JP5230610B2 - 二価smac模倣物およびその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬化学の分野にある。特に、本発明は、アポトーシス阻害タンパク質のインヒビターとして作用するSmacのN末端配列の二価模倣物に関する。本発明はまた、誘導するかまたはアポトーシス細胞死の誘導に対して細胞を感作するためのこれらの模倣物の使用に関する。
攻撃的な癌細胞表現型は、細胞内シグナル伝達経路の調節解除へ至る種々の遺伝的および後成的変化の結果である(Ponder, Nature 411:336 (2001))。しかし、全ての癌細胞の共通点は、それらがアポトーシスプログラムを実行しないことであり、正常なアポトーシス機構の欠陥に起因する適切なアポトーシスの欠如は、癌の特徴である(Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000))。化学療法剤、放射線、および免疫療法を含む、大抵の現在の癌療法は、癌細胞においてアポトーシスを間接的に誘導することによって機能する。従って、正常なアポトーシス機構の欠陥に起因して癌細胞がアポトーシスプログラムを実行できないことは、しばしば、化学療法、放射線、または免疫療法で誘導されるアポトーシスに対する耐性の増加と関連する。アポトーシス欠陥に起因する現在の治療プロトコルに対する、種々の起源のヒト癌の初期または獲得耐性は、現在の癌療法において主要な問題である(Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000);Nicholson, Nature 407:810 (2000))。従って、新規の分子標的特異的抗癌療法を設計および開発し癌患者の生存および生活の質を改善しようとする現在および未来の試みは、アポトーシスに対する癌細胞耐性を特異的に標的化する戦略を含まなければならない。この点で、癌細胞においてアポトーシスを直接阻害することにおいて中心的な役割を果たす重要な負の調節因子を標的化することは、新規の抗癌剤設計についての非常に有望な治療戦略を示す。
式中、R1およびR1'は、水素、置換されてもよいメチル、およびヒドロキシからなる群より選択され;
R2およびR2'は、置換されてもよいメチルおよび置換されてもよいエチルからなる群より選択され;
R3およびR3'は、CH2、NH、OおよびSより選択され;
R4およびR4'は、CHおよびNより選択され;
R5〜R8、およびR5'〜R8'は、水素、任意でヘテロの、置換されてもよいアルキル、任意でヘテロの、置換されてもよいアルケニル、任意でヘテロの、置換されてもよいアルキニル、任意でヘテロの、置換されてもよいアリールより選択され;そして
Lは、R2、R5、R6またはR7とR2'、R5'、R6'またはR7'とを共有結合するリンカーである。
一般的に、アポトーシスの誘導因子(例えば、抗癌剤および放射線)への曝露または遺伝子病変に応答して癌細胞またはそれらの支持細胞がアポトーシスを行うことができないことが、癌の発病および進行における主要な因子であることが受け入れられている。癌細胞またはそれらの支持細胞(例えば、腫瘍血管系における血管新生細胞)におけるアポトーシスの誘導は、今日市販されているかまたは実施されている有効な癌治療剤または放射線療法の事実上全てについての共通の作用機構であると考えられる。細胞がアポトーシスを行うことができないことについての1つの理由は、IAPの増加された発現および蓄積である。
式中:
A1およびA1'は、水素、置換されてもよいアルキルおよびZからなる群より、独立して選択され;
A2およびA2'は、水素、置換されてもよいアルキルおよびCOR1からなる群より、独立して選択され、ここで、VがOである場合にA2は存在せず、そしてV'がOである場合にA2'は存在せず;
VおよびV'は、N、CHおよびOからなる群より、独立して選択され;
WおよびW'は、CHおよびNからなる群より、独立して選択され;
XおよびX'は、独立して、置換されてもよいC1-3アルキルであり;
YおよびY'は、CONR1、C(O)O、(CR1R2)1-3(ここで1つまたは複数のCH2基が、O、SまたはNR1によって置換され得る)、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より、独立して選択され;
DおよびD’は、置換されてもよいアルキレニルおよび(CR1R2)n-R5a-(CR3R4)mからなる群より、独立して選択され;
JおよびJ'は、置換されてもよいアルキレニルおよび(CR1R2)p-R5b-(CR3R4)qからなる群より、独立して選択され;
TおよびT'は、C=O、C=S、C=NR1、S、O、NR1、CR1R2、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より、独立して選択され;
UおよびU'は、水素、NR1R2、OR1、SR1、置換されてもよいアルキル、および置換されてもよいアリールからなる群より、独立して選択され;
n、m、pおよびqは、独立して0〜5であり;
各R1は、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、およびZからなる群より選択され;
各R2、R3およびR4は、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より、独立して選択され;
R5aおよびR5bは、C=O、C=S、C=NR1、S、O、NR1、およびCR1R2からなる群より、独立して選択され;ならびに
Zは、A1、Y、D、J、TおよびUの1つとA1'、Y'、D'、J'、T'およびU'の1つとを共有結合するリンカーである。
[発明101]
式IIを有する化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ:
式中:
A 1 およびA 1 'は、水素、置換されてもよいアルキルおよびZからなる群より、独立して選択され;
A 2 およびA 2 'は、水素、置換されてもよいアルキルおよびCOR 1 からなる群より、独立して選択され、ここで、VがOである場合にA 2 は存在せず、そしてV'がOである場合にA 2 'は存在せず;
VおよびV'は、N、CHおよびOからなる群より、独立して選択され;
WおよびW'は、CHおよびNからなる群より、独立して選択され;
XおよびX'は、独立して、置換されてもよいC 1-3 アルキルであり;
YおよびY'は、CONR 1 、C(O)O、(CR 1 R 2 ) 1-3 ここで1つまたは複数のCH 2 基が、O、SまたはNR 1 によって置換され得る、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より、独立して選択され;
DおよびD'は、置換されてもよいアルキレニルおよび(CR 1 R 2 ) n -R 5a -(CR 3 R 4 ) m からなる群より、独立して選択され;
JおよびJ'は、置換されてもよいアルキレニルおよび(CR 1 R 2 ) p -R 5b -(CR 3 R 4 ) q からなる群より、独立して選択され;
TおよびT'は、C=O、C=S、C=NR 1 、S、O、NR 1 、CR 1 R 2 、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より、独立して選択され;
UおよびU'は、水素、NR 1 R 2 、OR 1 、SR 1 、置換されてもよいアルキル、および置換されてもよいアリールからなる群より、独立して選択され;
n、m、pおよびqは、独立して、0〜5であり;
各R 1 は、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、およびZからなる群より選択され;
各R 2 、R 3 およびR 4 は、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より、独立して選択され;
R 5a およびR 5b は、C=O、C=S、C=NR 1 、S、O、NR 1 、およびCR 1 R 2 からなる群より、独立して選択され;ならびに
Zは、A 1 、Y、D、J、TおよびUの1つとA 1 '、Y'、D'、J'、T'およびU'の1つとを共有結合するリンカーである。
[発明102]
ZがDとU'とを結合する、発明101記載の化合物。
[発明103]
ZがDとD'とを結合する、発明101記載の化合物。
[発明104]
ZがUとU'とを結合する、発明101記載の化合物。
[発明105]
nおよびmが、n+mが3または4となるように0〜4より独立して選択される、発明101記載の化合物。
[発明106]
pおよびqが、p+qが1となるように0および1より独立して選択される、発明101記載の化合物。
[発明107]
nおよびmが、n+mが3または4となるように0〜4より独立して選択され、かつ、pおよびqが、p+qが1となるように0および1より独立して選択される、発明101記載の化合物。
[発明108]
TがC=Oである、発明107記載の化合物。
[発明109]
UがNR 1 R 2 である、発明108記載の化合物。
[発明110]
R 5b がCH 2 である、発明109記載の化合物。
[発明111]
YがCONHであり、WがCHであり、かつVがNである、発明101記載の化合物。
[発明112]
以下からなる群より選択される発明101記載の化合物、またはそれらの遊離塩基もしくはそれらの別の薬学的に許容される塩:
[発明113]
式XIIIを有する化合物:
式中:
D''は、(CR 1 R 2 ) n -R 5c -(CR 3 R 4 ) m であり;
Jは、置換されてもよいアルキレニルおよび(CR 1 R 2 ) p -R 5b -(CR 3 R 4 ) q からなる群より選択され;
Tは、C=O、C=S、C=NR 1 、S、O、NR 1 、CR 1 R 2 、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Uは、水素、NR 1 R 2 、OR 1 、SR 1 、置換されてもよいアルキル、および置換されてもよいアリールからなる群より選択され;
n、m、pおよびqは、0〜5より独立して選択され;
各R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 は、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より、独立して選択され;
R 5c は、C=O、C=S、C=NR 1 、S、O、NR 1 、CR 1a R 2a 、NCOR 8 およびNCO 2 R 8 からなる群より選択され;
R 1a およびR 2a は、水素、ヒドロキシ、アジド、置換されてもよいアルキル、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より、独立して選択され;
R 5b は、O、S、NR 1 、CR 1 R 2 、C=O、C=S、およびC=NR 1 からなる群より選択され;
R 7 は、水素、CO 2 R 7a 、およびCOCH(R 7b )N(R 7c )CO 2 R 7a からなる群より選択され;
R 7a は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R 7b は、置換されてもよいC 1-3 アルキルであり;
R 7c は、水素および置換されてもよいアルキルからなる群より選択され;ならびに
R 8 は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択される。
[発明114]
R 7a がt-ブチルである、発明113記載の化合物。
[発明115]
nが1であり、mが2であり、R 5c がNCO 2 R 8 であり、かつR 8 がベンジルである、発明113記載の化合物。
[発明116]
R 5c がCR 1a R 2a であり、R 1a がヒドロキシ、アジド、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され、かつR 2a が水素である、発明113記載の化合物。
[発明117]
以下からなる群より選択される、発明113記載の化合物:
[発明118]
発明101記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[発明119]
細胞を発明101記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞においてアポトーシスを誘導する方法。
[発明120]
細胞を発明101記載の化合物と接触させる段階を含む、アポトーシスの誘導因子に対して細胞を感受性にする方法。
[発明121]
細胞をアポトーシスの誘導因子と接触させる段階をさらに含む、発明120記載の方法。
[発明122]
アポトーシスの誘導因子が化学療法剤である、発明121記載の方法。
[発明123]
アポトーシスの誘導因子が放射線である、発明121記載の方法。
[発明124]
アポトーシスの誘導因子が、腫瘍壊死因子(TNF)、TNF関連リガンド、またはTRAIL-R1もしくはTRAIL-R2のアゴニストである、発明121記載の方法。
[発明125]
TNF関連リガンドが、TRAMPリガンド、Fas/CD95リガンド、TNFR-1リガンド、およびTRAILからなる群より選択される、発明124記載の方法。
[発明126]
TNF関連リガンドがTRAILである、発明125記載の方法。
[発明127]
TRIAL-R1またはTRAIL-R2のアゴニストが抗体である、発明125記載の方法。
[発明128]
治療有効量の発明101記載の化合物を動物へ投与する段階を含む、動物におけるアポトーシスの誘導に応答性である障害を治療、改善、または予防する方法。
[発明129]
アポトーシスの誘導因子を投与する段階をさらに含む、発明128記載の方法。
[発明130]
アポトーシスの誘導因子が化学療法剤である、発明128記載の方法。
[発明131]
アポトーシスの誘導因子が放射線である、発明129記載の方法。
[発明132]
アポトーシスの誘導因子が、TNF、TNF関連リガンド、またはTRAIL-R1もしくはTRAIL-R2のアゴニストである、発明129記載の方法。
[発明133]
TNF関連リガンドが、TRAMPリガンド、Fas/CD95リガンド、TNFR-1リガンド、およびTRAILからなる群より選択される、発明132記載の方法。
[発明134]
TNF関連リガンドがTRAILである、発明133記載の方法。
[発明135]
TRAIL-R1またはTRAIL-R2のアゴニストが抗体である、発明132記載の方法。
[発明136]
アポトーシスの誘導に応答性である障害が、過剰増殖性疾患である、発明128記載の方法。
[発明137]
過剰増殖性疾患が癌である、発明136記載の方法。
[発明138]
発明101記載の化合物がアポトーシスの誘導因子より前に投与される、発明128記載の方法。
[発明139]
発明101記載の化合物がアポトーシスの誘導因子より後に投与される、発明128記載の方法。
[発明140]
発明101記載の化合物がアポトーシスの誘導因子と同時に投与される、発明128記載の方法。
[発明141]
治療有効量の発明101記載の化合物を動物へ投与する段階を含む、動物における過剰増殖性疾患を治療、改善、または予防する方法。
[発明142]
アポトーシスの誘導因子を投与する段階をさらに含む、発明141記載の方法。
[発明143]
アポトーシスの誘導因子が化学療法剤である、発明142記載の方法。
[発明144]
アポトーシスの誘導因子が放射線である、発明142記載の方法。
[発明145]
アポトーシスの誘導因子が、TNF、TNF関連リガンド、またはTRAIL-R1もしくはTRAIL-R2のアゴニストである、発明142記載の方法。
[発明146]
TNF関連リガンドが、TRAMPリガンド、Fas/CD95リガンド、TNFR-1リガンド、およびTRAILからなる群より選択される、発明145記載の方法。
[発明147]
TNF関連リガンドがTRAILである、発明146記載の方法。
[発明148]
TRAIL-R1またはTRAIL-R2のアゴニストが抗体である、発明145記載の方法。
[発明149]
過剰増殖性疾患が癌である、発明141記載の方法。
[発明150]
発明101記載の化合物がアポトーシスの誘導因子より前に投与される、発明149記載の方法。
[発明151]
発明101記載の化合物がアポトーシスの誘導因子より後に投与される、発明149記載の方法。
[発明152]
発明101記載の化合物がアポトーシスの誘導因子と同時に投与される、発明149記載の方法。
[発明153]
発明101記載の化合物および該化合物を動物へ投与するための使用説明書を含む、キット。
[発明154]
アポトーシスの誘導因子をさらに含む、発明153記載のキット。
[発明155]
アポトーシスの誘導因子が化学療法剤である、発明154記載のキット。
[発明156]
アポトーシスの誘導因子が、TNF、TNF関連リガンド、またはTRAIL-R1もしくはTRAIL-R2のアゴニストである、発明155記載のキット。
[発明157]
TNF関連リガンドが、TRAMPリガンド、Fas/CD95リガンド、TNFR-1リガンド、およびTRAILからなる群より選択される、発明156記載のキット。
[発明158]
TNF関連リガンドがTRAILである、発明157記載のキット。
[発明159]
TRAIL-R1またはTRAIL-R2のアゴニストが抗体である、発明156記載のキット。
[発明160]
使用説明書が、過剰増殖性疾患を有する動物へ化合物を投与するためのものである、発明153記載のキット。
[発明161]
過剰増殖性疾患が癌である、発明160記載のキット。
本発明は、Smacの模倣物でありかつIAPのインヒビターとして作用する、式IIによって表される二価の立体配座的に制限された化合物に関する。これらの化合物は、アポトーシスの誘導因子に対して細胞を感作し、そして、場合によっては、それら自体が、IAPを阻害することによってアポトーシスを誘導する。従って、本発明は、細胞を式IIの化合物と単独でまたはアポトーシスの誘導因子と組み合わせて接触させることを含む、アポトーシスの誘導因子に対して細胞を感作する方法および細胞においてアポトーシスを誘導する方法に関する。本発明は、さらに、式IIの化合物およびアポトーシスの誘導因子を動物へ投与することを含む、動物におけるアポトーシスの誘導に応答性である障害を治療、改善、または予防する方法に関する。このような障害としては、アポトーシスの調節異常を特徴とするもの、およびIAPの過剰発現を特徴とするものが挙げられる。
式中:
A1およびA1'は、水素、置換されてもよいアルキルおよびZからなる群より、独立して選択され;
A2およびA2'は、水素、置換されてもよいアルキルおよびCOR1からなる群より、独立して選択され、ここで、VがOである場合にA2は存在せず、そしてV'がOである場合にA2'は存在せず;
VおよびV'は、N、CHおよびOからなる群より、独立して選択され;
WおよびW'は、CHおよびNからなる群より、独立して選択され;
XおよびX'は、独立して、置換されてもよいC1-3アルキルであり;
YおよびY'は、CONR1、C(O)O、(CR1R2)1-3(ここで、1つまたは複数のCH2基が、O、SまたはNR1によって置換され得る)、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より、独立して選択され;
DおよびD’は、置換されてもよいアルキレニルおよび(CR1R2)n-R5a-(CR3R4)mからなる群より、独立して選択され;
JおよびJ'は、置換されてもよいアルキレニルおよび(CR1R2)p-R5b-(CR3R4)qからなる群より、独立して選択され;
TおよびT'は、C=O、C=S、C=NR1、S、O、NR1、CR1R2、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より、独立して選択され;
UおよびU'は、水素、NR1R2、OR1、SR1、置換されてもよいアルキル、および置換されてもよいアリールからなる群より、独立して選択され;
n、m、pおよびqは、独立して0〜5であり;
各R1は、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、およびZからなる群より選択され;
各R2、R3およびR4は、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より、独立して選択され;
R5aおよびR5bは、C=O、C=S、C=NR1、S、O、NR1、およびCR1R2からなる群より、独立して選択され;そして
Zは、A1、Y、D、J、TおよびUの1つとA1'、Y'、D'、J'、T'およびU'の1つとを共有結合するリンカーである。
式中、A1、A2、V、W、X、Y、D、J、Z、A1'、A2'、V'、W'、X'、Y'、D'、J'およびR2は、上記の意味を有する。
式中、A1、A2、V、W、X、Y、D、J、Z、T、U、A1'、A2'、V'、W'、X'、Y'、D'、J'、T'およびU'は、上記の意味を有する。
式中、A1、A2、V、W、X、Y、D、J、Z、A1'、A2'、V'、W'、X'、Y'、D'、J'、T'、U'およびR2は、上記の意味を有する。
式中:
D''は、(CR1R2)n-R5c-(CR3R4)mであり;
Jは、置換されてもよいアルキレニルおよび(CR1R2)p-R5b-(CR3R4)qからなる群より選択され;
Tは、C=O、C=S、C=NR1、S、O、NR1、CR1R2、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Uは、水素、NR1R2、OR1、SR1、置換されてもよいアルキル、および置換されてもよいアリールからなる群より選択され;
n、m、pおよびqは、0〜5より独立して選択され;
各R1、R2、R3およびR4は、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より、独立して選択され;
R5cは、C=O、C=S、C=NR1、S、O、NR1、CR1aR2a、NCOR8およびNCO2R8からなる群より選択され;
R1aおよびR2aは、水素、ヒドロキシ、アジド、置換されてもよいアルキル、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より、独立して選択され;
R5bは、O、S、NR1、CR1R2、C=O、C=S、およびC=NR1からなる群より選択され;
R7は、水素、CO2R7a、およびCOCH(R7b)N(R7c)CO2R7aからなる群より選択され;
R7aは、置換されてもよいアルキル、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R7bは、置換されてもよいC1-3アルキルであり;
R7cは、水素および置換されてもよいアルキルからなる群より選択され;そして
R8は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよい炭素環式化合物、置換されてもよいヘテロ環式化合物、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選択される。
式中:
R1は、C1-2アルキルまたはC1-2ハロアルキルであり;
R2は、分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキルもしくはシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、もしくはアルキルヘテロアリールであり;
R3は、分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキルもしくはシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、もしくはアルキルヘテロアリールであり;
Yは、(CH2)0-3であり、ここで、1つまたは複数の炭素が、酸素、硫黄、および窒素より選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置換され得、そしてCH2基中の1つまたは複数の水素が、分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキルもしくは環状アルキル、または置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、もしくはアルキルヘテロアリールによって置換され得;ならびに
Zは、CONH、CH2O、NHCO、(CH2)1-4、(CH2)1-3CONH(CH2)0-3、(CH2)1-3S(CH2)0-3、(CH2)1-3NH(CH2)0-3、(CH2)1-3NHCO(CH2)0-3、(CH2)1-3NHSO2(CH2)0-3、(CH2)1-3NHC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)1-3NHC(S)NH(CH2)0-3、または(CH2)1-3NR'(CH2)0-3であり、ここでR'は、分枝鎖または非分枝鎖のアルキルもしくはシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、もしくはアルキルヘテロアリールである。
式中:
R1は、C1-2アルキルまたはC1-2ハロアルキルであり;
R2は、分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキルもしくはシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、もしくはアルキルヘテロアリールであり;
Xは、CONH、CH2O、CH2NH、CH2S、または(CH2)1-3であり;
Y1は、(CH2)1-5であり、ここで、1つまたは複数の炭素が、酸素、硫黄、および窒素より選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置換され得、そしてCH2基中の1つまたは複数の水素が、分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキルもしくは環状アルキル、または置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、もしくはアルキルヘテロアリールによって置換され得;
Y2は、(CH2)1-5であり、ここで、1つまたは複数の炭素が、酸素、硫黄、および窒素より選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置換され得、そしてCH2基中の1つまたは複数の水素が、分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキルもしくは環状アルキル、または置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、もしくはアルキルヘテロアリールによって置換され得;ならびに
Zは、CONH、CH2O、NHCO、(CH2)1-4、(CH2)1-3CONH(CH2)0-3、(CH2)1-3S(CH2)0-3、(CH2)1-3NH(CH2)0-3、(CH2)1-3NHCO(CH2)0-3、(CH2)1-3NHSO2(CH2)0-3、(CH2)1-3NHC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)1-3NHC(S)NH(CH2)0-3、または(CH2)1-3NR'(CH2)0-3であり、ここで、R'は、分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキルもしくはシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、もしくはアルキルヘテロアリールである。
式中:
Aは、NR1R2、またはN+R1R2R3であり;
R1、R2、およびR3は、独立して、水素または置換されてもよいC1-8アルキル、C2-8アルケニル、もしくはC2-8アルキニルであり、ここで、1つまたは複数の炭素が、C=O、C=S、またはO、S、およびNより選択されるヘテロ原子によって置換され得、そしてCH、CH2またはCH3基中の1つまたは複数の水素が、フッ素、分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキルもしくはシクロアルキル、置換されてもよいアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、もしくはアルキルヘテロアリール、またはOR4、SR4、もしくはNR4R5によって置換され得;
R4、およびR5は、独立して、水素または置換されてもよいC1-4アルキル、C2-5アルケニル、もしくはC2-5アルキニルであり、ここで、1つまたは複数の炭素が、O、S、およびNより選択されるヘテロ原子、または置換されてもよいアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、もしくはアルキルヘテロアリールによって置換され得;または
R1、R2、およびR3のいずれか2つが、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し、ここで、1つまたは複数の炭素原子が、C=O、C=S、またはO、S、およびNより選択されるヘテロ原子によって置換され得、但し、該ヘテロ原子は、少なくとも2つの炭素によって該窒素原子から隔てられており;
Bは、置換されてもよいC1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり、ここで、1つまたは複数の水素がフッ素によって置換され得;
Uは、CONH、C(O)O、C(S)O、C(S)NH、C(NH)NH、または(CH2)1-5であり、ここで、1つまたは複数の炭素が、O、S、およびNより選択されるヘテロ原子によって置換され得;
VおよびWは、独立して(CH2)1-5であり、ここで、1つまたは複数の炭素が、C=O、C=S、またはO、S、およびNより選択されるヘテロ原子によって置換され得、そしてCH2基中の1つまたは複数の水素が、分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキルもしくはシクロアルキル、置換されてもよいアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、もしくはアルキルヘテロアリール、またはOR4、SR4、もしくはNR4R5によって置換され得;
Xは、置換されてもよいC1-18アルキル、C2-18アルケニル、C2-18アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、1つまたは複数の炭素が、C=O、C=S、またはO、S、およびNより選択されるヘテロ原子によって置換され得、そしてCH、CH2またはCH3基中の1つまたは複数の水素が、分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキルもしくはシクロアルキル、置換されてもよいアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、もしくはアルキルヘテロアリール、またはOR4、SR4、もしくはNR4R5によって置換され得;
Yは、CHまたはNであり;
Zは、CH2、C=O、C=S、CHSR、CHOR、またはCHNRであり;ならびに
Rは、水素または置換されてもよいC1-4アルキル、C2-4アルケニル、もしくはC2-4アルキニルである。
式中、R1は、H; C1-C4アルキル;C1-C4アルケニル;C1-C4アルキニルまたはC3-C10シクロアルキルであり、これらは、非置換であるかまたは置換されており;
R2は、H;C1-C4アルキル;C1-C4アルケニル;C1-C4アルキニルまたはC3-C10シクロアルキルであり、これらは、非置換であるかまたは置換されており;
R3は、H;-CF3;-C2F5;C1-C4アルキル;C1-C4アルケニル;C1-C4アルキニル;-CH2-Zであり、またはR2およびR3は、窒素と一緒になって、het環(het ring)を形成し;
Zは、H;-OH;F;Cl;-CH3;-CF3;-CH2Cl;-CH2Fまたは-CH2OHであり;
R4は、C1-C16直鎖または分枝鎖のアルキル;C1-C16アルケニル;C1-C16アルキニル;または-C3-C10シクロアルキル;-(CH2)1-6-Z1;-(CH2)0-6-アリール;および-(CH2)0-6-hetであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは、非置換であるかまたは置換されており;
Z1は、-N(R8)-C(O)-C1-C10アルキル;-N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7シクロアルキル;-N(R8)-C(O)-(CH2)0-6-フェニル;-N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-het;-C(O)-N(R9)(R10);-C(O)-O-C1-C10アルキル;-C(O)-O-(CH2)1-6-C3-C7シクロアルキル;-C(O)-O-(CH2)0-6-フェニル;-C(O)-O-(CH2)1-6-het;-O-C(O)-C1-C10アルキル;-O-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7シクロアルキル;-O-C(O)-(CH2)0-6-フェニル;-O-C(O)-(CH2)1-6-hetであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは、非置換であるかまたは置換されており;
hetは、N、OおよびSより選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロ環式環、またはN、OおよびSより選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む少なくとも1つの5〜7員のヘテロ環式環を含む8〜12員の融合環系であり、このヘテロ環式環または融合環系は、炭素または窒素原子上において置換されているかまたは非置換であり;
R8は、H;-CH3;-CF3;-CH2OHまたは-CH2Clであり;
R9およびR10は、各々、独立して、H;C1-C4アルキル;C3-C7シクロアルキル;-(CH2)1-6-C3-C7シクロアルキル;-(CH2)0-6-フェニルであり;ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、非置換であるかまたは置換されており、またはR9およびR10は、窒素と一緒になって、hetを形成し;
R5は、H;C1-C10-アルキル;アリール;フェニル;C3-C7シクロアルキル;-(CH2)1-6-C3-C7シクロアルキル;-C1-C10アルキル-アリール;-(CH2)0-6-C3-C7シクロアルキル-(CH2)0-6-フェニル;-(CH2)0-4CH-((CH2)1-4-フェニル)2;-(CH2)0-6-CH(フェニル)2;-インダニル;-C(O)-C1-C10アルキル;-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7-シクロアルキル;-C(O)-(CH2)0-6-フェニル;-(CH2)0-6-C(O)-フェニル;-(CH2)0-6-het;-C(O)-(CH2)1-6-hetであり;またはR5は、アミノ酸の残基であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびアリール置換基は、非置換であるかまたは置換されており;
Uは、構造Xで示される通りである:
式中、n=0〜5であり;
Xは、-CHまたはNであり;
RaおよびRbは、独立して、O、S、もしくはN原子またはC0-8アルキルであり、ここで、該アルキル鎖中の1つまたは複数の炭素原子は、O、S、もしくはNより選択されるヘテロ原子によって置換され得、そしてここで、該アルキルは、非置換であってもよくまたは置換されていてもよく;
Rdは、(a)-Re-Q-(Rf)p(Rg)q;または(b)Ar1-D-Ar2より選択され;
RcはHであるか、またはRcおよびRdは、一緒になって、シクロアルキルまたはhetを形成してもよく;ここで、RdおよびRcがシクロアルキルまたはhetを形成する場合、R5は、CまたはN原子において、該形成される環へ結合され;
pおよびqは、独立して0または1であり;
Reは、C1-8アルキルまたはアルキリデンであり、そしてReは、非置換であっても置換されていてもよく;
Qは、N、O、S、S(O)、またはS(O)2であり;
Ar1およびAr2は、置換または非置換のアリールまたはhetであり;
RfおよびRgは、各々、独立して、H;-C1-C10アルキル;C1-C10アルキルアリール;-OH;-O-C1-C10アルキル;-(CH2)0-6-C3-C7シクロアルキル;-O-(CH2)0-6-アリール;フェニル;アリール;フェニル-フェニル;-(CH2)1-6-het;-O-(CH2)1-6-het;-OR11;-C(O)-R11;-C(O)-N(R11)(R12);-N(R11)(R12);-S-R11;-S(O)-R11;-S(O)2-R11;-S(O)2-NR11R12;-NR11-S(O)2-R12;S-C1-C10アルキル;アリール-C1-C4アルキル;het-C1-C4-アルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、hetおよびアリールは、非置換であるかまたは置換されている);-SO2-C1-C2アルキル;-SO2-C1-C2アルキルフェニル;-O-C1-C4アルキルであり;または、RgおよびRfは、hetまたはアリールより選択される環を形成し;
Dは、-CO-;-C(O)-C1-7アルキレンまたはアリーレン;-CF2-;-O-;-S(O)r(ここで、rは0〜2である);1,3ジオアキソラン(1,3dioaxolane);またはC1-7アルキル-OHであり;ここで、アルキル、アルキレン、またはアリーレンは、1つまたは複数のハロゲン、OH、-O-C1-C6アルキル、-S-C1-C6アルキルまたは-CF3で置換されていてもよくまたは非置換でもよく;または、Dは、-N(Rh)であり、ここで、Rhは、H;C1-7アルキル(非置換または置換);アリール;-O(C1-7シクロアルキル)(非置換または置換);C(O)-C1-C10アルキル;C(O)-C0-C10アルキル-アリール;C-O-C1-C10アルキル;C-O-C0-C10アルキル-アリール、またはSO2-C1-C10-アルキル;SO2-(C0-C10-アルキルアリール)であり;
R6、R7、R'6およびR'7は、各々、独立して、H;-C1-C10アルキル;-C1-C10アルコキシ;アリール-C1-C10アルコキシ;-OH;-O-C1-C10アルキル;-(CH2)0-6-C3-C7シクロアルキル;-O-(CH2)0-6-アリール;フェニル;-(CH2)1-6-het;-O-(CH2)1-6-het;-OR11;-C(O)-R11;-C(O)-N(R11)(R12);-N(R11)(R12);-S-R11;-S(O)-R11;-S(O)2-R11;-S(O)2-NR11R12;-NR11-S(O)2-R12であり;ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換であるかまたは置換されており;そして、R6、R7、R'6およびR'7は、一体化し環系を形成し得;
R11およびR12は、独立して、H;C1-C10アルキル;-(CH2)0-6-C3-C7シクロアルキル;-(CH2)0-6-(CH)0-1(アリール)1-2;-C(O)-C1-C10アルキル;-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7シクロアルキル;-C(O)-O-(CH2)0-6-アリール;-C(O)-(CH2)0-6-O-フルオレニル;-C(O)-NH-(CH2)0-6-アリール;-C(O)-(CH2)0-6-アリール;-C(O)-(CH2)1-6-het;-C(S)-C1-C10アルキル;-C(S)-(CH2)1-6-C3-C7シクロアルキル;-C(S)-O-(CH2)0-6-アリール;-C(S)-(CH2)0-6-O-フルオレニル;-C(S)-NH-(CH2)0-6-アリール;-C(S)-(CH2)0-6-アリール;-C(S)-(CH2)1-6-hetであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、およびアリールは、非置換であるかまたは置換されており;または、R11およびR12は、細胞膜を通る前記分子の輸送を促進する置換基であり;または、R11およびR12は、窒素原子と一緒になって、hetを形成し;
ここで、R11およびR12のアルキル置換基は、C1-C10アルキル、ハロゲン、OH、-O-C1-C6アルキル、-S-C1-C6アルキル、または-CF3より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよくまたは非置換であってもよく;
R11およびR12の置換シクロアルキル置換基は、C1-C10アルケン;C1-C6アルキル;ハロゲン;OH;-O-C1-C6アルキル;-S-C1-C6アルキルまたは-CF3より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されており;ならびに
R11およびR12の置換フェニルまたはアリールは、ハロゲン;ヒドロキシ;C1-C4アルキル;C1-C4アルコキシ;ニトロ;-CN;-O-C(O)-C1-C4アルキルおよび-C(O)-O-C1-C4-アリールより選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている。
式中、X1およびX2は、独立して、OまたはSであり;
Lは、結合、-C(X3)-、-C(X3)NR12または-C(X3)O-であり、ここで、X3はOまたはSであり、そしてR12はHまたはR1であり;
R1は、アルキル、炭素環、炭素環置換アルキル、ヘテロ環、またはヘテロ環置換アルキルであり、ここで、各々は、任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アミノ、ニトロ、アリール、およびヘテロアリールで置換され;
R2は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環、またはヘテロシクリルアルキルであり;
R3は、Hまたはアルキルであり;
R4およびR4’は、独立して、H、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、ここで、各々は、任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロで置換され;
R5およびR5’は、各々独立して、Hまたはアルキルであり;
R6は、Hまたはアルキルである。
式中、X1、X2およびX3は、独立して、OまたはSであり;
Yは、(CHR7)n、OまたはSであり;ここで、nは1または2であり、そしてR7は、H、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルキルオキシであり;
Aは、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、またはヘテロ環で置換されてもよい1〜4個のヘテロ原子を含む5員のヘテロ環であり;ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル、およびヘテロ環置換は、任意で、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環で置換され;
R1はHであるか、またはR1およびR2は、一緒になって、5〜8員環を形成し;
R2は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環、またはヘテロシクリルアルキルであり;各々は、任意で、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオで置換され;
R3は、Hまたはアルキルであり;
R4およびR4’は、独立して、H、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで、各アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびニトロで置換され;
R5およびR5’は、各々独立して、Hまたはアルキルであり;
R6およびR6’は、各々独立して、H、アルキル、アリール、またはアラルキルである。
二価Smac模倣物の合成
一般方法:NMRスペクトルを、300 MHzのプロトン周波数で得た。1H化学シフトは、内部標準としてのMe4Si(0.00 ppm)、CHCl3(7.26 ppm)、CD2HOD(3.31 ppm)、またはDHO 04.79 ppm)で報告される。13C化学シフトは、内部標準としてのCDCl3 (77.00 ppm)、CD3OD(49.00 ppm)、または1,4-ジオキサン(67.16 ppm)で報告される。旋光度を室温で測定した。
CH2Cl2中の2つの基質の溶液(より少ない基質(substrate)について20 mg/mL)へ、撹拌しながら0℃で、EDC(1アミノ基当たり1.1 eq)、HOBt(1アミノ基当たり1.1 eq)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1アミノ基当たり4 eq)を添加した。混合物を室温で8時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、生成物が得られた。
CuSO4の溶液(10 mg/mL)へL(+)-アスコルビン酸ナトリウム(2 eq)を添加した。色が鮮黄色に変化するまで混合物を振盪した。アセトニトリルまたは2-メチルプロパノール中の前記2つの基質の溶液(より少ない基質について20 mg/mL)へ、CuSO4-L-アスコルビン酸ナトリウムの予め作製した混合物(より少ない基質1eq当たりCuSO4 0.1 eq)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、生成物が得られた。
メタノール中の前記基質の溶液(20 mg/mL)へ、1,4-ジオキサン中のHClの溶液(4 M, 10-20 eq/Boc)を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、生成物が得られた。
DQ-24、SH-143、SH-155およびSH-142の合成
化合物DQ-24、SH-143、SH-155およびSH-142をスキームIに従って合成した。
スキームI:
試薬および条件:(a)i.トリフルオロ酢酸無水物、Et3N、CH2Cl2、rt;ii.NaHCO3、MeOH、95%;(b)NaH、臭化プロパルギル、DMF、92%;(c)i.MsCl、Et3N;ii.NaN3、DMF、100℃、2工程にわたって85%;(d)i.3、CuSO4、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム、CH3CN-H2O 3:1;ii.2N LiOH、1,4-ジオキサン-H2O 1:1、2工程にわたって74%;(e)i.NaH、ベンジル2-ブロモエチルエーテル;ii.10% Pd-C、H2、MeOH;iii.MsCl、Et3N;iv.NaN3、DMF、4工程にわたって65%;(f)i.3、CuSO4、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム、CH3CN-H2O 3:1;ii.2N LiOH、1,4-ジオキサン-H2O 1:1、2工程にわたって72%;(g)プロパルギルエーテル(5 eq)、CuSO4、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム、CH3CN-H2O 3:1、69%;(h)i.8、CuSO4、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム、CH3CN-H2O 3:1、ii.1,4-ジオキサン中4N HCl、MeOH、95%:(i)NaH、臭化プロパルギル、DMF、82%;(j)i.8(2.2 eq)、CuSO4、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム、CH3CN-H2O 3:1、ii.1.4-ジオキサン中4N HCl、MeOH、2工程にわたって62%。
試薬および条件:(a)10% Pd-C、MeOH、H2、100%;(b)i.ジアミン, EDC, HOBt, N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2;ii.1,4-ジオキサン中4N HCl、MeOH;iii.L-N-Boc-N-メチルアラニン、EDC、HOBt、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2;iv.1,4-ジオキサン中4N HCl。
文献に報告された方法(Duggan et al., Org. Biomol. Chem., 3:2287 (2005))(スキームII)に従って、化合物14を合成した。化合物14におけるC-C二重結合の還元およびベンジルエステルの加水分解によって、酸15が得られた。2.2 eqの15と上記ジアミンそれぞれとを縮合させ、続いてBoc保護基を除去することによって、4つのアンモニウム塩が得られた。これらの塩とL-N-Boc-N-メチルアラニンとをそれぞれ縮合させ、続いてBoc保護基を脱保護することによって、二価Smac模倣物DQ-24、SH-143、SH-142およびSH-155が得られた。各化合物についての合成スキームの効率を表2に示す。
SH-156、SH-158、SH-159、SH-164、SH-165、SH-166およびSH-167の合成
化合物SH-156、SH-158、SH-159、SH-164、SH-165、SH-166およびSH-167を、スキームIIIに従って合成した。
スキームIII:
試薬および条件:(a)i.17、EDC、HOBt、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2;ii.1,4-ジオキサン中4 N HCl、MeOH;iii.L-N-Boc-N-メチルアラニン、EDC、HOBt、CH2Cl2、3工程にわたって78%;(b)i.ジアジド、CuSO4、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム、t-BuOH-H2O 3:1;ii.1,4-ジオキサン中4 N HCl、MeOH。
SH-153およびSH-172の合成
化合物SH-153およびSH-172を、スキームIVおよびVに従って合成した。
スキームIV:
試薬および条件:(a)9-BBN、THF、次いでH2O2(水中35%)、3 N NaOH;(b)Dess-Martinペルヨージナン、CH2Cl2、20についての収率33%、21についての収率62%;(c)Dess-Martinペルヨージナン、CH2Cl2、96%;(d)NaBH3CN、MeOH、H2SO4(触媒)、94%。
試薬および条件:(a)i.10% Pd-C、H2、MeOH;ii.(R)-(-)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン、EDC、HOBt、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2;iii.MsCl、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2;iv.NaN3、DMF;(b)プロパルギルエーテル(5 eq)、CuSO4、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム、AcCN:t-BuOH:H2O 2:2:1、rt;(c)23または24、CuSO4、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム、t-BuOH:H2O 1:1、rt;(d)i.1,4-ジオキサン中4 N HCl、MeOH;ii.L-N-Boc-N-メチルアラニン、EDC、HOBt、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2;iii.1,4-ジオキサン中4 N HCl、MeOH。
化合物19についての化学データ:
化合物20の化学データ:
化合物21の化学データ:
SH-146の合成
化合物SH-146をスキームVIに従って合成した。
スキームVI:
試薬および条件:(a)i.2 N LiOH、1,4-ジオキサン:H2O 1:1;ii.15、EDC、HOBt、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2、2工程にわたって88%;(b)i.24、CuSO4、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム、t-BuOH-H2O 1:1;ii. 1,4-ジオキサン中4N HCl、MeOH;iii.L-N-Boc-N-メチルアラニン、EDC、HOBt、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2;iv.1,4-ジオキサン中4N HCl、MeOH、4工程にわたって55%。
YP-317、YP-381、YP-383およびYP-385の合成
化合物YP-317をスキームVIIに従って合成した。
試薬および条件:(a)tert-ブチルジメチルシリルクロリド、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、塩化メチレン;(b)10% Pd-C、メタノール、H2、2工程にわたって88%;(c)Boc-Dap(Z)-OH、EDC、HOBt、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、塩化メチレン;(d)テトラヒドロフラン中1 Mテトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラヒドロフラン、2工程にわたって87%;(e)Dess-Martinペルヨージナン、塩化メチレン、96%;(f)10% Pd-C、メタノール、H2、64%;(g)クロロギ酸ベンジル、炭酸水素ナトリウム、1,4-ジオキサン、95%;(h)塩化チオニル、メタノール;(i)Boc無水物、炭酸水素ナトリウム、1,4-ジオキサン、2工程にわたって71%;(j)H2O中2 M水酸化リチウム、1,4-ジオキサン-H2O;(k)アミノジフェニルメタン、EDC、HOBt、N,N-ジイソプロピルエチルアミン, 塩化メチレン、2工程にわたって74%;(l)1,4-ジオキサン中4 M塩化水素、メタノール;(m)L-N-Boc-N-メチルアラニン、EDC、HOBt、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、塩化メチレン、2工程にわたって78%;(n)10% Pd-C、メタノール、H2、90%;(o)α,α'-ジブロモ-p-キシレン、炭酸水素ナトリウム、1,4-ジオキサン;(p)化合物21、炭酸水素ナトリウム、1,4-ジオキサン;(q)1,4-ジオキサン中4M塩化水素、メタノール、3工程にわたって34%。
Smac模倣物中間体の合成
スキームVIII
試薬および条件:(a)i.1,4-ジオキサン中4 N HCl、メタノール;ii.Boc-Dap(Z)-OH、EDC、HOBt、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2、2工程にわたって52%;(b)O3、次いでPPh3、CH2Cl2、90%;(c)H2、10% Pd-C、i-PrOH、41%;(d)9-BBN(2 eq)、THF、還流、12h、次いで3 N NaOH(2 eq)、35% H2O2(2.5 eq)、0℃ - rt、85%;(e)i.Dess-Martinペルヨージナン、CH2Cl2;ii.H2、10% Pd-C、i-PrOH、2工程にわたって50%。
中間体51および53の合成をスキームVIIIに示す。化合物48は、主生成物としてR形態異性体を含む2つのジアステレオ異性体の混合物(比は4:1である)として、報告される方法((1)Zhang, J.; Xiong, C.; Wang, W.; Ying, J.; Hruby, V., J. Org. Lett., 2002, 4 (23), 4029-4032および(2)Polyak, F. and Lubell, W. D. J. Org, Chem. 1998, 63, 5937-5949を参照のこと)に従って、ピログルタミン酸30から5工程で調製され得る。48中のBoc基を除去し、続いてN-α-(tert-ブトキシルカルボニル)-N-β-(ベンゾキシルカルボニル)-L-ジアミノ-プロピオン酸(Boc-Dap(Z)-OH)と縮合させ、アミド49が得られた。49中のC-C二重結合のオゾン酸化によって、アルデヒド50が得られた。4中のCbz基を切断し、得られたアミンと前記アルデヒド基とを分子内縮合させ、そして引き続いて、エナミンをワンポットで還元し、化合物51が得られた。この変換において、化合物51のみが得られ、そしてその異性体の検出可能な形成は存在せず、このことは、前記少量の方の異性体由来のアミノアルデヒドは、これらの条件下で環化しないことを示唆している。
化合物51についての分析データ:
化合物53についての分析データ:
SH-188、189および190の合成
スキームIX
試薬および条件:(a)EDC、HOBt、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2;(b)i.1,4-ジオキサン中4 N HCl、MeOH;ii.(S)-N-Boc-N-メチルアラニン、EDC、HOBt、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2;iii.10% Pd-C、H2、MeOH;(c)チオホスゲンまたはトリホスゲン、CH2Cl2;ii.1,4-ジオキサン中4 N HCl、MeOH。
酸15とアミン54または55とを縮合させることによって、アミド56および57がそれぞれ得られた(スキームIX)。56または57中のBoc保護基を除去し、続いて、得られたアンモニウムと(S)-N-Boc-N-メチルアラニンとを縮合させ、2つのアミドが得られた。これら2つのアミド中のCbz保護基を除去することによって、アミン58および59が得られた。58または59と0.5 eqのトリホスゲンとを縮合させることによって、2つの尿素が得られた。これら2つの尿素中のBoc保護基を除去することによって、SH-188およびSH-190がそれぞれ得られた。58と0.5 eqのチオホスゲンとを縮合させることによって、チオ尿素が得られた。このチオ尿素中のBoc保護基を除去することによって、SH-189が得られた。
SH-202の合成
スキームX
試薬および条件:(a)i.NaH(2.5 eq)、1,12-ジブロモドデカン、DMF;ii.1,4-ジオキサン中3 N LiOH;(b)酸15(2.2 eq)、EDC、HOBt、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2;(c)i.4 N HCl、1,4-ジオキサン、MeOH;ii.(S)-N-Boc-N-メチルアラニン、EDC、HOBt、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2;iii.4 N HCl、1,4-ジオキサン、MeOH。
化合物60から誘導されたナトリウムアルコラートを1,12-ジブロモドデカンで置換し、続いて、トリフルオロアセチル基を除去し、ジアミン61が得られた。61と2 eqの酸15とを縮合させ、アミド62が得られた。62中のBoc保護基を除去し、続いて(S)-N-Boc-N-メチルアラニンと縮合させ、アミドが得られた。このアミド中のBoc保護基を除去することによって、SH-202が得られた。
Smac模倣物中間体の合成
スキームXI
試薬および条件:(a)i.1,4-ジオキサン中の4 N HCl、メタノール;ii.Boc-Dap(Z)-OH、EDC、HOBt、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2;(b)O3、次いでPPh3、CH2Cl2;(c)H2、10% Pd-C、i-PrOH;(d)i.CbzCl、NaHCO3、1,4-ジオキサン;ii.3 N LiOH、1,4-ジオキサン、次いで1 N HCl;(e)i.アミン、EDC、HOBt、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2;ii.1,4-ジオキサン中の4 N HCl、メタノール;iii.(S)-N-保護されたアミノ酸、EDC、HOBt、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2;(f)i.二酸(0.5 eq)、EDC、HOBt、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2;ii.1,4-ジオキサン中の4 N HCl、メタノール。
重要な中間体41の合成について新規かつ効率的な方法を、スキームXIに示す。化合物48は、主生成物としてR形態異性体を含む2つのジアステレオ異性体の混合物(比は4:1である)として、報告される方法((1)Zhang, J.; Xiong, C.; Wang, W.; Ying, J. and Hruby, V., J. Org. Lett., 2002, 4 (23), 4029-4032および(2)Polyak, F. and Lubell, W. D. J. Org, Chem. 1998, 63, 5937-5949を参照のこと)に従って、ピログルタミン酸30から5工程で調製され得る。48中のBoc基を除去し、続いてN-α-(tert-ブトキシルカルボニル)-N-β-(ベンゾキシルカルボニル)-L-ジアミノ-プロピオン酸(Boc-Dap(Z)-OH)と縮合させ、アミド49が得られた。49中のC-C二重結合のオゾン酸化、続いてPPh3での還元によって、アルデヒド50が得られた。50中のCbz基を切断し、得られたアミンと前記アルデヒド基とを分子内縮合させ、そして引き続いて、エナミンをワンポットで還元し、化合物51が得られた。アミノ基を保護し、続いて51中のメチルエステルを加水分解することによって、酸41が得られた。
XIAP BIR3へのインヒビターの結合
IAPタンパク質への二価Smac模倣物の結合能力を試験するために、蛍光偏光(FP)に基づく方法を使用する高感度かつ定量的なインビトロ結合アッセイを開発し、そしてXIAPタンパク質へのSmac模倣物の結合を測定するために使用した(Nikolovska-Coleska et al., Anal Biochem. 332:261-73 (2004))。このアッセイのために、5-カルボキシフルオレセイン(5-Fam)を、変異Smacペプチドのリジン側鎖へカップリングした;AbuRPF-K-(5-Fam)-NH2(SM5Fと呼ぶ)。XIAP BIR3タンパク質へのSM5Fペプチドの結合のKd値は、17.92 nMであると測定され、このことは、このペプチドがXIAPタンパク質の表面ポケットへ高親和性で結合することを示している。Hisタグへ融合されたヒトXIAPの組換えXIAP BIR3タンパク質(残基241-356)は安定かつ可溶性であり、そしてFPに基づく結合アッセイのために使用した。
XIAPタンパク質に対する蛍光偏光に基づく結合アッセイ
Smac模倣物を、Dynex 96ウエルブラックラウンドボトムプレート(Fisher Scientific)において、アッセイ緩衝液(100 mMリン酸カリウム, pH 7.5;100 ug/ml ウシガンマグロブリン;0.02%アジ化ナトリウム)中で、ヒトXIAPタンパク質(残基120-356)(10 nM)およびトレーサーとしての蛍光標識されたSmacベースの二価ペプチド(Smac2-Fと呼ぶ)(0.5 nM)と共にインキュベートした。Smac2-Fは、1.2 nMのKd値でXIAPへ結合すると測定された。各アッセイについて、コントロールは、XIAPおよびSmac2-Fペプチド(0%阻害に相当)、およびSmac-2Fのみ(100%阻害に相当)を含んだ。偏光値を、前記Ultraプレートリーダーを使用して、2時間のインキュベーション後に測定した。結合トレーサーの50%が追放されるインヒビター濃度である、IC50値を、非線形最小二乗分析を使用するプロットから測定する。曲線フィッティングを、GraphPad Prism(登録商標)ソフトウエアを使用して行う。
二価Smac模倣物による細胞増殖阻害
種々の癌細胞株の増殖に対するSH-164の効果を試験した。細胞を、試験化合物共に3000細胞/ウエルの密度で96ウエル平底細胞培養プレート中に播種し、そして4日間、95%空気および5%CO2の雰囲気において、37℃でインキュベートした。種々の濃度の化合物で処理した後の細胞増殖阻害の割合を、WST-8キット(2-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-5-(2,4 ジスルホフェニル)-2H-テトラゾリウム一ナトリウム塩;Dojindo Molecular Technologies, Inc., Gaithersburg, Maryland)を使用して測定した。WST-8を各ウエルへ最終濃度10%で添加し、次いでプレートを37℃で2〜3時間インキュベートした。サンプルの吸光度を、ULTRA Tecan Reader(Molecular Device)を使用して450 nmで測定した。細胞増殖を50%阻害した試験化合物の濃度(IC50)を、未処理細胞および試験化合物で処理した細胞における吸光度を比較することによって算出した。
二価Smac模倣物による細胞死の誘導
種々の癌細胞株において細胞死を誘導するSH-164の能力を、トリパンブルー細胞生存能力アッセイを使用して試験した。0.3×106細胞を6個のウエルプレートに播種し、そして2日間、試験化合物有りまたは無しで、95%空気および5%CO2の雰囲気下において37℃でインキュベートした。1:1希釈の0.4%トリパンブルー(Invitrogen Corporation)を使用して、細胞生存能力を測定した。SH-164は、MDA-MB-231、MAMLE-3M、およびOVCAR-4細胞と共にインキュベートした場合、細胞死の有効な誘導因子であることが示された(図3)。各場合において、SH-164は、100 nMの濃度で少なくとも70%の細胞死を誘導した。
細胞増殖阻害に対する二価Smac模倣物と他の薬剤との組み合わせの効果
他の薬剤の増殖阻害効果に対して癌細胞を感作する二価Smac模倣物の能力を試験するために、細胞増殖阻害アッセイを、種々の薬剤のみを用いて、または増加する用量の二価Smac模倣物と組み合わせて行った。TRAILのみへのMDA-MB-231(2LMP)乳癌細胞の曝露は、2.2 ng/mlのIC50を生じさせた(図4A)。TRAILとSH-164との組み合わせは顕著にTRAILについてのIC50を低下させ、TRAILは、100 nM SH-164の存在下で、0.008 ng/mlのIC50を有した。類似の結果がMDA-MB-453乳癌細胞で見られ、ここで、TRAILのみは、>1000 ng/mlのIC50を有し、そしてTRAILと100 nM SH-164との組み合わせは16 ng/mlのIC50を有した(図4B)。PC-3ヒト前立腺癌細胞を使用した場合、TRAILのみは、>300 ng/mlのIC50を有し、一方、100 nM SH-164の存在下で、TRAILは、2 ng/mlのIC50を有した(図4C)。SH-122は、類似の、しかしあまり強力ではない効果を有し、TRAILと1000 nM SH-122との組み合わせは、30 ng/mlのIC50を有した。対照的に、500 nMのSH-149は、TRAILのIC50を低下させなかった。
アポトーシスアッセイ
アポトーシス検出キット(Bio Vision Research Products, Mountain View, CA)を使用して、製造業者のプロトコルに従って、アポトーシスの分析を行った。簡単に記載すると、細胞を12時間Smac模倣物で処理し、収穫し、そして氷冷PBSで洗浄した。細胞を暗所において室温で15分間アネキシンV-FITCおよびヨウ化プロピジウム(P.I.)で染色し、そして即座にFACS caliburフローサイトメーター(Becton Dickinson, Erembodegem, Belgium)によって分析した。アネキシンV(+)およびP.I.(-)染色された細胞は、初期段階のアポトーシス細胞と考えられた。アネキシンV(+)およびP.I.(+)染色された細胞は、後期段階のアポトーシス細胞と考えられ、そしてアネキシンV(-)およびP.I.(+)染色された細胞は、壊死細胞と考えられた(図6)。
XIAPへの結合親和性および細胞増殖阻害活性
Smac模倣物のXIAPへの結合親和性および細胞増殖阻害活性を、表5に示す。
Claims (13)
- 式XIIIを有する化合物:
式中:
D''は、(CR1R2)n-R5c-(CR3R4)mであり;
Jは、 (CR1R2)p-R5b-(CR3R4)q であり;
Tは、C=Oであり;
Uは、水素、NR1R2、およびOR1 からなる群より選択され;
n、m、pおよびqは、0〜5より独立して選択され;
各R1、R2、R3およびR4は、水素、および置換されてもよいアルキルからなる群より、独立して選択され;
R5cは、NCOR8およびNCO2R8からなる群より選択され;
R5bは、CR1R2 であり;
R7は、水素、CO2R7a、およびCOCH(R7b)N(R7c)CO2R7aからなる群より選択され;
R7aは、置換されてもよいアルキルであり;
R7bは、置換されてもよいC1-3アルキルであり;
R7cは、水素および置換されてもよいアルキルからなる群より選択され;ならびに
R8は、置換されてもよいアルキルである。 - R7aがt-ブチルである、請求項1記載の化合物。
- nが1であり、mが2であり、R5cがNCO2R8であり、かつR8がベンジルである、請求項1または2記載の化合物。
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