JP2009512719A - Iapbirドメイン結合化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、IAP BIRドメイン、より具体的には、BIR2ドメインおよびBITR3ドメインに結合する化合物に関し、増殖性疾患を治療するのに有用である。
アポトーシス、またはプログラムされた細胞死は、典型的には、多細胞生物の正常組織の発生および維持において起こる。アポトーシス経路は、胚発生、ウイルス病発症、癌、自己免疫疾患、および神経変性疾患、ならびに他の事象において重要な役割を果たすことが知られている。アポトーシス応答の変化は、癌、全身性エリテマト−デスおよび多発性硬化症などの自己免疫疾患、ならびにヘルペスウイルス、ポックスウイルス、およびアデノウイルスに関連した感染症などのウイルス感染症の発症に関わりがあるとされている。
Wuら、Chemistry and Biology,Vol.10,759−767(2003)
本発明者らは、IAPに結合して、IAP調節により細胞アポトーシスを促進する一連の新規の化合物であって、薬学的に許容される安定性および生体利用能を有する化合物を見出した。これらの化合物は、ミトコンドリアの脱分極が起きる前に、細胞内でIAPタンパク質の減少および/または消失をもたらし、カスパーゼ3、カスパーゼ7、およびカスパーゼ9の相互作用を阻止する。したがって、これらの結果は、低分子が、細胞死の前にIAPタンパク質を下方制御することができるため、該化合物を、他のアポトーシス誘導因子と組み合わせて投与する場合、臨床的には有益な点がいくつかもたらされる可能性がある。
nは0または1であり;
mは0、1、または2であり;
pは0または1であり;
YはNH、O、またはSであり;
AおよびA1は:
1)−CH2−、
2)−CH2CH2−、
3)−C(CH3)2−、
4)−CH(C1−C6アルキル)−、
5)−CH(C3−C7シクロアルキル)−、
6)−C3−C7シクロアルキル−、
7)−CH(C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル)−、または
8)−C(O)−
から独立して選択され;
BおよびB1は、独立してC1−C6アルキルであり;
BGは、
1)−X−L−X1−であるか;または
BGは、
Lは:
1)−C1−C10アルキル−、
2)−C2−C6アルケニル−、
3)−C2−C4アルキニル−、
4)−C3−C7シクロアルキル−、
5)−フェニル−、
6)−ビフェニル−、
7)−ヘテロアリール−、
8)−ヘテロシクリル−、
9)−C1−C6アルキル−(C2−C6アルケニル)−C1−C6アルキル−、
10)−C1−C6アルキル−(C2−C4アルキニル)−C1−C6アルキル−、
11)−C1−C6アルキル−(C3−C7シクロアルキル)−C1−C6アルキル−、
12)−C1−C6アルキル−フェニル−C1−C6アルキル−、
13)−C1−C6アルキル−ビフェニル−C1−C6アルキル−、
14)−C1−C6アルキル−ヘテロアリール−C1−C6アルキル−、
15)−C1−C6アルキル−ヘテロシクリル−C1−C6アルキル−、または
16)−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル−
から独立して選択され;
R1、R100、R2、およびR200は:
1)H、または
2)任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されているC1−C6アルキル
から独立して選択され;
QおよびQ1は、それぞれ独立して、
1)NR4R5、
2)OR11、もしくは
3)S(O)mR11;または
QおよびQ1は、それぞれ独立して、
式中、Gは、S、N、またはOから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を任意選択的に取り込む5、6、または7員環であって、任意選択的には1つ以上のR12置換基で置換されている環であり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、
1)H、
2)ハロアルキル、
3)←C1−C6アルキル、
4)←C2−C6アルケニル、
5)←C2−C4アルキニル、
6)←C3−C7シクロアルキル、
7)←C3−C7シクロアルケニル、
8)←アリール、
9)←ヘテロアリール、
10)←ヘテロシクリル、
11)←ヘテロビシクリル、
12)←C(O)−R11、
13)←C(O)O−R11、
14)←C(=Y)NR8R9、または
15)←S(O)2−R11であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R6は、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)ハロアルキル、
5)C1−C6アルキル、
6)C2−C6アルケニル、
7)C2−C4アルキニル、
8)C3−C7シクロアルキル、
9)C3−C7シクロアルケニル、
10)アリール、
11)ヘテロアリール、
12)ヘテロシクリル、
13)ヘテロビシクリル、
14)OR7、
15)S(O)mR7、
16)NR8R9、
17)NR8S(O)2R11、
18)COR7、
19)C(O)OR7、
20)CONR8R9、
21)S(O)2NR8R9、
22)OC(O)R7、
23)OC(O)Y−R11、
24)SC(O)R7、または
25)NC(Y)NR8R9であり、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R7は、
1)H、
2)ハロアルキル
3)C1−C6アルキル、
4)C2−C6アルケニル、
5)C2−C4アルキニル、
6)C3−C7シクロアルキル、
7)C3−C7シクロアルケニル、
8)アリール、
9)ヘテロアリール、
10)ヘテロシクリル、
11)ヘテロビシクリル、
12)R8R9NC(=Y)、または
13)C1−C6アルキル−C2−C4アルケニル、または
14)C1−C6アルキル−C2−C4アルキニルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R8およびR9は、それぞれ独立して、
1)H、
2)ハロアルキル、
3)C1−C6アルキル、
4)C2−C6アルケニル、
5)C2−C4アルキニル、
6)C3−C7シクロアルキル、
7)C3−C7シクロアルケニル、
8)アリール、
9)ヘテロアリール、
10)ヘテロシクリル、
11)ヘテロビシクリル、
12)C(O)R11、
13)C(O)Y−R11、または
14)S(O)2−R11であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されているか;
または、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子とともに、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されている5、6、または7員のヘテロ環を形成し;
R10は、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)B(OR13)(OR14)、
5)C1−C6アルキル、
6)C2−C6アルケニル、
7)C2−C4アルキニル、
8)C3−C7シクロアルキル、
9)C3−C7シクロアルケニル、
10)ハロアルキル、
11)OR7、
12)NR8R9、
13)SR7、
14)COR7、
15)C(O)OR7、
16)S(O)mR7、
17)CONR8R9、
18)S(O)2NR8R9、
19)アリール、
20)ヘテロアリール、
21)ヘテロシクリル、または
22)ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており;
R11は、
1)ハロアルキル、
2)C1−C6アルキル、
3)C2−C6アルケニル、
4)C2−C4アルキニル、
5)C3−C7シクロアルキル、
6)C3−C7シクロアルケニル、
7)アリール、
8)ヘテロアリール、
9)ヘテロシクリル、または
10)ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R12は、
1)ハロアルキル、
2)C1−C6アルキル、
3)C2−C6アルケニル、
4)C2−C4アルキニル、
5)C3−C7シクロアルキル、
6)C3−C7シクロアルケニル、
7)アリール、
8)ヘテロアリール、
9)ヘテロシクリル、
10)ヘテロビシクリル、
11)C(O)−R11、
12)C(O)O−R11、
13)C(O)NR8R9、
14)S(O)m−R11、または
15)C(=Y)NR8R9であり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R13およびR14は、それぞれ独立して、
1)H、もしくは
2)C1−C6アルキルであるか、または、
R13およびR14は結合して、ヘテロ環またはヘテロビシクリル環を形成している)
で表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体、またはその塩;
または、プロドラッグ;あるいは、式Iの化合物が、検出可能な標識もしくはアフィニティ標識で標識されているものが提供される。
点線は、M1およびM2に関連する置換基を比較するための仮想の分割線を表す;
に記載された化合物が提供される。
a)式2(iii):
a)式3(iii):
a)式4(iii):
b)式1の化合物を生成するために保護基を除去する工程;
を含む。
a)式4(iii):
a)式4(iii):
a)式6(iii):
a)式7(iii):
a)式8(iii):
a)式1g:
a)エストロゲン受容体修飾剤、
b)アンドロゲン受容体修飾剤、
c)レチノイド受容体修飾剤、
d)細胞毒性剤、
e)抗増殖剤、
f)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
g)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
h)HIVプロテアーゼ阻害剤、
i)逆転写酵素阻害剤、
k)血管形成阻害剤、
l)PPAR−γアゴニスト、
m)PPAR−δアゴニスト、
n)先天的多剤耐性の阻害剤、
o)制吐剤、
p)貧血治療に有用な薬剤、
q)好中球減少症の治療に有用な薬剤、
r)免疫増強薬、
s)プロテアソーム阻害剤;
t)HDAC阻害剤;
u)プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性阻害剤;または
v)E3リガーゼ阻害剤;
w)インターフェロン−α、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)、および、インターロイキン、TNFなどのサイトカインの放出を誘導し得るか、TRAILなどの死受容体リガンドの放出を誘導する電離放射線(UVB)などであるが、これらに限定されない免疫系修飾剤;
x)ヒト化抗体HGS−ETR1およびHGS−ETR2などの死受容体TRAILおよびTRAILアゴニストの修飾剤;
から選択される薬剤と併用または連続して投与するか、または、放射線療法と併用または連続して投与することを含む。
a)エストロゲン受容体修飾剤、
b)アンドロゲン受容体修飾剤、
c)レチノイド受容体修飾剤、
d)細胞毒性剤、
e)抗増殖剤、
f)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
g)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
h)HIVプロテアーゼ阻害剤、
i)逆転写酵素阻害剤、
k)血管形成阻害剤、
l)PPAR−γアゴニスト、
m)PPAR−δアゴニスト、
n)先天的多剤耐性の阻害剤、
o)制吐剤、
p)貧血治療に有用な薬剤、
q)好中球減少の治療に有用な薬剤、
r)免疫増強薬、
s)プロテアソーム阻害剤;
t)HDAC阻害剤;
u)プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性阻害剤;または
v)E3リガーゼ阻害剤;
w)インターフェロン−α、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)、および、インターロイキン、TNFなどのサイトカインの放出を誘導し得るか、TRAILなどの死受容体リガンドの放出を誘導する電離放射線(UVB)などであるが、これらに限定されない免疫系修飾剤;
x)ヒト化抗体HGS−ETR1およびHGS−ETR2など、死受容体TRAILおよびTRAILアゴニストの修飾剤;
である、使用;
または、放射線療法との併用もしくは連続した使用。
a)IAP BIRドメインをプローブと接触させて、プローブ:BIRドメイン複合体を生成する工程であって、該プローブは、試験化合物によって置換可能である工程;
b)プローブからのシグナルを測定して、基準レベルを定める工程;
c)プローブ:BIRドメイン複合体を試験化合物とインキュベートする工程;
d)プローブからのシグナルを測定する工程;
e)工程d)からのシグナルを基準レベルと比較する工程であって、該シグナルの変化は、試験化合物がBIRドメインに結合することを示す工程、
を含み、該プローブは、検出可能な標識またはアフィニティ標識で標識されている式Iの化合物である。
多くの癌および他の病気において、遺伝子欠損または化学療法剤によって誘導されるIAPの上方制御が、アポトーシスに対する抵抗性の増大と相互に関連づけられてきた。興味深いことに、本発明者らの結果は、IAPレベルが低下した細胞がTRAIL誘発型アポトーシスに対してより感受性が高いことを示している。低分子は、病気細胞からのIAP消失を誘導するため、治療薬として有用であると考えられている。本発明者らは、本明細書において、IAPに直接結合して、細胞死の前に細胞におけるIAPタンパク質の下方制御をもたらし、癌細胞におけるアポトーシスを誘導し、かつアポトーシスの誘導因子と併用して相乗効果を示し得る化合物を報告する。これは、癌細胞の表現型に基づいた治療法の選択性という観点から臨床的利点を提供することができる。また、投薬量および投薬計画の時期の面で、本発明の化合物を他の薬剤との併用療法において使用することも有利であると考えられる。
式1の化合物の1つのサブセットにおいて、nは1である。
式1の化合物の1つのサブセットにおいて、AおよびA1はともにCH2である。
したがって、本発明は、以下の式1aから1cまでの化合物を含む:
前記化合物の1つのサブセットにおいて、BおよびB1はともにC1−C4アルキルである。
前記化合物の1つのサブセットにおいて、BGは−X−L−X1−である。
前記化合物の1つのサブセットにおいて、XおよびX1は、それぞれ独立して、
1)O、NH、
1)O、
前記化合物の1つのサブセットにおいて、Lは、以下の群:
1)−C1−C10アルキル−、
2)−C2−C4アルキニル−、
3)−フェニル−、
4)−ビフェニル−、
5)−C1−C6アルキル−(C2−C4アルキニル)−C1−C6アルキル、
6)−C1−C6アルキル−フェニル−C1−C6アルキル、
7)−C1−C6アルキル−ビフェニル−C1−C6アルキル、または
8)−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル
から選択される。
1)−C1−C10アルキル−、
2)−フェニル−、
3)−ビフェニル−、
4)−CH2−(C2−C4アルキニル)−CH2−、
5)−CH2−フェニル−CH2−、
6)−CH2−ビフェニル−CH2−、または
7)−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル
から選択される。
前述の態様において、rは整数1、2、3、4、5、6、7、または8である。
前記化合物の1つのサブセットにおいて、R1およびR100はともにC1−C6アルキルである。一例において、R1およびR100はともにCH3である。
前記化合物の1つのサブセットにおいて、R2およびR200はともにC1−C6アルキルである。一例において、R2およびR200はともにCH3である。
前記化合物の1つのサブセットにおいて、QおよびQ1はともにNR4R5であり、R4およびR5は本明細書に定義するとおりである。
AおよびA1がともにC=Oである前記化合物の1つのサブセットにおいて、R4はHであり、R5は:
1)ハロアルキル、
2)←C1−C6アルキル、
3)←C2−C6アルケニル、
4)←C2−C4アルキニル、
5)←C3−C7シクロアルキル、
6)←C3−C7シクロアルケニル、
7)←アリール、
8)←ヘテロアリール、
9)←ヘテロシクリル、または
10)←ヘテロビシクリル
から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には、1つ以上のR6置換基で置換されており、またアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には、1つ以上のR10置換基で置換されており;
R6およびR10は本明細書に定義するとおりである。
1)←C3−C7シクロアルキル、
2)←C3−C7シクロアルケニル、
3)←アリール、
4)←ヘテロアリール、
5)←ヘテロシクリル、または
6)←ヘテロビシクリル;
から選択される。
1)H、
2)ハロアルキル、
3)←C1−C6アルキル、
4)←C2−C6アルケニル、
5)←C2−C4アルキニル、
6)←C3−C7シクロアルキル、
7)←C3−C7シクロアルケニル、
8)←アリール、
9)←ヘテロアリール、
10)←ヘテロシクリル、
11)←ヘテロビシクリル、
12)←C(O)−R11、
13)←C(O)O−R11、
13)←C(=Y)NR8R9、または
14)←S(O)2−R11であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には、1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には、1つ以上のR10置換基で置換されており;
Y、R6、R8、R9、R10、およびR11は本明細書に定義するとおりである。
1)H、
2)C2−C4アルキル、
3)←C(O)−R11、
4)←C(O)O−R11、または
5)←S(O)2−R11
から選択され、アルキルはR6置換基で置換されており、R6、およびR11は本明細書に定義するとおりである。
1)H、
2)←C(O)−R11、
3)←C(O)O−R11、または
4)←S(O)2−R11であり、かつ
R5はフェニルで置換されたC1−C6置換基であり、R11は本明細書に定義するとおりである。
1)H、
2)←C(O)−R11、
3)←C(O)O−R11、または
4)←S(O)2−R11であり、かつ
R5は
前記化合物の1つのサブセットにおいて、R11は、
1)ハロアルキル、
2)C1−C6アルキル、
3)C2−C6アルケニル、
4)C2−C4アルキニル、
5)アリール、
6)ヘテロアリール、
7)ヘテロシクリル、または
8)ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R6およびR10は本明細書に定義するとおりである。
1)ハロアルキル、
2)C1−C6アルキル、
3)アリール、
4)ヘテロアリール、または
5)ヘテロシクリルであり、
アリールは、任意選択的には1つまたは2つのR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、任意選択的には1つのR10置換基で置換されており;
R6およびR10は本明細書に定義するとおりである。
1)ハロアルキル、
2)任意選択的には1つまたは2つのR6置換基によって置換されたC1−C6アルキル、または
3)任意選択的には1つのR10置換基によって置換されたフェニルであり、
R6置換基およびR10置換基は本明細書に定義するとおりである。
前記化合物の1つのサブセットにおいて、R6は、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)アリール、
5)ヘテロアリール、
6)ヘテロシクリル、
7)ヘテロビシクリル、
8)OR7、
9)SR7、または
10)NR8R9であり、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R7、R8、R9、およびR10は本明細書に定義するとおりである。
1)ハロゲン、
2)アリール、または
3)NR8R9であり、
アリールは、任意選択的には1つのR10置換基で置換されており;
R8、R9、およびR10は本明細書に定義するとおりである。
1)ハロゲン、
2)フェニル、または
3)NR8R9であり、
フェニルは、任意選択的には1つのR10置換基で置換されており;
R8およびR9は本明細書に定義するとおりである。
前記化合物の1つのサブセットにおいて、R8およびR9は、それぞれ独立して、
1)H、
2)ハロアルキル、
3)C1−C6アルキル、
4)C2−C6アルケニル、
5)C2−C4アルキニル、
6)C3−C7シクロアルキル、または
7)C3−C7シクロアルケニルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6で置換されており;
R6置換基は本明細書に定義するとおりである。
1)H、または
2)C1−C6アルキルであり、
アルキルは、任意選択的にはアリールで置換されている。
前記化合物の1つの態様において、R10は、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)ハロアルキル、
5)OR7、
6)NR8R9、または
7)SR7であり、
R7、R8、およびR9は本明細書に定義するとおりである。
1)ハロゲン、または
2)OC1−C6アルキルである。
nは1であり;
mは0、1または2であり;
YはNH、OまたはSであり;
AおよびA1は:
1)−CH2−、または
2)−C(O)−
から独立して選択され;
BおよびB1は、独立して、C1−C6アルキルであり;
BGは、
1)−X−L−X1−であるか;または
BGは、
Lは:
1)−C1−C10アルキル−、
2)−C2−C6アルケニル−、
3)−C2−C4アルキニル−、
4)−C3−C7シクロアルキル−、
5)−フェニル−、
6)−ビフェニル−、
7)−ヘテロアリール−、
8)−ヘテロシクリル−
9)−C1−C6アルキル−(C2−C6アルケニル)−C1−C6アルキル−、
10)−C1−C6アルキル−(C2−C4アルキニル)−C1−C6アルキル−、
11)−C1−C6アルキル−(C3−C7シクロアルキル)−C1−C6アルキル−、
12)−C1−C6アルキル−フェニル−C1−C6アルキル−、
13)−C1−C6アルキル−ビフェニル−C1−C6アルキル−、
14)−C1−C6アルキル−ヘテロアリール−C1−C6アルキル−、
15)−C1−C6アルキル−ヘテロシクリル−C1−C6アルキル−、または
16)−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル−
から選択され;
R1、R100、R2、およびR200は:
1)H、または
2)任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されているC1−C6アルキル
から独立して選択され;
QおよびQ1は、それぞれ独立して、NR4R5であり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、
1)H、
2)ハロアルキル、
3)←C1−C6アルキル、
4)←C2−C6アルケニル、
5)←C2−C4アルキニル、
6)←C3−C7シクロアルキル、
7)←C3−C7シクロアルケニル、
8)←アリール、
9)←ヘテロアリール、
10)←ヘテロシクリル、
11)←ヘテロビシクリル、
12)←C(O)−R11、
13)←C(O)O−R11、
14)C(=Y)NR8R9、または
15)←S(O)2−R11であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R6は、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)ハロアルキル、
5)C1−C6アルキル、
6)C2−C6アルケニル、
7)C2−C4アルキニル、
8)C3−C7シクロアルキル、
9)C3−C7シクロアルケニル、
10)アリール、
11)ヘテロアリール、
12)ヘテロシクリル、
13)ヘテロビシクリル、
14)OR7、
15)S(O)mR7、
16)NR8R9、
17)NR8S(O)2R11、
18)COR7、
19)C(O)OR7、
20)CONR8R9、
21)S(O)2NR8R9、
22)OC(O)R7、
23)OC(O)Y−R11、
24)SC(O)R7、または
25)NC(Y)NR8R9であり、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R7は、
1)H、
2)ハロアルキル、
3)C1−C6アルキル、
4)C2−C6アルケニル、
5)C2−C4アルキニル、
6)C3−C7シクロアルキル、
7)C3−C7シクロアルケニル、
8)アリール、
9)ヘテロアリール、
10)ヘテロシクリル、
11)ヘテロビシクリル、
12)R8R9NC(=Y)、または
13)C1−C6アルキル−C2−C4アルケニル、または
14)C1−C6アルキル−C2−C4アルキニルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R8およびR9は、それぞれ独立して、
1)H、
2)ハロアルキル、
3)C1−C6アルキル、
4)C2−C6アルケニル、
5)C2−C4アルキニル、
6)C3−C7シクロアルキル、
7)C3−C7シクロアルケニル、
8)アリール、
9)ヘテロアリール、
10)ヘテロシクリル、
11)ヘテロビシクリル、
12)C(O)R11、
13)C(O)Y−R11、または
14)S(O)2−R11であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されているか;
あるいは、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子とともに、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されている5、6または7員のヘテロ環を形成し;
R10は、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)B(OR13)(OR14)、
5)C1−C6アルキル、
6)C2−C6アルケニル、
7)C2−C4アルキニル、
8)C3−C7シクロアルキル、
9)C3−C7シクロアルケニル、
10)ハロアルキル、
11)OR7、
12)NR8R9、
13)SR7、
14)COR7、
15)C(O)OR7、
16)S(O)mR7、
17)CONR8R9、
18)S(O)2NR8R9、
19)アリール、
20)ヘテロアリール、
21)ヘテロシクリル、または
22)ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており;また、
R11は、
1)ハロアルキル、
2)C1−C6アルキル、
3)C2−C6アルケニル、
4)C2−C4アルキニル、
5)C3−C7シクロアルキル、
6)C3−C7シクロアルケニル、
7)アリール、
8)ヘテロアリール、
9)ヘテロシクリル、または
10)ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されている)
によって表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、
またはその塩、
またはプロドラッグも包含し、あるいは、式Iの化合物は、検出可能な標識またはアフィニティ標識で標識されている。
式中、n=1であり、
AおよびA1はともにC=Oであり、
BおよびB1は、独立して、C1−C4アルキルであり;
BGは−X−L−X1−であるか;または
BGは
Lは:
1)−C1−C10−アルキル、
2)−フェニル−、
3)−ビフェニル−、
4)−CH2−(C2−C4アルキニル)−CH2−、
5)−CH2−フェニル−CH2−、
6)−CH2−ビフェニル−CH2−、または
7)−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル
から選択され;
R1、R100、R2およびR200は、それぞれ独立して、CH3であり;
QおよびQ1はともにNR4R5であり;
R4はHであり;かつ、
R5は:
1)←C3−C7シクロアルキル、
2)←C3−C7シクロアルケニル、
3)←アリール、
4)←ヘテロアリール、
5)←ヘテロシクリル、または
6)←ヘテロビシクリル
から選択される。
AおよびA1はともにC=Oであり;
BおよびB1は、独立して、C1−C4アルキルであり;
BGは−X−L−X1であるか、または
BGは
式中、n=1であり;
AおよびA1はともにCH2であり;
BおよびB1は、独立して、C1−C4アルキルであり;
BGは−X−L−X1−であるか;または、
BGは
Lは:
1)−C1−C10アルキル−、
2)−フェニル−、
3)−ビフェニル−、
4)−CH2−(C2−C4アルキニル)−CH2−、
5)−CH2−フェニル−CH2−、
6)−CH2−ビフェニル−CH2−、または
7)−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル
から選択され;
R1、R100、R2およびR200は、それぞれ独立して、CH3であり;
QおよびQ1はともにNR4R5であり;
R4は、
1)H、
2)←C(O)−R11、
3)←C(O)O−R11、または
4)←S(O)2−R11であり、かつ、
R5は、フェニルで置換されているC1−C6アルキルであり;
R11は本明細書に定義するとおりであり;
R11は、
1)ハロアルキル、
2)C1−C6アルキル、
3)アリール、
4)ヘテロアリール、または
5)ヘテロシクリルであり;
アルキルは、任意選択的には1つまたは2つのR6置換基で置換されており;アリール、ヘテロアリールおよびへテロシクリルは1つのR10置換基で置換されており;
R6およびR10は本明細書に定義するとおりであり;
R6は、
1)ハロゲン、
2)アリール、または
3)NR8R9であり、
アリールは、任意選択的には1つのR10置換基で置換されており;
R8、R9、およびR10は本明細書に定義するとおりであり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、
1)H、
2)ハロアルキル、
3)C1−C6アルキル、
4)C2−C6アルケニル、
5)C2−C4アルキニル、
6)C3−C7シクロアルキル、または、
7)C3−C7シクロアルケニルであり、
アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており;
R6置換基は本明細書に定義するとおりであり;かつ、
R10は、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)ハロアルキル、
5)OR7、
6)NR8R9、または
7)SR7であり、
R7、R8、およびR9は本明細書に定義するとおりである。
n=1;
AおよびA1はともにCH2であり;
BおよびB1は独立してC1−C4アルキルであり;
BGは−X−L−X1であるか;または
BGは
Lは:
1)−C1−C10アルキル−、
2)−フェニル−、
3)−ビフェニル−、
4)−CH2−(C2−C4アルキニル)−CH2−、
5)−CH2−フェニル−CH2−、
6)−CH2−ビフェニル−CH2−、または
7)−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル
から選択され;
R1、R100、R2、およびR200は、それぞれ独立して、CH3であり;
QおよびQ1はともにNR4R5であり;
R4は、
1)H、
2)←C(O)−R11、
3)←C(O)O−R11、または
4)←S(O)2−R11であり;
R5は
R11は本明細書で定義するどおりであり;
R11は、
1)ハロアルキル、
2)任意選択的には1つまたは2つのR6置換基で置換されているC1−C6アルキル;または
3)任意選択的には1つのR10置換基で置換されているフェニルであり;
R6およびR10置換基は本明細書に定義するとおりであり;
R6は、
1)ハロゲン、
2)フェニル、または
3)NR8R9であり、
フェニルは任意選択的には1つのR10置換基で置換されており;
R8およびR9は本明細書で定義するどおりであり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、
1)H、または
2)C1−C6アルキルであり、
アルキルは、任意にはアリールで置換されており;かつ
R10は
1)ハロゲン、または
2)OC1−C6アルキルである。
n=1;
AおよびA1はともにCH2であり;
BおよびB1は、それぞれ独立して、C1−C4アルキルであり;
BGは−X−L−X1であるか;または
BGは
Lは:
1)−C1−C10アルキル−、
2)−フェニル−、
3)−ビフェニル−、
4)−CH2−(C2−C4アルキニル)−CH2−、
5)−CH2−フェニル−CH2−、
6)−CH2−ビフェニル−CH2−、または
7)−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル
から選択され;
R1、R100、R2、およびR200は、それぞれ独立して、CH3であり;かつ
QおよびQ1は、それぞれ独立して、以下の群から選択される:
によって表すこともできる。
別途記載しない限り、以下の定義を適用する。
本発明の化合物は、IAP BIRドメイン結合化合物として有用であるため、本発明の化合物、組成物、および方法は、不十分なアポトーシスを特徴とする、特定の病状に苦しんでいるか、またはそれを発症する素因を有する細胞もしくは被験体に適用されることを含む。したがって、本発明の化合物、組成物、および方法を用いて、細胞性増殖疾患/障害を治療するが、そのような疾患/障害には、i)癌、ii)自己免疫疾患、iii)炎症疾患、iv)手術、血管形成術などであるが、それらに限定されない医療措置の後に引き起こされる増殖などが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、下記の治療薬の1つ以上を投与するのと同時に、その前に、またはその後に投与することができる。このような併用療法は、本発明の化合物と下記に示す1つ以上の追加的薬剤とを含む単一の薬学的投与製剤を投与すること、および、本発明の化合物と、各追加的薬剤とをそれぞれ別の薬学的投与製剤にして投与することなどを含み得る。例えば、本発明の化合物および化学療法剤、例えば、タキソール(パクリタキセル)、タキソテール、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどを、一緒に単一の投与組成物にして、または各薬剤を個別の経口投与製剤にするか静脈注射によって投与することができる。別々の投与製剤を用いる場合、本発明の化合物、および1つ以上の追加的薬剤は、本質的に同時に、すなわち並行して、または、それぞれ時間をずらして、すなわち、連続的に投与することができ、併用療法は、これらの投与計画をすべて含むと解される。さらに、例えば、これらの化合物は、例えば、本発明の化合物を、可溶性TRAIL、もしくはTRAILの血中濃度を増加させることができるインターフェロン−α、BCGなどの任意の薬剤と組み合わせて、または放射線を介して使用することができるように、直接または間接な様式で死受容体アポトーシス経路を刺激することができる分子と協働することができる。
a)エストロゲン受容体調節剤、
b)アンドロゲン受容体調節剤、
c)レチノイド受容体調節剤、
d)細胞毒性剤、
e)坑増殖剤、
f)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
g)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
h)HIVプロテアーゼ阻害剤、
i)逆転写酵素阻害剤、
k)血管形成阻害剤、
l)PPAR−γアゴニスト、
m)PPAR−δアゴニスト、
n)先天的多剤耐性の阻害剤、
o)制吐剤、
p)貧血治療に有用な薬剤、
q)好中球減少症治療に有用な薬剤、
r)免疫増強薬、
s)ベルケイド(Velcade)およびMG−132(7−Leu−Leu−アルデヒド)などのプロテアソーム阻害剤(Heら、in Oncogene(2004)23,2554−2558参照);
t)HDAC阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、フェニル酪酸、ヒドロアミック酸(hydroamic acid)、テトラペプチドサイクリンなど(Rosatoら、Molecular Cancer Therapeutics 2003,1273−1284参照);
u)プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性阻害剤;
v)E3リガーゼ阻害剤;
w)インターロイキン、TNFなどのサイトカインの放出を誘導し得るか、TRAILなどの死受容体リガンドの放出を誘導し得るインターフェロン−αまたはBCGなどであるが、これらに限定されない免疫系調節剤;
x)ヒト化抗体HGS−ETR1およびHGS−ETR2など、死受容体TRAILおよびTRAILアゴニストの修飾剤;および
または、放射線療法と併用して、またはそれと連続的して。
本発明の核酸塩基オリゴマーと併用して癌および他の新生物を治療することができるビンカアルカロイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、およびアンヒドロビンブラスチンが含まれる。
パクリタキセル、ドキセタキセル、RPR 109881A、SB−T−1213、SB−T−1250、SB−T−101187、BMS−275183、BRT216、DJ−927、MAC−321、IDN5109、およびIDN5390などのタキサンを本発明の化合物と併用して、癌およびその他の腫瘍を治療することができる。タキサン類似体(例えば、BMS−184476、BMS−188797)、および機能的に関連した非タキサン類(例えば、エポチロン(例えば、エポチロンA、エポチロンB(EPO906)、デオキシエポチロンB、およびエポチロンBラクタム(BMS−247550))、エレウテロビン(eleutherobin)、ディスコデルモライド、2−エピ−ディスコデルモライド、2−des−ディスコデルモライド、5−ヒドロキシメチルディスコデルモライド、19−des−アミノカルボニルディスコデルモライド、9(13)−シクロディスコデルモライド、およびラウリマライド(laulimalide)を、本発明の方法および組成物において使用することもできる。
本発明の化合物は、IAP BIRドメインに結合する他の化合物をスクリーニングする方法においても用いることができる。一般的に言えば、本発明の化合物を、IAP BIRドメインに結合する化合物を同定する方法において用いるために、IAPを支持体に結合させ、本発明の化合物をこのアッセイに添加する。あるいは、本発明の化合物を支持体に結合させてよく、IAPを添加する。
本発明の化合物を合成するための一般的方法を以下に示すが、それらは、単に、説明を目的で開示するに過ぎず、いずれか別の方法によって本化合物を作製するための方法を制限するものと解釈されるべきではない。当業者は、本発明の化合物を調製するためにいくつかの方法が利用できることを容易に理解できる。本明細書に開示されたいくつかの中間化合物は、以前、2006年5月17日付けで出願された米国特許出願第11/434,166号に開示されている合成法を用いて合成することができ、この文献の全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
スキーム2は、式Igのビス−アルキニル架橋された化合物を調製するための一般的手順を示す。PG1−Thr−OHをNaHで脱プロトン化し、臭化プロパルギルで処理してThr中間体2(i)を与える。2(i)のカルボン酸を標準的なペプチドカップリング剤で活性化し、中間体1(i)で処理してアミド中間体2(ii)を与える。PG2(R1)N(R2)(H)CCO2Hと2(ii)とのペプチドカップリングは、標準的なペプチドカップリング剤でPG2(R1)N(R2)(H)CCO2Hのカルボン酸を活性化した後、2(ii)を付加して、完全に保護されたアミド2(iii)を得ることによって行われる。ビス−アルキニル架橋部分は、適当なCu触媒を用いて2(iii)のアルキン部分をホモカップリングし、その後、PG2を脱保護することによって調製して、式Igの化合物を与える。
スキーム3は、式Iのジ(ブロモメチル)ベンゼンから生成される化合物を調製するための一般的手順を示す。PG1−Ser−OHをNaHで脱プロトン化し、1,4−ジ(ブロモメチル)ベンゼンで処理してSer中間体3(i)を与える。3(i)のカルボン酸を標準的なペプチドカップリング剤で活性化し、中間体1(i)で処理して中間体3(ii)を与え、これをPG1で脱保護して、アミド中間体3(iii)を与える。PG2(R1)N(R2)(H)CCO2Hと3(iii)とのペプチドカップリングは、PG2(R1)N(R2)(H)CCO2Hのカルボン酸を標準的なペプチドカップリング剤で活性化した後、3(iii)を付加して、完全に保護されたアミドを得ることによって行われ、これをさらにPG2で脱保護して式Ihの化合物を与えることができる。
スキーム4は、式I−fおよびI−gの対称アミドを調製するための一般的手順を示す。PG1−Om(PG2)−OHを標準的なペプチドカップリング剤で活性化し、中間体1(i)で処理した後、PG1の脱保護により、アミド中間体4(i)を与える。PG3(R1)N(R2)(H)CCO2Hと4(i)とのペプチドカップリングは、標準的なペプチドカップリング剤でPG3(R1)N(R2)(H)CCO2Hのカルボン酸を活性化した後、4(i)を付加して、完全に保護されたアミド4(i)を得ることによって行われる。PG2を選択的に除去してアミン中間体4(iii)を与える。4(iii)を0.5等量の活性化アルキル二酸または芳香族二酸で処理した後、PG3の脱保護により、それぞれ式I−jおよびI−kの化合物を与える。
スキーム5は、一般式I−lの対称ウレアを調製するための一般的手順を示す。中間体4(iii)を0.5等量のトリホスゲン、またはトリホスゲン同等物で処理して、保護されたウレア中間体5(i)を与える。PG3を除去し、一般式I−lの化合物を与える。
スキーム6は、一般式1−mおよびI−nの対称エステルの調製を示す。PG1−Ser(PG2)−OHなど、その側鎖上ヒドロキシ部分を提示するアミノ酸誘導体を、標準的なペプチドカップリング試薬で活性化して1(i)で処理し、得られたアミドをPG1で脱保護して、アミン中間体6(i)を得る。標準的なペプチドカップリング剤を用いて、PG3(R1)N(R2)(H)CCO2Hのカルボン酸を活性化し、得られた活性化アミノ酸を6(i)で処理して6(ii)を生じる。PG2を選択的に脱保護し、中間体アルコール6(iii)を与える。6(iii)を0.5等量の活性化ジカルボン酸で処理し、PG3を脱保護して、一般式I−mおよびI−nの化合物を与える。
スキーム7は、一般式1−oの対称アミドの調製を示す。PG1−Glu(PG2)−OHなど、その側鎖上にカルボン酸を提示するアミノ酸誘導体を、標準的なペプチドカップリング試薬で活性化して1(i)で処理し、得られたアミドをPG1で脱保護して、アミン中間体7(ii)得る。標準的なペプチドカップリング剤を用いて、PG3(R3)N(R2)(H)CCO2Hのカルボン酸を活性化した後、7(i)で処理することにより7(ii)を与える。PG2を選択的に脱保護すると、中間体カルボン酸7(iii)を与える。このカルボン酸を標準的なペプチドカップリング剤で活性化し、0.5等量のジアミンで処理して中間体7(iv)を生じる。PG3を脱保護して一般式I−oの化合物を与える。
スキーム8は、式Iiの化合物を調製するための一般的手順を示す。PG1−Ser−OHをNaHで脱プロトン化し、2,2−ビス(ブロモメチル)−1,1’−ビフェニルで処理してSer中間体8(i)を得る。8(i)のカルボン酸を標準的なペプチドカップリング剤で活性化し、中間体1(i)で処理して中間体8(ii)を得、これをPG1で脱保護して、アミド中間体8(iii)を与える。PG2(R1)N(R2)(H)CCO2Hと3(iii)とのペプチドカップリングは、PG2(R1)N(R2)(H)CCO2Hのカルボン酸を標準的なペプチドカップリング剤で活性化した後、3(iii)を付加して、完全に保護されたアミンを与えることによって行われ、これをさらにPG2で脱保護して式Iiの化合物を与えることができる。
スキーム9は、一般式Ipのグリオキサルアミド(glyoxalamide)を調製するための一般的手順を示す。中間体4(iii)を0.5等量の塩化オキサリル、または塩化オキサリル同等物で処理して、保護されたウレア中間体9(i)を与える。PG3を除去して、一般式Ipの化合物を与える。
一般式1gの化合物の三重結合を還元して、一般式1qの化合物を与える。例えば、一般式1gの化合物を、Pd/Cなどの触媒系の存在下、H2ガスで水素添加して一般式Ipの化合物を得る。
Boc:t−ブトキシカルボニル;
CBz:ベンジルオキシカルボニル;
DCM:ジクロロメタン;
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
DTT:ジチオスレイトール;
EDC:3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;
EDTA:エチレンジアミン四酢酸;
Fmoc:N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル);
HBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
HCl:塩酸
HOAc:酢酸;
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
HPLC:高速液体クロマトグラフィ
LCMS:液体クロマトグラフ質量分析;
MeOH:メタノール;
MgSO4:硫酸マグネシウム;
MS:質量分析;
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム;
Pd/C:パラジウム炭素;
TEA:トリエチレンアミン;および
THF:テトラヒドロフラン。
工程1:
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−プロリナールI−1(6.0、30.1mmol)の塩化メチレン溶液に、フェネチルアミン(3.8mL、30.1mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、シアノ水素添加ホウ素ナトリウムを(12.8g、60.2mmol)を加え、この反応混合液を室温で一晩撹拌した。NaHCO3水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、I−2aを無色油として生じる。MS(m/z)M+1=305。
I−2a(6.0g、19.7mmol)の塩化メチレン溶液に、トリエチルアミン(5.5mL、39.5mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(触媒)、およびトリフルオロ酢酸(4.2mL、29.6mmol)を連続的に加え、この反応混合液を室温で3時間撹拌した。NaHCO3水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、I−2bを無色油として生じる。
4NのHClの1,4−ジオキサン(20mL)溶液を、室温にてI−2b(7.4g、18.5mmol)に加え、この溶液を2時間撹拌した後、真空下で濃縮した。エーテルからの結晶化によって、I−2cを白色固体として生じる。MS(m/z)M+1=301。
I−2d(7.2g、21.3mmol)のDMF溶液に、DIPEA(19.0mL、106mmol)、HOBt(4.24g、27.7mmol)、およびHBTU(10.5g、27.7mmol)を連続して加えた。5分間撹拌した後、I−2c(7.1g、27.7mmol)を加え、この反応混合液を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、10%クエン酸、NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、I−3aを白色固体として生じる。
4NのHClの1,4−ジオキサン(15mL)溶液を、室温にてI−3a(10.7g、18.0mmol)に加え、この溶液を2時間撹拌した後、真空下で濃縮した。エーテルからの結晶化によって、I−3bを白色固体として生じる。MS(m/z)M+1=440。
I−3b(8.9g、18.7mmol)のDMF溶液に、DIPEA(16.7mL、93.6mmol)、HOBt(3.7g、24.3mmol)、HBTU(9.2g、24.3mmol)を連続して加えた。5分間撹拌した後、BOC−NMeAlaOH(4.9g、24.3mmol)を加え、この反応混合液を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、10%クエン酸、NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、I−4aを白色固体として与える。
0℃に冷却した、I−4a(8.7g、13.4mmol)のTHF溶液に2NのLiOH(20mL)を加え、この反応液を室温で一晩撹拌した。10%クエン酸でPHを6に調整し、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、I−4bを白色固体として与える。MS(m/z)M+1=625。
工程1:
I−4b(600mg、1.1mmol)のTHF溶液に、DIPEA(240μL、2.3mmol)および塩化ベンゼンスルホニル(160μL、2.2mmol)を連続的に加えた。この反応液を室温で1時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、10%クエン酸およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、2−1を白色固体として生じる。
工程2:
2−1(400mg、0.6mmol)の無水アセトン溶液に、テトラメチルエチレンジアミン(180μL、1.2mmol)および塩化銅(I)(118mg、1.2mmol)を連続的に加えた。この反応液を室温で一晩撹拌し、真空下で溶媒を除去した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、10%クエン酸、NaHCO3、およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、2−1aを白色固体として生じる。
4NのHClのジオキサン(3mL)溶液を、0℃にて2−1a(542mg、0.47mmol)に加えた。この溶液を2時間撹拌した後、真空下で濃縮した。エーテルからの結晶化によって、化合物4.2HClを白色固体として与える。MS(m/z)M+1=1136。
I−4b(900mg、1.7mmol)のDMF溶液に、DIPEA(1.5mL、8.5mmol)、HBTU(841mg、2.2mmol)、およびHOBt(340mg、2.2mmol)を連続的に加えた。5分間撹拌した後、Boc−D−Tyr(Me)−OH(655mg、2.2mmol)を加え、反応混合液をを室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、10%クエン酸、NaHCO3、およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、3−1aを白色固体として生じる。
工程2:
3−1(225mg、0.3mmol)の無水アセトン溶液に、テトラメチルエチレンジアミン(85μL、0.5mmol)および塩化銅(I)(54mg、0.5mmol)を連続的に加え、この反応液を室温で一晩撹拌し、真空下で溶媒を除去した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、10%クエン酸、NaHCO3、およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、3−1aを白色固体として生じる。
4NのHClの1,4−ジオキサン(2mL)溶液を、0℃にて3−1a(150mg、0.1mmol)に加え、この溶液を2時間撹拌した後、真空下で濃縮した。ジエチルエーテルからの結晶化によって、化合物2・2HClを白色固体として得た。MS(m/z)M+1=1210。
工程1:
4−1a(1.6g、3.1mmol)のDMF溶液に、DIPEA(1.3mL、7.5mmol)、HOBt(1.2g、7.8mmol)、およびHBTU(2.9g、7.8mmol)を連続して加えた。5分間撹拌した後、I−2c(1.7g、5.7mmol)を加え、この反応混合液を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、10%クエン酸、NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、4−1bを白色固体として生じる。
4NのHClの1,4−ジオキサン(5mL)溶液を、室温にて4−1b(1.4g、1.3mmol)に加え、この溶液を2時間撹拌した後、真空下で濃縮した。エーテルからの結晶化によって、4−1cを白色固体として生じる。MS(m/z)M+1=877。
工程3:
4−1c(550mg、0.6mmol)のDMF溶液に、DIPEA(550μL、3.1mmol)、HBTU(611mg、1.6mmol)およびHOBt(246mg、1.6mmol)を連続して加えた。5分間撹拌した後、BOC−NMe−AlaOH(327mg、1.6mmol)を加え、この反応混合液を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、10%クエン酸、NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、4−1dを白色固体として与える。
4NのHClの1,4−ジオキサン(5mL)溶液を、室温にて4−1d(520mg、0.4mmol)に加え、この溶液を2時間撹拌した後、真空下で濃縮した。エーテルからの結晶化によって、化合物11・2HClを白色固体として与える。MS(m/z)M+1=1048。
工程1:
BoC−GIu(OBn)−OH(5.55g、16.4mmol)のDMF溶液に、DIPEA(12.5mL、71.8mmol)、HOBt(3.86g、28.6mmol)、およびHBTU(5.43g、14.3mmol)を連続して加えた。5分間撹拌した後、I−2c(3.04g、9.0mmol)を加え、この反応混合液を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、10%クエン酸、NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、5−1aを白色固体として与える。
4NのHClの1,4−ジオキサン(20mL)溶液を、室温にて5−1a(5.2g、8.4mmol)に加え、この溶液を2時間撹拌した後、真空下で濃縮した。エーテルからの結晶化によって、5−1bを白色固体として与える。
Boc−NMe−Ala−OH(2.1g、10.4mmol)のDMF溶液に、DIPEA(10.5mL、60.3mmol)、HBTU(3.0g、9.3mmol)およびHOBt(2.0g、15.3mmol)を連続して加えた。5分間撹拌した後、5−1b(4.7g、8.4mmol)を加え、この反応混合液を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、10%クエン酸、NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、5−1cを白色固体として与える。
5−1c(1.9g、2.8mmol)および10%Pd/C(196mg)の懸濁液を、水素雰囲気下で3時間撹拌した。この反応液をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、5−1dを白色固体として与える。
5−1d(101mg、0.16mmol)のDMF溶液に、DIPEA(200μL、1.1mmol)、HBTU(56mg、0.14mmol)、およびHOBt(24mg、0.18mmol)を連続して加えた。5分間撹拌した後、エチレンジアミン(3.7mg、0.06mmol)を加え、この反応混合液を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、10%クエン酸、NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、5−1eを白色固体として与える。
4NのHClの1,4−ジオキサン(5mL)溶液を、室温にて5−1e(75mg、0.06mmol)に加え、この溶液を2時間撹拌した後、真空下で濃縮した。エーテルからの結晶化によって、化合物18・HClを白色固体として与える。MS(m/z)(M+2)/2=527.3。
工程1:
Boc−L−プロリン(9.36g、43.5mmol)、HOBt(8.0g、52.2mmol)、EDC(10g、52.2mmol)、およびDIPEA(30mL、174mmol)を、N2下で無水ジクロロメタン(200ml)に溶解させ、室温にて10分間撹拌した。次いで、1,2,3,4−R−テトラヒドロナフチルアミン(6.72g、45.6mmol)を加え、この溶液を24時間室温で撹拌し続けた。そして、内容物をEtOAcとともに分液漏斗に入れ、10%クエン酸(2×)、飽和NaHCO3(2×)、およびブラインで洗浄した。有機層を回収し、乾燥させて、減圧下で濃縮して6−1aを与えた。
工程a)の生成物を、50%CH2Cl2/TFA(50mL)で室温にて1時間処理した。揮発分を真空下で除去し、6−1bをTFA塩として与えた。MS(m/z)M+1=245
工程2:
Z−Om(BoC)OH(2.63g、7.2mmol)、HOBt(1.19g、7.8mmol)、HBTU(2.96g、7.8mmol)、およびDIPEA(4.6ml、26mmol)を、N2下で無水DMF(12ml)に溶解させ、室温にて10分間撹拌した。次いで、中間体6−1b(3.0g、6.5mmol)を加え、この溶液を24時間室温で撹拌し続けた。そして、内容物をEtOAcとともに分液漏斗に入れ、10%クエン酸(2×)、飽和NaHCO3(2×)、およびブラインで洗浄した。有機層を回収し、乾燥させて、減圧下で濃縮して6−1cを与えた。
工程a)で得られた生成物を、10mlの50%CH2Cl2/TFAで室温にて1時間処理して、6−1dをTFA塩として得た。MS(m/z)M+1=493。
中間体6−1d(200mg、0.33mmol)、DMAP(5mg、触媒)、およびDIPEA(230μL、1.32mmol)を、N2下で無水ジクロロメタン(5ml)に溶解させ、次いでテレフタル酸クロリド(30mg、0.15mmol)を加え、この溶液を室温にて24時間撹拌した。そして、内容物をEtOAcとともに分液漏斗に入れ、10%クエン酸(2×)、飽和NaHCO3(2×)、およびブラインで洗浄した。有機層を回収し、乾燥させて、減圧下で濃縮して生成物6−1eを黄色油として得た。
6−1e(160mg、0.19mmol)および10%Pd/C(50%H2O、100mg)をN2下、MeOH(10ml)中で混合し、次いでN2をH2で洗い流し、混合液を室温にて24時間撹拌した。この混合液をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を回収し、減圧下で乾燥および濃縮して、生成物6−1fを得た。MS(m/z)M+1=847。
Boc−N−Me−Ala−OH(74mg、0.37mmol)、HOBt(59mg、0.38mmol)、HBTU(144mg、0.38mmol)、およびDIPEA(140μl、0.8mmol)をN2下で無水DMF(5ml)に溶解させ、室温にて10分間撹拌した。次いで、6−1f(135mg、0.16mmol)を加え、この溶液を24時間室温で撹拌し続けた。そして、内容物をEtOAcとともに分液漏斗に入れ、10%クエン酸(2×)、飽和NaHCO3(2×)、およびブラインで洗浄した。有機層を回収し、乾燥させて、減圧下で濃縮して6−1gを与えた。
次に、中間体6−1gを、1,4−ジオキサン中の4N HClで室温にて1時間処理した。ジエチルエーテルで倍散し、化合物15のビス−HCl塩を与えた。MS(m/z)M+1=1017。
7−1a(206mg、0.35mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に、DIPEA(100μL、0.57mmol)およびテレフタル酸クロリド(31.3mg、0.15mmol)を順次加え、反応液を室温で12時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、10%クエン酸、NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製によって、7−1bを白色固体として与えた。
4NのHClの1,4−ジオキサン(1mL)溶液を、室温にて7−1b(16mg、0.01mmol)に加え、この溶液を2時間撹拌した後、真空下で濃縮した。ジエチルエーテルで倍散し、化合物14・2HClを白色固体として与え、MS(m/z)(M+2)/2=546.5であった。
工程a)
10−a(4.90g、6.15mmol)の無水MeOH(120mL)溶液であって、N2下で撹拌されている溶液に10%Pd/C(500mg)を加えた。この反応混合液をH2でパージして、3時間撹拌した後、セライトに通して濾過した。この濾液を真空下で濃縮し、中間体10−bを白色固体として与えた。MS(m/z)M+1=662.4。
0℃に冷却した、10−b(200mg、0.30mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液にEt3N(84μl、0.60mmol)および塩化オキサリル(13μl、0.15mmol)を順次加えた。次いで、この反応液を室温で4時間撹拌した。NaHCO3水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濾過および濃縮した。ヘキサン/テトラヒドロフラン勾配によって溶出させるシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、予想される化合物10−cを白色固体として与えた。
1,4−ジオキサン(3mL)中の4N HClを10−c(95mg、0.07mmol)に加え、この溶液を室温にて2時間撹拌した。減圧下で揮発分を除去し、残留物をジエチルエーテルで倍散して、化合物41をそのビス−HCl塩として与えた。MS(m/z)(M+2)/2=589.4。
11.発現用の分子構築物
GST−XIAP BIR3RING:XIAPコード配列の246〜497位のアミノ酸を、BamH1およびAVA1を介してPGEX2T1にクローニングしたもの。このプラスミドを、タンパク質発現および精製に用いるために大腸菌(E.coli)DH5αに形質転換させた。
蛍光ペプチドプローブFmoc−Ala−Val−Pro−Phe−Tyr(t−Bu)−Leu−Pro−Gly(t−Bu)−Gly−OHを、塩化2−クロロトリチル樹脂(Int.J.Pept.Prot.Res.38:555−561、1991)上で標準的なFmoc化学を用いて調製した。樹脂からの切断は、ジクロロメタン(DCM)中20%酢酸を用いて行い、側鎖を依然としてブロックされた状態にしておいた。ジメチルホルムアミド(DMF)中の過剰なジイソプロピルカルボジイミド(DIC)を室温で用いて、C末端を保護されたカルボン酸を4’−(アミノメチル)フルオレセイン(Molecular Probes、A−1351;Eugene、Oreg.)にカップリングさせ、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM中10%メタノール)によって精製した。DMF中のピペリジン(20%)を用いて、N−末端Fmoc保護基を除去し、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM中20%メタノール、0.5%HOAc)によって精製した。最後に、2.5%の水および2.5%のトリイソプロピルシランを含む95%トリフルオロ酢酸を用いてt−ブチル側鎖保護基を除去した。得られたペプチドは、HPLCでは単一のピークを示した(純度>95%)。
A.組換えタンパク質の発現
グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)で標識したタンパク質を大腸菌の菌株DH−5αで発現させた。全長XIAPを発現させるには、XIAP−BIRドメインであるcIAP−1、cIAP−2、およびLivinで形質転換された細菌のそれぞれ、またはそれらを組み合わせたものを、50μg/mlのアンピシリンを補ったルリア培地(LB)中で37℃にて一晩培養した。次いで、一晩たった培養液を、新しいLBアンピシリン捕捉培地で25倍に希釈し、細菌をA600=0.6になるまで増殖させてから、1mMのイソプロピル−D−1−チオガラクトピラノシドによって3時間誘導した。誘導したところで、細胞を5000RPMで10分間遠心分離し、培地を除去した。1リットルの培養液から得られた各ペレットに10mlの溶菌用緩衝剤(50mM トリス−HCl、200mM NaCl、1mM DTT、1mM PMSF、2mg/mlのリゾチーム、100μg/ml)を加え、ゆっくりと振とうさせながら、4℃でインキュベートした。20分間インキュベートした後、細胞懸濁液を−80℃に一晩置くか、必要になるまで置いた。
組換えタンパク質の精製には、IPTGで誘導した細胞の溶解物を融解し、ボルテックスした後、液体窒素中での瞬間冷凍による破壊を、各融解後にボルテックスしながら2度行った。Bio−Neb細胞破壊装置(Glas−col)セットで、100psiにて窒素ガスを用いて4回抽出を行うことによってさらに細胞を破壊した。抽出物を、SS−34Beckmanロータで4℃にて15000RPMで30分間遠心分離して清澄化した。次いで、得られた上清を、500mlの細胞培養液(全長XIAPについて1000mlの培養液)あたり2mlのグルタチオン−セファロースビーズ(Pharmacia)と4℃で1時間混合した。その後、1×トリス緩衝食塩水(TBS)でビーズを3回洗浄して非結合タンパク質を除去した。残ったタンパク質を、10mMの還元グルタチオンを含む、2mlの50mMのトリス(pH8.0)で2回洗浄して溶出させた。溶出したタンパク質をまとめ、604g/リットルの硫酸アンモニウムで沈殿させ、得られたペレットを適当な緩衝剤に再懸濁した。SDS−PAGEによって判定したところ、精製されたタンパク質は>90%の純度であった。精製されたタンパク質のタンパク質濃度をBradford法から決定した。
14.蛍光偏光による競合アッセイ
すべてのアッセイについて、485nmに設定された励起フィルター、および535nmに設定された発光フィルターをもつTecan Polarion機器を用いて、蛍光および蛍光偏光を評価した。各アッセイについて、蛍光プローブ存在下で単独でインキュベートしたときに直線的な用量−応答シグナルとなるように、選択したタンパク質を滴定して、標的タンパク質の濃度をまず確認した。これらの条件を確認する際、化合物の性能(IC50)および選択性を、固定された所定量の標的タンパク質および蛍光プローブの存在下、および選択された化合物の10段階希釈で評価した。各IC50曲線について、アッセイを以下のように行った:50mM MES緩衝剤(pH6.5)中25μl/ウェルの希釈化合物を、黒色の96ウェルプレートに加え、次に、50mM MES(pH6.5)中0.5mg/mlのウシ血清アルブミン(BSA)を25μl/ウェルずつ加えた。化合物/BSA溶液単独の読み取りを行うことによって、各化合物についての自己蛍光をまず測定した。次いで、0.05mg/mlのBSAを含む50mM MESに希釈した25μlのフルオレセインプローブを加えて、フルオレセインシグナルの消光を検出するための読み取りを行った。最後に、0.05mg/mlのBSAを含む50mM MESで適当な濃度に希釈した25μl/ウェルの標的タンパク質または対照タンパク質(GST−BIR)を加えて、蛍光偏光を評価した。
各アッセイについて、相対的な偏光−蛍光単位を、化合物の最終濃度、およびGrad padプリズムソフトウエアおよび/またはCambridgeソフトを用いて計算したIC50に対してプロットした。ki値は、上記したように、およびNikolovska−Coleska、Z.(2004)Anal Biochem 332、261−27に記載された等式に従って計算したIC50値から得た。
XIAP−Bir2に対する選択された化合物の相対的活性を決定するために、本発明者らは、カスパーゼ−3を、XIAPリンカー−bir2、XIAPリンカーBir2−Bir3−RING、または全長XIAPのGST融合タンパク質によって阻害するインビトロアッセイをセットアップした。カスパーゼ3(0.125μl)および12.25〜34.25nM(最終濃度)のGST−XIAP融合タンパク質(GST−Bir2、GST−Bir2Bir3RING、または全長XIAP)を、化合物を段階希釈したもの(200μM−5pM)と一緒にインキュベートした。25μlの0.4mM DEVD−AMC溶液で覆って、カスパーゼ3の活性を測定した。最終反応容量は100μlであった。すべての希釈は、カスパーゼ緩衝剤(50mM Hepes、pH7.4、100mM NaCl、10%ショ糖、1mM EDTA、10mM DTT、0.1%CHAPS(Stennicke、H.R.およびSalvesen、G.S.(1997).Biochemical characteristics of caspase−3,−6,−7,and−8.J.Biol.Chem.272,25719−25723)で行った。
17.細胞抽出物(アポトソーム)を用いたカスパーゼ抑制解除アッセイ
100μgの293細胞S100抽出物および0.25μM〜2μMのGST−XIAP融合タンパク質(XIAP−Bir3RING、XIAP−リンカーBir2Bir3RING、または全長XIAP)を、化合物の連続希釈物(40μM〜5pM)と一緒にインキュベートした。抽出物に存在するカスパーゼを、1mM dATP、0.1mM ALLN、133μgのチトクロームC(最終濃度)を加えることによって活性化して、37℃で25分間インキュベートした。すべての反応および希釈には、S100緩衝剤(50mM Pipes pH7.0、50mM KCl、0.5mM EGTA pH8.0、2mM MgCl2に、1/1000希釈の2mg/mlサイトカラシンB、2mg/mlキモスタチン、ロイペプチン、ペプスタチン、アンチパイン、0.1MのPMSF、1M DTTを補ったもの)を用いた。最終反応容量は30μlであった。カスパーゼ−3の活性を、30μlの0.4mM DEVD−AMC溶液で覆って測定した。放出されたAMC切断を、TECAN分光光度計で360nm励起および444nm発光にて、1時間の動力学的サイクル(kinetic cycle)で、5分毎に読み取りを行って測定した。カスパーゼ活性を、AMC蛍光/秒のV0として計算した。本発明者らの化合物のカスパーゼ抑制解除を、完全に活性化された抽出物およびXIAP融合タンパク質の存在によって抑制された抽出物と比較した。
A.細胞培養
MDA−MD−231(乳)およびSKOV−3(卵巣)癌細胞を、10%FBSおよび100単位/mlのペニシリンおよびストレプトマイシンを補ったRPMI1640培地で培養した。
MDA−MB−231細胞、SKOV−3細胞、H460細胞、PC3細胞、HCT−116細胞、およびSW480細胞を含む、いくつかの細胞で生死判別試験を行った。細胞を96ウェルプレートに、それぞれの密度が、1ウェルあたり5000細胞および2000細胞になるよう播種し、5%CO2存在下、37℃で24時間インキュベートした。選択化合物を、0.01μMから100μMまでのさまざまな濃度範囲で培地に希釈した。希釈した化合物をMDA−MB−231細胞に加えた。MDA−MB−231細胞、SKOV−3細胞、H460細胞、PC3細胞、HCT−116細胞、およびSW480細胞について、化合物を単独または1〜3ng/mlのTRAIL存在下のいずかで加えた。72時間後、細胞の生存率を、MTTによるアッセイによって評価した。選択化合物のMDA細胞株およびSKOV3細胞株に対するIC50を表13に示す。
処理の1日前に、100μlの培地を含む、白色の組織培養用処理済み96ウェルプレートに1ウェル当たり10000細胞を播種した。化合物処理の当日、化合物を細胞培養用培地で、作業用保存濃度である×2に希釈し、100μlの希釈化合物を各ウェルに加え、プレートを5%CO2存在下、37℃で5時間インキュベートした。インキュベートしたところで、200μlの冷トリス緩衝食塩水(TBS)緩衝剤でプレートを2回洗浄した。50μlのカスパーゼアッセイ緩衝剤(20mM Tris−HCl pH7.4、0.1%NP−40、0.1%Chaps、1mM DTT、0.1mM PMSF、2mg/mlのキモスタチン、ロイペプチン、ペプスタチン、アンチパイン)で細胞を溶解してから、4℃で振とうしながら30分間インキュベートした。45μlのカスパーゼアッセイ緩衝剤、および5μlの1mg/mlにしたAc−DEVD−AMCを各ウェルに加えて、プレートを振とうしながら、37℃で16時間インキュベートした。放出AMCの量を、360nmおよび444nmに設定された励起および発光のフィルターを用いてTECAN分光光度計で測定した。カスパーゼ−3活性の割合を、未処理細胞で得られたシグナルとの比較で表した。
A.XIAPおよびPARP/カスパーゼ−3/カスパーゼ−9の検出
細胞で発現されたXIAPおよびPARPの検出をウエスタンブロッティングで行った。細胞を60mmウェル(6ウェル培養皿)中で300000細胞/ウェルになるよう播種した。翌日、細胞を、指定された濃度の選択化合物で処理した。24時間後、細胞をトリプシン処理し、4℃にて1800rpmで遠心分離して沈殿させた。生じたペレットを冷TBSで2回リンスした。最終洗浄した細胞ペレットを250μlの溶解緩衝剤(NP−40、グリセロール、1%のプロテアーゼ阻害剤混合液(Sigma))で溶菌し、ゆっくりと振とうしながら25分間4℃に置いた。細胞抽出物を4℃にて10000rpmで10分間遠心分離した。上清およびペレットの両方を、下記のようなウエスタンブロッティング解析のために保存した。上清からタンパク質の含有量を評価し、約50μgのタンパク質を10%SDS−PAGE上で分画した。ペレットを溶解緩衝剤で洗浄し、50μlのLamelli緩衝剤1×に再懸濁し、煮沸した後SDS−PAGEで分画した。電気泳動にあたっては、0.6Aで2時間、各ゲルを、ニトロセルロース膜上にエレクトロトランスファーした。膜の非特異的部位を、TBST(0.1%(v/v)Tween−20を含むTBS)中5%スキムミルクで室温にて1時間ブロックした。タンパク質の免疫検出には、膜を、XIAPに対して生成させた一次抗体(Becton−Dickisonから入手したクローン48)、またはCell signalから入手したPARPに対する一次抗体とともに一晩インキュベートし、またはカスパーゼ−3もしくはカスパーゼ−9の一次抗体を、以下の希釈で振とうしながら4℃にてインキュベートした:
XIAPクローン80(Becton−Dickinson)...1/2500
PARP(Cell Signal)..............1/2500
カスパーゼ3(Sigma)..................1/1500
カスパーゼ9(Upstate)................1/1000
一晩インキュベートして、膜にTBST中で15分間の洗浄を3回受けさせた後、HRP−酵素にカップリングして1/5000に希釈した二次抗体(Chemicon)の存在下、室温にて1時間インキュベートした。インキュベートして、各膜をTBSTで3回洗浄し、免疫反応性バンドを、発光基質(ECLキット、Amersham)を加え、さまざまな露光時間でX線フィルム上のシグナルを捕捉することによって検出した。活性化合物は、PARPおよびXIAPの切断を誘導し、また、XIAPを不溶性の区分に移動させることが明らかになった。
中空糸インビボモデルを用い、単一剤療法または選択細胞毒性剤との併用療法として、選択化合物の選択細胞株に対するインビボにおける有効性を明らかにした。1日目には、選択細胞株を培養して、中空糸を細胞密度が約40,000細胞/糸になるよう充填した。手術の当日(4日目)、28〜35gのNu/Nu CD−1雄マウスの皮下に3種類の糸を埋め込んだ。5日目に、マウスは、対照の賦形剤および選択化合物を適当な濃度で含む賦形剤の静脈内または皮下経路を介した毎日の注射、および/または腹腔内経路を介した細胞毒性剤の注射を受け始めた。非連続的治療の7日目に、動物を犠牲にし、各糸を取り出して、残った細胞の代謝生存率をMTTアッセイによって決定する。化合物の有効性は、賦形剤処理された動物から取り出した糸を含む細胞から得られたMTT値と、化合物単独、または細胞毒性剤と併用して付与された化合物で処理された動物から得られたMTT値との間の差として定義される。
雌のヌードマウスの右側腹部の真皮下に2×10のHCT−116を投与した。26日目に、腫瘍は約90mmであったが、腫瘍サイズに基づいた釣り合い型設計を用いて動物をグループ分けした。その時に、マイトマイシン−Cおよび化合物23による治療を開始した。マイトマイシン−Cを、月曜日から金曜日まで2週間、1mg/kgずつ腹腔内に投与した。化合物23は、実験期間中、週に5回、1mg/kgまたは5mg/kgずつ静脈内に投与した。腫瘍の測定を週に2回行った。図1に示すように、化合物23は、用量が増加するにつれて、マイトマイシン−Cと併用すると高い抗腫瘍効果を示し、5mg/kgでは、1mg/kg用量と比較して優れた抗腫瘍効果を示した。
選択した化合物を通常の食塩水または適当な賦形剤に溶解して、さまざまな用量にして、静脈内ボーラス、静脈内注入、経口、および皮下注射など、さまざまな投与経路を用いて投与した。
Claims (92)
- 式I:
nは0または1であり;
mは0、1、または2であり;
pは1または2であり;
YはNH、O、またはSであり;
AおよびA1は:
1)−CH2−、
2)−CH2CH2−、
3)−C(CH3)2−、
4)−CH(C1−C6アルキル)−、
5)−CH(C3−C7シクロアルキル)−、
6)−C3−C7シクロアルキル−、
7)−CH(C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル)−、または
8)−C(O)−
から独立して選択され;
BおよびB1は、独立して、C1−C6アルキルであり;
BGは、
1)−X−L−X1−であるか;または
BGは、
XおよびX1は:
1)O、NR13、S、
Lは:
1)−C1−C10アルキル−、
2)−C2−C6アルケニル−、
3)−C2−C4アルキニル−、
4)−C3−C7シクロアルキル−、
5)−フェニル−、
6)−ビフェニル−、
7)−ヘテロアリール−、
8)−ヘテロシクリル−、
9)−C1−C6アルキル−(C2−C6アルケニル)−C1−C6アルキル−、
10)−C1−C6アルキル−(C2−C4アルキニル)−C1−C6アルキル、
11)−C1−C6アルキル−(C3−C7シクロアルキル)−C1−C6アルキル、
12)−C1−C6アルキル−フェニル−C1−C6アルキル、
13)−C1−C6アルキル−ビフェニル−C1−C6アルキル、
14)−C1−C6アルキル−ヘテロアリール−C1−C6アルキル、
15)−C1−C6アルキル ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、または
16)−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル
から選択され;
R1、R100、R2、およびR200は:
1)H、または
2)任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されているC1−C6アルキル
から独立して選択され;
QおよびQ1は、それぞれ独立して、
1)NR4R5、
2)OR11、もしくは
3)S(O)mR11であるか;または
QおよびQ1は、それぞれ独立して、
式中、Gは、S、N、またはOから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を任意選択的に取り込む5、6、または7員環であって、任意選択的には1つ以上のR12置換基で置換されている環であり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、
1)H、
2)ハロアルキル、
3)←C1−C6アルキル、
4)←C2−C6アルケニル、
5)←C2−C4アルキニル、
6)←C3−C7シクロアルキル、
7)←C3−C7シクロアルケニル、
8)←アリール、
9)←ヘテロアリール、
10)←ヘテロシクリル、
11)←ヘテロビシクリル、
12)←C(O)−R11、
13)←C(O)O−R11、
14)←C(=Y)NR8R9、または
15)←S(O)2−R11であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R6は、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)ハロアルキル、
5)C1−C6アルキル、
6)C2−C6アルケニル、
7)C2−C4アルキニル、
8)C3−C7シクロアルキル、
9)C3−C7シクロアルケニル、
10)アリール、
11)ヘテロアリール、
12)ヘテロシクリル、
13)ヘテロビシクリル、
14)OR7、
15)S(O)mR7、
16)NR8R9、
17)NR8S(O)2R11、
18)COR7、
19)C(O)OR7、
20)CONR8R9、
21)S(O)2NR8R9、
22)OC(O)R7、
23)OC(O)Y−R11、
24)SC(O)R7、または
25)NC(Y)NR8R9であり、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R7は、
1)H、
2)ハロアルキル
3)C1−C6アルキル、
4)C2−C6アルケニル、
5)C2−C4アルキニル、
6)C3−C7シクロアルキル、
7)C3−C7シクロアルケニル、
8)アリール、
9)ヘテロアリール、
10)ヘテロシクリル、
11)ヘテロビシクリル、
12)R8R9NC(=Y)、または
13)C1−C6アルキル−C2−C4アルケニル、または
14)C1−C6アルキル−C2−C4アルキニルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R8およびR9は、それぞれ独立して、
1)H、
2)ハロアルキル、
3)C1−C6アルキル、
4)C2−C6アルケニル、
5)C2−C4アルキニル、
6)C3−C7シクロアルキル、
7)C3−C7シクロアルケニル、
8)アリール、
9)ヘテロアリール、
10)ヘテロシクリル、
11)ヘテロビシクリル、
12)C(O)R11、
13)C(O)Y−R11、または
14)S(O)2−R11であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されているか;
または、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子とともに、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されている5、6、または7員のヘテロ環を形成し;
R10は、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)B(OR13)(OR14)、
5)C1−C6アルキル、
6)C2−C6アルケニル、
7)C2−C4アルキニル、
8)C3−C7シクロアルキル、
9)C3−C7シクロアルケニル、
10)ハロアルキル、
11)OR7、
12)NR8R9、
13)SR7、
14)COR7、
15)C(O)OR7、
16)S(O)mR7、
17)CONR8R9、
18)S(O)2NR8R9、
19)アリール、
20)ヘテロアリール、
21)ヘテロシクリル、または
22)ヘテロビシクリルであり
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており;
R11は、
1)ハロアルキル
2)C1−C6アルキル、
3)C2−C6アルケニル、
4)C2−C4アルキニル、
5)C3−C7シクロアルキル、
6)C3−C7シクロアルケニル、
7)アリール、
8)ヘテロアリール、
9)ヘテロシクリル、または
10)ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R12は、
1)ハロアルキル
2)C1−C6アルキル、
3)C2−C6アルケニル、
4)C2−C4アルキニル、
5)C3−C7シクロアルキル、
6)C3−C7シクロアルケニル、
7)アリール、
8)ヘテロアリール、
9)ヘテロシクリル、
10)ヘテロビシクリル、
11)C(O)−R11、
12)C(O)O−R11、
13)C(O)NR8R9、
14)S(O)m−R11、または
15)C(=Y)NR8R9であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R13およびR14は、それぞれ独立して、
1)H、もしくは
2)C1−C6アルキルであるか、または、
R13およびR14は結合して、ヘテロ環またはヘテロビシクリル環を形成している)
で表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体、またはその塩;
または、プロドラッグ;あるいは、検出可能な標識もしくはアフィニティ標識で標識されている式Iの化合物。 - 塩である、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- nが1である、請求項1に記載の化合物。
- AおよびA1がともにCH2である、請求項1に記載の化合物。
- AおよびA1がともにC=Oである、請求項1に記載の化合物。
- BおよびB1がともにC1−C4アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- BGが−X−L−X1−である、請求項1に記載の化合物。
- Lが、
1)−C1−C10アルキル−、
2)−C2−C4アルキニル−、
3)−フェニル−、
4)−ビフェニル−、
5)−C1−C6アルキル−(C2−C4アルキニル)−C1−C6アルキル、
6)−C1−C6アルキル−フェニル−C1−C6アルキル、
7)−C1−C6アルキル−ビフェニル−C1−C6アルキル、または
8)−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Lが、
1)−C1−C10アルキル−、
2)−フェニル−、
3)−ビフェニル−、
4)−CH2−(C2−C4アルキニル)−CH2−、
5)−CH2−フェニル−CH2−、
6)−CH2−ビフェニル−CH2−、または
7)−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル
から選択される、請求項18に記載の化合物。 - rが、整数1、2、3、4、5、6、7または8である、請求項20に記載の化合物。
- R1およびR100がともにC1−C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR100がともにCH3である、請求項28に記載の化合物。
- R2およびR200がともにC1−C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR200がともにCH3である、請求項30に記載の化合物。
- QおよびQ1がともにNR4R5であり、式中、R4およびR5は請求項1で定義されている通りである、請求項1に記載の化合物。
- AおよびA1がともにC=Oであり、R4がHであり、かつ、R5が
1)ハロアルキル、
2)←C1−C6アルキル、
3)←C2−C6アルケニル、
4)←C2−C4アルキニル、
5)←C3−C7シクロアルキル、
6)←C3−C7シクロアルケニル、
7)←アリール、
8)←ヘテロアリール、
9)←ヘテロシクリル、または
10)←ヘテロビシクリル
から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており、ここで、R6およびR10は、請求項1において定義されている、請求項32に記載の化合物。 - R4がHであり、かつ、R5が、
1)←C3−C7シクロアルキル、
2)←C3−C7シクロアルケニル、
3)←アリール、
4)←ヘテロアリール、
5)←ヘテロシクリル、または
6)←ヘテロビシクリル
から選択される、請求項33に記載の化合物。 - R4がHであり、かつR5がアリールである、請求項34に記載の化合物。
- AおよびA1がともにCH2であり、そしてR4およびR5が、それぞれ独立して、
1)H、
2)ハロアルキル、
3)←C1−C6アルキル、
4)←C2−C6アルケニル、
5)←C2−C4アルキニル、
6)←C3−C7シクロアルキル、
7)←C3−C7シクロアルケニル、
8)←アリール、
9)←ヘテロアリール、
10)←ヘテロシクリル、
11)←ヘテロビシクリル、
12)←C(O)−R11、
13)←C(O)O−R11、
13)←C(=Y)NR8R9、または
14)←S(O)2−R11であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
Y、R6、R8、R9、R10、およびR11は請求項1で定義されている通りである、請求項32に記載の化合物。 - R4およびR5が、独立して、
1)H、
2)←C1−C6アルキル、
3)←C(O)−R11、
4)←C(O)O−R11、または
5)←S(O)2−R11
から選択され、アルキルはR6置換基で置換されており;
R6、およびR11は請求項1で定義されている通りである、請求項38に記載の化合物。 - R4が、
1)H、
2)←C(O)−R11、
3)←C(O)O−R11、または
4)←S(O)2−R11であり、かつ、
R5が、フェニルで置換されたC1−C6アルキルであり;
R11は請求項1で定義されている通りである、請求項39に記載の化合物。 - R11が、
1)ハロアルキル、
2)C1−C6アルキル、
3)C2−C6アルケニル、
4)C2−C4アルキニル、
5)アリール、
6)ヘテロアリール、
7)ヘテロシクリル、または
8)ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R6およびR10は請求項1で定義されている通りである、請求項38に記載の化合物。 - R11が、
1)ハロアルキル、
2)C1−C6アルキル、
3)アリール、
4)ヘテロアリール、または
5)ヘテロシクリルであり、
アルキルは、任意選択的には1つまたは2つのR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、1つのR10置換基で置換されており;
R6およびR10は請求項1で定義されている通りである、請求項42に記載の化合物。 - R11が、
1)ハロアルキル、
2)任意選択的には1つまたは2つのR6置換基で置換されているC1−C6アルキル、または
3)任意選択的には1つのR10置換基で置換されているフェニルであり、
R6およびR10は請求項1で定義されている通りである、請求項43に記載の化合物。 - R6が、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)アリール、
5)ヘテロアリール、
6)ヘテロシクリル、
7)ヘテロビシクリル、
8)OR7、
9)SR7、または
10)NR8R9であり、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R7、R8、R9、およびR10は請求項1で定義されている通りである、請求項38に記載の化合物。 - R6が、
1)ハロゲン、
2)アリール、または
3)NR8R9であり、
アリールは、任意選択的には1つのR10置換基で置換されており;
R8、R9、およびR10は請求項1で定義されている通りである、請求項45に記載の化合物。 - R6が、
1)ハロゲン、
2)フェニル、または
3)NR8R9であり、
フェニルは、任意選択的には1つのR10置換基で置換されており;
R8、およびR9は請求項1で定義されている通りである、請求項46に記載の化合物。 - R8およびR9が、それぞれ独立して、
1)H、
2)ハロアルキル、
3)C1−C6アルキル、
4)C2−C6アルケニル、
5)C2−C4アルキニル、
6)C3−C7シクロアルキル、または
7)C3−C7シクロアルケニルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており;
R6置換基は請求項1で定義されている通りである、請求項38に記載の化合物。 - R8およびR9が、それぞれ独立して、
1)H、または
2)C1−C6アルキルであり、
アルキルは、任意選択的にはアリールで置換されている、請求項48に記載の化合物。 - R10が、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)ハロアルキル、
5)OR7、
6)NR8R9、または
7)SR7であり、
R7、R8、およびR9は請求項1で定義されている通りである、請求項38に記載の化合物。 - R10が、
1)ハロゲン、または
2)OC1−C6アルキル
である、請求項50に記載の化合物。 - 式I:
nは1であり;
mは0、1、または2であり;
YはNH、O、またはSであり;
AおよびA1は、独立して:
1)−CH2−、または
2)−C(O)−
から選択され;
BおよびB1は、独立して、C1−C6アルキルであり;
BGは、
1)−X−L−X1−であるか;または
BGは、
XおよびX1は、独立して:
1)O、NH、S、
Lは:
1)−C1−C10アルキル−、
2)−C2−C6アルケニル−、
3)−C2−C4アルキニル−、
4)−C3−C7シクロアルキル−、
5)−フェニル−、
6)−ビフェニル−、
7)−ヘテロアリール−、
8)−ヘテロシクリル−、
9)−C1−C6アルキル−(C2−C6アルケニル)−C1−C6アルキル、
10)−C1−C6アルキル−(C2−C4アルキニル)−C1−C6アルキル、
11)−C1−C6アルキル−(C3−C7シクロアルキル)−C1−C6アルキル、
12)−C1−C6アルキル−フェニル−C1−C6アルキル、
13)−C1−C6アルキル−ビフェニル−C1−C6アルキル、
14)−C1−C6アルキル−ヘテロアリール−C1−C6アルキル、
15)−C1−C6アルキル ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、または
16)−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル
から選択され;
R1、R100、R2、およびR200は、独立して:
1)H、または
2)任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されているC1−C6アルキル
から選択され;
QおよびQ1は、それぞれ独立して、NR4R5であり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、
1)H、
2)ハロアルキル、
3)←C1−C6アルキル、
4)←C2−C6アルケニル、
5)←C2−C4アルキニル、
6)←C3−C7シクロアルキル、
7)←C3−C7シクロアルケニル、
8)←アリール、
9)←ヘテロアリール、
10)←ヘテロシクリル、
11)←ヘテロビシクリル、
12)←C(O)−R11、
13)←C(O)O−R11、
14)←C(=Y)NR8R9、または
15)←S(O)2−R11であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R6は、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)ハロアルキル、
5)C1−C6アルキル、
6)C2−C6アルケニル、
7)C2−C4アルキニル、
8)C3−C7シクロアルキル、
9)C3−C7シクロアルケニル、
10)アリール、
11)ヘテロアリール、
12)ヘテロシクリル、
13)ヘテロビシクリル、
14)OR7、
15)S(O)mR7、
16)NR8R9、
17)NR8S(O)2R11、
18)COR7、
19)C(O)OR7、
20)CONR8R9、
21)S(O)2NR8R9、
22)OC(O)R7、
23)OC(O)Y−R11、
24)SC(O)R7、または
25)NC(Y)NR8R9であり、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R7は、
1)H、
2)ハロアルキル
3)C1−C6アルキル、
4)C2−C6アルケニル、
5)C2−C4アルキニル、
6)C3−C7シクロアルキル、
7)C3−C7シクロアルケニル、
8)アリール、
9)ヘテロアリール、
10)ヘテロシクリル、
11)ヘテロビシクリル、
12)R8R9NC(=Y)、または
13)C1−C6アルキル−C2−C4アルケニル、または
14)C1−C6アルキル−C2−C4アルキニルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R8およびR9は、それぞれ独立して、
1)H、
2)ハロアルキル、
3)C1−C6アルキル、
4)C2−C6アルケニル、
5)C2−C4アルキニル、
6)C3−C7シクロアルキル、
7)C3−C7シクロアルケニル、
8)アリール、
9)ヘテロアリール、
10)ヘテロシクリル、
11)ヘテロビシクリル、
12)C(O)R11、
13)C(O)Y−R11、または
14)S(O)2−R11であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されているか;
または、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子とともに、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されている5、6、または7員のヘテロ環を形成し;
R10は、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)B(OR13)(OR14)、
5)C1−C6アルキル、
6)C2−C6アルケニル、
7)C2−C4アルキニル、
8)C3−C7シクロアルキル、
9)C3−C7シクロアルケニル、
10)ハロアルキル、
11)OR7、
12)NR8R9、
13)SR7、
14)COR7、
15)C(O)OR7、
16)S(O)mR7、
17)CONR8R9、
18)S(O)2NR8R9、
19)アリール、
20)ヘテロアリール、
21)ヘテロシクリル、または
22)ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており;
R11は、
1)ハロアルキル
2)C1−C6アルキル、
3)C2−C6アルケニル、
4)C2−C4アルキニル、
5)C3−C7シクロアルキル、
6)C3−C7シクロアルケニル、
7)アリール、
8)ヘテロアリール、
9)ヘテロシクリル、または
10)ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されている)で表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体、またはその塩;
または、プロドラッグ;あるいは、検出可能な標識もしくはアフィニティ標識で標識されている式Iの化合物。 - 式中:
n=1であり;
AおよびA1はともにC=Oであり、
BおよびB1は、独立して、C1−C4アルキルであり;
BGは、−X−L−X1であるか;または
BGは、
XおよびX1は、独立して:
1)O、
Lは:
1)−C1−C10アルキル−、
2)−フェニル−、
3)−ビフェニル−、
4)−CH2−(C2−C4アルキニル)−CH2−、
5)−CH2−フェニル−CH2−、
6)−CH2−ビフェニル−CH2−、または
7)−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル
から選択され;
R1、R100、R2、およびR200は、それぞれ独立してCH3であり;
QおよびQ1はともにNR4R5であり;
R4はHであり、かつ、
R5は:
1)←C3−C7シクロアルキル、
2)←C3−C7シクロアルケニル、
3)←アリール、
4)←ヘテロアリール、
5)←ヘテロシクリル、または
6)←ヘテロビシクリル
である、請求項53に記載の化合物。 - 式中:
n=1であり;
AおよびA1はともにCH2であり、
BおよびB1は、独立してC1−C4アルキルであり;
BGは、−X−L−X1であるか;または
BGは、
XおよびX1は、独立して:
1)O、
Lは:
1)−C1−C10アルキル−、
2)−フェニル−、
3)−ビフェニル−、
4)−CH2−(C2−C4アルキニル)−CH2−、
5)−CH2−フェニル−CH2−、
6)−CH2−ビフェニル−CH2−、または
7)−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル
から選択され;
R1、R100、R2、およびR200は、それぞれ独立してCH3であり;
QおよびQ1はともにNR4R5であり;
R4は
1)H、
2)←C(O)−R11、
3)←C(O)O−R11、または
4)←S(O)2−R11であり、かつ、
R5は、フェニルで置換されているC1−C6アルキルであり、
R11はここで定義されている通りである;
R11は、
1)ハロアルキル
2)C1−C6アルキル、
3)アリール、
4)ヘテロアリール、または
5)ヘテロシクリルであり、
アルキルは、任意選択的には1つまたは2つのR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、1つのR10置換基で置換されており;
R6およびR10はここで定義されている通りであり;
R6は、
1)ハロゲン、
2)アリール、または
3)NR8R9であり、
アリールは、任意選択的には1つのR10置換基で置換されており;
R8、R9、およびR10はここで定義されている通りであり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、
1)H、
2)ハロアルキル、
3)C1−C6アルキル、
4)C2−C6アルケニル、
5)C2−C4アルキニル、
6)C3−C7シクロアルキル、または
7)C3−C7シクロアルケニルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており;
R6はここで定義されている通りであり;
R10は、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)ハロアルキル、
5)OR7、
6)NR8R9、または
7)SR7であり、
R7、R8、およびR9はここで定義されている通りである;
請求項53に記載の化合物。 - 式中:
n=1であり;
AおよびA1はともにCH2であり;
BおよびB1は、独立してC1−C4アルキルであり;
BGは、−X−L−X1であるか;または
BGは、
XおよびX1は、独立して:
1)O、
Lは:
1)−C1−C10アルキル−、
2)−フェニル−、
3)−ビフェニル−、
4)−CH2−(C2−C4アルキニル)−CH2−、
5)−CH2−フェニル−CH2−、
6)−CH2−ビフェニル−CH2−、または
7)−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル−
から選択され;
R1、R100、R2、およびR200は、それぞれ独立してCH3であり;
QおよびQ1はともにNR4R5であり;
R4は
1)H、
2)←C(O)−R11、
3)←C(O)O−R11、または
4)←S(O)2−R11であり、かつ、
R5は
R11はここで定義されている通りであり;
R11は、
1)ハロアルキル
2)任意選択的には1つまたは2つのR6置換基で置換されているC1−C6アルキル、または
3)任意選択的には1つのR10置換基で置換されているフェニルであり;
R6およびR10置換基はここで定義されている通りであり;
R6は、
1)ハロゲン、
2)フェニル、または
3)NR8R9であり、
フェニルは、任意選択的には1つのR10置換基で置換されており;
R8およびR9は、ここで定義されている通りであり;
R8およびR9は、独立して、
1)H、または
2)C1−C6アルキルであり、
アルキルは、任意選択的にはアリールで置換されており、かつ
R10は、
1)ハロゲン、または
2)OC1−C6アルキルである;
請求項56に記載の化合物。 - 式中:
n=1であり;
AおよびA1はともにCH2であり、
BおよびB1は、独立してC1−C4アルキルであり;
BGは、−X−L−X1であるか;または
BGは、
XおよびX1は、独立して:
1)O、
Lは:
1)−C1−C10アルキル−、
2)−フェニル−、
3)−ビフェニル−、
4)−CH2−(C2−C4アルキニル)−CH2−、
5)−CH2−フェニル−CH2−、
6)−CH2−ビフェニル−CH2−、または
7)−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル−
から選択され;
R1、R100、R2、およびR200は、それぞれ独立してCH3であり;
QおよびQ1は、独立して、以下の群:
請求項57に記載の化合物。 - M1はM2と同じである、請求項59に記載の化合物。
- M1はM2と異なっている、請求項59に記載の化合物。
- IAP機能を調節する方法であって、BIR結合タンパク質がIAP BIRドメインに結合するのを阻止してIAP機能を調節するために、細胞を請求項1に記載の化合物と接触させることを含む方法。
- 式I:
nは0または1であり;
mは0、1、または2であり;
pは1または2であり;
YはNH、O、またはSであり;
AおよびA1は、独立して:
1)−CH2−、
2)−CH2CH2−、
3)−C(CH3)2−、
4)−CH(C1−C6アルキル)−、
5)−CH(C3−C7シクロアルキル)−、
6)−C3−C7シクロアルキル−、
7)−CH(C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル)−、または
8)−C(O)−
から選択され;
BおよびB1は、独立して、C1−C6アルキルであり;
BGは、
1)−X−L−X1であるか;または
BGは、
XおよびX1は、独立して:
1)O、NR13、S、
Lは:
1)−C1−C10アルキル−、
2)−C2−C6アルケニル−、
3)−C2−C4アルキニル−、
4)−C3−C7シクロアルキル−、
5)−フェニル−、
6)−ビフェニル−、
7)−ヘテロアリール−、
8)−ヘテロシクリル−、
9)−C1−C6アルキル−(C2−C6アルケニル)−C1−C6アルキル−、
10)−C1−C6アルキル−(C2−C4アルキニル)−C1−C6アルキル、
11)−C1−C6アルキル−(C3−C7シクロアルキル)−C1−C6アルキル、
12)−C1−C6アルキル−フェニル−C1−C6アルキル、
13)−C1−C6アルキル−ビフェニル−C1−C6アルキル、
14)−C1−C6アルキル−ヘテロアリール−C1−C6アルキル、
15)−C1−C6アルキル ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、または
16)−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル
から選択され;
R1、R100、R2、およびR200は、独立して:
1)H、または
2)任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されているC1−C6アルキル
から選択され;
QおよびQ1は、それぞれ独立して、
1)NR4R5、
2)OR11、もしくは
3)S(O)mR11であり;または
QおよびQ1は、それぞれ独立して、
Gは、S、N、またはOから選ばれた1つ以上のヘテロ原子を任意選択的に取り込む5、6、または7員環であって、任意選択的には1つ以上のR12置換基で置換されている環であり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、
1)H、
2)ハロアルキル、
3)←C1−C6アルキル、
4)←C2−C6アルケニル、
5)←C2−C4アルキニル、
6)←C3−C7シクロアルキル、
7)←C3−C7シクロアルケニル、
8)←アリール、
9)←ヘテロアリール、
10)←ヘテロシクリル、
11)←ヘテロビシクリル、
12)←C(O)−R11、
13)←C(O)O−R11、
14)←C(=Y)NR8R9、または
15)←S(O)2−R11であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R6は、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)ハロアルキル、
5)C1−C6アルキル、
6)C2−C6アルケニル、
7)C2−C4アルキニル、
8)C3−C7シクロアルキル、
9)C3−C7シクロアルケニル、
10)アリール、
11)ヘテロアリール、
12)ヘテロシクリル、
13)ヘテロビシクリル、
14)OR7、
15)S(O)mR7、
16)NR8R9、
17)NR8S(O)2R11、
18)COR7、
19)C(O)OR7、
20)CONR8R9、
21)S(O)2NR8R9、
22)OC(O)R7、
23)OC(O)Y−R11、
24)SC(O)R7、または
25)NC(Y)NR8R9であり、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R7は、
1)H、
2)ハロアルキル
3)C1−C6アルキル、
4)C2−C6アルケニル、
5)C2−C4アルキニル、
6)C3−C7シクロアルキル、
7)C3−C7シクロアルケニル、
8)アリール、
9)ヘテロアリール、
10)ヘテロシクリル、
11)ヘテロビシクリル、
12)R8R9NC(=Y)、または
13)C1−C6アルキル−C2−C4アルケニル、または
14)C1−C6アルキル−C2−C4アルキニルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R8およびR9は、それぞれ独立して、
1)H、
2)ハロアルキル、
3)C1−C6アルキル、
4)C2−C6アルケニル、
5)C2−C4アルキニル、
6)C3−C7シクロアルキル、
7)C3−C7シクロアルケニル、
8)アリール、
9)ヘテロアリール、
10)ヘテロシクリル、
11)ヘテロビシクリル、
12)C(O)R11、
13)C(O)Y−R11、または
14)S(O)2−R11であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されているか;
または、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子とともに、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されている5、6、または7員のヘテロ環を形成し;
R10は、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)B(OR13)(OR14)、
5)C1−C6アルキル、
6)C2−C6アルケニル、
7)C2−C4アルキニル、
8)C3−C7シクロアルキル、
9)C3−C7シクロアルケニル、
10)ハロアルキル、
11)OR7、
12)NR8R9、
13)SR7、
14)COR7、
15)C(O)OR7、
16)S(O)mR7、
17)CONR8R9、
18)S(O)2NR8R9、
19)アリール、
20)ヘテロアリール、
21)ヘテロシクリル、または
22)ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており;
R11は、
1)ハロアルキル
2)C1−C6アルキル、
3)C2−C6アルケニル、
4)C2−C4アルキニル、
5)C3−C7シクロアルキル、
6)C3−C7シクロアルケニル、
7)アリール、
8)ヘテロアリール、
9)ヘテロシクリル、または
10)ヘテロビシクリルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R12は、
1)ハロアルキル
2)C1−C6アルキル、
3)C2−C6アルケニル、
4)C2−C4アルキニル、
5)C3−C7シクロアルキル、
6)C3−C7シクロアルケニル、
7)アリール、
8)ヘテロアリール、
9)ヘテロシクリル、
10)ヘテロビシクリル、
11)C(O)−R11、
12)C(O)O−R11、
13)C(O)NR8R9、
14)S(O)m−R11、または
15)C(=Y)NR8R9であり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、任意選択的には1つ以上のR6置換基で置換されており、かつ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロビシクリルは、任意選択的には1つ以上のR10置換基で置換されており;
R13およびR14は、それぞれ独立して、
1)H、もしくは
2)C1−C6アルキルであるか、または、
R13およびR14が結合して、ヘテロ環またはヘテロビシクリル環を形成している)
で表される化合物またはその塩の、不十分なアポトーシスを特徴とする病状を治療または予防するための薬物を製造するための使用。 - 請求項1から62のいずれか一項に記載の化合物の、不十分なアポトーシスを特徴とする病状を治療または予防するための薬物を製造するための使用。
- 前記病状が癌である、請求項80または81に記載の使用。
- 請求項1から62のいずれか一項に記載の化合物の、増殖性疾患を治療または予防するための薬物を製造するための使用。
- 増殖性疾患を治療または予防するための薬物を製造するための薬剤と組み合わせた、請求項1から62のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、薬剤が、以下:
a)エストロゲン受容体修飾剤、
b)アンドロゲン受容体修飾剤、
c)レチノイド受容体修飾剤、
d)細胞毒性剤、
e)抗増殖剤、
f)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
g)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
h)HIVプロテアーゼ阻害剤、
i)逆転写酵素阻害剤、
k)血管形成阻害剤、
l)PPAR−γアゴニスト、
m)PPAR−δアゴニスト、
n)先天的多剤耐性の阻害剤、
o)制吐剤、
p)貧血治療に有用な薬剤、
q)好中球減少症の治療に有用な薬剤、
r)免疫増強薬
s)プロテアソーム阻害剤;
t)HDAC阻害剤;
u)プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性阻害剤;または
v)E3リガーゼ阻害剤;
w)インターフェロン−α、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)、および、インターロイキン、TNFなどのサイトカインの放出を誘導し得るか、TRAILなどの死受容体リガンドの放出を誘導する電離放射線(UVB)などであるが、これらに限定されない免疫系修飾剤;
x)ヒト化抗体HGS−ETR1およびHGS−ETR2など、死受容体TRAILおよびTRAILアゴニストの修飾剤;
から選択される、使用。 - 被験体における増殖性疾患を治療または予防するための薬物を製造するための死受容体アゴニストと組み合わせた、請求項1から62のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記死受容体アゴニストがTRAILである、請求項85に記載の使用。
- 前記死受容体アゴニストがTRAIL抗体である、請求項85に記載の使用。
- 前記死受容体アゴニストが、相乗効果をもたらす量である、請求項85に記載の使用。
- 前記増殖性疾患が癌である、請求項84または85に記載の使用。
- 不十分なアポトーシスを特徴とする病状を治療または予防するために、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合された、請求項1から62のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
- 増殖性疾患を治療または予防するために、1つ以上の死受容体アゴニストの血中濃度を上昇させる任意の化合物と組み合わせた、請求項1から62のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
- 薬学的組成物を調製する方法であって、請求項1から62のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む方法。
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