의 제조
<단계 9>의 (1-{1-[2-(7-메톡시-4-메틸아미노퀴나졸린-6-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸프로필카바모일}에틸)메틸카바믹산 tert-부틸에스테르 대신에 상기 <단계 8>에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 과정을 반복하여 표제화합물(5mg, 7%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.1(s, 1H), 9.68(s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.45(m, 2H), 7.26(s, 1H), 4.77(m, 1H), 4.53(d, 1H), 4.01(s, 3H), 3.74(m, 2H), 3.04(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.90(m, 4H), 1.12(d, 3H), 0.97(s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 654 [M+H]+
실시예 76: (S)-N-(4-(4- 벤즈아미도페닐아미노 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 N-(4-아미노-페닐)-벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(10mg, 19%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 9.62(br, 1H), 8.88(br, 1H), 8.59(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.89-7.87(m, 2H), 7.73-7.64(m, 4H), 7.54-7.45(m, 3H), 7.18(s, 1H), 4.86-4.84(m, 1H), 4.63(d, 1H), 3.96(s, 3H), 3.72(m, 2H), 3.09(q, 1H), 2.41(s, 3H), 2.10-1.95(m, 4H), 1.33(d, 3H), 1.03(s, 9H).
실시예 77: (S)-N-(4-( 사이클로헥실메틸 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 사이클로헥실메탄아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(530 mg, 4%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 9.59(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.88(d, 1H), 6.97(s, 1H), 5.78(m, 1H), 4.85(m, 1H), 4.61(d, 1H), 3.99(s, 3H), 3.70(m, 2H), 3.09(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.11-1.98(m, 4H), 1.75(m, 6H), 1.33(d, 3H), 1.19(m, 5H), 1.03(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 582 [M+H]+
실시예 78: (S)-N-(4-((2- 클로로피리딘 -3-일)아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2-카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2-클로로피리딘-3-아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(20 mg, 0.3%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.86(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.58(d, 1H), 8.45(m,1H), 8.03(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.43(s, 1H), 4.81(m, 3H), 4.52(d, 1H), 4.08(s, 3H), 3.95(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.47(m, 1H), 2.14-1.89(m, 4H), 1.33(d, 3H), 1.00(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 597 [M+H]+
실시예 79: (S)-N-(4-((6- 클로로피리딘 -3-일)아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2-카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 6-클로로피리딘-3-아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(45 mg, 8%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 9.84(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60(d, 1H), 8.51(m, 1H), 7.99(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.39(d, 1H), 4.85(m, 3H), 4.52(d, 1H), 4.11(s, 3H), 3.95(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.39(m, 1H), 2.13(m, 4H), 1.29(d, 3H), 1.02(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 597 [M+H]+
실시예 80: (S)-N-(4-((4- 브로모 -2- 클로로페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2-카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-브로모-2-클로로아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(112 mg, 5%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.88(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.61(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.51(s, 1H), 7.50(d, 1H), 4.81(m, 1H), 4.51(d, 1H), 4.07(s, 3H), 3.95(m, 1H), 3.77-3.71(m, 2H), 2.45(d, 3H), 2.01-1.89(m, 4H), 1.34(d, 3H), 1.00(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 674 [M+H]+
실시예 81: (S)-N-(4-((2,3- 디클로로페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2,3-디클로로아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(65 mg, 5%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.88(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.60(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.52(m, 1H), 4.81(m, 1H), 4.52(d, 1H), 3.95(m, 3H), 3.71(m, 2H), 2.47(d, 3H), 2.14-1.89(m, 4H), 1.33(d, 3H), 1.00(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 630 [M+H]+
실시예 82: (S)-N-(4-((2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2-카 복스아미 드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2-브로모-4-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(92 mg, 3%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.87(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.60(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.45-7.39(m, 2H), 4.80(m, 1H), 4.52(d, 1H), 4.07(s, 3H), 3.94(m, 1H), 3.69(m, 2H), 2.48(d, 3H), 2.13-1.79(m, 4H), 1.33(d, 3H), 1.00(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 658 [M+H]+
실시예 83: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-( 페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2-페닐에탄아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(138 mg, 3%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.98(br, 1H), 9.77(s, 1H), 9.37(br, 1H), 8.87(s, 2H), 8.80(s, 1H), 8.59(d, 1H), 7.36(s, 1H), 7.24(m, 5H), 4.78(m, 1H), 4.51(d, 1H), 4.02(s, 3H), 3.38(m,2H), 2.97(t, 2H), 2.48(t, 2H), 2.01(m, 4H), 1.33(d, 3H), 1.00(s, 9H).
MS(ESI+, m/z): 590 [M+H]+
실시예 84: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-((6-( 프로프 -2-인-1- 일옥시 )피리딘-3-일)아미노) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 6-(프로프-2-인-1-일옥시)피리딘-3-아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(71.6 mg, 60%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.81 (brs, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60-8.57 (d, 1H), 8.03-8.02 (d, 1H), 7.70-7.67 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.55-6.53 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.78-4.77 (m, 2H), 4.55-4.52 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 4H), 1.36-1.33 (d, 3H), 1.01 (s, 9H)
실시예 85: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(4-((3- 플루오로 -4-(피페리딘-1-일) 페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)피롤리딘-2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3-플루오로-4-(피페리딘-1-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(197 mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.33 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.61-8.58(d, 1H), 7.53-7.48 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 7.16-7.09 (t, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.54-4.51 (d, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.02-2.99 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 1.67 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.35-1.33 (d, 3H), 1.00 (s, 9H)
실시예 86: (S)-N-(4-((3- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(130 mg, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ10.83 (brs, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.30 (brs, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.62-8.60 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.62-7.59 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32-7.29 (d, 1H), 4.81-4.80 (m, 1H), 4.54-4.51 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 4H), 3.23-3.15 (m, 4H), 2.85-2.84 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 1.35-1.33 (d, 3H), 0.95 (s, 9H)
MS (ESI+,m/z): 694 [M+H]+
실시예 87: (S)-N-(4-((4- 브로모 -3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )피롤리딘-2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-브로모-3-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(1 g, 68%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.73 (brs, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37-8.32 (t, 1H), 7.91-7.88 (d, 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.48-7.45 (dd, 1H), 4.89-4.86 (dd, 1H), 4.65-4.61 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99-3.96 (q, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.14-3.07 (q, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.20-1.97 (m, 4H), 1.35-1.33 (d, 3H), 1.05 (s, 9H)
실시예 88: (S)-N-(4-((4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2-카 복스아미 드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(13 mg, 23%)을 수득하다.
MS (ESI+, m/z): 628 [M+H]+
실시예 89: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(4-(3-(2- 플루오로페닐 ) 유레이도 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 1-(2-플루오로페닐)우레아를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(42 mg, 41%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.74 (brs, 1H), 9.40 (brs, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.63-8.60 (d, 1H), 8.20-8.17 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37-7.14 (m, 3H), 4.78 (m, 1H), 4.55-4.53 (d, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.05 (m, 4H), 1.34-1.32 (d, 3H), 1.02 (s, 9H)
실시예 90: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-((4- 모폴리노페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-모폴리노아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(45 mg, 1%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.64(s, 1H), 8.94(br, 1H), 8.56(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.53(m, 3H), 7.25(s, 1H), 6.64(d, 2H), 4.86(m, 1H), 4.62(d, 1H), 3.99(s, 3H), 3.95(m, 1H), 3.86(m, 4H), 3.69(m, 2H), 3.14(m, 4H), 2.41(s, 3H), 2.03(m, 4H), 1.32(d, 3H), 1.02(s, 9H).
MS (ESI+, m/z): 647 [M+H]+
실시예 91: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미드 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-((4-(2- 프로핀 -1- 일옥시 ) 페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2-카 복스아미 드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-(2-프로핀-1-일옥시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(20mg, 25%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.28 (brs, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.46 (brs, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.91 (brs, 1H), 8.80 (brs, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99-3.63 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.17-1.91 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H).
MS (ESI+, m/z): 616 [M+H]+
실시예 92: (S)-N-(4-((3- 클로로 -4-(4-( 사이클로프로필메틸 )피페라진-1-일)페닐)아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3-클로로-4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(106 mg, 3.8%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 9.50(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.68-7.63(m, 2H), 7.41(dd, 1H), 7.05(s, 1H), 6.93(d, 1H), 4.71(dd, 1H), 4.47(d, 1H), 3.88-3.79(m, 4H), 3.60-3.58(m, 1H), 2.97-2.91(m, 5H), 2.61(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.22(d, 3H), 2.03-1.85(m, 9H), 1.18(d, 3H), 0.89-0.79(m. 10H), 0.39(q, 2H), 0.02(q, 2H).
MS (ESI+, m/z): 735 [M+H]+
실시예 93: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미드 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-((2- 메틸 -4-옥소-4H- 크로멘 -7-일)아미노) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 7-아미노-2-메틸-4H-크로멘-4-온을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(18mg, 12%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 644 [M+H]+
실시예 94: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미드 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-((2- 옥소인돌린 -5-일)아미노) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 5-아미노인돌린-2-온을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(20mg, 15%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 617 [M+H]+
실시예 95: (S)-N-(4-((3- 클로로 -4- 모폴리노페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2-카 복스아미드 의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3-클로로-4-모폴리노아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(85 mg, 3.4%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 682 [M+H]+
실시예 96: (S)-N-(4-((3- 클로로 -4-(피페리딘-1-일) 페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
단계 <4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3-클로로-4-(피페리딘-1-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(48 mg, 8%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 679 [M+H]+
실시예 97: (S)-N-(4-((3- 클로로 -4-(4- 이소프로필피페라진 -1-일) 페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
단계 <4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3-클로로-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(15 mg, 6%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 722 [M+H]+
실시예 98: (S)-N-(4-((3- 클로로 -4-(4- 프로필피페라진 -1-일) 페닐 )아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
단계 <4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3-클로로-4-(4-프로필피페라진-1-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(15 mg, 6%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 722 [M+H]+
실시예 99: (S)-N-(4-((3- 클로로 -4-( 디에틸아미노 ) 페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
단계 <4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 2-클로로-N1,N1-디에틸벤젠-1,4-디아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(14 mg, 6%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 667 [M+H]+
실시예 100: (S)-N-(4-((4-(4-( 사이클로프로필메틸 )피페라진-1-일)-3- 플루오로페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 )프로판아미도) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
단계 <4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(40 mg, 7%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.69 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.88-7.91 (d, 1H), 7.66-7.71 (dd, 1H), 7.45-7.48 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99-7.06 (t, 1H), 4.75-4.78 (m, 1H), 4.52-4.55 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.23-2.25 (d, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.94-2.17 (m, 4H), 1.12-1.14 (d, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.83-0.85 (m, 1H), 0.47-0.49 (m, 2H), 0.02-0.11 (m, 2H)
MS (ESI+,m/z): 718 [M+H]+
실시예 101: (S)-N-(4-((3,5- 디클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 )아미노)-7-메 톡시퀴나졸 린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
단계 <4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3,5-디클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(147 mg, 7%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.87 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.04 (s, 2H), 7.85-7.94 (m, 2H), 7.71-7.74 (d, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.10 )s, 2H), 4.47-4.80 (m, 1H), 4.52-4.56 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.72-3.79 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.93-2.08 (m, 4H), 1.11-1.13 (d, 3H), 0.97 (s, 9H)
MS (ESI+,m/z): 737 [M+H]+
실시예 102: (S)-N-(4-((3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
단계 <4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(226 mg, 7%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.71 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.70-8.71 (d, 1H), 8.56-8.58 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.86-7.92 (m ,3H), 7.65-7.69 (dd, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.76-4.79 (m, 1H), 4.52-4.56 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.70-3.78 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.76-4.79 (m, 1H), 4.52-4.56 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.70-3.78 (m ,2H), 2.15 (s, 3H), 1.91-2.09 (m ,4H), 1.12-1.19 (d, 3H), 0.97 (s, 9H)
MS (ESI+,m/z): 703 [M+H]+
실시예 103: (S)-N-(4-((4-([1,4'- 비피페리딘 ]-1'-일) 페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )피롤리딘-2- 카복스아미드 염산염의 제조
단계 <4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(23 mg, 5%)을 수득하였다.
MS (ESI+,m/z): 728 [M+H]+
실시예 104: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-((4-(피페리딘-1- 일메틸 ) 페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
단계 <4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-(피페리딘-1-일메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(30 mg, 6%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.67 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85-7.88 (d, 1H), 7.65-7.68 (d, 2H), 7.23-7.26 (m, 4H), 4.79 (m, 1H), 4.55-4.74 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.98-3.00 (m, 1H), 2.34 (br, s, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.98-2.08 (m, 4H), 1.47-1.49 (br, 4H)
MS (ESI+,m/z): 659 [M+H]+
실시예 105: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-((4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일) 페닐 )아미노)퀴나졸린-6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
단계 <4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3,5-디클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(20 mg, 7%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.52-9.54 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.89-7.92 (d, 1H), 7.49-7.52 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.91-6.94 (d, 2H), 4.76-4.78 (m, 1H), 4.52-4.55 (d, 1H), 3.66-3.77 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.02-3.05 (q, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.02-2.11 (m, 4H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.12-1.14 (d, 3H), 0.97 (s, 9H)
MS (ESI+, m/z): 743 [M+H]+
실시예 106: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-((4-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
단계 <4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-(1-메틸피페리딘-4-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(32 mg, 7%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 659 [M+H]+
실시예 107: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-((4-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
단계 <4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-(4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헥산아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(16 mg, 5%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 665 [M+H]+
실시예 108: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-((4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 설포닐 ) 페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
단계 <4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(34 mg, 8%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 724 [M+H]+
실시예 109: (2S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-((4-(1- 메틸피페리딘 -3-일) 페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
단계 <4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-(1-메틸피페리딘-3-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(18 mg, 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 659 [M+H]+
실시예 110: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(7- 메톡시 -4-((4-(4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진-1-일) 페닐 )아미노)퀴나졸린-6-일) 피롤리진 -2- 카복스아미드 염산염의 제조
단계 <4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(62 mg, 9%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 743 [M+H]+
실시예 111: (S)-N-(4-((4-((1H- 이미다졸 -1-일) 메틸 ) 페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )피롤리딘-2- 카복스아미드 염산염의 제조
단계 <4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물(17 mg, 5%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.84 (brs, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.59-8.63 (d, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.54 (s, 3H), 7.34-7.37 (d, 3H), 7.28 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.75-4.79(m, 1H), 4.52-4.55 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95-4.06 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.92-2.14 (m, 4H), 1.34-1.36 (d, 3H)
MS (ESI+, m/z): 642 [M+H]+
실시예 112: (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )-N-(4-((3- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(48 mg, 1.9%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 9.64(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.81(s, 1H), 7.66-7.60(m, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.22(s, 1H), 6.97(t, 1H), 4.88-4.85(m, 1H), 4.63(d, 1H), 4.02-3.97(m, 4H), 3.73-3.71(m, 1H), 3.13-3.09(m, 4H), 2.65-2.63(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.19-2.00(m, 5H), 1.33(d, 3H), 1.04(s, 9H).
MS (ESI+, m/z): 678 [M+H]+
실시예 113: (S)-N-(4-((3- 클로로 -4-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )피롤리딘-2- 카복스아미드의 제조
<단계 4>의 3-클로로-2,4-디플루오로-아닐린 대신에 3-클로로-4-(피롤리딘-1-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제화합물(71 mg, 2.8%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 9.64(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.59(m, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.22(s, 1H), 6.93(d, 1H), 4.86(d, 1H), 4.62(dd, 1H), 4.08-4.02(m, 4H), 3.74(m, 1H), 3.37-3.34(m, 4H), 3.10(q, 1H), 2.42(s, 3H), 2.15-1.93(m, 9H), 1.33(d, 3H), 1.04(s, 9H).
MS (ESI+, m/z): 665 [M+H]+
상기 실시예 1 내지 113에서 얻어진 화합물들의 구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 명명 구조식
1 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00003
2 (S)-N-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00004
3 (S)-N-(4-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00005
4 (S)-N-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00006
5 (S)-N-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00007
6 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00008
7 (S)-N-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00009
8 (S)-N-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00010
9 (S)-N-(4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00011
10 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-(2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00012
11 (S)-N-(4-페닐아미노-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00013
12 (S)-1-((S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00014
13 (S)-1-((S)-2-((S)-2-아크릴아미도프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00015
14 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00016
15 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00017
16 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00018
17 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00019
18 (S)-N-(4-(벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00020
19 (S)-N-(4-(3-클로로-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00021
20 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)아제티딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00022
21 (S)-N-(4-(2-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00023
22 (S)-N-(4-(2-브로모페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00024
23 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(메틸아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00025
24 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00026
25 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)아제티딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00027
26 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피페리딘-3-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00028
27 (S)-N-(4-(o-톨루이디노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00029
28 (S)-N-(4-(2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00030
29 (S)-N-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00031
30 (S)-N-(4-(2-메톡시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00032
31 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(메틸(페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00033
32 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(나프탈렌-2-일아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00034
33 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(피리딘-2-일아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00035
34 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((S)-1-페닐메틸아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00036
35 (S)-N-(4-(2,4-디플루오로벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00037
36 (S)-N-(4-아미노-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00038
37 (S)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00039
38 (S)-N-(4-(사이클로헥실아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00040
39 (S)-N-(4-(바이페닐-4-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00041
40 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-페녹시페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00042
41 (S)-N-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00043
42 (S)-N-(4-(2,3-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00044
43 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-히드록시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00045
44 (S)-N-((S)-1-((S)-2-(4-((4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-메톡시퀴나졸린일-7-옥시)메틸)피페리딘)-1-카보닐)-1-피롤리딘일)-3,3-디메틸옥소부탄-2-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00046
45 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((2S,3R)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-3-(프롭-2-이닐옥시)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00047
46 (2S,4R)-4-(벤질옥시)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00048
47 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(2-모폴리노페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00049
48 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00050
49 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-메톡시페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00051
50 (S)-N-(4-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00052
51 (S)-N-(4-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00053
52 (S)-N-(4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00054
53 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(퀴놀린-6-일아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00055
54 (S)-N-(4-(1H-인다졸-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00056
55 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-(4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00057
56 (S)-N-(4-(4-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00058
57 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(3-메톡시페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00059
58 (S)-N-(4-(2,4-디클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00060
59 (S)-N-(4-(2,6-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00061
60 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00062
61 (S)-N-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00063
62 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(퀴놀린-3-일아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 이염산염
Figure 112013026572909-pct00064
63 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(퀴놀린-5-일아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00065
64 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-디메틸아미노)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00066
65 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 이염산염
Figure 112013026572909-pct00067
66 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-(피페리딘-1-일)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 이염산염
Figure 112013026572909-pct00068
67 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 이염산염
Figure 112013026572909-pct00069
68 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-디에틸아미노)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 이염산염
Figure 112013026572909-pct00070
69 (S)-N-(4-(4-아세트아미도페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00071
70 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 이염산염
Figure 112013026572909-pct00072
71 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 이염산염
Figure 112013026572909-pct00073
72 (S)-N-(4-((1,1-디옥시드-4-티오몰폴리닐)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00074
73 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00075
74 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-(메틸카르바모일)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00076
75 (S)-N-(4-(5-아세타미노-2-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00077
76 (S)-N-(4-(4-벤즈아미도페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00078
77 (S)-N-(4-((사이클로헥실메틸)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00079
78 (S)-N-(4-((2-클로로피리딘-3-일)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00080
79 (S)-N-(4-((6-클로로피리딘-3-일)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00081
80 (S)-N-(4-((4-브로모-2-클로로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00082
81 (S)-N-(4-((2,3-디클로로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00083
82 (S)-N-(4-((2-브로모-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00084
83 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00085
84 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((6-(프로프-2-인-1-일옥시)피리딘-3-일)-아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00086
85 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-((3-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00087
86 (S)-N-(4-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00088
87 (S)-N-(4-((4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00089
88 (S)-N-(4-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00090
89 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-(3-(2-플루오로페닐)유레이도)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00091
90 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-모폴리노페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00092
91 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미드)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(2-프로핀-1-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00093
92 (S)-N-(4-((3-클로로-4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00094
93 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미드)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((2-메틸-4-옥소-4H-크로멘-7-일)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00095
94 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미드)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((2-옥소인돌린-5-일)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00096
95 (S)-N-(4-((3-클로로-4-모폴리노페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00097
96 (S)-N-(4-((3-클로로-4-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00098
97 (S)-N-(4-((3-클로로-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00099
98 (S)-N-(4-((3-클로로-4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00100
99 (S)-N-(4-((3-클로로-4-(디에틸아미노)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00101
100 (S)-N-(4-((4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00102
101 (S)-N-(4-((3,5-디클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00103
102 (S)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00104
103 (S)-N-(4-((4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00105
104 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00106
105 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00107
106 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00108
107 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00109
108 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00110
109 (2S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(1-메틸피페리딘-3-일)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00111
110 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리진-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00112
111 (S)-N-(4-((4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염
Figure 112013026572909-pct00113
112 (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00114
113 (S)-N-(4-((3-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112013026572909-pct00115
상기 실시예에서 제조된 화합물들에 대하여 다음과 같이 생물검정 시험을 실시하였다.
시험예 1: 캐스페이즈 ( caspase ) 활성도 평가
MDA-MB-231 유방암 세포(ATCC # HTB-26)를 96-웰 플레이트에 1.0~1.5 x 104 세포/웰의 밀도로 도말하였다. 24시간 후, 세포에 시험 화합물을 0 μM, 0.5 μM, 1 μM 및 5 μM 농도로 캐스페이즈 3/7에 대하여는 12시간, 캐스페이즈 9에 대하여는 16시간 동안 각각 처리하였다. 그리고 나서, 배지를 제거하고 세포를 4℃의 PBS로 2회 씻어내었다. 상기 세포에 캐스페이즈-글로(Caspase-GloTM) 9 분석 키트(Cat#. G8210; Promega, USA)와 캐스페이즈-글로TM 3/7 분석 키트(Cat#. G8090; Promega, USA)를 이용하여 분석 시료와 배지의 용액(1:1)을 140 ㎕/웰의 양으로 처리하였다. 세포를 37℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, 인피니트TM M1000 멀티리더기(InfiniteTM M1000 multi reader; Tecan)를 이용해 발광(luminescence)을 측정하였다.
대표적인 화합물의 측정값을 하기 표 2에 나타내었으며, IAP 길항제(Abott)를 대조군으로 사용하였다.
상기 값을 처리되지 않은 정상 MDA-MB-231 유방암 세포주의 값과 비교하여, 6배 이상은 "***"로, 4배 내지 6배 미만은 "**"로, 1배 내지 4배 미만은 "*"로 표시하였다.
실시예 캐스페이즈-3 캐스페이즈-9 실시예 캐스페이즈-3 캐스페이즈-9
대조군 ** ** 10 *** ***
1 *** *** 11 *** ***
2 ** * 15 *** ***
7 *** *** 17 *** ***
8 *** *** 18 *** ***
9 *** *** 19 *** ***
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 암세포주의 세포사멸에서 중요한 작용기 역할을 하는 캐스페이즈의 활성을 증가시켜 세포사멸을 유도하였다.
시험예 2: 친화력 평가
BIR-3 도메인과의 친화력을 분석하기 위하여, 1.25 μM로 미리희석한 XIAP BIR을 검은색의 둥근 바닥 96-웰 플레이트에 5 ㎕/웰로 넣고, 여기에 0.0625 μM로 미리희석한 4F(AbuRPF-K(5-Fam)-NH2)를 어두운 조건 하에서 10㎕/웰로 첨가하였다. 이때, XIAR BIR은 인간 XIAP 단백질의 241-356번째 아미노산 잔기로서, 표준 DNA 클로닝 과정과 PCR 방법(문헌 [Sambrook & Russell., Molecular cloning., Chapter 1. Third edition] 참고)을 이용하여 pET28a 벡터(Novagen)로부터 제조된 재조합 벡터로 E. coli BL21(DE3) 세포를 형질전환시켜 제조되었다.
구체적으로, XIAP BIR3 단백질을 발현하는 유전자의 도입을 위해 pET28a(+) 벡터(Novagen)를 사용하였다. XIAP BIR3을 주형으로서 1 μL의 K562(Human blood lympoblast-like leukemia) cDNA, 1.5 mM의 MgCl2, 0.2 mM의 dNPTs, 0.4 mM 센스 및 안티센스 PCR 프라이머(서열번호 1 및 2) 및 2.0 unit의 taq 중합효소(Elpis biotech, Korea)를 포함하는 반응 혼합물을 사용한 PCR에 의해 증폭하였다. PCR은 하기 조건 하에서 수행하였다: 94℃에서 5분간 초기 변성; 94℃로 30초간 변성, 52℃로 30초간 어닐링 및 72℃로 30초간 연장으로 35사이클; 및 72℃로 7분간 신장. 실험에 사용된 프라이머의 서열을 표 3에 나타내었다.
염기서열
센스 프라이머
(서열번호 1)		 5'-CGC GGA TCC TCT GAT GCT GTG AGT TCT GA-3'
안티센스 프라이머
(서열번호 2)		 5'-GAG CCT CGA GCT AAG TAG TTC TTA CCA GAC-3'
상기 증폭된 XIAP BIR3 도메인 DNA를 pET28a(+) 벡터(Novagen) 내로 삽입하고, 상기 벡터로 E. coli BL21(DE3) 세포를 형질전환시켜 배양하였다. 상기 배양액이 OD 0.6에 도달했을 때, 0.1 mM IPTG를 첨가하여 사람 XIAP BIR3 단백질을 과발현시켰다. 상기 과발현된 XIAP BIR3 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 3에 나타나 있으며, 이는 말단에 6개의 히스티딘(His-tag)이 결합되어 있다.
이후, 상기 과발현된 단백질을 함유하는 세포를 초음파분쇄(ultrasonication)한 후 원심분리하여 상층액을 얻었다. 상기 상층액을 His-Tag에 특이적으로 결합할 수 있는 친화성 비드(affinity bead)와 반응시켜 다른 단백질들로부터 목적하는 단백질을 분리하였다. XIAP BIR 단백질을 20 mM Tris, 10 mM NaCl(pH 8.0) 및 100 mM 이미다졸 완충액을 이용하여 친화성 비드로부터 용출시켰다.
여기에 100 mM 인산칼륨(pH 7.5), 100㎍/mL 소 γ-글로불린 및 0.02% 아지드화 나트륨으로 이루어진 결합분석 완충액을 105 μL/웰씩 첨가한 후 상온에서 15분간 반응시켰다. 이어, 양성대조물질 ARPF-NH2(알라닌-알기닌-프롤린-페닐알라닌-NH2)와 0.01 내지 1000 μM 농도로 순차적으로 희석한 시험 화합물을 5 μL/웰로 첨가하였다. 0% 및 100% 억제 대조군의 경우, DMSO를 대신 첨가하였다. 어두운 조건 하에서 3시간 동안 반응시킨 후, 인피니트 M1000 멀티리더(Tecan)를 이용하여 여기 파장(excitation wavelength) 485 nm 및 방출 파장(emission wavelength) 530 nm에서 형광 편광(Fluorescense Polarization) 값을 측정하였다. 상기 값으로부터 시험 화합물의 IC50 값 및 4F(ARPF-NH2)의 Kd 값을 얻고, 이로부터 계산된 시험 화합물의 Ki 값을 표 4에 나타내었다. Ki 값을 100 nM 미만일 경우 "***", 100 nM 내지 1,000 nM 미만일 경우 "**", 1,000 nM 이상일 경우 "*"로 표시하였다.
실시예 결합 친화도(IC50) 실시예 결합 친화도(IC50)
대조군 ** 23 **
1 ** 24 **
2 * 25 *
3 * 26 *
4 * 27 *
5 * 28 **
6 * 29 **
7 * 30 **
8 ** 31 **
9 ** 32 **
10 ** 33 **
11 ** 34 **
12 ** 35 **
13 * 36 **
14 ** 37 *
15 ** 38 **
16 * 39 **
17 ** 40 **
18 ** 41 **
19 ** 42 **
20 ** 43 *
21 ** 44 *
22 **
표 4에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 세포 사멸 저해 단백질인 IAP의 BIR3 도메인에 높은 친화력을 나타내었으며, 이는 그 선택적 기전을 보여준다.
시험예 3: 세포 성장 억제 평가( in - vitro )
XIAP를 과발현하는 것으로 보고된 MDA-MB-231 유방암 세포주(ATCC # HTB-26)와 BxPC-3 췌장암 세포주(ATCC #CRL 1687)를 ATCC(American type culture collection; Rockville, MD)로부터 얻었다. MDA-MB-231 세포주는 10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(Gibco BRL)이 첨가된 L-15 배지에서 T-75cm2 성장 플라스크에서 배양시켰다. 또한, BxPC-3 세포주는 10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 배지에서 배양하였다. 정상세포에 대한 독성 실험을 위하여, 섬유아세포주인 Hs27(ATCC # CRL 1634) 및 Balb/c3t3(ATCC # CCL 163)를 사용하였다. 여러 세포주를 3,000~5,000 세포/100 μL 밀도로 96-웰 플레이트에 옮긴 후 37℃, 5% CO2, 95% 공기 및 100% 상대 습도 하에서 24시간 동안 배양하였다(MDA-MB-231 세포는 대기 조건에서 배양함). 상기 세포에 10 μM~0.1 nM의 시험 화합물을 처리하고, MDA-MB-231, BxPC-3 및 정상 세포주를 각각 120시간, 96시간, 및 72시간 동안 배양하였다.
MDA-MB-231 세포주의 세포 생존율은 셀타이터 96TM(CellTiter 96TM AQueous One Solution, MTS, 프로메가사) 세포 증식 분석을 이용하여 490 nm 흡광도에서 측정하고, BxPC-3 및 정상세포주의 세포 생존율은 10% TCA(trichloroacetic acid)로 세포를 고정하고 SRB(sulforhodamine B)로 염색한 후, 540 nm에서 측정하였다. 상기 값으로부터 시험 화합물이 암세포의 성장을 50%로 감소시키는 GI50 값을 산출하였다. 암세포 성장율을 하기 식 1 또는 2로부터 산출하였다.
[식 1]
[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100 (Ti≥Tz일 경우)
[식 2]
[(Ti-Tz)/Tz]×100 (Ti<Tz일 경우)
식 1 및 2에서, Tz는 처리되지 않은 세포의 밀도로서, 0% 세포 성장군에서의 흡광도를 지칭한다. C는 배지만을 첨가하여 배양된 세포의 밀도를 지칭하고, Ti는 시험 화합물로 처리된 세포의 밀도를 지칭한다.
GI50 값은 상기 식 1의 값이 50일 때의 시험 화합물의 농도이며, 이는 암세포를 50%로 저해하는데 요구되는 시험 화합물의 농도를 의미한다. 매 측정시 각 시험 화합물을 대조물질과 비교하였다.
각 화합물의 활성도 값(GI50 값)을 하기 표 5에 나타내었으며, IAP 길항제를 대조 물질로 사용하였다.
MDA-MB-231 유방암 세포주에 대한 활성도 측정에서, 상기 값을 100 nM 이하일 경우 "***", 100 nM 초과 1,000 nM 미만일 경우 "**", 1,000 nM 이상일 경우 "*"로 표시하였다. 정상 세포주인 Balb/C와 Hs27에 대한 측정에서, 상기 값을 10,000 nM 이상일 경우 "+++"로, 5,000 nM 초과 10,000 nM 미만일 경우 "++"로, 5,000 nM 이하일 경우 "+"로 표시하였다.
실시예 MDA-MB-231 BalB/C Hs27 실시예 MDA-MB-231 BalB/C Hs27
대조군 ** +++ +++ 57 *** +++ +++
1 *** +++ +++ 58 *** +++ +++
2 ** +++ +++ 59 *** +++ +++
3 ** +++ +++ 60 ** +++ +++
4 ** +++ +++ 61 * +++ +++
5 ** +++ +++ 62 ** +++ +++
6 ** +++ +++ 63 *** +++ +++
7 *** +++ +++ 64 *** +++ +++
8 *** +++ +++ 65 *** +++ +++
9 *** +++ +++ 66 *** +++ +++
10 *** +++ +++ 67 *** +++ +++
11 *** +++ +++ 68 *** +++ +++
12 * +++ +++ 69 *** +++ +++
13 * +++ +++ 70 *** +++ +++
14 *** +++ +++ 71 *** +++ +++
15 *** +++ +++ 72 *** +++ +++
16 ** +++ +++ 73 *** +++ +++
17 *** +++ +++ 74 *** +++ +++
18 *** +++ +++ 75 *** +++ +++
19 *** +++ +++ 76 *** +++ +++
20 ** +++ +++ 77 *** - +++
21 *** +++ +++ 78 *** - +++
22 *** +++ +++ 79 *** - +++
23 *** +++ +++ 80 *** - +++
24 *** +++ +++ 81 *** - +++
25 ** +++ +++ 82 *** - +++
26 * +++ +++ 83 ** - +++
27 *** +++ +++ 84 ** - +++
28 *** +++ +++ 85 *** - +++
29 *** +++ +++ 86 *** - +++
30 *** +++ +++ 87 *** - +++
31 *** +++ +++ 88 *** - +++
32 *** +++ +++ 89 *** - +++
33 *** +++ +++ 90 *** - +++
34 *** +++ +++ 91 *** - +++
35 *** +++ +++ 92 *** - +++
36 ** +++ +++ 93 *** - +++
37 *** +++ +++ 94 ** - +++
38 *** +++ +++ 95 *** - +++
39 *** +++ +++ 96 *** - +++
40 *** +++ +++ 97 *** - +++
41 *** +++ +++ 98 *** - +++
42 *** +++ +++ 99 *** - +++
43 *** +++ +++ 100 *** - +++
44 *** +++ +++ 101 *** - +++
45 *** +++ +++ 102 *** - +++
46 *** +++ +++ 103 *** - +++
47 *** +++ +++ 104 *** - +++
48 *** +++ +++ 105 *** - +++
49 *** +++ +++ 106 *** - +++
50 *** +++ +++ 107 ** - +++
51 *** +++ +++ 108 *** - +++
52 *** +++ +++ 109 *** - +++
53 *** +++ +++ 110 *** - +++
54 *** +++ +++ 111 ** - +++
55 *** +++ +++ 112 *** - +++
56 *** +++ +++ 113 *** - +++
표 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물들은 IAP가 과발현되어 있는 MDA-MB-231 세포주의 성장을 낮은 약물농도에서도 매우 효과적으로 억제하였다.
그와 반대로, 본 발명의 화합물들은 마우스 정상 세포주인 Balb/C와 인간 정상 세포주인 Hs27의 성장을 높은 농도에서도 억제하지 않았으며, 이는 본 발명의 화합물이 종양 및 비정상적 세포주에 대해 높은 선택성을 가짐을 보여준다.
상기 입증된 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 IAP에 선택적으로 작용하여 정상세포에는 악영향을 나타내지 않으며, 종양 및 비정상 세포들에서 정상 세포사멸 기전을 가능하게 한다. 따라서, 이들 화합물들은 부작용을 나타내지 않으면서 암, 염증, 자가면역질환 및 퇴행성 신경장애의 예방 또는 치료에 단독 혹은 병용 요법으로 사용될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 다양한 구체예 및 양태가 기재된 상세한 설명에 의해 기술되었긴 하지만, 본 발명의 전체 범위가 본원에 제공된 실시예에 의해 한정되지 않는다는 것이 본 기술분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 그러므로, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항 및 이의 균등물에 의해 정의될 것이다.
<110> HANMI SCIENCE CO., LTD. <120> QUINOLINE OR QUINAZOLINE DERIVATIVES WITH APOPTOSIS INDUCING ACTIVITY ON CELLS <130> FPL/201212-0115 <150> KR10-2010-0084731 <151> 2010-08-31 <160> 3 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer for XIAP BIR3 <400> 1 cgcggatcct ctgatgctgt gagttctga 29 <210> 2 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer for XIAP BIR3 <400> 2 gagcctcgag ctaagtagtt cttaccagac 30 <210> 3 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XIAP BIR3 domain <400> 3 Ser Asp Ala Val Ser Ser Asp Arg Asn Phe Pro Asn Ser Thr Asn Leu 1 5 10 15 Pro Arg Asn Pro Ser Met Ala Asp Tyr Glu Ala Arg Ile Phe Thr Phe 20 25 30 Gly Thr Trp Ile Tyr Ser Val Asn Lys Glu Gln Leu Ala Arg Ala Gly 35 40 45 Phe Tyr Ala Leu Gly Glu Gly Asp Lys Val Lys Cys Phe His Cys Gly 50 55 60 Gly Gly Leu Thr Asp Trp Lys Pro Ser Glu Asp Pro Trp Glu Gln His 65 70 75 80 Ala Lys Trp Tyr Pro Gly Cys Lys Tyr Leu Leu Glu Gln Lys Gly Gln 85 90 95 Glu Tyr Ile Asn Asn Ile His Leu Thr His Ser Leu Glu Glu Cys Leu 100 105 110 Val Arg Thr Thr 115

Claims (15)

  1. 화학식 1의 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 및 이의 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112015040370969-pct00116

    상기 식에서,
    Z는 CH 또는 N이고;
    X는 C(=O)이며;
    Y는 수소, -NR6R7, -NR6C(=O)R7, 또는 -NR6C(=O)NR6R7이고;
    n은 0 내지 3의 정수이며;
    R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알카노일, C2-6알케노일 또는 C2-6알키노일이고;
    R2는 수소 또는 C1-3알킬이며;
    R3은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 또는 C3-6알키닐옥시C1-4알킬이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 또는 -O(CH2)m-C1-6알킬, -O(CH2)m-C3-6사이클로알킬, -O(CH2)m-C3-6헤테로사이클로알킬, -O(CH2)m-C5-10아릴, -O(CH2)m-C5-10헤테로아릴 또는 -O(CH2)m-C1-3알콕시이며, 이때 m은 0 내지 3의 정수이며;
    R6은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R7은 수소, C1-8알킬, 또는 -(CH2)ℓ-C3-6사이클로알킬, -(CH2)ℓ-C3-6헤테로사이클로알킬, -(CH2)ℓ-C5-10아릴 또는 -(CH2)ℓ-C5-10헤테로아릴이며, 이때 ℓ은 0 내지 3의 정수이고;
    상기 R6 및 R7은 선택적으로 서로 연결되어 환 구조를 형성할 수 있고;
    상기 R7은 선택적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, C1-8알킬, -(CH2)pNR8R9, -(CH2)pOR10, -(CH2)pC(=O)R11, -(CH2)pC(=O)OR10, -(CH2)pC(=O)NR8R9, -(CH2)pNR8C(=O)R11, -(CH2)pSR12, -(CH2)pS(=O)R11, -(CH2)pS(=O)2R11, 및 -(CH2)p-C3-6사이클로알킬, -(CH2)p-C3-6헤테로사이클로알킬, -(CH2)p-C5-10아릴 및 -(CH2)p-C5-10헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 이때 p는 0 내지 3의 정수이며;
    상기 R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, C1-6알킬, 및 -(CH2)q-C3-6사이클로알킬, -(CH2)q-C3-6헤테로사이클로알킬, -(CH2)q-C2-4알케닐, -(CH2)q-C2-4알키닐, -(CH2)q-C5-10아릴 또는 -(CH2)q-C5-10헤테로아릴이고, 이때 q는 0 내지 3의 정수이며;
    상기 R8 및 R9는 선택적으로 서로 연결되어 환 구조를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 Z가 N인 화합물.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1이 수소 또는 메틸인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2가 메틸인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 R3이 t-부틸, 사이클로헥실 또는 프로파질옥시에틸인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 R4가 수소 또는 벤질옥시인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 R5가 수소, 메톡시, 2-메톡시에톡시 또는 3-테트라하이드로퓨라닐옥시인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 n이 1인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y가 수소, 아민, 4-브로모-2-플루오로아닐린, 3-클로로-2-플루오로아닐린, 3,4-디클로로-2-플루오로아닐린, 5-클로로벤조-[1,3]디옥솔-4-아민, 2,4-디플루오로-3-클로로아닐린, 4-클로로-3-플루오로아미노벤젠, 페닐메틸아미노, 2-클로로-N1-p-톨일벤젠-1,4-디아민, 2-클로로아닐린, 4-메톡시아닐린, 메틸아민, 피페리딘, 2-메틸아닐린, 2,4-디플루오로아닐린, 2-메톡시아닐린, N-메틸아닐린, 2-아미노 나프탈렌, 2-아미노 피리딘, (S)-α-메틸벤질아민, 2,4-디플루오로벤질아민, 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐린, 사이클로헥실아민, 4-바이페닐아민, 4-펜옥시아닐린, 2,3-디플루오로아닐린, 디메틸아민, 2-트리플루오로메틸아닐린, 1-페닐우레아, 2-니트릴아닐린, 3,4-디클로로-2-플루오로-N-메틸아닐린, 2-모폴린아닐린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-아민, 5-아미노퀴놀린, 6-아미노퀴놀린, 8-아미노퀴놀린, 1H-인다졸-5-아민, 1-아미노 나프탈렌, 아세트아미드, 4-플루오로아닐린, 4-클로로아닐린, 3-에틴닐아닐린, 3-클로로아닐린, 3-메톡시아닐린, 2,4-디클로로아닐린, 2,6-디플루오로아닐린, 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린, 4-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린, 벤즈아미드, 4-디메틸아미노아닐린, 4-디에틸아미노아닐린, 4-(피롤리딘-1-일)아닐린, 4-(피페리딘-1-일)아닐린, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린, 3-클로로-4-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린, 3-플루오로-4-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린, 4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린, N-(4-아미노페닐)아세트아미드, 4-아미노피리딘, 4-아미노-N-메틸벤즈아미드, N-(4-아미노페닐)벤즈아미드, N-(3-아미노-4-클로로페닐)아세트아미드, 1-(2-플루오로페닐)우레아, 2,3-디클로로아닐린, 2-브로모-4-플루오로아닐린, 2-클로로피리딘-3-아민, 2-클로로-N1,N1-디에틸벤젠-1,4-디아민, 2-페닐에탄아민, 3,5-디클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린, 3-클로로-4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)아닐린, 3-클로로-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)아닐린, 3-클로로-4-(4-프로필피페라진-1-일)아닐린, 3-클로로-4-(피롤리딘-1-일)아닐린, 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린, 3-클로로-4-(피페리딘-1-일)아닐린, 3-클로로-4-모폴리노아닐린, 3-플루오로-4-(피페리딘-1-일)아닐린, 4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)아닐린, 4-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)아닐린, 4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)아닐린, 4-(1-메틸피페리딘-3-일)아닐린, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)아닐린, 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린, 4-(2-프로핀-1-일옥시)아닐린, 4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아닐린, 4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로아닐린, 4-(4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헥산아민, 4-(피페리딘-1-일메틸)아닐린, 4-모폴리노아닐린, 4-브로모-2-클로로아닐린, 4-브로모-3-클로로-2-플루오로아닐린, 5-아미노인돌린-2-온, 6-(프로프-2-인-1-일옥시)피리딘-3-아민, 6-클로로피리딘-3-아민, 7-아미노-2-메틸-4H-크로멘-4-온, 사이클로헥실메탄아민, 4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린, 3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 및 N-(4-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    1) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    2) (S)-N-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    3) (S)-N-(4-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    4) (S)-N-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    5) (S)-N-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    6) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    7) (S)-N-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시) 퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    8) (S)-N-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    9) (S)-N-(4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    10) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-(2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    11) (S)-N-(4-페닐아미노-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    12) (S)-1-((S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    13) (S)-1-((S)-2-((S)-2-아크릴아미도프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    14) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    15) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)피롤리딘-2-카복스아미드;
    16) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    17) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    18) (S)-N-(4-벤질아미노-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    19) (S)-N-(4-(3-클로로-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    20) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)아제티딘-2-카복스아미드;
    21) (S)-N-(4-(2-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    22) (S)-N-(4-(2-브로모페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    23) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(메틸아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    24) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    25) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)아제티딘-2-카복스아미드;
    26) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피페리딘-3-카복스아미드;
    27) (S)-N-(4-(o-톨루이디노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    28) (S)-N-(4-(2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    29) (S)-N-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    30) (S)-N-(4-(2-메톡시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    31) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(메틸(페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    32) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(나프탈렌-2-일아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    33) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(피리딘-2-일아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    34) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((S)-1-페닐메틸아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    35) (S)-N-(4-(2,4-디플루오로벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    36) (S)-N-(4-아미노-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    37) (S)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    38) (S)-N-(4-(사이클로헥실아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    39) (S)-N-(4-(바이페닐-4-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    40) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-페녹시페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    41) (S)-N-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    42) (S)-N-(4-(2,3-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    43) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-히드록시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    45) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((2S,3R)-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-3-(프롭-2-이닐옥시)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    46) (2S,4R)-4-(벤질옥시)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    47) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(2-모폴리노페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    48) (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    49) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-메톡시페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    50) (S)-N-(4-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    51) (S)-N-(4-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    52) (S)-N-(4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    53) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(퀴놀린-6-일아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    54) (S)-N-(4-(1H-인다졸-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    55) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-(4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    56) (S)-N-(4-(4-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    57) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(3-메톡시페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    58) (S)-N-(4-(2,4-디클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    59) (S)-N-(4-(2,6-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    60) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    61) (S)-N-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    62) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(퀴놀린-3-일아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    63) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(퀴놀린-5-일아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    64) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-디메틸아미노)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    65) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    66) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-(피페리딘-1-일)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    67) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    68) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-디에틸아미노)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    69) (S)-N-(4-(4-아세트아미도페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    70) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    71) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    72) (S)-N-(4-((1,1-디옥시드-4-티오몰폴리닐)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    73) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    74) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(4-(메틸카르바모일)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    75) (S)-N-(4-(5-아세타미노-2-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    76) (S)-N-(4-(4-벤즈아미도페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    77) (S)-N-((사이클로메틸)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    78) (S)-N-(4-((2-클로로피리딘-3-일)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    79) (S)-N-(4-((6-클로로피리딘-3-일)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    80) (S)-N-(4-((4-브로모-2-클로로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    81) (S)-N-(4-((2,3-디클로로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    82) (S)-N-(4-((2-브로모-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    83) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-(페닐아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    84) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((6-(프로프-2-인-1-일옥시)피리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    85) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-((3-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    86) (S)-N-(4-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    87) (S)-N-(4-((4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    88) (S)-N-(4-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    89) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-(3-(2-플루오로페닐)유레이도)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    90) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-모폴리노페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    91) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미드)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(2-프로핀-1-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    92) (S)-N-(4-((3-클로로-4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    93) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미드)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((2-메틸-4-옥소-4H-크로멘-7-일)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    94) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미드)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((2-옥소인돌린-5-일)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    95) (S)-N-(4-((3-클로로-4-모폴리노페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    96) (S)-N-(4-((3-클로로-4-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    97) (S)-N-(4-((3-클로로-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    98) (S)-N-(4-((3-클로로-4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    99) (S)-N-(4-((3-클로로-4-(디에틸아미노)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    100) (S)-N-(4-((4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    101) (S)-N-(4-((3,5-디클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    102) (S)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    103) (S)-N-(4-((4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    104) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    105) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    106) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    107) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    108) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    109) (2S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(1-메틸피페리딘-3-일)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    110) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(7-메톡시-4-((4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피롤리진-2-카복스아미드;
    111) (S)-N-(4-((4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    112) (S)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-N-(4-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)피롤리딘-2-카복스아미드; 및
    113) (S)-N-(4-((3-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드.
  12. 삭제
  13. 제 1 항의 화합물을 포함하는, 암, 염증, 자가면역질환 또는 퇴행성 신경장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
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