KR20090009307A - 2가 ｓｍａｃ 모방체 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세포사멸 단백질의 저해제의 저해제로서 작용하는 Smac의 2가 모방체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 세포사멸성 세포사를 유도하고, 세포를 세포사멸 유발제에 대해 민감하게 하기 위한 이들 모방체의 용도에 관한 것이다.

Description

2가 ＳＭＡＣ 모방체 및 그의 용도 {BIVALENT SMAC MIMETICS AND THE USES THEREOF}
본 출원은 2006년 5월 5일자 미국 특허 가출원 제60/798,018호 및 2007년 4월 13일자 미국 특허 가출원 제60/923,415호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각은 본 명세서 전문에 참조로 소개한다.
본 발명은 의약 화학 분야에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 세포사멸(apoptosis) 단백질의 저해제의 저해제로서 작용하는 Smac의 N-말단 서열의 2가 모방체(bivalent mimetic)에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 세포사멸성 세포사(apoptotic cell death)를 유도하거나 그 유도에 대해 세포를 민감하게 하기 위한 이들 모방체의 용도에 관한 것이다.
공격적 암 세포 표현형은, 세포내 신호전달 경로의 통제 불능(deregulation)을 유발하는 다양한 유전학적 및 후생유전적 변경의 결과이다(Ponder, Nature 411:336 (2001)). 그러나 모든 암 세포의 공통점은 세포사멸 프로그램을 실행하지 못한다는 것이며, 정상적 세포사멸 기전의 결함으로 인한 적절한 세포사멸의 결여 는 암의 특징이다(Lowe et al ., Carcinogenesis 21:485 (2000)). 대부분의 현행 항암 요법, 예를 들어 화학요법 약제, 방사선, 및 면역요법은 암 세포 내에서 세포사멸을 간접적으로 유도함으로써 작용한다. 따라서 정상적 세포사멸 기전의 결함으로 인한 암 세포의 세포사멸 프로그램 실행 불능은, 화학요법, 방사선, 또는 면역요법-유도성 세포사멸에 대한 내성의 증가와 종종 연계된다. 상이한 기원을 가진 인간 암의, 세포사멸 결함으로 인한, 현행 치료 프로토콜에 대한 원발성(primary) 또는 후천성(acquired) 내성은 현행 항암 요법의 주요 문제이다(Lowe et al ., Carcinogenesis 21:485 (2000); Nicholson, Nature 407:810 (2000)). 따라서, 암 환자의 생존율 및 삶의 질을 개선하기 위한 신규의 분자 표적-특이적 항암 요법의 설계 및 개발을 향한 현재 및 미래의 노력은, 세포사멸에 내성을 가진 암 세포를 특이적으로 표적화하는 전략을 포함해야 한다. 이러한 관점에서, 암 세포 내의 세포사멸을 직접 저해하는 중추적 역할을 담당하는 결정적인 음성 조절자(negative regulator)를 표적화함은, 신규의 항암제 설계에 있어서 매우 유망한 치료 전략을 의미한다.
세포사멸의 중추적 음성 조절자는 2개 분류로 동정되었다. 첫 번째 분류의 조절자는, 2개의 강력한 항-세포사멸 분자인 Bcl-2 및 Bcl-XL 단백질로서 예시되는 Bcl-2 계열의 단백질이다(Adams et al ., Science 281:1322 (1998); Reed, Adv . Pharmacol. 41:501 (1997); Reed et al ., J. Cell . Biochem . 60:23 (1996)). 암의 Bcl-2 및 Bcl-XL을 표적화하여 암 세포 민감성을 회복시키고 세포사멸에 대한 암 세포의 내성을 극복하는 치료 전략이 광범위하게 검토되어 왔다(Adams et al ., Science 281:1322 (1998); Reed, Adv . Pharmacol . 41:501 (1997); Reed et al ., J. Cell. Biochem . 60:23 (1996)). 몇 개의 연구실은 Bcl-2 및 Bcl-XL의 소분자 저해제의 설계에 관심을 보이고 있다.
세포사멸의 중추적 음성 조절자의 두 번째 분류는 세포사멸 단백질의 저해제(IAPs:inhibitor of apoptosis proteins)이다(Deveraux et al ., Genes Dev . 13:239 (1999); Salvesen et al ., Nat . Rev . Mol . Cell . Biol . 3:401 (2002)). 이 분류는 XIAP, cIAP-1, cIAP-2, ML-IAP, HIAP, KIAP, TSIAP, NAIP, 서비빈(survivin), 리빈(livin), ILP-2, 아폴론(apollon), 및 브루스(BRUCE)와 같은 단백질을 포함한다. IAP 단백질은 암 세포에서의 화학요법 약제, 방사선, 및 면역요법을 포함하는 매우 다양한 세포사멸 자극에 의해 유도된 세포사멸을 강력하게 억제한다.
X-연결 IAP(XIAP)는 모든 IAP 구성원 중에서 가장 강력하게 세포사멸을 억제하는 저해제이다(Holcik et al ., Apoptosis 6:253 (2001); LaCasse et al ., Oncogene 17:3247 (1998); Takahashi et al ., J. Biol . Chem . 273:7787 (1998); Deveraux et al ., Nature 388:300 (1997); Sun et al ., Nature 401:818 (1999); Deveraux et al ., EMBO J. 18:5242 (1999); Asselin et al ., Cancer Res . 61:1862 (2001)). XIAP는 사망 수용체(deat receptor)-매개 및 미토콘드리아-매개 경로 양자 모두에서 세포사멸의 음성 조절에 있어서 중심적 역할을 담당한다. XIAP는 카스파제 계열 효소의 3개 구성원인 카스파제-3, -7, 및 -9에 직접 결합하여 강력하게 저해함으로써 강력한 내인성 세포사멸 저해제로서 작용한다(Takahashi et al ., J. Biol. Chem . 273:7787 (1998); Deveraux et al ., Nature 388:300 (1997); Sun et al ., Nature 401:818 (1999); Deveraux et al ., EMBO J. 18:5242 (1999); Asselin et al., Cancer Res . 61:1862 (2001); Riedl et al ., Cell 104:791 (2001); Chai et al., Cell 104:769 (2001); Huang et al ., Cell 104:781 (2001)). XIAP는 C-말단 RING 핑거와 더불어 3개의 바큘로바이러스 세포사멸 저해제 반복(BIR: baculovirus inhibitor of apoptosis repeat) 도메인을 포함한다. 세 번째 BIR 도메인(BIR3)는 미토콘드리아 경로의 저해제 카스파제인 카스파제-9를 선택적으로 표적화하는 반면에, BIR1 및 BIR2 사이의 연결부 영역은 카스파제-3 및 카스파제-7 양자 모두를 저해한다(Salvesen et al ., Nat . Rev . Mol . Cell . Biol . 3:401 (2002)). XIAP에 결합함으로써 3개 카스파제의 활성화가 모두 방지되지만, 카스파제-9와의 상호작용이 세포사멸의 저해에 있어서 가장 결정적인 것으로 보인다(Ekert et al ., J. Cell Biol . 152:483 (2001); Srinivasula et al ., Nature 410:112 (2001)). 다중 신호전달 경로가 수렴되는 지점인 다운-스트림 효과기 단계(down-stream effector phase)에서 XIAP가 세포사멸을 차단하므로, XIAP를 표적화하는 전략은 세포사멸에 대한 암 세포의 내성을 극복함에 있어서 특히 효과적인 것으로 판명될 수 있다(Fulda et al ., Nature Med . 8:808 (2002); Arnt et al ., J. Biol. Chem . 277:44236 (2002)).
각종 유형의 암에 있어서 XIAP의 정확한 역할이 완전히 이해되고 있지는 않지만, XIAP가 여러 유형의 암에서 광범위하게 과발현되며 다양한 현행 치료 약제에 대한 암 세포의 내성에 있어서 중요한 역할을 담당하리라는 것을 암시하는 증거가 축적되고 있다(Holcik et al ., Apoptosis 6:253 (2001); LaCasse et al ., Oncogene 17:3247 (1998)).
XIAP 단백질은 대부분의 NCI 60 인간 암 세포주에서 발현됨이 발견되었다(Tamm et al ., Clin . Cancer Res . 6:1796 (2000)). 사전에 치료하지 않은 환자 78명의 종양 시료를 분석한 결과, XIAP 수준이 낮은 환자들이 유의적으로 더 오래 생존하였음이 입증되었다(Tamm et al ., Clin . Cancer Res . 6:1796 (2000)). XIAP는 인간 악성 신경교종(glioma)에서 발현되는 것으로 확인되었다(Wagenknecht et al ., Cell Death Differ . 6:370 (1999); Fulda et al ., Nature Med . 8:808 (2002)). XIAP는 인간 전립선암 세포에서 발현되어 미토콘드리아 활성화의 존재 하에 전립선암 세포의 리간드-매개 세포사멸을 유도하는 Apo2 리간드/종양 괴사 인자-관련 세포사멸을 차단하는 것으로 확인되었다(McEleny et al ., Prostate 51:133 (2002); Ng et al ., Mol . Cancer Ther . 1:1051 (2002)). XIAP는 비-소세포 폐암(NSCLC: non-small cell lung cancer) 환자에게서 과발현되며, NSCLC의 병인에 관련된다(Hofmann et al ., J. Cancer Res . Clin . Oncol . 128:554 (2002)). 시스플라틴으로 치료할 때 XIAP의 하향 조절의 결여 및 XIAP의 발현은 인간 난소암의 시스플라틴 내성과 관련된다(Li et al ., Endocrinology 142:370 (2001); Cheng et al ., Drug Resist . Update 5:131 (2002)). 종합하면, 이들 데이터는 XIAP가 현행 치료 약제에 대한 몇 가지 인간 암의 내성에 있어서 중요한 역할을 담당할 수 있음을 제시한다.
세포사멸은 단일 과정이 아니라, 다수의 상이한, 때로는 상호 연결된, 세포 분해를 유발하는 신호전달 경로와 관련되어 있다. 특정 형태의 세포사멸에 관련된 경로는 여러 인자들, 예를 들어 과정을 개시하는 손상 또는 손상들에 의존한다. 다른 인자는 특이적 수용체의 활성화 또는 과활성화(overactivation), 예를 들어 종양 괴사 인자 알파(TNFα), 종양 괴사 인자-관련 세포사멸-유도 리간드(TRAIL 또는 Apo2L), 또는 FAS 리간드에 의한 "사망" 수용체의 활성화를 포함한다. Fas 또는 TNFα 수용체 활성화 후에 소위 유형 I 및 유형 II 세포에서 상이한 신호전달 경로가 나타났으므로, 또 다른 결정 인자는 관련된 세포의 유형이다.
TRAIL(Apo2L)은 2개의 세포사멸 유도성(pro-apoptotic) TRAIL 수용체인 TRAIL-R1(또는 DR4)(Pan et al ., Science 276:111 (1997)) 또는 TRAIL-R2 (KILLER, 또는 DR5) (Wu et al ., Nat . Genet . 17:141-143 (1997); Pan et al ., Science 277:815 (1997); Walczak et al ., EMBO J. 16:5386 (1997)) 중 어느 하나에 결합할 경우에 암 세포에서 강력하고 선택적으로 세포사멸을 유도하는 것으로 입증되었다. TRAIL에 의한 세포사멸 유도성 사망 수용체의 활성화는 사망 유도 신호전달 복합체(DISC: death inducing signaling complex)의 형성을 유도하며, 이는 어댑터(adaptor)로서의 수용체 FADD(Kischkel et al ., Immunity 12:611 (2000); Kuang et al ., J. Biol . Chem . 275:25065 (2000)), 및 개시 카스파제로서의 카스파제-8로써 구성된다. 일단 DISC가 형성되면, 근접 유도(induced proximity)에 의해 카스파제-8이 자가-절단(auto-process) 및 활성화된다(Medema et al ., EMBO J. 16:2794 (1997); Muzio et al ., J. Biol . Chem . 273:2926 (1998)).
대부분의 정상 세포는 TRAIL에 대해 저항성인 것으로 나타나는 반면에 TRAIL 이 암 세포만을 선택적으로 표적화하므로(Ashkenazi et al ., Science 281:1305 (1998); Walczak et al ., Nat . Med . 5:157 (1999)), TRAIL은 잠재적 항암제로서 상당한 관심을 유발해왔다(French et al ., Nat . Med . 5:146 (1999)). 마우스에서 TRAIL의 전신 투여는 이종이식된 유방 또는 대장 종양의 살해에 있어서 효과적이며 생존을 연장하면서도 안전한 것으로 입증되었다(Walczak et al ., Nat . Med .5:157 (1999)). TRAIL이 여러 유형의 암 세포를 특이적으로 살해할 수 있지만, 다수의 다른 것들에서는 TRAIL-내성이 나타난다(Kim et al ., Clin . Cancer Res . 6:335 (2000); Zhang et al ., Cancer Res . 59:2747 (1999)). 또한, TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2를 특이적으로 인식하는 항체(단클론 또는 다클론)의 적용에 의해 암 세포가 살해되었다.
TRAIL-내성의 원인이 되는 잠재 인자로서 수많은 기전들이 동정되었다. 이러한 기전들은 다수의 수준, 예를 들어 수용체 수준, 미토콘드리아 수준, 미토콘드리아-후의 수준, 및 DISC 수준에 존재한다. 예를 들어, 카스파제-8 발현의 감소(Teitz et al ., Nat . Med . 6:529 (2000); Griffith et al ., J. Immunol . 161:2833 (1998)), 또는 세포의 FLICE 저해제 단백질(cFLIP)의 고발현(Kim et al ., Clin. Cancer Res . 6:335 (2000); Zhang et al ., Cancer Res . 59:2747 1999; Kataoka et al ., J. Immunol . 161:3936 (1998))이 암 세포로 하여금 TRAIL에 대한 내성을 갖게 한다. cFLIP-결핍 마우스 태아 섬유아세포(embryonic mouse fibroblast)는 수용체-매개 세포사멸에 특히 민감함이 밝혀졌다(Yeh et al ., Immunity 12:533 (2000)). cFLIP의 몇 가지 스플라이싱 변종(splice variant)이 알 려져 있으며, 여기에는 짧은 스플라이싱 변종인 cFLIP-S 및 좀더 긴 스플라이싱 변종인 cFLIP-L이 포함된다. cFLIP-S의 레트로바이러스-매개 형질도입의 결과로서, cFLIP-결핍 마우스 태아 섬유아세포가 TRAIL-유도 세포사멸에 대한 내성을 지니게 됨이 밝혀졌다(Bin et al., FEBS Lett . 510:37 (2002)).
비록 이 TRAIL 종양-선택성 사망 수용체 활성화를 위한 잠재적 유망 후보이지만(즉, 종양 세포에서 우선적으로 세포사멸을 유도하고 정상 조직에서는 그렇지 않음), 상기와 같이 여러 암 세포들이 세포사멸-유도 약물에 대한 내성을 가진다. 결과적으로, 이러한 약물 치료가 치료 효과를 달성하기 위해서는, 방사선 및/또는 세포독성 화학물질에 의한 병용 치료를 종종 필요로 한다. 그러나 방사선 및 화학요법에는 모두 심각한 부작용이 따르므로, 일반적으로 가능한 한 이를 회피한다.
따라서, TRAIL 또는 TRAIL 수용체의 항체와 같은 선택적 세포사멸-유도 약물에 대하여 종양 세포를 선택적이며 효과적으로 민감화 시키면서도 주변의 정상 세포는 민감화 시키지 않는 약제가 필요하다. 이러한 약제는 또한, 수용체-매개 세포사멸 항암제의 사용과 공통적으로 연계된 약물 내성을 감소 또는 예방하여 그의 유효성을 개선하고 조합 요법의 필요성을 제거함에 있어서도 유용하다.
최근에, 세포사멸 자극에 반응하여 미토콘드리아로부터 세포질로 방출되는 단백질로서 Smac/DIABLO(카스파제의 두 번째 미토콘드리아-유래 활성화제)가 동정되었다(Budihardjo et al ., Annu . Rev . Cell Dev . Biol . 15:269 (1999); Du et al., Cell 102:33 (2000)). Smac은 완성 폴리펩티드로 성숙되는 과정에서 단백질 분해에 의해 제거되는 N-말단 미토콘드리아 표적화 서열과 함께 합성된다. Smac은 XIAP 및 다른 IAP와 직접 상호작용하여 이들이 카스파제에 결합하는 것을 방해함으로써 카스파제 활성화를 촉진하는 것으로 밝혀졌다. Smac은 XIAP의 강력한 내인성 저해제이다.
Smac 단백질 및 펩티드와 복합체를 이루는 XIAP의 BIR3 도메인의 고해상도 실험적 3-차원(3D) 구조가 최근에 결정되었다(Sun et al ., J. Biol . Chem . 275:36152 (2000); Wu et al ., Nature 408:1008 (2000)) (도 1). Smac의 N-말단 테트라펩티드(Ala-Val-Pro-Ile, 또는 AVPI (서열 번호 1))는 몇 개의 수소-결합 상호작용 및 반데르발스 접촉을 통해 XIAP의 BIR3 도메인 상의 표면 홈(groove)을 인식한다. BIR3 및 카스파제-9 사이의 상호작용에도, 카스파제-9의 작은 서브유닛의 아미노 말단 상의 4개 잔기(Ala-Thr-Pro-Phe, 또는 ATPF (서열 번호 2))와 BIR3 도메인 상의 동일한 표면 홈이 관련됨이 밝혀졌다. 최근의 몇 가지 연구는 Smac가 BIR3 도메인 표면 상의 동일한 결합 홈에 대해 카스파제-9와 경쟁함으로써 카스파제-9의 촉매 활성을 증진함을 명백히 입증하였다(Ekert et al ., J. Cell Biol . 152:483 (2001); Srinivasula et al ., Nature 410:112 (2001)).
대부분의 단백질-단백질 상호작용과는 달리, Smac-XIAP 상호작용은 Smac 단백질 상의 단 4개 아미노산 잔기 및 XIAP의 BIR3 도메인 상의 잘 정의된 표면 홈에 의해 매개된다. XIAP(Kd = 0.4 μM)에 대한 Smac 펩티드 AVPI(서열 번호 1)의 Kd 값은 완성된 Smac 단백질(Kd = 0.42 μM)과 본질적으로 동일하다. 상기의 잘-정의된 상호작용 부위는 XIAP에 대한 Smac의 결합을 모방하는 비-펩티드, 약물-유사 소분 자를 설계함에 있어서 이상적이다.
세포내 전달을 촉진하기 위해 담체 펩티드에 고정된 Smac의 N-말단의 최초 4개 아미노산 잔기(AVPI (서열 번호 1))로 구성된 세포 투과성 Smac 펩티드는, 사망 수용체 결찰 또는 세포독성 약물에 의해 유도되는 세포사멸에 대하여, 시험관내에서의 다양한 종양 세포, 및 생체내에서의 악성 신경교종 세포를 민감하게 하는 것으로 최근에 밝혀졌다(Fulda et al ., Nature Med . 8:808 (2002)). 중요한 것은, 이러한 Smac 펩티드가 두개강내(intracranial) 악성 신경교종 이종이식 모델에서의 Apo2L/TRAIL의 항-종양 활성을 생체내에서 강하게 증진한다는 사실이다. 확립된 종양의 완전 관해(complete eradication) 및 마우스의 생존은, Smac 펩티드와 Apo2L/TRAIL의 조합 치료를 한 경우에만 달성되었다. Smac 펩티드가 정상 뇌 조직에는 검출 가능한 독성을 갖지 않는다는 점이 중요하다.
최근의 두 번째 독립적인 연구는, 상이한 담체 펩티드에 고정된 Smac의 N-말단의 최초 4 내지 8개 아미노산 잔기로 구성된 펩티드가 MCF-7 및 다른 인간 유방암 세포주에서 다양한 화학요법 약물, 예를 들어 파클리탁셀, 에토포사이드, SN-38, 및 독소루비신의 장기 항-증식 효과 및 세포사멸 유도를 증진시킨다는 사실을 입증하였다(Arnt et al ., J. Biol . Chem . 277:44236 (2002). 이 연구는 결론적으로 XIAP 및 cIAP-1이 세포 내에서 이들 펩티드에 대한 주요 분자 표적임을 보여준다.
세 번째 연구는, 폴리아르기닌에 고정된 최초 7개 N-말단 잔기의 Smac 펩티드가 비-소세포 폐암 H460 세포에서 세포사멸 내성을 역전시키고 아폽토좀(apoptosome) 활성을 회복시킴을 입증하였다(Yang et al ., Cancer Res . 63:831 (2003)). XIAP는 H460 세포에서 카스파제 활성의 억제 및 아폽토좀 활성의 결함의 원인이 되는 것으로 나타났다. 화학요법과 조합하여 사용되는 경우에, 세포-투과성 Smac 펩티드는 생체내에서 종양 성장을 퇴행시켰으며, 쥐과에 대한 독성은 거의 없었다. 종합하면, 최근의 상기 독립적 연구들은, 강력하고 안정하며 세포-투과성인 Smac 모방체가 인간 유방암 및 다른 유형의 암을 치료함에 있어서 지대한 치료적 잠재성을 가짐을 강하게 시사한다.
펩티드-기제의 저해제는 화학요법 약제에 대한 암 세포의 반응에 있어서 IAP의 역할 및 IAP의 항-세포사멸 기능을 규명하기 위한 유용한 수단이다. 그러나 일반적으로 펩티드-기제의 저해제는 잠재적으로 유용한 치료 약제로서 본질적인 한계를 가지고 있다. 이러한 한계에는 세포-투과성 및 생체내 안정성이 낮다는 점이 포함된다. 실제로, Smac-기제의 펩티드 저해제를 사용하는 상기의 3가지 간행된 연구에서도, 펩티드의 세포-투과성을 상대적으로 높이기 위하여 펩티드를 담체 펩티드에 융합시켜야 했다.
미국 공개 출원 제2005/0197403호에는 화학식 I의 이량체 Smac 모방체 화합 물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 개시되어 있다:
Figure 112008084146498-PCT00001
상기 식에서
R1 및 R1'는 수소, 임의로 치환된 메틸, 및 하이드록실로부터 선택되고;
R2 및 R2'는 임의로 치환된 메틸 및 임의로 치환된 에틸로부터 선택되며;
R3 및 R3'는 CH2, NH, O 및 S로부터 선택되고;
R4 및 R4'는 CH 및 N으로부터 선택되며;
R5-R8 및 R5'-R8'은 수소, 임의로 헤테로-, 임의로 치환된 알킬, 임의로 헤테로-, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 헤테로-, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 헤테로-, 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
L은 R2, R5, R6 또는 R7을 R2', R5', R6' 또는 R7'에 공유적으로 연결하는 연결부이다.
펩티드-기제 저해제의 본질적인 한계를 극복하기 위하여, 본 발명은 입체구조적으로 강제된 2가의 Smac 모방체의 설계를 포함한다.
발명의 요약
암 세포 또는 그의 지지 세포에 있어서 유전자 손상 또는 세포사멸 유발제(inducer)(예를 들어 항암제 및 방사선)에의 노출에 반응하여 세포사멸을 하는 기능의 상실이 암의 발병 및 진행의 주요 인자라는 사실은 일반적으로 인정되고 있다. 암 세포 또는 그의 지지 세포(예를 들어 종양 혈관 구조의 신생 혈관 세포)에서의 세포사멸 유도는 현재 시판 또는 시술되고 있는 사실상 모든 효과적 항암제 또는 방사선 요법의 보편적인 작용 기전으로 알려져 있다. 세포가 세포사멸을 하지 못하는 원인 중의 하나는 IAP의 발현 증가 및 축적이다.
본 발명은, 암 또는 세포사멸의 조절 장애(dysregulation)와 연계된 다른 과다증식성(hyperproliferative) 장애 또는 질환을 앓고 있는 동물을 IAP의 기능(들)을 저해하는 약물(들)(예를 들어 소분자)의 치료적 유효량에 노출시키면, 질환에 걸린 세포 또는 지지세포(IAP의 과다활성 또는 과발현에 의존하여 생존을 지속하는 세포)를 완전히 살해 하고/하거나 이러한 세포를 항암 약물 또는 방사선 요법의 세포사-유도 활성에 대해 더욱 민감한 개체군으로 만들 수 있다는 점을 고찰한다. 본 발명은, IAP 기능에 의존하는 암 세포에서 세포사멸을 유도하기 위한 단일요법으로서 투여되거나, 다른 세포사-유도 항암 약물 또는 방사선 요법과의 일시적 관계로 투여되어 항암 약물 또는 방사선 요법 단독으로만 치료한 동물의 경우에 비해 더 큰 비율의 암 세포 또는 지지 세포가 세포사멸 프로그램을 실행하도록 하는 경우에, IAP의 저해제는 여러 가지 암 유형의 치료에 있어서 충족되지 못했던 요건을 만족시킨다는 점을 고찰한다.
본 발명의 특정 실시예에서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 항암제 또는 방사선 치료와 조합하여 동물을 치료할 경우에는, 본 화합물 또는 항암제/방사선 단독으로 치료할 경우에 비해 더 큰 종양 반응 및 임상적 이익이 얻어진다. 다시 말해서, 본 화합물은 IAP를 발현하는 모든 세포의 세포사멸 역치(threshold)를 낮추기 때문에, 항암 약물/방사선의 세포사멸 유도 활성에 반응하여 성공적으로 세포사멸 프로그램을 실행하는 세포의 비율이 증가한다. 대안적으로, 항암제 및/또는 방사선을 더 낮은 용량으로 투여하여 독성을 줄이고 용인성을 증가시키면서도, 통상적인 용량의 항암제/방사선 단독 투여와 동일한 종양 반응/임상적 이익을 얻을 수 있도록 하기 위하여, 본 발명의 화합물을 사용할 수 있다. 승인된 모든 항암 약물 및 방사선 치료의 용량이 공지되어 있으므로, 본 발명은 본 발명의 화합물과 이들의 다양한 조합을 고찰한다. 또한, 본 발명의 화합물은 적어도 부분적으로 IAP의 저해를 통해 작용하므로, 본 화합물의 치료적 유효량에 대한 암 세포 및 지지 세포의 노출은, 세포가 항암제 또는 방사선 요법에 반응하여 세포사멸 프로그램을 실행하려는 시도에 일시적으로 연결되어 합치될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서는 본 발명의 조성물을 어떤 일시적 관계와 연계하여 투여함으로써 특히 효과적인 치료법을 제공한다.
본 발명은, IAP 단백질의 활성을 저해하고 세포사멸 유발제에 대한 세포의 민감성을 증가시킴에 있어서 유용한 Smac 모방체에 관한 것이다. 한 특정 구체예에서, Smac 모방체는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이다:
Figure 112008084146498-PCT00002
상기 식에서
A1 및 A1'은 수소, 임의로 치환된 알킬, 및 Z로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
A2 및 A2'은 수소, 임의로 치환된 알킬, 및 COR1으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 V가 O이면 A2가 존재하지 않고, V'가 O이면 A2'가 존재하지 않으며;
V 및 V'는 N, CH 및 O로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
W 및 W'는 CH 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
X 및 X'는 독립적으로 임의로 치환된 C1 -3 알킬이고;
Y 및 Y'는 CONR1, C(O)O, 및 (CR1R2)1-3로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 하나 이상의 CH2 그룹이 O, S 또는 NR1, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴에 의해 대체될 수 있고;
D 및 D'는 임의로 치환된 알킬레닐 및 (CR1R2)n-R5a-(CR3R4)m으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
J 및 J'는 임의로 치환된 알킬레닐 및 (CR1R2)p-R5b-(CR3R4)q로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
T 및 T'는 C=O, C=S, C=NR1, S, O, NR1, CR1R2, 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
U 및 U'는 수소, NR1R2, OR1, SR1, 임의로 치환된 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
n, m, p, 및 q는 독립적으로 0-5이고;
각각의 R1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 Z로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
각각의 R2, R3, 및 R4는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5a 및 R5b는 C=O, C=S, C=NR1, S, O, NR1, 및 CR1R2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
Z는 A1, Y, D, J, T, 및 U 중의 하나를 A1', Y', D', J', T', 및 U' 중의 하나에 공유적으로 연결하는 연결부이다.
본 발명은 IAP 단백질의 저해제인, 화학식 II로 나타내는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 세포 내에서 세포사멸을 유도하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 세포사멸 유발제에 대하여 세포를 민감화하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 화합물들은, 세포사멸성 세포사의 유도에 반응하는 장애, 예를 들어 암과 같은 과다증식성 질환을 포함하여 세포사멸의 조절 장애를 특징으로 하는 장애의 치료, 개선, 또는 예방에 있어서 유용하다. 특정 구체예에서, 본 화합물은 항암 요법에 대한 내성(예를 들어 화학요법 내성, 방사선 내성, 호르몬 내성 등)을 특징으로 하는 암의 치료, 개선, 또는 예방을 위해 사용할 수 있다. 다른 구체예에서, 본 화합물은 IAP의 과발현을 특징으로 하는 과다증식성 질환의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명은 세포 내에서 세포사멸을 유도하거나 세포를 세포사멸 유발제에 대해 민감하게 하기 위하여 화학식 II의 화합물을 치료적 유효량으로 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식 II의 화합물 및 본 화합물을 동물에게 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트를 추가로 제공한다. 키트는 다른 치료 약제, 예를 들어 항암제 또는 세포사멸-조절 약제를 임의로 포함할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 Smac의 모방체로서 IAP의 저해제로 작용하며, 화학식 II로 나타내는, 입체구조적으로 강제된 2가 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 세포를 세포사멸 유발제에 대해 민감하게 하고, 어떤 경우에는 그 자체가 IAP를 저해함으로써 세포사멸을 유도한다. 그러므로 본 발명은, 화학식 II의 화합물을 단독으로 또는 세포사멸 유발제와 조합하여 세포에 접촉시킴을 특징으로 하여, 세포 내에서 세포사멸을 유도하는 방법 및 세포사멸 유발제에 대해 세포를 민감하게 하는 방법에 관한 것이다. 추가로 본 발명은, 동물에게 화학식 II의 화합물 및 세포사멸 유발제를 투여함을 특징으로 하여, 세포사멸 유도에 반응하는 동물의 장애를 치료, 개선, 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 이러한 장애는 세포사멸의 조절장애를 특징으로 하는 것들과 IAP의 과발현을 특징으로 하는 것들을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "IAP 단백질"은 XIAP, cIAP-1, cIAP-2, ML-IAP, HIAP, TSIAP, KIAP, NAIP, 서비빈, 리빈, ILP-2, 아폴론, 및 브루스를 포함하나 이에 한정되지 않는 세포사멸 단백질 저해제 계열의 임의의 공지 구성원을 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "IAP의 과발현"은, IAP 단백질을 암호화하는 mRNA를 기초 수준으로 발현하거나 IAP 단백질을 기초 수준으로 함유하는 유사하고 상응하는 비-병리학적 세포와 비교할 때, 세포 내의 IAP 단백질(들)을 암호화하는 mRNA의 상승된 수준(예를 들어 비정상 수준), 및/또는 IAP 단백질(들)의 상승된 수준을 지칭한다. 세포 내에서 IAP 단백질을 암호화하는 mRNA의 수준 또는 IAP 단백질의 수준을 검출하는 방법은, IAP 단백질 항체를 사용하는 웨스턴 블로팅, 면역조직화학적 방법, 및 직접적 RNA 검출 또는 핵산 증폭 방법을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 세포내 IAP 단백질의 절대 수준만큼 중요한 것은 IAP 단백질이 과발현됨을 결정하는 것이므로, 이러한 세포 내에서의 다른 세포사멸 유도성 신호전달 분자(예를 들어 세포사멸 유도성 Bcl-2 계열 단백질)에 대한 IAP 단백질의 상대적 수준 또한 중요하다. 만약 IAP 단백질의 수준이 없다면 세포사멸 유도성 신호전달 분자들이 세포로 하여금 세포사멸 프로그램을 실행하여 사멸하도록 하기에 충분한 상태에서 이들 양자 간의 균형이 이루어진다면, 상기 세포는 그의 생존에 있어서 IAP 단백질에 의존성이 될 것이다. 이러한 세포에서, IAP 단백질 저해제의 저해 유효량에 대한 노출은 세포로 하여금 세포사멸 프로그램을 실행하여 사멸하도록 하기에 충분할 것이다. 따라서 용어 "IAP 단백질의 과발현"은 또한, 세포사멸 유도성 신호 및 항-세포사멸 신호의 상대적 수준으로 인해, IAP 단백질의 기능을 저해하는 화합물의 저해 유효량에 반응하여 세포사멸을 하는 세포를 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "항암제" 및 "항암 약물"은, 암과 같은 과다증식성 질환(예를 들어 포유류에서)의 치료에 사용되는 임의의 치료 약제(예를 들어 화학요법 화합물 및/또는 분자 치료 화합물), 방사선 요법, 또는 외과적 수술을 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "전구약물"은, 표적 생리학적 시스템 내에서 전구약물을 활성 약물로 방출 또는 변환(예를 들어 효소적, 생리학적, 역학적, 전자기학적)하기 위한 생체내 변화(예를 들어 자발적 또는 효소적)를 요하는 모체 "약물" 분자의 약리학적으로 비활성인 유도체를 지칭한다. 전구약물은 안정성, 독성, 특이성의 결여, 또는 제한적인 생체이용률과 연계된 문제점을 극복하기 위해 설계된다. 예시적 전구약물은 활성 약물 분자 자체 및 화학적 차폐 그룹(예를 들어 약물의 활성을 가역적으로 억제하는 그룹)을 포함한다. 바람직한 일부 전구약물은 대사 조건 하에서 절단될 수 있는 그룹을 가진 화합물의 이형 또는 유도체이다. 예시적 전구약물은 생리학적 조건 하에서 가용매 분해(solvolysis)되거나 효소적으로 분해되거나 다른 생화학적 변형(예를 들어 인산화, 수소화, 탈수소화, 글리코실화)이 가해질 때 생체내 또는 시험관내에서 약제학적으로 활성화된다. 전구약물은 종종 포유류 유기체 내에서 용해도, 조직 적합성, 또는 서방성의 장점을 제공한다(예를 들어, Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); 및 Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)). 일반적인 전구약물은 모체 산을 적합한 알콜(예를 들어 저급 알칸올)과 반응시켜 제조한 에스테르, 모체 산 화합물을 아민, 또는 아실화 염기 유도체(예를 들어 저급 알킬아미드)를 형성하기 위해 반응시키는 염기성 그룹과 반응시켜 제조한 아미드와 같은 산 유도체를 포함한다.
본 명세서에서 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 표적 동물(예를 들어 포유류)에서 생리학적으로 용인되는 본 발명의 화합물의 임의의 염(예를 들어 산 또는 염기와의 반응에 의해 얻어진)을 지칭한다. 본 발명에 따른 화합물의 염은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래될 수 있다. 산의 예는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 옥살산과 같은 기타 산은, 그 자체로는 약제학적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염을 얻기 위한 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다.
염기의 예는 알칼리 금속(예를 들어 소듐) 수산화물, 알칼리 토금속(예를 들어 마그네슘) 수산화물, 암모니아, 및 화학식 NW4 +의 화합물을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 여기에서 W는 C1-4 알킬 등이다.
염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 클로라이드, 브로마이드, 이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 염의 다른 예는 Na+, NH4 +, 및 NW4 + 등(여기에서 W는 C1 -4 알킬 그룹이다)과 같은 적합한 양이온과 화합한 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다. 치료용으로 사용하기 위하여 본 발명의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되도록 고려되었다. 그러나 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염도, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "치료적 유효량"은, 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 유발하거나, 장애의 진행을 예방하거나, 장애의 복귀(regression)를 유발하기에 충분한 치료 약제의 양을 지칭한다. 예를 들어 암의 치료와 관련하여 바람직하게는, 치료적 유효량은 종양 성장 속도를 감소시키거나, 종양 크기를 감소시키거나, 전이의 수를 감소시키거나, 종양 진행 시간을 증가시키거나, 생존 시간을 적어도 5%, 바람직하게는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100% 증가시키는 치료 약제의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "민감하게 하다" 및 "민감화하는"은, 첫 번째 약제(예를 들어 화학식 II의 화합물)의 투여를 통하여, 동물 또는 동물의 세포를 두 번째 약세의 생물학적 효과(예를 들어 세포 분열, 세포 성장, 증식, 침윤(invasion), 혈관신생, 또는 세포사멸을 포함하나 이에 한정되지 않는 세포 기능의 양태의 촉진 또는 지연)에 대해 더욱 민감하게 하거나 더욱 잘 반응하게 함을 의미한다. 표적 세포에 대한 첫 번째 약제의 민감화 효과는, 첫 번째 약제를 투여한 경우 및 투여하지 않은 경우에, 두 번째 약제의 투여에 의해 관찰되는 의도된 생물학적 효과(예를 들어 세포 성장, 증식, 침윤, 혈관신생, 또는 세포사멸을 포함하나 이에 한정되지 않는 세포 기능의 양태의 촉진 또는 지연)의 차이로서 측정될 수 있다.
민감화된 세포의 반응은 첫 번째 약제를 투여하지 않은 경우의 반응에 비해 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 150%, 적어도 200%, 적어도 350%, 적어도 300%, 적어도 350%, 적어도 400%, 적어도 450%, 또는 적어도 500% 증가할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "세포사멸의 조절장애"는, 세포사멸을 통해 세포사하는 세포 기능의 임의의 이상(예를 들어 질병소질(predisposition))을 지칭한다. 세포사멸의 조절장애는 자가면역 질환(예를 들어 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 이식편 대 숙주 질환, 중증 근무력증, 또는 쇼그랜 증후군(Sjogren's syndrome)), 만성 염증성 질환(예를 들어 건선, 천식 또는 크론병), 과다증식성 장애(예를 들어 종양, B 세포 림프종, 또는 T 세포 림프종), 바이러스 감염(예를 들어 헤르페스, 파필로마, 또는 HIV), 및 골관절염 및 죽상동맥경화증과 같은 기타 병태를 포함하는 다양한 병태와 연계되거나 이들에 의해 유도된다. 조절장애가 바이러스 감염과 연계되거나 이에 의해 유도되는 경우에는, 조절장애가 발생하거나 관찰되는 시점에서 바이러스 감염이 검출될 수도 있고 검출되지 않을 수도 있음에 유의하여야 한다. 즉, 바이러스-유도성 조절 장애는 바이러스 감염 증상이 사라진 후에도 발생할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "과다증식성 질환"은, 동물에서 증식성 세포의 편재된(localized) 개체군이 정상 성장의 일반적 제한에 의해 제어되지 않는 임의의 병태를 지칭한다. 과다증식성 장애의 예는 종양, 신생물, 림프종 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 신생물이 침윤 또는 전이를 하지 않을 경우 양성이라고 하고, 이들 중 한 가지를 할 경우에는 악성이라 한다. "전이성" 세포라 함은, 세포가 인접 신체 구조를 침윤 및 파괴할 수 있음을 의미한다. 과다형성(hyperplasia)은 구조 또는 기능의 현저한 변경 없이 조직 또는 기관 내에서 세포 수가 증가하는 세포 증식 형태이다. 화생(metaplasia)은 완전히 분화된 한 유형의 세포가 다른 유형의 분화 세포를 치환하는 제어된 세포 성장 형태이다.
활성화된 림프계 세포(lymphoid cell)의 병리학적 성장은 종종 자가면역 장애 또는 만성 염증성 병태를 유발한다. 본 명세서에서 용어 "자가면역 장애"는, 유기체가 유기체 자신의 분자, 세포, 또는 조직을 인식하는 항체 또는 면역 세포를 생산하는 임의의 병태를 지칭한다. 자가면역 장애의 비-한정적 예는 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 버거씨병(Berger's disease) 또는 IgA 신증, 비열대 스프루, 만성 피로 증후군, 크론병, 피부근염, 섬유근육통, 이식편 대 숙주 질환, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 편평 태선, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 건선, 류머티스열, 류머티스성 관절염, 피부 경화증, 쇼그랜 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 유형 1 당뇨병, 궤양성 대장염, 백반 등을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "신생물 질환"은, 양성(비-암성) 또는 악성(암성)인 임의의 비정상적 세포 성장을 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "항-종양제"는, 표적 신생물(예를 들어 악성)의 증식, 성장, 또는 확산을 지연시키는 임의의 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은, 동물의 병리학적 세포(예를 들어 과다증식성 또는 신생물 세포)의 발생의 감소를 지칭한다. 예방은 완전할 수 있으며, 이는 예를 들어 대상 내에 병리학적 세포가 전혀 없는 경우이다. 예방은 또한 부분적일 수도 있으며, 이 경우에는 대상 내의 병리학적 세포의 발생이 본 발명을 사용하지 않은 경우에 발생하는 것보다 적다.
본 명세서에서 용어 "세포사멸-조절 약제"는 세포사멸의 조절(예를 들어 저해, 감소, 증가, 촉진)에 참여하는 약제를 지칭한다. 세포사멸-조절 약제의 예는 Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD, 및 RIP와 같은 사망 도메인을 포함하나 이에 한정되지 않는 단백질을 포함한다. 세포사멸-조절 약제의 다른 예는 TNFα, Fas 리간드, Fas/CD95 및 다른 TNF 계열 수용체에 대한 항체, TRAIL(Apo2 리간드 또는 Apo2L/TRAIL로도 알려져 있음), TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2의 작용제(예를 들어 단클론 또는 다클론 작용적 항체), Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 키나제, PP1, 및 카스파제 단백질을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 조절 약제는 TNF 계열 리간드 및 TNF 계열 수용체의 작용제 및 길항제를 광범위하게 포함한다. 세포사멸-조절 약제는 가용성 또는 막 결합성일 수 있다(예를 들어 리간드 또는 수용체). 바람직한 세포사멸-조절 약제는 TNF 또는 TNF-관련 리간드, 특히 TRAMP 리간드, Fas/CD95 리간드, TNFR-1 리간드, 또는 TRAIL과 같은 세포사멸 유발제이다.
본 발명의 IAP 저해제는 일반 화학식 II로 나타내는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 전구약물이다:
Figure 112008084146498-PCT00003
상기 식에서
A1 및 A1'는 수소, 임의로 치환된 알킬, 및 Z로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
A2 및 A2'는 수소, 임의로 치환된 알킬, 및 COR1로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 V가 O이면 A2가 존재하지 않고 V'가 O이면 A2'가 존재하지 않으며;
V 및 V'는 N, CH 및 O 로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
W 및 W'는 CH 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
X 및 X'는 독립적으로 임의로 치환된 C1 -3 알킬이고;
Y 및 Y'는 CONR1, C(O)O, (CR1R2)1-3로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 하나 이상의 CH2 그룹이 O, S 또는 NR1, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴에 의해 대체될 수 있고;
D 및 D'는 임의로 치환된 알킬레닐 및 (CR1R2)n-R5a-(CR3R4)m으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
J 및 J'는 임의로 치환된 알킬레닐 및 (CR1R2)p-R5b-(CR3R4)q로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
T 및 T'는 C=O, C=S, C=NR1, S, O, NR1, CR1R2, 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
U 및 U'는 수소, NR1R2, OR1, SR1, 임의로 치환된 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
n, m, p 및 q는 독립적으로 0-5이고;
각각의 R1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 Z로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
각각의 R2, R3 및 R4는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5a 및 R5b는 C=O, C=S, C=NR1, S, O, NR1, 및 CR1R2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
Z는 A1, Y, D, J, T, 및 U 중의 하나를 A1', Y', D', J', T', 및 U' 중의 하나에 공유적으로 연결하는 연결부이다.
추가의 구체예에서, Z는 D를 U'에 연결한다. 추가의 구체예에서, Z는 D를 D'에 연결한다. 추가의 구체예에서, Z는 U를 U'에 연결한다. 추가의 구체예에서는, n + m이 3 또는 4가 되도록 n 및 m이 0-4로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 구체예에서는, p + q가 1이 되도록 p 및 q가 0 및 1으로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 구체예에서는, n + m이 3 또는 4가 되도록 n 및 m이 0-4로부터 독립적으로 선택되고, p + q가 1이 되도록 p 및 q가 0 및 1으로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 구체예에서, T는 C=O이다. 추가의 구체예에서, U는 NR1R2이다. 추가의 구체예에서, R5b는 CH2이다. 추가의 구체예에서, Y는 CONH이고, W는 CH이며, V는 N이다. 추가의 구체예에서, A2 및 A2'는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 IAP 저해제는 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 전구약물이다:
Figure 112008084146498-PCT00004
상기 식에서
A1, A2, V, W, X, Y, D, J, Z, A1', A2', V', W', X', Y', D', J', 및 R2 는 상기 정의한 바와 같다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 IAP 저해제는 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 전구약물이다:
Figure 112008084146498-PCT00005
상기 식에서
A1, A2, V, W, X, Y, D, J, Z, T, U, A1', A2', V', W', X', Y', D', J', T', 및 U'는 상기 정의한 바와 같다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 IAP 저해제는 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 전구약물이다:
Figure 112008084146498-PCT00006
상기 식에서
A1, A2, V, W, X, Y, D, J, Z, A1', A2', V', W', X', Y', D', J', T', U', 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 IAP를 제조함에 있어서 유용한 중간체는 화학식 XIII의 화합물이다:
Figure 112008084146498-PCT00007
상기 식에서
D"는 (CR1R2)n-R5c-(CR3R4)m이고;
J는 임의로 치환된 알킬레닐 및 (CR1R2)p-R5b-(CR3R4)q로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
T는 C=O, C=S, C=NR1, S, O, NR1, CR1R2, 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
U는 수소, NR1R2, OR1, SR1, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
n, m, p, 및 q는 0-5로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R5c는 C=O, C=S, C=NR1, S, O, NR1, CR1aR2a, NCOR8, 및 NCO2R8로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R1a 및 R2a는 수소, 하이드록시, 아지도, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5b는 O, S, NR1, CR1R2, C=O, C=S, 및 C=NR1로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R7은 수소, CO2R7a, 및 COCH(R7b)N(R7c)CO2R7a로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R7a는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R7b는 임의로 치환된 C1-3 알킬이고;
R7c는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R8은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, R7a는 t-부틸이다. 추가의 구체예에서, n은 1이고, m은 2이며, R5c는 NCO2R8이고 R8은 벤질이다. 추가의 구체예에서, R5c는 CR1aR2a이고, R1a는 하이드록시, 아지도, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, R2a는 수소이다.
유용한 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄 C1-18 알킬 그룹, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, sec-부틸, 3-펜틸 및 3-헥실 그룹을 포함한다. 용어 "알킬레닐"은 -(CH2)4-로 예시되는 바와 같이 1, 2, 3, 또는 4개의 연결된 메틸렌 그룹을 포함하는 2가 알킬 라디칼을 지칭한다.
유용한 알케닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄 C2-18 알킬 그룹, 특히 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 및 헥세닐을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "알케닐렌"은 -CH2CH=CHCH2-로 예시되는 바와 같이 알켄으로부터 유래된 2가 라디칼을 지칭한다.
유용한 알키닐 그룹은 C2-18 알키닐 그룹, 특히 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 및 2-부티닐 그룹이다.
유용한 사이클로알킬 그룹은 C3-8 사이클로알킬이다. 대표적인 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 및 노르보닐을 포함한다.
유용한 아릴 그룹은 C6-14 아릴, 특히 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐, 및 플루오레닐 그룹을 포함한다.
유용한 헤테로아릴 그룹은 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 퓨릴, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페노크산테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 퓨라자닐, 페녹사지닐, 1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온, 7-아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥신돌릴, 및 2-옥소벤즈이미다졸릴을 포함한다. 헤테로아릴 그룹이 고리 내에 질소 원자를 포함하는 경우, 이러한 질소 원자는 N-옥사이드의 형태, 예를 들어 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드 등일 수 있다
임의의 치환기는 하나 이상의 알킬; 할로; 아지도; 할로알킬; 하이드록실; 알키닐; 사이클로알킬; 헤테로알킬; 헤테로알키닐; 하나 이상의 저급 알킬, 할로, 할로알킬, 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 아릴; 하나 이상의 저급 알킬, 할로알킬, 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 아릴옥시; 아르알킬; 하나 이상의 저급 알킬, 할로알킬, 및 아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴; 하나 이상의 저급 알킬, 할로알킬, 및 아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시; 알콕시; 알킬티오; 아릴티오; 아미도; 아미노; 아실옥시; 하나 이상의 저급 알킬, 할로알킬, 및 아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 아릴아실옥시; 하나 이상의 저급 알킬, 할로, 또는 할로알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 디페닐포스피닐옥시; 하나 이상의 저급 알킬, 할로알킬, 및 아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클로; 하나 이상의 저급 알킬, 할로알킬, 및 아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클로알콕시; 하나 이상의 저급 알킬, 할로알킬, 및 아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 부분적 불포화 헤테로사이클로알킬; 하나 이상의 저급 알킬, 할로알킬, 및 아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 부분적 불포화 헤테로사이클로알킬옥시; 및 임의의 공유 연결부(하기 참조)를 포함한다.
유용한 포화 또는 부분적 포화 카보사이클릭 그룹은 상기 정의된 사이클로알킬 그룹과 더불어 사이클로펜테닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐과 같은 사이클로알케닐 그룹이다. 카보사이클릭 그룹은 또한 테트랄린과 같이 융합되고 임의로 치환된 아릴 그룹을 갖는 그룹을 포함한다.
유용한 할로 또는 할로겐 그룹은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다.
유용한 알킬아릴 및 알킬헤테로아릴 그룹은 임의의 상기 C6-14 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 임의의 상기 C1-18 알킬 그룹을 포함한다. 유용한 예는 벤질, 펜에틸, 및 나프틸메틸을 포함한다.
유용한 할로알킬 그룹은 하나 이상의 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자로 치환된 C1-10 알킬 그룹, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 클로로메틸, 클로로플루오로메틸, 및 트리클로로메틸 그룹을 포함한다.
유용한 헤테로알킬 그룹은 하나 이상의 질소, 산소, 또는 황 원자를 포함하는 C1-10 알킬 그룹, 예를 들어 -CH2CH2OCH3, -CH2OH, -CH2CH2NH2, 및 -CH2CH2NHCH3 그룹을 포함한다.
유용한 헤테로알키닐 그룹은 하나 이상의 질소, 산소, 또는 황 원자를 포함하는 C2-18 알키닐 그룹, 예를 들어 -CH2OCH2CCH를 포함한다.
유용한 알콕시 그룹은 상기 C1-10 알킬 그룹 중의 하나에 의해 치환된 산소를 포함한다.
유용한 알킬티오 그룹은 상기 C1-10 알킬 그룹 중의 하나에 의해 치환된 황을 포함한다. 이러한 알킬티오 그룹의 설폭사이드 및 설폰 또한 포함된다.
유용한 아미도 그룹은 카보닐아미도와 더불어 아미노 질소에 부착된 임의의 C1-6 아실 (알카노일) , 예를 들어 아세트아미도, 프로피온아미도, 부타노일아미도, 펜타노일아미도, 헥사노일아미도, 및 아릴-치환된 C2-6 치환된 아실 그룹을 포함한다.
유용한 아실옥시 그룹은 옥시(-O-) 그룹에 부착된 임의의 C1-6 아실(알카노일), 예를 들어 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오노일옥시, 부타노일옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시 등이다.
유용한 아릴아실옥시 그룹은 임의의 상기 아실옥시 그룹 상에 치환된 임의의 상기 아릴 그룹, 예를 들어 2,6-디클로로벤조일옥시, 2,6-디플루오로벤조일옥시, 및 2,6-디-(트리플루오로메틸)-벤조일옥시 그룹을 포함한다.
유용한 아미노 그룹은 -NH2, -NHR11, 및 -NR11R11을 포함하며, 여기에서 R11 및 R12는 상기 정의된 바와 같은 C1-10 알킬 또는 사이클로알킬 그룹이다.
유용한 포화 또는 부분적 포화 헤테로사이클릭 그룹은 테트라하이드로퓨라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 몰폴리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 테트로노일, 및 테트라모일 그룹을 포함한다.
유용한 아릴렌 그룹은 C6-14 아릴렌, 특히 페닐렌, 나프틸렌, 페난트레닐렌, 안트라세닐렌, 인데닐렌, 아줄레닐렌, 비페닐렌, 비페닐레닐렌, 및 플루오레닐렌 그룹을 포함한다.
유용한 헤테로아릴렌 그룹은 이치환된 헤테로아릴 그룹, 예를 들어 2,5-티에닐렌, 2,4-이미다조일렌, 및 1,3-트리아졸릴렌을 포함한다.
명세서 전반에 걸쳐서, 안정한 부위 및 화합물을 제공하기 위하여 그룹 및 그의 임의의 치환기가 선택된다.
본 발명에 사용할 수 있는 공유 연결부는 임의의 2가 공유 연결부를 포함한다. 일부 구체예에서는, 연결부가 5 내지 50 원자의 연속쇄(contiguous chain)이다. 통상적으로 연결부는, 표준 결합 길이 및 각도를 사용하여 약 5 옹스트롬 내지 약 100 옹스트롬의 길이를 가진다. 더욱 바람직하게는, 연결부가 약 10 옹스트롬 내지 약 50 옹스트롬의 길이를 가진다. 어떤 구체예에서는, 연결부가 적어도 하나의 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 부위를 포함한다. 다른 구체예에서, 연결부는 대칭이다. 다른 구체예에서는, 연결부가 비대칭이다. 연결부는 다수의 공지된 동형이작용성(homobifunctional) 및 이형이작용성(heterobifunctional) 연결부 중 임의의 하나일 수 있다. 예를 들어 원용에 의해 각각의 전체 내용이 본 명세서에 포함된 미국 특허 제7,001,989호, 제6,967,107호, 제6,921,669호, 제6,906,182호, 제6,887,952호, 제6,759,509호, 제6,521,431호, 제6,512,101호, 제5,880,270호, 제5,856,571호, 제5,824,805호, 제5,262,524호, 제5,258,498호, 제5,212,075호, 제5,165,923호, 제5,141,648호를 참조할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 연결부는 A1, Y, D, J, T 또는 U 중 임의의 하나 및 A1', Y', D', J', T' 또는 U' 중 임의의 하나에 결합된 -COR9a- 또는 -R9aCO- 그룹을 포함할 수 있으며, 여기에서 R7a는 O, S 또는 NR10a이고 R10a는 수소 또는 저급 알킬이다. 이 구체예에서, 연결부는 첫 번째 그룹의 R9a- 및 두 번째 그룹의 CO-에 결합된 그룹을 추가로 포함하며, 이는 임의로 치환된 알킬렌 그룹을 포함할 수 있고, 여기에서 알킬렌 그룹의 탄소 원자 중 임의의 하나는 하나 이상의　O, S, NR10a, 아릴렌, 및　헤테로아릴렌 그룹에 의해 치환될 수 있다. 이러한 연결부의 예는 하기를 비한정적으로 포함한다:
Figure 112008084146498-PCT00008
Figure 112008084146498-PCT00009
Figure 112008084146498-PCT00010
Figure 112008084146498-PCT00011
또 다른 구체예에서, 연결부는 A1, Y, D, J, T 또는 U 중 임의의 하나 및 A1', Y', D', J', T' 또는 U' 중 임의의 하나에 결합된 카보닐 그룹을 포함할 수 있으며, 카보닐 그룹에 결합된 알킬렌, 폴리알킬렌, 또는 아르알킬 글리콜 그룹을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 글리콜의 예는 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 및 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 티오에틸렌 글리콜, 및 펜타에틸렌, 헥사에틸렌, 헵타에틸렌, 옥타에틸렌, 노나에틸렌, 및 데카에틸렌 글리콜을 포함한다. 이들 글리콜의 구체적인 예는 에틸렌 글리콜; 1,2-프로필렌 글리콜; 1,3-프로판디올; 2,4-디메틸-2-에틸헥산-1,3,디올; 2,2-디메틸-1,3-프로판디올; 2-에틸-2-부틸-1,3-프로판디올; 2-에틸-2-이소부틸-1,3-프로판디올; 1,3-부탄디올; 1,4-부탄디올: 1,5-펜탄디올; 1,6-헥산디올; 2,2-4-트리메틸-1,6-헥산디올; 티오디에탄올. 1,2-사이클로헥산디메탄올; 1,3-사이클로헥산디메탄올; 1,4-사이클로헥산디메탄올; 2,2,4,4-테트라메틸-1,3-사이클로부탄디올;　p-크실릴렌디올, 2,3-나프탈렌디올 및 2,7-나프탈렌디올을 포함한다. 디아미노 화합물의 예는 1,3-비스-(2,4-디아미노페녹시)프로판;　2,4-디아미노-5-메틸페네톨; 2,4-디아미노-5-메틸페녹시에탄올; 2,4-디아미노디페닐아민; 2,4-디아미노페놀; 2,4-디아미노페놀; 2,4-디아미노페녹시에탄올; 2,6-비스(2-하이드록시에톡시)-3,5-피리딘디아민; 2,6-디아미노피리딘; 2,6-디메톡시-3,5-피리딘디아민, 2-클로로-5-니트로-n-하이드록시에틸 p-페닐렌디아민, 2-클로로-p-페닐렌디아민, 2-아미노메틸-p-아미노페놀 및 4,5-디아미노-1-메틸피라졸을 포함한다.　아미노-하이드록시 화합물의 예는 2-아미노-3-하이드록시피리딘; 2-아미노-3-니트로페놀; 2-아미노-4-하이드록시에틸아미노아니솔; 2-아미노-4-하이드록시에틸아미노아니솔 설페이트; 및 2-아미노-6-클로로-4-니트로페놀을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 연결부는 A1, Y, D, J, T, 또는 U 중 임의의 하나 및 A1', Y', D', J', T' 또는 U' 중 임의의 하나에 결합된 산소 또는 아미노 그룹을 포함할 수 있으며, 이염기산(diacid)을 추가로 포함함으로써 디에스테르, 디아미드, 또는 에스테르 아미드가 생기게 할 수 있다. 이러한 이염기산의 예는 숙신산, 푸마르산, 아디프산 등을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 연결부는 프로파질 그룹과 아지드 그룹의 고리화 부가에 의해 도입된 1,2,3-트리아졸-4,5-엔 그룹을 포함한다.
연결부는 2개의 Smac 모방체 화합물을 연결하여 2가 구조로 만들기 위해 사용된다. 서로 연결된 Smac 모방체 화합물들은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, IAP에 결합하여 IAP 및 카스파제의 상호작용을 저해하는 것으로 알려진 임의의 Smac 모방체 화합물일 수 있다. 한 구체예에서, Smac 모방체는 입체구조적으로 강제된다. 또 다른 구체예에서는 Smac 모방체가 천연 아미노산을 포함하지 않는다. 추가의 구체예에서, Smac 모방체는 펩티드 결합을 포함하지 않는다. 본 발명의 출발 물질로서 유용한 공지의 Smac 모방체 화합물의 예는 하기의 것들을 포함한다:
WO 2005/069888에는 화학식 VI의 Smac 펩티드 모방체 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 전구약물이 개시된다:
Figure 112008084146498-PCT00012
상기 식에서
R1은 C1-2 알킬 또는 C1-2 할로알킬이고;
R2는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로아릴이며;
R3는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로아릴이고;
Y는 (CH2)0-3이며, 여기에서 하나 이상의 탄소가 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고, CH2 그룹의 하나 이상의 수소가 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 사이클릭 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로아릴에 의해 대체될 수 있으며;
Z는 CONH, CH2O, NHCO, (CH2)1-4, (CH2)1-3CONH(CH2)0-3, (CH2)1-3S(CH2)0-3, (CH2)1-3NH(CH2)0-3, (CH2)1-3NHCO(CH2)0-3, (CH2)1-3NHSO2(CH2)0-3, (CH2)1-3NHC(O)NH(CH2)0-3, (CH2)1-3NHC(S)NH(CH2)0-3, 또는 (CH2)1-3NR'(CH2)0-3이고, 여기에서 R'는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로아릴이다.
WO 2005/069894에는 화학식 VII의 Smac 모방체 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 전구약물이 개시된다:
Figure 112008084146498-PCT00013
상기 식에서
R1는 C1-2 알킬 또는 C1-2 할로알킬이고;
R2는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로아릴이며;
X는 CONH, CH2O, CH2NH, CH2S, 또는 (CH2)1-3이고;
Y1는 (CH2)1-5이며, 여기에서 하나 이상의 탄소가 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고, CH2 그룹의 하나 이상의 수소가 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 사이클릭 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로아릴에 의해 대체될 수 있으며;
Y2는 (CH2)1-5이고, 여기에서 하나 이상의 탄소가 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고, CH2 그룹의 하나 이상의 수소가 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 사이클릭 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로아릴에 의해 대체될 수 있으며;
Z는 CONH, CH2O, NHCO, (CH2)1-4, (CH2)1-3CONH(CH2)0-3, (CH2)1-3S(CH2)0-3, (CH2)1-3NH(CH2)0-3, (CH2)1-3NHCO(CH2)0-3, (CH2)1-3NHSO2(CH2)0-3, (CH2)1-3NHC(O)NH(CH2)0-3, (CH2)1-3NHC(S)NH(CH2)0-3, 또는 (CH2)1-3NR'(CH2)0-3이고, 여기에서 R'은 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로아릴이다.
WO 2006/010118에는 화학식 VIII의 Smac 모방체 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 전구약물이 개시된다:
Figure 112008084146498-PCT00014
상기 식에서
A는 NR1R2 또는 N+R1R2R3이고;
R1, R2, 및 R3는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, 또는 C2-8 알키닐이며, 여기에서 하나 이상의 탄소가 C=O, C=S, 또는 O, S, 및 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고, CH, CH2 또는 CH3 그룹의 하나 이상의 수소가 불소, 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로아릴, 또는 OR4, SR4, 또는 NR4R5에 의해 대체될 수 있으며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-5 알케닐, 또는 C2-5 알키닐이고, 여기에서 하나 이상의 탄소가 O, S, 및 N으로부터 선택된 헤테로원자, 또는 임의로 치환된 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로아릴에 의해 대체될 수 있거나;
R1, R2, 및 R3 중 임의의 2개가 그들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 여기에서 하나 이상의 탄소 원자가 C=O, C=S, 또는 O, S, 및 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고, 다만 헤테로원자는 질소 원자로부터 적어도 2개의 탄소로 격리되며;
B는 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이고, 여기에서 하나 이상의 수소가 불소로 대체될 수 있으며;
U는 CONH, C(O)O, C(S)O, C(S)NH, C(NH)NH, 또는 (CH2)1-5이고, 여기에서 하나 이상의 탄소가 O, S, 및 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 (CH2)1-5이며, 여기에서 하나 이상의 탄소가 C=O, C=S, 또는 O, S, 및 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고, CH2 그룹의 하나 이상의 수소가 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로아릴, 또는 OR4, SR4, 또는 NR4R5에 의해 대체될 수 있으며;
X는 임의로 치환된 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, C2-18 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 하나 이상의 탄소가 C=O, C=S, 또는 O, S, 및 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고, CH, CH2 또는 CH3 그룹의 하나 이상의 수소가 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로아릴, 또는 OR4, SR4, 또는 NR4R5에 의해 대체될 수 있으며;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는 CH2, C=O, C=S, CHSR, CHOR, 또는 CHNR이며;
R은 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, or C2-4 알키닐이다.
미국 공개 출원 제2005/0234042호에는 화학식 IX의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 개시된다:
Figure 112008084146498-PCT00015
상기 식에서
R1은 H; C1-C4 알킬; C1-C4 알케닐; C1-C4 알키닐 또는 C3-C10 사이클로알킬이며, 이들은 비치환되거나 치환되고;
R2는 H; C1-C4 알킬; C1-C4 알케닐; C1-C4 알키닐 또는 C3-C10 사이클로알킬이며, 이들은 비치환되거나 치환되고;
R3는 H; -CF3; -C2F5; C1-C4 알킬; C1-C4 알케닐; C1-C4 알키닐; -CH2-Z이거나 R2 및 R3가 질소와 함께 het 고리를 형성하며;
Z는 H; -OH; F; Cl; -CH3; -CF3; -CH2Cl; -CH2F 또는 -CH2OH이고;
R4 는 C1-C16 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1-C16 알케닐; C1-C16 알키닐; 또는 -C3-C10 사이클로알킬; -(CH2)1-6-Z1; -(CH2)0-6-아릴; 및 -(CH2)0-6-het이며; 여기에서 알킬, 사이클로알킬 및 페닐은 비치환되거나 치환되고;
Z1은 -N(R8)-C(O)-C1-C10 알킬; -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7 사이클로알킬; -N(R8)-C(O)-(CH2)0-6-페닐; -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-het; -C(O)-N(R9)(R10); -C(O)-O-C1-C10 알킬; -C(O)-O-(CH2)1-6-C3-C7 사이클로알킬; -C(O)-O-(CH2)0-6-페닐; -C(O)-O-(CH2)1-6-het; -O-C(O)-C1-C10 알킬; -O-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7 사이클로알킬; -O-C(O)-(CH2)0-6-페닐; -O-C(O)-(CH2)1-6-het이며; 여기에서 알킬, 사이클로알킬 및 페닐은 비치환되거나 치환되고;
het는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클릭 고리이거나, N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 적어도 하나의 5-7원 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 8-12원 융합 고리 시스템이며, 여기에서 헤테로사이클릭 고리 또는 융합 고리 시스템은 탄소 또는 질소 원자 상에서 비치환되거나 치환되고;
R8은 H; -CH3; -CF3; -CH2OH 또는 -CH2Cl이며;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H; C1-C4 알킬; C3-C7 사이클로알킬; -(CH2)1-6-C3-C7 사이클로알킬; -(CH2)0-6-페닐이고; 여기에서 알킬, 사이클로알킬 및 페닐이 비치환 또는 치환되거나, R9 및 R10이 질소와 함께 het을 형성하며;
R5는 H; C1-C10-알킬; 아릴; 페닐; C3-C7 사이클로알킬; -(CH2)1-6-C3-C7 사이클로알킬; -C1-C10 알킬-아릴; -(CH2)0-6-C3-C7 사이클로알킬-(CH2)0-6-페닐; -(CH2)0-4CH-((CH2)1-4-페닐)2; -(CH2)0-6-CH(페닐)2; -인다닐; -C(O)-C1-C10 알킬; -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7-사이클로알킬; -C(O)-(CH2)0-6-페닐; -(CH2)0-6-C(O)-페닐; -(CH2)0-6-het; -C(O)-(CH2)1-6-het이거나; R5는 아미노산 잔기이고, 여기에서 알킬, 사이클로알킬, 페닐 및 아릴 치환기가 비치환되거나 치환되며;
U는 화학식 X에 나타낸 구조이고:
Figure 112008084146498-PCT00016
여기에서
n=0-5이며;
X는 -CH 또는 N이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 O, S, 또는 N 원자 또는 C0-8 알킬이며, 여기에서 알킬쇄의 하나 이상의 탄소 원자가 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있고, 여기에서 알킬은 비치환되거나 치환될 수 있으며;
Rd는 (a) -Re-Q-(Rf)p(Rg)q; 또는 (b) Ar1-D-Ar2로부터 선택되고;
Rc가 H이거나, Rc 및 Rd가 함께 사이클로알킬 또는 het을 형성할 수 있으며; 여기에서 Rd 및 Rc가 사이클로알킬 또는 het을 형성할 경우, R5는 형성된 고리의 C 또는 N 원자에 부착되고;
p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며;
Re는 C1-8 알킬 또는 알킬리덴이고, Re는 비치환되거나 치환될 수 있으며;
Q는 N, O, S, S(O), 또는 S(O)2이고;
Ar1 및 Ar2는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 het이며;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 H; -C1-C10 알킬; C1-C10 알킬아릴; -OH; -O-C1-C10 알킬; -(CH2)0-6-C3-C7 사이클로알킬; -O-(CH2)0-6-아릴; 페닐; 아릴; 페닐-페닐; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)-N(R11)(R12); -N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R11; -S(O)2-NR11R12; -NR11-S(O)2-R12; S-C1-C10 알킬; 아릴-C1-C4 알킬; het-C1-C4-알킬(여기에서 알킬, 사이클로알킬, het 및 아릴은 비치환되거나 치환됨); -SO2-C1-C2 알킬; -SO2-C1-C2 알킬페닐; -O-C1-C4 알킬이거나; Rg 및 Rf가 het 또는 아릴로부터 선택된 고리를 형성하고;
D는 -CO-; -C(O)-C1-7 알킬렌 또는 아릴렌; -CF2-; -O-; -S(O)r (여기에서 r은 0-2); 1,3디옥솔란(1,3dioaxolane); 또는 C1-7 알킬-OH이며; 여기에서 알킬, 알킬렌 또는 아릴렌은 하나 이상의 할로겐, OH, -O-C1-C6 알킬, -S-C1-C6 알킬 또는 -CF3에 의해 치환 또는 비치환되거나; D는 -N(Rh)이고 여기에서 Rh는 H; C1-7 알킬 (비치환되거나 치환된); 아릴; -O(C1-7 사이클로알킬) (비치환되거나 치환된); C(O)-C1-C10 알킬; C(O)-C0-C10 알킬-아릴; C-O-C1-C10 알킬; C-O-C0-C10 알킬-아릴 또는 SO2-C1-C10-알킬; SO2-(C0-C10-알킬아릴)이며;
R6, R7, R'6, 및 R'7은 각각 독립적으로 H; -C1-C10 알킬; -C1-C10 알콕시; 아릴-C1-C10 알콕시; -OH; -O-C1-C10 알킬; -(CH2)0-6-C3-C7 사이클로알킬; -O-(CH2)0-6-아릴; 페닐; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)-N(R11)(R12); -N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R11; -S(O)2-NR11R12; -NR11-S(O)2-R12이고; 여기에서 알킬, 사이클로알킬, 및 아릴은 비치환되거나 치환되며; R6, R7, R'6 및 R'7은통합되어 고리 시스템을 형성할 수 있고;
R11 및 R12는 독립적으로 H; C1-C10 알킬; -(CH2)0-6-C3-C7 사이클로알킬; -(CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2; -C(O)-C1-C10 알킬; -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7 사이클로알킬; -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴; -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐; -C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴; -C(O)-(CH2)0-6-아릴; -C(O)-(CH2)1-6-het; -C(S)-C1-C10알킬; -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7 사이클로알킬; -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐; -C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)1-6-het이며; 여기에서 알킬, 사이클로알킬, 및 아릴은 비치환 또는 치환되거나; R11 및 R12는 세포막을 통한 분자의 수송을 촉진하는 치환기이거나; R11 및 R12가 질소 원자와 함께 het을 형성하며; 여기에서 R11 및 R12의 알킬 치환기는 C1-C10 알킬, 할로겐, OH, -O-C1-C6 알킬, -S-C1-C6 알킬 또는 -CF3로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고;
R11 및 R12의 치환된 사이클로알킬 치환기는 C1-C10 알켄; C1-C6 알킬; 할로겐; OH; -O-C1-C6 알킬; -S-C1-C6 알킬 또는 -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
R11 및 R12의 치환된 페닐 또는 아릴은 할로겐; 하이드록시; C1-C4 알킬; C1-C4 알콕시; 니트로; -CN; -O-C(O)-C1-C4 알킬 및 -C(O)-O-C1-C4-아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다.
미국 공개 출원 제2005/0261203호에는 화학식 XI의 화합물 및 그의 염 및 용매화물이 개시된다:
Figure 112008084146498-PCT00017
상기 식에서
X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이고;
L은 결합, -C(X3)-, -C(X3)NR12 또는 -C(X3)O-이며 여기에서 X3는 O 또는 S이고 R12는 H 또는 R1이며;
R1은 알킬, 카보사이클, 카보사이클-치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-치환된 알킬이고, 여기에서 각각은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬설포닐, 아미노, 니트로, 아릴 및 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되며;
R2는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
R3는 H 또는 알킬이며;
R4 및 R4'는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고 여기에서 각각은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로에 의해 임의로 치환되고;
R5 및 R5'는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이며;
R6은 H 또는 알킬이다.
미국 공개 출원 제2006/0014700호에는 화학식 XII의 화합물 및 그의 염 및 용매화물이 개시된다:
Figure 112008084146498-PCT00018
상기 식에서
X1, X2 및 X3는 독립적으로 O 또는 S이고;
Y는 (CHR7)n, O 또는 S이며; 여기에서 n은 1 또는 2이고 R7는 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아미노, 아릴아미노, 알킬아미노, 아르알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시이고;
A는 아미노, 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 카복실, 아미디노, 구아니디노, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 알콕시카보닐아미노, 사이클로알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 또는 헤테로사이클에 의해 임의로 치환된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로사이클이며; 여기에서 각각의 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클 치환기는 하이드록실, 할로겐, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클에 의해 임의로 치환되고;
R1는 H이거나 R1 및 R2가 함께 5-8원 고리를 형성하며;
R2는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴알킬이고; 각각은 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오에 의해 임의로 치환되며;
R3는 H 또는 알킬이고;
R4 및 R4'는 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며 여기에서 각각의 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노, 및 니트로에 의해 임의로 치환되고;
R5, 및 R5'는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이며;
R6, 및 R6'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
본 발명의 화합물 중 어떤 것들은 광학 이성질체를 포함하는 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은, 순수한 개별적 입체 이성질체 제제 및 각각의 농축 제제(enriched preparation), 및 이러한 입체 이성질체의 라세믹(racemic) 혼합물 및 당업자에게 주지된 방법에 따라 분리될 수 있는 개별적인 에난티오머(enantiomer)로서의 모든 입체 이성질체를 포함한다.
본 발명의 어떤 구체예에서는 화학식 II의 화합물이 하기와 같은 화합물들 또는 그의 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 그의 다른 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112008084146498-PCT00019
Figure 112008084146498-PCT00020
Figure 112008084146498-PCT00021
Figure 112008084146498-PCT00022
Figure 112008084146498-PCT00023
Figure 112008084146498-PCT00024
Figure 112008084146498-PCT00025
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 화학식 II의 화합물은 실시예의 예시적 반응들에 의해 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 중요한 태양은, 화학식 II의 화합물이 세포사멸을 유도하며 또한 세포사멸 유도 신호에 대한 반응으로서의 세포사멸의 유도를 강화한다는 것이다. 그러므로 이들 화합물은, 세포사멸 유발제에 대해 내성을 가진 세포를 포함하여 세포를 이러한 유발제에 대해 민감하게 하도록 의도된다. 본 발명의 IAP 저해제는, 세포사멸의 유도에 의해 치료, 개선, 또는 예방될 수 있는 임의의 장애에 있어서 세포사멸을 유도하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 IAP 단백질의 과발현을 특징으로 하는 동물을 표적화하는 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 세포(예를 들어 암 세포)는 비-병리학적 시료(예를 들어 비-암성 세포)에 비하여 상승된 IAP 단백질 발현 수준을 나타낸다. 다른 구체예에서, 세포는 화학식 I의 화합물의 저해 유효량에 대한 반응으로 세포사멸 프로그램을 실행하여 사망함으로써 IAP 단백질의 상승된 발현 수준을 기능적으로 증명하며, 이러한 반응이 일어나는 적어도 부분적인 이유는 상기 세포가 IAP 단백질 기능에 의존하여 생존하기 때문이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 세포사멸-조절 약제와 연계된 세포사멸-연계 상태의 조절에 관련된다. 세포사멸-조절 약제의 예는 Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD, RIP, TNFα, Fas 리간드, TRAIL, TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 항체, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 키나제, PP1, 및 카스파제 단백질을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 세포사멸의 개시(initiation), 결정(decision), 및 분해(degradation) 단계에 관련된 기타 약제들 또한 포함된다. 세포사멸-조절 약제의 예는, 그의 활성, 존재, 또는 농도 변화가 대상의 세포사멸을 조절할 수 있는 약제를 포함한다. 바람직한 세포사멸-조절 약제는 TNF 또는 TNF-관련 리간드, 특히 TRAMP 리간드, Fas/CD95 리간드, TNFR-1 리간드, 또는 TRAIL와 같은 세포사멸 유발제이다.
일부 구체예에서는, 질환에 걸린 세포, 조직, 기관, 또는 동물(예를 들어 인간 및 가축을 포함하나 이에 한정되지 않는 포유류 대상)의 병리학적 병태 및/또는 질환 상태를 치료하기 위해 본 발명의 조성물 및 방법이 사용된다. 이와 관련하여, 본 방법 및 조성물을 사용하여 다양한 질환 및 병리를 치료 또는 예방할 수 있다. 이러한 질환 및 병태의 비한정적인 예는, 유방암, 전립선암, 림프종, 피부암, 췌장암, 대장암, 흑색종, 악성 흑색종, 난소암, 뇌종양, 원발성 뇌 암종(primary brain carcinoma), 두경부암, 신경교종, 신경교아세포종(glioblastoma), 간암, 방광암, 비-소세포 폐암, 두부 또는 경부 암종, 유방 암종, 난소 암종, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 윌름 종양(Wilms' tumor), 경부 암종, 고환 암종, 방광 암종, 췌장 암종, 위 암종, 대장 암종, 전립선 암종, 비뇨생식기 암종, 갑상선 암종, 식도 암종, 골수종, 다발성 골수종, 부신 암종, 신세포 암종, 자궁내막 암종, 부신피질 암종, 악성 췌장 인슐린종, 악성 암양종 암종(malignant carcinoid carcinoma), 융모상피 암종, 균상식육종, 악성 고칼슘혈증, 경부 과다형성, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 모양세포성 백혈병(hairy cell leukemia), 신경모세포종, 횡문근 육종, 카포시 육종, 진성 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 호지킨병, 비-호지킨성 림프종, 연부조직 육종, 골육종, 원발성 고분자글로불린혈증, 및 망막모세포종 등, T 및 B 세포 매개 자가면역 질환; 염증성 질환; 감염; 과다증식성 질환; AIDS; 퇴행성 병태, 혈관계 질환 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 일부 구체예에서, 치료되는 암 세포는 전이성이다. 다른 구체예에서, 치료되는 암 세포는 항암제에 대해 내성을 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료하기에 적합한 감염은 바이러스, 박테리아, 진균류, 미코플라스마, 프리온 등에 의한 감염을 포함하며 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 일부 구체예는, 화학식 I의 화합물의 유효량 및 적어도 하나의 추가 치료 약제(화학요법 항종양제, 세포사멸-조절 약제, 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 및 항염증제를 포함하나 이에 한정되지 않음)를 투여하는 방법 및/또는 치료 기술(예를 들어 외과적 수술, 및/또는 방사선 요법)을 제공한다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다수의 적합한 항암제가 고려된다. 실제로 본 발명은 수많은 항암제, 예를 들어 세포사멸을 유도하는 약제; 폴리뉴클레오티드(예를 들어 안티-센스, 리보자임, siRNA); 폴리펩티드(예를 들어 효소 및 항체); 생물학적 모방체(예를 들어 고시폴(gossypol) 또는 BH3 모방체); Bax와 같은 Bcl-2 계열 단백질과 결합(예를 들어 올리고머화 또는 복합체)하는 약제; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 대사길항물질; 호르몬; 백금 화합물; 단클론 또는 다클론 항체(예를 들어 항암 약물, 독소, 디펜신과 접합된 항체), 독소; 방사핵(radionuclide); 생물학적 반응 조절물질(biological response modifiers)(예를 들어 인터페론(예를 들어 IFN-α) 및 인터류킨(예를 들어 IL-2)); 입양면역요법 약제(adoptive immunotherapy agent); 조혈성장인자; 종양 세포 분화를 유도하는 약제(예를 들어 all-trans-레티노산); 유전자 요법 시약(예를 들어 안티센스 요법 시약 및 뉴클레오티드); 종양 백신; 혈관 신생 저해제; 프로테오좀 저해제; NF-κB 조절제; 항-CDK 화합물; HDAC 저해제 등의 투여를 고찰하나, 이에 한정되지는 않는다. 개시된 화합물과 병용-투여하기에 적합한 수많은 기타 화학요법 화합물 및 항암 요법들의 예가 당업자에게 공지되어 있다.
바람직한 구체예에서, 항암제는 세포사멸을 유도하거나 자극하는 약제들을 포함한다. 세포사멸을 유도하는 약제는 방사선(예를 들어 X-선, 감마선, UV); 종양 괴사 인자(TNF)-관련 인자(예를 들어 TNF 계열 수용체 단백질, TNF 계열 리간드, TRAIL, TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 항체); 키나제 저해제(예를 들어 상피세포 성장인자 수용체(EGFR: epidermal growth factor receptor) 키나제 저해제, 혈관 성장인자 수용체(VGFR: vascular growth factor receptor) 키나제 저해제, 섬유아세포 성장인자 수용체(FGFR: fibroblast growth factor receptor) 키나제 저해제, 혈소판-유래 성장인자 수용체(PDGFR: platelet-derived growth factor receptor) 키나제 저해제, 및 Bcr-Abl 키나제 저해제(예를 들어 글리벡); 안티센스 분자; 항체(예를 들어 허셉틴, 리툭산, 제발린, 및 아바스틴); 항-에스트로겐(예를 들어 랄록시펜 및 타목시펜); 항-안드로겐(예를 들어 플루타미드, 비칼루타미드, 피나스테리드, 아미노글루테타미드, 케토코나졸, 및 코르티코스테로이드); 사이클로옥시게나제 2(COX-2) 저해제(예를 들어 셀레콕시브, 멜록시캄, NS-398, 및 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug)); 항염증 약물(예를 들어 부타졸리딘, 데카드론, 델타손, 덱사메타손, 덱사메타손 인텐솔, 덱손, 헥사드롤, 하이드록시클로로퀸, 메티코르텐, 오라덱손, 오라손, 옥시펜부타존, 페디아프레드, 페닐부타존, 플라퀘닐, 프레드니솔론, 프레드니손, 프렐론, 및 탄데아릴); 및 항함 화학요법 약물(예를 들어 이리노테칸(캄프토사르), CTP-11, 플루다라빈(플루다라), 데카바진(DTIC), 덱사메타손, 미톡산트론, 밀로타르그, VP-16, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 5-FU, 독소루비신, 겜시타빈, 보테조미브, 게피티니브, 베바시주마브, 탁소테레 또는 탁솔); 세포 신호전달 분자; 세라미드 및 사이토카인; 스타우로스포린 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 알킬화제, 대사길항물질, 및 천연 산물(예를 들어 약용 식물 및 기타 식물 및/또는 동물 유래 화합물)로부터 선택된 적어도 하나의 항-과다증식제(anti-hyperproliferative) 또는 항종양제, 및 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 알킬화제는: 1) 질소 머스터드(예를 들어 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란(L-사르콜리신); 및 클로람부실); 2) 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들어 헥사메틸멜라민 및 티오테파); 3) 알킬 설포네이트(예를 들어 부설판); 4) 니트로소우레아(예를 들어 카르무스틴(BCNU); 로무스틴(CCNU); 세무스틴(메틸-CCNU); 및 스트렙토조신(스트렙토조토신); 및 5) 트리아젠(예를 들어 다카르바진(디메틸트리아제노이미드-아졸카복사미드(DTIC: dimethyltriazenoimid-azolecarboxamide))을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
일부 구체예에서, 본 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 대사길항물질은: 1)엽산 모방체(예를 들어 메토트렉세이트(아메토프테린)); 2) 피리미딘 모방체(예를 들어 플루오로우라실(5-플루오로우라실; 5-FU), 플록수리딘(플루오로드-옥시우리딘; FudR), 및 사이타라빈(사이토신 아라비노사이드); 및 3) 퓨린 모방체(예를 들어 머캅토퓨린(6-머캅토퓨린; 6-MP), 티오구아닌(6-티오구아닌; TG), 및 펜토스타틴(2'-데옥시코포르마이신))을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 화학요법 약제는: 1) 빈카 알칼로이드(예를 들어 빈블라스틴(VLB), 빈크리스틴); 2) 에피포도필로톡신(예를 들어 에토포사이드 및 테니포사이드); 3) 항생제(예를 들어 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신(다우노마이신; 루비도마이신), 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신), 및 미토마이신(미토마이신 C)); 4) 효소(예를 들어 L-아스파라기나제); 5) 생물학적 반응 조절물질(예를 들어 인터페론-알파); 6) 백금 배위 복합체(platinum coordinating complex)(예를 들어 시스플라틴(cis-DDP) 및 카보플라틴); 7) 안트라센디온(예를 들어 미톡산트론); 8) 치환된 우레아(예를 들어 하이드록시우레아); 9) 메틸하이드라진 유도체(예를 들어 프로카바진(N-메틸하이드라진; MIH); 10) 부신피질 억제제(예를 들어 미토탄(o,p'-DDD) 및 아미노글루테티미드); 11) 부신피질 스테로이드(예를 들어 프레드니손); 12) 프로게스틴(예를 들어 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 및 메게스트롤 아세테이트); 13) 에스트로겐(예를 들어 디에틸스틸베스트롤 및 에티닐 에스트라디올); 14) 항에스트로겐(예를 들어 타목시펜); 15) 안드로겐(예를 들어 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론); 16) 항안드로겐(예를 들어 플루타미드); 및 17) 고나토트로핀-방출 호르몬 모방체(예를 들어 류프롤라이드)를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
항암 요법과 관련하여 일반적으로 사용되는 임의의 종양용해성 약제(oncolytic agent)가 본 발명의 조성물 및 방법에 사용된다. 예를 들어 미국 식품의약국은 미국 내에서의 사용이 승인된 종양용해성 약제의 처방지침을 유지하고 있다. U.S.F.D.A.의 국제 상대 기관에서도 유사한 처방지침을 유지한다. 표 1은 미국 내에서의 사용이 승인된 항종양제의 예시적 목록을 제공한다. 미국에서 승인된 모든 화학요법제에 대해 요구되는 "제품 라벨"에는 예시적 약제에 관하여 승인된 적응증(indication), 용량 정보, 독성 자료 등이 기술되어 있음을, 당업자는 인식할 것이다.
알데스류킨(Aldesleukin) (데스-알라닐-1, 세린-125 인간 인터류킨-2) 프로류킨 (Proleukin) Chiron Corp., Emeryville, CA
알렘투주마브(Alemtuzumab) (IgG1κ항 CD52 항체) 캄파스 (Campath) Millennium and ILEX Partners, LP, Cambridge, MA
알리트레티노인(Alitretinoin) (9-cis-레티노산) 판레틴 (Panretin) Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego CA
알로퓨리놀(Allopurinol) (1,5-디하이드로-4 H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온 모도소듐 염) 질로프림 (Zyloprim) GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC
알트레타민(Altretamine) (N,N,N',N',N",N",-헥사메틸-1,3,5-트리아진- 2,4,6-트리아민) 헥살렌 (Hexalen) US Bioscience, West Conshohocken, PA
아미포스틴(Amifostine) (에탄티올, 2-[(3-아미노프로필)아미노]-, 디하 이드로겐 포스페이트(에스테르)) 에티올 (Ethyol) US Bioscience
아나스트로졸(Anastrozole) (1,3-벤젠디아세토니트릴,a,a,a',a'-테트라 메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)) 아리미덱스 (Arimidex) AstraZeneca Pharmaceuticals, LP, Wilmington, DE
아세닉 트리옥사이드(Arsenic trioxide) 트리세녹스 (Trisenox) Cell Therapeutic, Inc., Seattle, WA
아스파라기나제(Asparaginase) (L-아스파라긴 아미도하이드롤라제, 타입 EC-2) 엘스파 (Elspar) Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ
생 BCG (BCG live) (마이코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis) 의 약독화 균주의 동결건조 제제 (바실러스 칼 메티-구킨(Bacillus Calmette-Gukin [BCG]),아 균주 몬트리알(Montreal)) 타이스 BCG (TICE BCG) Organon Teknika, Corp., Durham, NC
벡사로텐 캡슐(bexarotene capsule) (4-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로-3,5,5,8,8-펜타 메틸-2-나프탈레닐)에테닐]벤조산) 타그레틴 (Targretin) Ligand Pharmaceuticals
벡사로텐 겔(bexarotene gel) 타그레틴 (Targretin) Ligand Pharmaceuticals
블레오마이신(Bleomycin) (스트렙토마이세스 베르티실러스(Streptomyces verticillus)에 의해 생산되는 세포독성 글리코 펩티드 항생제; 블레오마이신 A2 및 블레오마이 신 B2) 블레녹산 (Blenoxane) Bristol-Myers Squibb Co., NY, NY
카페시타빈(Capecitabine) (5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]- 사이티딘) 젤로다 (Xeloda) Roche
카보플라틴(Carboplatin) (백금, 디아민[1,1-사이클로부탄디카복실라 토(2-)-0,0']-,(SP-4-2)) 파라플라틴 (Paraplatin) Bristol-Myers Squibb
카르무스틴(Carmustine) (1,3-bis(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아) BCNU, BiCNU Bristol-Myers Squibb
카르무스틴 및 폴리페프로산 20 매식체 (Carmustine with Polifeprosan 20 Implant) 글리아델 웨이퍼 (Gliadel Wafer) Guilford Pharmaceuticals, Inc., Baltimore, MD
셀레콕시브(Celecoxib) (4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H- 피라졸-1-일]벤젠설폰아미드) 셀레브렉스 (Celebrex) Searle Pharmaceuticals, England
클로람부실(Chlorambucil) (4-[bis(2클로르에틸)아미노]벤젠부타노산) 류케란 (Leukeran) GlaxoSmithKline
시스플라틴(Cisplatin) (PtCl2H6N2) 플라티놀 (Platinol) Bristol-Myers Squibb
클라드리빈(Cladribine) (2-클로로-2'-데옥시-b-D-아데노신) 류스타틴, 2-CdA (Leustatin, 2-CdA) R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Raritan, NJ
사이클로포스파미드(cyclophosphamide) (2-[bis(2-클로로에틸)아미노] 테트라하이드로- 2H-13,2-옥사자포스포린 2-옥사이드 모노하이드 레이트) 사이톡산, 네오사르 (Cytoxan, Neosar) Bristol-Myers Squibb
사이타라빈(Cytarabine) (1-b-D-아라비노푸라노실사이토신, C9H13N3O5) 사이토사르-U (Cytosar-U) Pharmacia & Upjohn Company
사이타라빈 리포좀(cytarabine liposomal) DepoCyt Skye Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA
다카르바진(Dacarbazine) (5-(3,3-디메틸-l-트리아제노)-이미다졸-4-카복 사미드(DTIC)) DTIC-Dome Bayer AG, Leverkusen, Germany
닥티노마이신, 악티노마이신 D(Dactinomycin, actinomycin D) (스트렙토마이세스 파르불러스(Streptomyces parvullus)에 의해 생산되는 악티노마이신, C62H86N12O16) 코스메겐 (Cosmegen) Merck
다르베포에틴 알파(Darbepoetin alfa) (재조합 펩티드) 아라네스프 (Aranesp) Amgen, Inc., Thousand Oaks, CA
다우노루비신 리포좀(daunorubicin liposomal) ((8S-cis)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리 데옥시-a-L-라익소-헥소피라노실)옥시]- 7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트리하이드록 시-1-메톡시-5,12-나프타센디온 하이드로클로라 이드) DanuoXome Nexstar Pharmaceuticals, Inc., Boulder, CO
다우노루비신 HCl, 다우노마이신(Daunorubicin HCl, daunomycin) ((1 S ,3 S )-3-아세틸-1,2,3,4,6,11-헥사하이 드로-3,5,12-트리하이드록시-10-메톡시-6,11-디 옥소-1-나트타세닐 3-아미노-2,3,6-트리데옥시- (알파)-L-라익소-헥소피라노사이드 하이드로클 로라이드) 세루비딘 (Cerubidine) Wyeth Ayerst, Madison, NJ
데니류킨 디프티톡스(Denileukin diftitox) (재조합 펩티드) 온탁 (Ontak) Seragen, Inc., Hopkinton, MA
덱스라족산(Dexrazoxane) ((S)-4,4'-(1-메틸-1,2-에탄디일)bis-2,6-피페 라진디온) 지네카드 (Zinecard) Pharmacia & Upjohn Company
도세탁셀(Docetaxel) ((2R,3S)-N-카복시-3-페닐이소세린, N-tert-부 틸 에스테르, 13-에스테르 및 5b-20-에폭시- 12a,4,7b,10b,13a-헥사하이드록시탁스-11-엔-9- 온 4-아세테이트 2-벤조에이트, 트리하이드레이 트) 탁소테레 (Taxotere) Aventis Pharmaceuticals, Inc., Bridgewater, NJ
독소루비신 HCL(Doxorubicin HCl) (8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-a-L- 라익소-헥소피라노실)옥시]-8-글리콜릴- 7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트리하이드록 시-1-메톡시-5,12-나프타센디온 하이드로클로라 이드) 아드리아마이신, 루벡스 (Adriamycin, Rubex) Pharmacia & Upjohn Company
독소루비신(doxorubicin) 아드리아마이신 PFS 정맥내 주사 (Adriamycin PFS Intravenous injection) Pharmacia & Upjohn Company
독소루비신 리포좀(doxorubicin liposomal) 독실 (Doxil) Sequus Pharmaceuticals, Inc., Menlo park, CA
드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone 프로피오네이트) (17b-하이드록시-2a-메틸-5a-안드로스탄-3-온 프로피오네이트) 드로모스타놀론 (Dromostanol one) Eli Lilly & Company, Indianapolis, IN
드로모스타놀론 프로피오네이트 마스테론 주 (Masterone injection) Syntex, Corp., Palo Alto, CA
엘리어트 B 용액(Elliott's B Solution) 엘리어트 B 용액 (Elliott's B Solution) Orphan Medical, Inc
에피루비신(Epirubicin) ((8S-cis)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-a- L-아라비노-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트 라하이드로-6,8,11-트리하이드록시-8- (하이드 록시아세틸)-1-메톡시-5,12-나프타센디온 하이 드로클로라이드) 엘리언스 (Ellence) Pharmacia & Upjohn Company
에포에틴 알파(Epoetin alfa) (재조합 펩티드) 에포겐 (Epogen) Amgen, Inc
에스트라무스틴(Estramustine) (에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올(17(베 타))-, 3-[bis(2-클로로에틸)카바메이트] 17- (디하이드로겐 포스페이트), 디소듐 염, 모노하 이드레이트, 또는 에스트라디올 3-[bis(2-클로 로에틸)카바메이트] 17-(디하이드로겐 포스페이 트), 디소듐 염, 모노하이드레이트) Emcyt Pharmacia & Upjohn Company
에토포사이드 포스페이트(Etoposide phosphate) (4'-데메틸에피포도필로톡신 9-[4,6-O-(R)-에 틸리덴-(베타)-D-글루코피라노사이드], 4'-(디하이드로겐 포스페이트)) 에토포포스 (Etopophos) Bristol-Myers Squibb
에토포사이드, VP-16(etoposide, VP-16) (4'-데메틸에피포도필로톡신 9-[4,6-0-(R)-에 틸리덴-(베타)-D-글루코피라노사이드]) 베페시드 (Vepesid) Bristol-Myers Squibb
엑세메스탄(Exemestane) (6-메틸에난드로스타-1,4-디엔-3, 17-디온) 아로마신 (Aromasin) Pharmacia & Upjohn Company
필그라스팀(Filgrastim) (r-metHuG-CSF) 뉴포겐 (Neupogen) Amgen, Inc
플록수리딘(동맥내)(floxuridine(intraarterial)) (2'-데옥시-5-플루오로우리딘) FUDR Roche
플루바라빈(Fludarabine) (항바이러스제 비다라빈의 불소화 뉴클레오티드 모방체, 9-b-D-아라비노푸라노실아데닌(ara-A)) 플루다라 (Fludara) Berlex Laboratories, Inc., Cedar Knolls, NJ
플루오로우라실, 5-FU(Fluorouracil, 5-FU) (5-플루오로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온) 아드루실 (Adrucil) ICN Pharmaceuticals, Inc., Humacao, Puerto Rico
펄베스트란트(Fulvestrant) (7-알파-[9-(4,4,5,5,5-펜타 플루오로 펜틸설피닐)노닐]에스트라-1,3,5-(10)- 트리엔-3,17-베타-디올) 파슬로덱스 (Faslodex) IPR Pharmaceuticals, Guayama, Puerto Rico
겜시타빈(Gemcitabine) (2'-데옥시-2',2'-디플루오로사이티딘 모노하 이드로클로라이드 (b-이성질체)) 겜자르 (Gemzar) Eli Lilly
겜투주마브 오조가미신(Gemtuzumab Ozogamicin) (항-CD33 hP67.6) 마일로타그 (Mylotarg) Wyeth Ayerst
고세렐린 아세테이트(Goserelin acetate) ([D-Ser(But)6,Azgly10]LHRH의 아세테이트 염; pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 아세테이트 [C59H84N18O14ㆍC2H4O2)x) 졸라덱스 임플란트 (Zoladex Implant) AstraZeneca Pharmaceuticals
하이드록시우레아(Hydroxyurea) 하이드리아 (Hydrea) Bristol-Myers Squibb
이브리투모마브 티욱세탄 (Ibritumomab Tiuxetan) (단클론 항체 이브리투모마브 및 연결부-킬레이터 티욱세탄[N-[2-bis(카복시메틸)아미노]-3-(p-이소티오시아나토페닐)-프로필]-[N-[2-bis(카복시메틸)아미노]-2-(메틸)-에틸]글리신 사이의 티오우레아 공유결합에 의해 생성되는 면역 접합체) 제발린 (Zevalin) Biogen IDEC, Inc., Cambridge MA
이다루비신(Idarubicin) (5, 12-나프타센디온, 9-아세틸-7-[(3-아미 노-2,3,6-트리데옥시-(알파)-L-라익소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,9,11-트리하이드록시하이드로클로라이드, (7S- cis )) 이다마이신 (Idamycin) Pharmacia & Upjohn Company
이포스파미드(Ifosfamide) (3-(2-클로로에틸)-2-[(2-클로로에틸)아미노]테 트라하이드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥사이드) IFEX Bristol-Myers Squibb
이마티니브 메실레이트(Imatinib Mesilate) (4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3- [[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-페 ]벤즈아미드 메탄설포네이트) 글리벡 (Gleevec) Novartis AG, Basel, Switzerland
인터페론 알파-2a(Interferon alfa-2a) (재조합 펩티드) 로페론-A (Roferon-A) Hoffmann-La Roche, Inc., Nutley, NJ
인터페론 알파-2b(Interferon alfa-2b) (재조합 펩티드) 인트론A (Intron A) (동결건조한 베타세론(Betaseron)) Schering AG, Berlin, Germany
이리노테칸 HCl(Irinotecan HCl) ((4S)-4,11-디에틸-4-하이드록시-9-[(4- 피페리-디노피페리디노)카보닐옥시]-1H- 피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H, 12H)디온 하이드로클로라이드 트리하이드레이트) 캄프토사르 (Camptosar) Pharmacia & Upjohn Company
레날리도마이드(Lenalidomide) 3-(4-아미노-1-옥소 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일) 피페리딘-2,6-디온 레블리미드 (Revlimid) Celgene
레트로졸(Letrozole) (4,4'-(1H-1,2,4 -트리아졸-1-일메틸렌)디벤조니트릴) 페마라 (Femara) Novartis
류코보린(Leucovorin) (L-글루탐산, N-[4-[[(2-아미노-5-포밀-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-4-옥소-6-프테리디닐)메틸]아미노]벤조일]-, 칼슘 염(1:1)) 웰코보린, 류코보린 (Wellcovori n, Leucovorin) Immunex, Corp., Seattle, WA
레바미솔 HCl(Levamisole HCl) ((-)-(S)-2,3,5,6-테트라하이드로-6-페닐이미다조[2,1-b]티아졸 모노하이드로클로라이드 C11H12N2SㆍHCl) 에르가미솔 (Ergamisol) Janssen Research Foundation, Titusville, NJ
로무스틴(Lomustine) (1-(2-클로로-에틸)-3-사이클로헥실-1-니트로소우레아) CeeNU Bristol-Myers Squibb
메클로레타민, 질소 머스터드(Meclorethamine, nitrogen mustard) (2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-메틸에탄아민 하이드로클로라이드) 머스타겐 (Mustargen) Merck
메게스트롤 아세테이트(Megestrol acetate) 17α(아세틸옥시)-6-메틸프레그나-4,6-디엔-3,20-디온 메가스 (Megace) Bristol-Myers Squibb
멜팔란, L-PAM(Melphalan, L-PAM) (4-[bis(2-클로로에틸) 아미노]-L-페닐알라닌) 알케란 (Alkeran) GlaxoSmithKline
머캅토퓨린, 6-MP(mercaptopurine, 6-MP) (1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-티온 모노하이드레이트) 퓨리네톨 (Purinethol) GlaxoSmithKline
메스나(Mesna) (소듐 2-머캅토에탄 설포네이트) 메스넥스 (Mesnex) Asta Medica
메토트렉세이트(Methotrexate) (N-[4-[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸 아미노]벤조일]-L-글루탐산) 메토트렉세이트 (Methotrexat e) Lederle Laboratories
메톡살렌(Methoxsalen) (9-메톡시-7H-퓨로[3,2-g][1]-벤조피란-7-온) 우바덱스 (Uvadex) Therakos, Inc., Way Exton, Pa
미토마이신 C(Mitomycin C) 뮤타마이신 (Mutamycin) Bristol-Myers Squibb
미토마이신 C 미토지트렉스 (Mitozytrex) SuperGen, Inc., Dublin, CA
미토탄(Mitotane) (1,1-디클로로-2-(o-클로로페닐)-2-(p-클로로페 닐)에탄) 리소드렌 (Lysodren) Bristol-Myers Squibb
미톡산트론(Mitoxantrone) (1,4-디하이드록시-5,8-bis[[2- [(2-하이드록시 에틸)아미노]에틸]아미노]-9,10-안트라센디온 디하이드로클로라이드) 노반트론 (Novantrone) Immunex Corporation
난드롤론 펜프로피오네이트 (Nandrolone phenpropionate) 듀라볼린-50 (Durabolin- 50) Organon, Inc., West Orange, NJ
노페투모마브(Nofetumomab) 벨루마 (Verluma) Boehringer Ingelheim Pharma KG, Germany
오프렐베킨(Oprelvekin) (IL-11) 뉴메가 (Neumega) Genetics Institute, Inc., Alexandria, VA
옥살리플라틴(Oxaliplatin) (cis-[(1R,2R)-1,2-사이클로헥산디아민-N,N'] [옥살라토(2-)-O,O'] 백금) 엘록사틴 (Eloxatin) Sanofi Synthelabo, Inc., NY, NY
파클리탁셀(Paclitaxel) (5β, 20-에폭시-1,2a, 4,7β, 10β, 13a-헥사하이드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르 및 (2R, 3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린) 탁솔 (TAXOL) Bristol-Myers Squibb
파미드로네이트(Pamidronate) (포스폰산(3-아미노-1-하이드록시프로필리덴) bis-, 디소듐 염, 펜타하이드레이트, (APD)) 아레디아 (Aredia) Novartis
페가데마제(Pegademase) ((모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 숙신이미딜) 11-17-아데노신 데아미나제) 아다겐 (Adagen) (소 페가데마제) Enzon Pharmaceuticals, Inc., Bridgewater, NJ
페가스파르가제(Pegaspargase) (모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 숙신이미딜 L-아스파라기나제) 온카스파 (Oncaspar) Enzon
페그필그라스팀(Pegfilgrastim) (재조합 메티오닐 인간 G-CSF (필그라스팀) 및 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜의 공유 접합체) 뉴라스타 (Neulasta) Amgen, Inc
펜토스타틴(Pentostatin) 니펜트 (Nipent) Parke-Davis Pharmaceutical Co., Rockville, MD
피포브로만(Pipobroman) 베르사이트 (Vercyte) Abbott Laboratories, Abbott Park, IL
플리카마이신, 미트라마이신(Plicamycin, Mithramycin) (스트렙토마이세스 플리카투스(Streptomyces plicatus)에 의해 생산되는 항생제) 미트라신 (Mithracin) Pfizer, Inc., NY, NY
포르피머 소듐(Porfimer sodium) 포토프린 (Photofrin) QLT Phototherapeutics, Inc., Vancouver, Canada
프로카바진(Procarbazine) (N-이소프로필-μ-(2-메틸하이드라지노)-p-톨루아미드 모노하이드로클로라이드) 마툴란 (Matulane) Sigma Tau Pharmaceuticals, Inc., Gaithersburg, MD
퀴나크린(Quinacrine) (6-클로로-9-(1-메틸-4-디에틸-아민) 부틸아 미노-2-메톡시아크리딘) 아타브린 (Atabrine) Abbott Labs
라스부리카제(Rasburicase) (재조합 펩티드) 엘리텍 (Elitek) Sanofi-Synthelabo, Inc.,
리툭시마브(Rituximab) (재조합 항-CD20 항체) 리툭산 (Rituxan) Genentech, Inc., South San Francisco, CA
사그라모스팀(Sargramostim) (재조합 펩티드) 프로카인 (Prokine) Immunex Corp
스트렙토조신(Streptozocin) (스트렙토조신 2-데옥시-2-[[(메틸니트로소아미노)카보닐]아미노]-a(및 b)-D-글루코피라노즈 및 220 mg 무수 시트르산) 자노사르 (Zanosar) Pharmacia & Upjohn Company
활석(Talc) (Mg3Si4O10(OH)2) 스클레로솔 (Sclerosol) Bryan, Corp., Woburn, MA
타목시펜(Tamoxifen) ((Z)2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)) 놀바덱스 (Nolvadex) AstraZeneca Pharmaceuticals
테모졸로미드(Temozolomide) (3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-as-테트라진-8-카복사미드) 테모다르 (Temodar) Schering
테니포사이드, VM-26(teniposide, VM-26) (4'-데메틸에피포도필로톡신 9-[4,6-0-(R)-2-테닐리덴-(베타)-D-글루코피라노사이드]) 부몬 (Vumon) Bristol-Myers Squibb
테스토락톤(Testolactone) (13-하이드록시-3-옥소-13,17-세코안드로스타-1,4-디엔-17-오익 산[dgr]-락톤) 테슬락 (Teslac) Bristol-Myers Squibb
티오구아닌, 6-TG(Thioguanine, 6-TG) (2-아미노-1,7-디하이드로-6 H-퓨린-6-티온) 티오구아닌 (Thioguanine) GlaxoSmithKline
티오테파(Thiotepa) (아지리딘, 1,1',1"-포스피노티오일리딘트리스-, 또는 트리스(1-아지리디닐) 포스핀 설파이드) 티오플렉스 (Thioplex) Immunex Corporation
토포테칸 HCl(Topotecan HCl) ((S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디하이드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노하이드로클로라이드) 하이캄틴 (Hycamtin) GlaxoSmithKline
토레미펜(Toremifene) (2-(p-[(Z)-4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐]-페녹시)-N,N-디메틸에틸아민 시트레이트(1:1)) 화레스톤 (Fareston) Roberts Pharmaceutical Corp., Eatontown, NJ
토시투모마브, I 131 토시투모마브 (Tositumomab, I 131 Tositumomab) (재조합 쥐과 면역요법 단클론 IgG2a 람다 항-CD20 항체(I 131은 방사면역요법 항체임)) 벡사르 (Bexxar) Corixa Corp., Seattle, WA
트라스투주마브(Trastuzumab) (재조합 단클론 IgG1 카파 항-HER2 항체) 허셉틴 (Herceptin) Genentech, Inc
트레티노인, ATRA(Tretinoin, ATRA) (all-trans 레티노산) 베사노이드 (Vesanoid) Roche
우라실 머스터드(Uracil Mustard) 우라실 머스터드 캡슐 (Uracil Mustard Capsules) Roberts Labs
발루비신, N-트리플루오로아세틸아드리아마이신-14-발레레이트(Valrubicin, N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate) ((2S-cis)-2-[1,2,3,4,6,11-헥사하이드로-2,5,12-트리하이드록시-7 메톡시-6,11-디옥소-[[4 2,3,6-트리데옥시-3-[(트리플루오로아세틸)-아미노-α-L-라익소-헥소피라노실]옥실]-2- 나프타세닐]-2-옥소에틸 펜타노에이트) 발스타 (Valstar) Anthra --> Medeva
빈블라스틴, 류로크리스틴(Vinblastine, Leurocristine) (C46H56N4O10ㆍH2SO4) 벨반 (Velban) Eli Lilly
빈크리스틴(Vincristine) (C46H56N4O10ㆍH2SO4) 온코빈 (Oncovin) Eli Lilly
비노렐빈(Vinorelbine) (3',4'-디데하이드로-4'-데옥시-C'-노르빈칼류코블라스틴[R-(R*,R*)-2,3-디하이드록시부탄디오에이트(1:2)(염)]) 나벨빈 (Navelbine) GlaxoSmithKline
졸레드로네이트, 졸레드론산(Zoledronate, Zoledronic acid) ((1-하이드록시-2-이미다졸-1-일-포스포노에틸) 포스폰산 모노하이드레이트) 조메타 (Zometa) Novartis
항암 활성을 가진 것으로 동정되었지만 미국 식품의약국 또는 다른 상대 기관의 승인을 현재 득하지 못하였거나 신규 사용을 위한 평가 중에 있는 화합물들도 항암제에 추가로 포함된다. 이러한 예는 3-AP, 12-O-테트라데카노일포볼-13-아세테이트, 17AAG, 852A, ABI-007, ABR-217620, ABT-751, ADI-PEG 20, AE-941, AG-013736, AGRO100, 알라노신, AMG 706, 항체 G250, 안티네오플라스톤(antineoplaston), AP23573, 아파지쿠온, APC8015, 아티프리모드, ATN-161, 아트라센텐, 아자시티딘, BB-10901, BCX-1777, 베바시주마브, BG00001, 비칼루타미드, BMS 247550, 보테조미브, 브리오스타틴-1, 부세렐린, 칼시트리올, CCI-779, CDB-2914, 세픽심, 세툭시마브, CG0070, 실렌기티드, 클로파라빈, 콤브레타스타틴 A4 포스페이트, CP-675,206, CP-724,714, CpG 7909, 쿠르쿠민, 데시타빈, DENSPM, 독세칼시페롤, E7070, E7389, 엑테이나시딘 743, 에파프록시랄, 에플로니틴, EKB-569, 엔자스타우린, 엘로티니브, 엑시설린드, 펜레티니드, 플라보피리돌, 플루다라빈, 플루타미드, 포테무스틴, FR901228, G17DT, 갈릭시마브, 게피티니브, 제니스타인, 글루포스파미드, GTI-2040, 히스트렐린, HKI-272, 호모하링토닌, HSPPC-96, hu14.18-인터류킨-2 융합 단백질, HuMax-CD4, 일로프로스트, 이미퀴모브, 인플릭시마브, 인터류킨-12, IPI-504, 이로펄벤, 익사베필론, 라파티니브, 레스타우르티니브, 류프롤라이드, LMB-9 면역독소, 로나파니브, 루닐릭시마브, 마포스파미드, MB07133, MDX-010, MLN2704, 단클론 항체 3F8, 단클론 항체 J591, 모텍사핀, MS-275, MVA-MUC1-IL2, 닐루타미드, 니트로캄프토테신, 놀라트렉시드 디하이드로클로라이드, 놀바덱스, NS-9, O6-벤질구아닌, 오블리메르센 소듐, ONYX-015, 오레고보마브, OSI-774, 파니투무마브, 파라플라틴, PD-0325901, 페메트렉시드, PHY906, 피오글리타존, 피르페니돈, 픽산트론, PS-341, PSC 833, PXD101, 피라졸로아크리딘, R115777, RAD001, 란피르나제, 레베카마이신 모방체, 류안지오스타틴 단백질, rhuMab 2C4, 로시글리타존, 루비테칸, S-1, S-8184, 사트라플라틴, SB-, 15992, SGN-0010, SGN-40, 소라페니브, SR31747A, ST1571, SU011248, 수베로일아닐라이드 하이드록삼산, 수라민, 탈라보스타트, 탈람파넬, 타리퀴다르, 템시롤리무스, TGFa-PE38 면역독소, 탈리도마이드, 티말파신, 티피파니브, 티라파자민, TLK286, 트라벡테딘, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, TroVax, UCN-1, 발프로산, 빈플루닌, VNP40101M, 볼로식시마브, 보리노스타트, VX-680, ZD1839, ZD6474, 자일류톤, 및 조수퀴다르 트리하이드로클로라이드를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
항암제 및 기타 치료 약제의 더욱 상세한 사항에 대하여, 당업자는 임의의 지침 매뉴얼(Physician's Desk Reference 및 Goodman and Gilman's "Pharmaceutical Basis of Therapeutics" tenth edition, Eds. Hardman et al., 2002)을 참조할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 화학식 II의 화합물을 방사선 요법과 함께 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명은 동물에게 치료적 선량의 방사선을 전달하기 위해 사용되는 유형, 양, 또는 전달 및 투여 시스템에 의해 한정되지 않는다. 예를 들어, 동물은 광자(photon) 방사선 요법, 입자선(particle beam) 방사선 요법, 다른 유형의 방사선 요법, 및 그의 조합을 받을 수 있다. 일부 구체예에서는, 선형 가속기를 사용하여 동물에게 방사선을 전달한다. 또 다른 구체예에서는 감마 나이프를 사용하여 방사선을 전달한다.
방사선의 선원은 동물에 대해 외부적 또는 내부적일 수 있다. 외부 방사선 요법이 가장 일반적이며, 예를 들어 선형 가속기를 사용하여 고-에너지 방사선을 피부를 통해 종양 부위에 송출한다. 비록 방사선이 종양 부위에 국한되지만, 정상적인 건강 조직의 노출을 피하기는 거의 불가능하다. 그러나, 일반적으로 동물은 외부 방사선을 잘 용인한다. 내부 방사선 요법은, 예를 들어 암 세포를 특이적으로 표적화하는 전달 시스템을 사용하여(예를 들어 암 세포 결합 리간드에 부착된 입자를 사용하여), 비드(bead), 와이어(wire), 펠렛, 캡슐, 입자 등과 같은 방사선 선원을 체내의 종양 부위 또는 그 주변에 매식함을 포함한다. 이러한 매식체는 치료 후에 제거되거나 비활성 상태로 체내에 남을 수 있다. 내부 방사선 요법의 유형은 근접 치료법(brachytherapy), 조직내 조사(interstitial irradiation), 강내 조사(intracavity irradiation), 방사면역요법(radioimmunotherapy) 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
동물은 방사선 민감제(예를 들어 메트로니다졸, 미소니다졸, 동맥내 Budr, 정맥내 아이오도데옥시우리딘(IudR), 니트로이미다졸, 5-치환된-4-니트로이미다졸, 2H-이소인돌디온, [[(2-브로모에틸)-아미노]메틸]-니트로-1H-이미다졸-1-에탄올, 니트로아닐린 유도체, DNA-친화적 저산소증 선택성 세포독소(DNA-affinic hypoxia selective cytotoxin), 할로겐화 DNA 리간드, 1,2,4 벤조트리아진 옥사이드, 2-니트로이미다졸 유도체, 불소-함유 니트로아졸 유도체, 벤즈아미드, 니코틴아미드, 아크리딘-삽입자(acridine-intercalator), 5-티오트레트라졸 유도체, 3-니트로-1,2,4-트리아졸, 4,5-디니트로이미다졸 유도체, 수산화 텍사프린, 시스플라틴, 미토마이신, 티리파자민, 니트로소우레아, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 블레오마이신, 빈크리스틴, 카보플라틴, 에피루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈데신, 에토포사이드, 파플리탁셀, 열(온열요법) 등), 방사선 보호제(예를 들어 시스테아민, 아미노알킬 디하이드로겐 포스포로티오에이트, 아미포스틴(WR 2721), IL-1, IL-6 등)를 임의로 받을 수 있다. 방사선 민감제는 종양 세포의 살해를 증진한다. 방사선 보호제는 방사선의 유해 효과로부터 건강한 조직을 보호한다.
허용할 수 없는 유해 부작용 없이 환자가 방사선 선량을 용인하는 한, 임의의 유형의 방사선을 동물에게 투여할 수 있다. 방사선 요법의 적합한 유형은, 예를 들어 이온화(전자기) 방사선 요법(예를 들어 X-선 또는 감마선) 또는 입자선 방사선 요법(예를 들어 고 선형 에너지 방사선)을 포함한다. 이온화 방사선은 이온화, 즉 전자의 이득 또는 손실을 일으키기에 충분한 에너지를 가진 입자 또는 광자를 포함하는 방사선으로 정의된다(예를 들어 원용에 의해 그 전체 내용이 본 명세서에 포함된 미국 특허 제5,770,581호에 기술된 바와 같이). 방사선의 효과는 임상의에 의해 적어도 부분적으로 제어될 수 있다. 표적 세포 노출을 극대화하고 독성을 감소시키기 위하여, 바람직하게는 방사선의 선량이 분획화된다.
동물에게 투여되는 방사선의 총 선량은, 바람직하게는 약 0.01 그레이(Gy) 내지 약 100 Gy이다. 더욱 바람직하게는, 약 10 Gy 내지 약 65 Gy(예를 들어 약 15 Gy, 20 Gy, 25 Gy, 30 Gy, 35 Gy, 40 Gy, 45 Gy, 50 Gy, 55 Gy, 또는 60 Gy)가 치료 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 구체예에서는 방사선의 전체 선량을 하루 과정으로 투여할 수도 있지만, 총 선량을 수일에 걸쳐 분획화하여 투여하는 것이 이상적이다. 바람직하게는, 적어도 약 3일, 예를 들어 적어도 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52, 또는 56일(약 1-8주)의 과정에 걸쳐 방사선 요법을 투여한다. 따라서, 방사선의 하루 선량은 대략 1-5 Gy(예를 들어 약 1 Gy, 1.5 Gy, 1.8 Gy, 2 Gy, 2.5 Gy, 2.8 Gy, 3 Gy, 3.2 Gy, 3.5 Gy, 3.8 Gy, 4 Gy, 4.2 Gy, 또는 4.5 Gy), 바람직하게는 1-2 Gy(예를 들어 1.5-2 Gy)를 포함할 것이다. 방사선의 하루 선량은 표적 세포의 파괴를 유도하기에 충분하여야 한다. 장기간에 걸친 경우, 바람직하게는 방사선을 매일 투여하지 않음으로써 동물의 휴식을 허용하고 요법의 효과가 실현되도록 한다. 예를 들어, 매주의 치료에 있어서, 바람직하게는 방사선을 연속 5일 동안 투여하고 2일 동안은 투여하지 않음으로써, 주당 2일의 휴식을 허용한다. 그러나, 동물의 반응성 및 임의의 잠재적 부작용에 따라, 방사선을 1 일/주, 2일/주, 3일/주, 4일/주, 5일/주, 6일/주, 또는 7일/주로 투여할 수 있다. 방사선 요법은 치료 기간 중 임의의 시점에 시작할 수 있다. 바람직하게는 방사선은 제1주 또는 제2주에 시작하며, 치료 기간의 나머지 지속 기간 동안 투여된다. 예를 들어 고형 종양을 치료하는 경우에, 6주로 이루어진 치료 기간에서 예를 들어 1-6주 또는 2-6주에 방사선을 투여한다. 대안적으로, 5주로 이루어진 치료 기간에서 1-5주 또는 2-5주에 방사선을 투여한다. 그러나, 이러한 예시적 방사선 요법 투여 일정이 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다.
항균 치료 약제 또한 본 발명의 치료 약제로서 사용될 수 있다. 미생물 유기체의 기능을 약화시키거나, 살해 또는 저해할 수 있는 임의의 약제, 및 이러한 활성을 가진 것으로 고려되는 임의의 약제를 사용할 수 있다. 항균 약제는, 단독으로 또는 조합으로 사용되는, 천연 및 합성 항생제, 항체, 저해 단백질(예를 들어 디펜신), 안티센스 핵산, 막 파괴 약제 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 실제로, 항박테리아제, 항바이러스제, 항진균제 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 유형의 항생제를 사용할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서는, 화합물 II의 화합물 및 하나 이상의 치료 약제 또는 항암제가, 상이한 주기성, 상이한 지속 기간, 상이한 농도, 상이한 투여 경로 등의 조건 중에서 하나 이상의 조건 하에 동물에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본 화합물은 치료 약제 또는 항암제보다 먼저, 예를 들어 0.5, 1, 2 3, 4, 5, 10, 12, 또는 18 시간, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일, 1, 2, 3, 또는 4주 전에 투여된다. 일부 구체예에서, 본 화합물은 치료 약제 또는 항암제보다 나중에, 예를 들어 0.5, 1, 2 3, 4, 5, 10, 12, 또는 18 시간, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일, 1, 2, 3, 또는 4주 후에 투여된다. 일부 구체예에서는, 본 화합물 및 치료 약제 또는 항암제가 동시에, 그러나 상이한 일정으로 투여되며, 예를 들어 본 화합물은 매일 투여하지만 치료 약제 또는 항암제는 주당 1회, 2주당 1회, 3주당 1회, 또는 4주당 1회 투여한다. 다른 구체예에서, 화합물은 주당 1회 투여하지만 치료 약제 또는 항암제는 매일, 주당 1회, 2주당 1회, 3주당 1회, 또는 4주당 1회 투여한다.
본 발명의 범위 내의 조성물은 본 발명의 화합물이 그의 의도된 목적을 달성하기 위한 유효량으로 함유된 모든 조성물을 포함한다. 개별적인 요구는 다양하지만, 각 구성성분의 유효량의 최적 범위 결정은 통상의 기술에 속한다. 통상적으로, 세포사멸의 유도에 반응하는 장애에 대한 치료를 받는 포유류의 체중당 일당 0.0025 내지 50 mg/kg의 용량으로, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 균등량으로, 본 화합물을 포유류, 예를 들어 인간에게 경구 투여할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 장애를 치료, 개선, 또는 예방하기 위하여 약 0.01 내지 약 25 mg/kg을 경구 투여한다. 근육내 주사의 경우에, 일반적으로 그 용량은 경구 용량의 약 절반이다. 예를 들어 적합한 근육내 용량은 약 0.0025 내지 약 25 mg/kg이며, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5 mg/kg이다.
단위 경구 용량은 약 0.01 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg의 화합물을 포함할 수 있다. 각각 약 0.1 내지 약 10, 편리하게는 약 0.25 내지 50 mg의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 하나 이상의 정제 또는 캡슐로서 하루 1회 이상의 횟수로 단위 용량을 투여할 수 있다.
국소 제형에서, 본 화합물은 담체 그람당 약 0.01 내지 100 mg의 농도로 존재할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 화합물은 0.07-1.0 mg/ml, 더욱 바람직하게는 약 0.1-0.5 mg/ml, 가장 바람직하게는 약 0.4 mg/ml의 농도로 존재한다.
화합물을 가공하지 않은 화학물질로서 투여함과 더불어, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 적합한 담체를 포함하는 약제학적 제제의 일부로서 투여될 수 있다. 바람직하게는, 특히 경구 또는 국소 투여될 수 있는 제제, 및 정제, 당의정, 서방성 로젠지(lozenge) 및 캡슐, 구강 린스(rinse) 및 구강 워시(wash), 겔, 액상 현탁액, 헤어 린스, 헤어 겔, 샴푸와 같이 바람직한 유형의 투여에 사용될 수 있는 제제, 및 좌제과 같이 직장 투여가 가능한 제제, 및 정맥내 주입, 주사, 국소 또는 경구 투여에 적합한 용액은 부형제와 함께 약 0.01 내지 99 퍼센트, 바람직하게는 약 0.25 내지 75 퍼센트의 활성 화합물(들)을 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 동물에게 투여할 수 있으며, 이로써 본 발명의 화합물의 유익 효과를 경험할 수 있다. 이러한 동물 중 주요 동물은 포유류, 예를 들어 인간이지만, 이로써 본 발명을 한정하려는 것은 아니다. 다른 동물은 가축(소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이 등)을 포함한다.
본 화합물 및 그의 약제학적 조성물은 그의 의도된 목적을 달성할 수 있는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강내, 뇌실내, 두개강내, 비내, 또는 국소 경로에 의해 투여될 수 있다. 대안적으로, 또는 동시에, 투여는 경구적 경로에 의한 것일 수 있다. 투여되는 용량은 수용자의 연령, 건강, 및 체중, 병용 치료를 받고 있을 경우 그 종류, 치료 빈도, 및 목적하는 효과의 성질에 의존한다.
본 발명의 약제학적 제제는 그 자체가 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당의정-제조, 용해, 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 따라서, 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 얻어진 혼합물을 임의로 분쇄하여, 목적하거나 필요한 경우에는 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써, 경구용 약제학적 제제를 얻을 수 있다.
적합한 부형제는 특히, 당류와 같은 충진제, 예를 들어 락토즈 또는 수크로즈, 만니톨 또는 솔비톨, 셀룰로즈 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 및 전분 페이스트와 같은 결합제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈이다. 목적하는 경우에는, 붕해제를 첨가할 수 있으며, 그 예는 상기의 전분 및 카복시메틸-전분, 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예를 들어 소듐 알기네이트를 포함한다. 보조제는, 무엇보다도, 유동성 조절제 및 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어에는, 목적하는 경우 위액에 대한 저항성을 가진 적합한 코팅이 제공된다. 이를 위하여, 농축 당류 용액을 사용할 수 있으며, 이는 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드, 락카(lacquer) 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 포함할 수 있다. 위액에 대해 저항성을 가진 코팅을 생산하기 위하여, 적합한 셀룰로즈 제제의 용액, 예를 들어 아세틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 프탈레이트가 사용된다. 예를 들어 식별을 위해서나 활성 화합물 용량의 배합에 특징을 부여하기 위해서, 염료 또는 색소를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구 사용이 가능한 기타 약제학적 제제는, 글리세롤 또는 솔비톨과 같은 가소제 및 젤라틴으로 만든 연질 밀봉 캡슐과 더불어 젤라틴으로 만든 압입 끼워맞춤 캡슐(push-fit capsule)을 포함한다. 압입 끼워맞춤 캡슐은 락토즈와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와 혼합될 수 있는 과립 형태의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 바람직하게는 활성 화합물이 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일 또는 액체 파라핀 내에 용해 또는 현탁된다. 추가로 안정화제가 첨가될 수 있다.
직장 투여에 사용될 수 있는 가능한 약제학적 제제는, 예를 들어 좌제를 포함하며, 이는 좌제 기제와 함께 하나 이상의 활성 화합물의 배합물로 구성된다. 적합한 좌제 기제는, 예를 들어 천연 또는 합성 트리글리세리드, 또는 파라핀 탄화수소이다. 또한, 활성 화합물과 기제의 배합물로 구성된 젤라틴 직장 캡슐을 사용할 수도 있다. 가능한 기제 재료는, 예를 들어 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 제형은 수용성 형태를 취하는 활성 화합물의 수용액, 예를 들어 수용성 염 및 알칼리성 용액을 포함한다. 또한, 적절한 유성 주사 현탁액으로서의 활성 화합물 현탁액이 투여될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클(vehicle)은 지방 오일, 예를 들어 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트 또는 트리글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400을 포함한다. 수용성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 솔비톨, 및/또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 안정화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 국소 투여 조성물은 적절한 담체를 선택하여 바람직하게는 오일, 크림, 로션, 연고 등으로 제형화된다. 적합한 담체는 식물성 또는 미네랄 오일, 백색 바셀린(백색 연성 파라핀), 측쇄 지방 또는 오일, 동물성 지방 및 고분자량 알콜(C12 초과)을 포함한다. 바람직한 담체는 활성 성분을 용해시키는 것들이다. 유화제, 안정화제, 습윤제, 및 산화방지제 또한 포함될 수 있으며, 이와 함께 목적하는 경우 색상 또는 향기를 부여하는 약제도 포함될 수 있다. 또한, 이들 국소 제형에는 경피 침투 증진제가 채택될 수 있다. 이러한 증진제의 예는 미국 특허 제3,989,816호 및 제4,444,762호에서 찾을 수 있다.
크림은 미네랄 오일, 자가-유화 밀랍 및 물의 혼합물로부터 바람직하게 제형화되며, 이 혼합물에는 아몬드유와 같은 소량의 오일에 용해된 활성 성분이 혼합된다. 이러한 크림의 대표적인 예는, 약 40부의 물, 약 20부의 밀랍, 약 40부의 미네랄 오일, 및 약 1부의 아몬드유를 포함하는 크림이다.
아몬드유와 같은 식물성 오일 내의 활성 성분 용액을 따뜻한 연성 파라핀과 혼합한 후에 혼합물을 냉각시킴으로써 연고를 제형화할 수 있다. 이러한 연고의 대표적인 예는 약 30 중량%의 아몬드유 및 약 70 중량%의 백색 연성 파라핀을 포함하는 연고이다.
프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같이 적합한 고분자량 알콜에 활성 성분을 용해시킴으로써 로션을 편리하게 제조할 수 있다.
도 1은 Smac 모방체의 XIAP BIR3 단백질에 대한 경쟁적 결합을 나타낸다.
도 2는 MDA-MB-231, MAMLE-3M, SK-OV-3, 및 OVCAR-4 세포에서 SH-164에 의한 세포 성장의 저해를 나타낸다.
도 3은 MDA-MB-231, MAMLE-3M, 및 OVCAR-4 세포에서 SH-164에 의한 세포사의 유도를 나타낸다.
도 4a 내지 도 4c는 MDA-MB-231(A), MDA-MB-453(B), 및 PC-3(C) 세포에서 TRAIL과 조합된 SH-164에 의한 세포 성장의 저해를 나타낸다.
도 5는 MDA-MB-231 세포에서 시스플라틴 또는 미톡산트론과 조합된 SH-164에 의한 세포 성장의 저해를 나타낸다.
도 6은 MDA-MB-231 유방암 세포주에서 SH-164에 의한 세포사멸의 유도를 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 예시한 것이며, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다. 임상적 치료에 있어 일반적으로 다양한 조건과 인자들에 따라 다른 적합한 변형과 변경이 있을 수 있으며, 이는 본 발명의 개념 및 범위 내에서 당업자에게 명백한 것이다.
실시예 1
2가 스맥 모방체의 합성
일반적 방법: 300㎒ 양성자 주파수에서 NMR 스펙트럼을 얻었다. 1H 화학적 이동은 내부 표준으로서 Me4Si(0.00ppm), CHCl3(7.26ppm), CD2HOD(3.31ppm) 또는 DHO(04.79ppm)를 이용하여 기록되어졌다. 13C 화학적 이동은 내부 표준으로서 CDCl3(77.00ppm), CD3OD(49.00ppm) 또는 1,4-디옥산(67.16ppm)을 이용하여 기록되어졌다. 광 회전은 실온에서 측정되었다.
일반적 과정 A(축합):
CH2Cl2내 두 기질의 용액(부 기질 20 mg/mL)에 EDC(아미노 그룹당 1.1eq), HOBt(아미노 그룹당 1.1eq) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(아미노 그룹당 4eq)을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반한 다음, 축합시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다.
일반적 과정 B(클릭 화학):
CuSO4 용액(10 mg/mL)에 L-아스코르브산 (+)-나트륨(2eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밝은 황색으로 변할때까지 흔들어 주었다. 아세토노트릴 또는 2-메틸프로판올(부 기질 20mg/mL) 내 두 기질의 용액에 상기 미리 제조되어진 CuSO4 -L-아스코르브산 나트륨의 혼합물(부 기질의 1eq당 CuSO4 의 0.1eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 상기 화합된 유기 층을 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 축합시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다.
일반적 과정 C(Boc의 탈보호화):
메탄올 내 기질 용액(20 mg/mL)에 1,4-디옥산 내 HCl 용액(4 M, Boc당 10- 20eq)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새동안 교반한 다음, 축합시켜 생성물을 얻었다.
실시예 2
DQ -24, SH -143, SH -155 및 SH -142의 합성
DQ-24, SH-143, SH-155 및 SH-142의 화합물은 반응식 1에 따라 합성되었다.
Figure 112008084146498-PCT00026
시약 및 조건: (a) i. 무수 트리플루오로아세트산, Et3N, CH2Cl2, rt; ⅱ. NaHCO3, MeOH, 95%; (b) NaH, 프로파질 브롬화물, DMF, 92%; (c) i. MsCl, Et3N; ⅱ. NaN3, DMF, 100℃, 2단계에 걸쳐서 85%; (d) ⅰ. 3, CuSO4, L-아스코르브산 (+)-나트륨, CH3CN-H20 3:1; ⅱ. 2N LiOH, 1,4-디옥산-H2O 1:1, 2단계에서 걸쳐서 74%; (e) ⅰ. NaH, 벤질 2-브로모에틸 에테르, ⅱ. 10% Pd-C, H2, MeOH; ⅲ. MsCl, Et3N; ⅳ.NaN3, DMF, 4단계 걸쳐서 65%; (f)ⅰ.3, CuSO4, L-아스코르브산 (+)-나트륨, CH3CN-H2O 3:1; ⅱ. 2N LiOH, 1,4-디옥산-H2O 1:1, 2단계에 걸쳐서 72%; (g) 프로파질 에테르(5eq), CuSO4, L-아스코르브산 (+)-나트륨, CH3CN-H2O 3:1, 69%; (h)ⅰ. 8, CuSO4, L-아스코르브산 (+)-나트륨, CH3CN-H2O 3:1, ⅱ. 1,4-디옥산 내 4N HCl, MeOH, 95%; (i) NaOH, 프로파질 브롬화물, DMF, 82%; (j)ⅰ. 8(2.2 eq), CuSO4, L-아스코르산 (+)-나트륨, CH3CN-H2O 3:1, ⅱ. 1,4-디옥산 내 4N HCl, MeOH, 두단계에 걸쳐서 62%.
무수 트리플루오로아세트산을 이용한, L-페닐글리시놀 1의 아미노 그룹의 선택적 보호를 통해 알코올 2가 얻어졌다. 2를 프로파질 브로마이드로 알킬화하면 알킨 3이 수득되었다. 2를 메탄설포닐 클로라이드으로 반응시킨 다음에 얻어진 메실레이트를 NaN3으로 치환시키면 아지드 4가 얻어졌다. CuSO4-L-아스코르산 (+)-나트륨의 촉매화 하에서 3과 4의 환상부가를 수행한 다음에 트리플루오로 아세틸 그룹을 제거하면 디아민 5가 얻어졌다.
2를 벤질 2-브로모에틸 에테르로 알킬화시킨 다음에 벤질 보호 그룹을 가수분해하면 알코올이 얻어졌다. 이러한 알코올을 메탄설포닐 클로라이드로 반응시킨 다음에 얻어진 메실레이트를 NaN3로 치환시키면 아지드 6이 얻어졌다. CuSO4-L-아스코르산 (+)-나트륨의 촉매화 하에서 6을 3으로 환상부가시킨 다음에 트리플루오로 아세틸 그룹을 제거하면 디아민 7이 수득되었다.
화합물 8은 본 발명자의 기보고된 방법에 따라 합성되었다(Sun et al, Tetrahedron Letters, 46:7015 (2005)). 화합물 8을 과량의 프로파질 에테르 (5~10eq)로 환상부가시키면 알킨 9가 수득되었다. CuSO4-L-아스코르산 (+)-나트륨의 촉매화 하에서 9와 8을 환상부가시킨 다음에 Boc 보호 그룹을 제거시키면 디아민 10이 제공되었다.
화합물 11은 본 발명자의 기보고된 방법에 따라 합성되었다(Sun et al, Tetrahedron Letters, 46:7015 (2005)). 11을 프로파질 브로마이드로 알킬화시키면 알킨 12가 수득되었다. CuSO4-L-아스코르산 (+)-나트륨의 촉매화 하에서 8의 2.2eq를 12의 1eq로 환상부가시킨 다음에 Boc 보호 그룹을 제거시키면 디아민 13이 얻어졌다.
Figure 112008084146498-PCT00027
시약 및 조건: (a) 10% Pd-C, MeOH, H2, 100%; (b) ⅰ. 디아민, EDC, HOBt, N,N-디이소프로필에틸 아민, CH2Cl2; ⅱ. 1,4-디옥산 내 4N HCl, MeOH; ⅲ. L-N- BOc-N-메틸 알라닌, EDC, HOBt, N,N-디이소프로필에틸 아민, CH2Cl2; ⅳ. 1,4-디옥산 내 4N HCl.
화합물 14는 문헌에 알려진 방법에 따라 합성될 수 있다(Duggan et al., Org. Biomol. Chem., 3:2287 (2005))(반응식 2). 화합물 14 내의 C-C 이중결합을 환원시키고 벤질 에스테르를 가수분해시키면, 산 15가 얻어졌다. 15의 2.2eq를 상기 디아민으로 각각 축합시킨 다음에 Boc 보호 그룹을 제거시키면 4개의 암모늄 염이 얻어졌다. 이러한 염들을 L-N-Boc-N-메틸 알라닌으로 각각 축합시킨 다음에 Boc 보호 그룹을 탈보호화시키면 2가 Smac 모방체 DQ-24, SH-143, SH-142 및 SH-155가 수득되었다. 각 화합물에 대한 합성 반응의 효율을 표 2에 나타내었다.
명칭 수율 (%, 4단계에 걸친(over four steps))
DQ-24 61
SH-143 62
SH-155 59
SH-142 55
Figure 112008084146498-PCT00028
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (s, 1H), 7.38-7.20 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.26-7.05 (m, 5H), 4.98-4.75 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.50 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 143.78, 133.54, 132.53, 130.26, 129.97, 129.70, 129.62, 127.47, 127.10, 126.40, 69.89, 63.23, 54.67, 54.60, 52.40.
Figure 112008084146498-PCT00029
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.32-7.22 (m, 3H), 7.22-7.13 (m, 5H), 7.12-7.05 (m, 2H), 4.55-4.29 (m, 6H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.75-3.56 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 143.51, 133.88, 133.63, 129.83, 129.61, 129.52, 129.38, 127.36, 127.32, 125.59, 70.89, 70.20, 69.25, 63.42, 54.62, 54.39, 50.49
Figure 112008084146498-PCT00030
1H NMR (300 HMz, CDCl3): δ 7.55 (s, 1H), 7.40-7.08 (m, 9H), 5.90 (brs, 1H), 5.24 (brs, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.43 (brs, 9H); 13C NMR (75 HMz, CDCl3): δ 154.93, 144.26, 141.98, 140.15, 139.04, 128.54, 128.50, 127.36, 127.22, 127.07, 122.56, 79.67, 79.16, 74.89, 62.91, 58.06, 57.37, 49.37, 31.94, 31.44, 28.25
Figure 112008084146498-PCT00031
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52 (s, 2H), 7.38-7.12 (m, 10H), 7.08-6.99 (m, 4H), 6.92-6.79 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 4.40 (s, 4H), 4.02 (m, 4H), 2.18 (m, 4H), 1.78 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 144.10, 139.59, 137.31, 132.04, 131.80, 131.72, 129.70, 129.64, 127.47, 65.29, 60.60, 52.51, 34.08, 33.18.
Figure 112008084146498-PCT00032
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.18 (m, 5H), 7.15 (brs, 4H), 6.45 (brs, 1H), 4.24 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 8.9, 7.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.04 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.43 (brs, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 155.17, 140.92, 139.85, 136.99, 128.76, 128.53, 128.40, 128.22, 127.22, 80.68, 80.58, 79.86, 74.19, 70.26, 69.16, 58.01, 34.75, 31.79, 30.99, 28.23.
Figure 112008084146498-PCT00033
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.50 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23-7.03 (m, 17H), 6.99-6.92 (m, 6H), 6.80-6.68 (m, 4H), 5.38 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 163.46, 162.99, 144.04, 143.16, 141.81, 141.56, 137.61, 137.05, 134.70, 129.75, 129.64, 129.57, 129.54, 129.41, 129.28, 127.64, 127.45, 127.28, 127.16, 126.49, 125.00, 118.54, 114.67, 68.74, 65.33, 62.55, 58.06, 50.20, 49.98, 40.52, 31.70, 31.60, 30.98, 30.67, 30.42, 29.96.
DQ-24
Figure 112008084146498-PCT00034
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.77 (s, 1H), 7.78-7.21 (m, 10H), 5.32 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.75-4.56 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.17 (m, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.25-1.80 (m, 4H), 1.79-1.61 (m, 7 H), 1.60-1.45 (m, 9H), 1.40-1.38 (m, 4H), 1.37 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 173.82, 173.65, 172.34, 172.29, 144.94, 138.64, 137.46, 129.41, 129.25, 128.87, 128.23, 126.91, 126.88, 125.73, 72.14, 63.14, 62.15, 61.16, 60.96, 57.28, 54.14, 53.64, 53.34, 51.10, 35.94, 32.94, 32.33, 31.31, 27.95, 25.86, 21.99, 15.60.
SH-143
Figure 112008084146498-PCT00035
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.50 (s, 1H), 7.30-7.08 (m, 10H), 4.95-4.80 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.32-4.10 (m, 4H), 4.35-4.08 (m, 4H), 3.66-3.50 (m, 4H), 2.55 (s, 6H), 2.22-1.43 (m, 24H), 1.39 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 173.71, 172.30, 169.52, 143.92, 138.73, 129.07, 128.18, 126.96, 125.53, 72.87, 72.32, 68.99, 63.36, 62.21, 62.14, 61.05, 57.20, 53.40, 53.24, 51.14, 50.42, 35.96, 32.99, 32.32, 31.32, 27.89, 25.08, 21.94, 15.63.
SH-155
Figure 112008084146498-PCT00036
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.29 (s, 2H), 7.10-6.92 (m, 10H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 5.78 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.38 (s, 4H), 4.22 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.95-3.73 (m, 6H), 2.55 (s, 6H), 2.21-1.28 (m, 36H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 179.33, 172.64, 172.07, 144.32, 141.56, 140.08, 139.74, 129.15, 127.99, 127.69, 127.53, 124.85, 63.13, 62.04, 61.01, 57.48, 57.30, 51.12, 49.98, 36.03, 33.27, 32.47, 31.77, 31.44, 31.22, 27.87, 25.25, 21.99, 15.78.
SH-142 (유리 아민)
Figure 112008084146498-PCT00037
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (brd, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (brd, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45-7.06 (m, 28H), 6.21 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.90 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 4.20 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 8H), 2.38 (s, 6H), 2.30-1.35 (m, 28H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 174.16, 172.05, 169.69, 145.37, 141.64, 140.60, 139.70, 139.15, 139.11, 128.60, 128.56, 128.50, 127.59, 127.47, 127.32, 127.29, 127.27, 127.02, 122.22, 121.52, 69.87, 66.39, 64.35, 60.15, 59.75, 59.18, 56.78, 53.41, 49.41, 49.26, 42.65, 36.71, 35.97, 35.12, 32.03, 31.59, 31.55, 31.09, 24.91, 24.06, 23.20, 19.44.
실시예 3
SH -156, SH -158, SH -159, SH -164, SH -165, SH -166 및 SH -167의 합성
SH-156, SH-158, SH-159, SH-164, SH-165, SH-166 및 SH-167의 화합물은 반응식 3에 따라 합성되었다.
Figure 112008084146498-PCT00038
시약 및 조건: (a)ⅰ. 17, EDC, HOBt, N,N-디이소프로필에틸 아민, CH2Cl2; ⅱ. 1,4-디옥산 내 4N HCl, MeOH; ⅲ. L-N-Boc-N-메틸 알라닌, EDC, HOBt, CH2Cl2, 3단계에 걸쳐서 78%; (b) ⅰ. 디아지드, CuSO4, L-아스코르산 (+)-나트륨, t-BuOH-H2O 3:1, ⅱ. 1,4-디옥산 내 4N HCl, MeOH.
키랄 아민 17은 화합물 16으로부터 문헌에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다[Messina, et al., J. Org. Chem., 64:3767 (1999)]. 산 15를 키알 아민 17로 축합시킨 다음에 Boc 보호 그룹을 메탄올 내 HCl로 탈보호화시키면 암모늄 염이 얻어졌다. CuSO4-L-아스코르산-(+)-나트륨 촉매화 하에서 해당 디아지드를 이용하여 18을 각각 축합시킨 다음에 Boc 보호 그룹을 탈보호화시키면 의도된 2가 Smac 모방체 SH-156, SH-158, SH-159, SH-164, SH-165, SH-166 및 SH-167이 수득되었다. 각각의 화합물에 대한 합성 반응의 효율을 표 3에 나타내었다.
명칭 수율 (%, 두 단계에 걸쳐(over two steps))
SH -156 63
SH -158 65
SH -159 61
SH -164 62
SH -165 59
SH -166 58
SH -167 59
Figure 112008084146498-PCT00039
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.75 (brd, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 3H), 6.90 (brs, 1H), 5.95 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 4.60 (brm, 1H), 4.15 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.20-1.70 (m, 5H), 1.51 (brs, 9H), 1.56-1.05 (m, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.99, 170.95, 169.73, 138.96, 129.03, 128.55, 127.53, 82.13, 73.25, 60.03, 59.47, 50.32, 45.21, 36.94, 36.30, 32.36, 30.48, 28.80, 25.29, 24.42, 23.45, 14.16.
SH-156
Figure 112008084146498-PCT00040
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.58 (s, 2H), 7.29-7.13 (m, 10H), 6.08 (s, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.38 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.58 (s, 6H), 2.25-1.48 (m, 22H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.39 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 173.36, 172.32, 169.56, 148.12, 139.21, 129.32, 128.54, 127.40, 124.51, 69.98, 69.75, 68.97, 62.07, 61.07, 57.20, 51.13, 50.46, 50.41, 35.94, 33.01, 32.35, 31.31, 27.81, 25.07, 21.92, 15.63.
SH-158
Figure 112008084146498-PCT00041
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.56 (s, 2H), 7.29-7.13 (m, 10H), 6.05 (s, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.38-4.14 (m, 8H), 3.85 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.35 (s, 4H), 2.55 (s, 6H), 2.22-1.45 (m, 22H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.40 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 173.31, 172.28, 169.54, 148.15, 139.23, 129.30, 128.53, 127.38, 124.45, 69.85, 68.90, 62.05, 61.05, 57.20, 51.12, 50.39, 35.93, 33.03, 32.34, 31.32, 27.78, 25.07, 21.93, 15.63.
SH-159
Figure 112008084146498-PCT00042
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.51 (s, 2H), 7.28-7.04 (m, 10H), 6.04 (s, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.39-4.15 (m, 8H), 3.82 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 2.56 (s, 6H), 2.20-1.45 (m, 22H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.38 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 173.28, 172.22, 169.52, 148.14, 139.30, 129.31, 128.48, 127.33, 124.36, 68.99, 62.04, 61.06, 57.21, 51.10, 50.42, 50.35, 35.93, 33.06, 32.35, 31.32, 27.81, 25.09, 21.93, 15.64.
SH-164
Figure 112008084146498-PCT00043
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.40 (s, 2H), 7.15-6.85 (m, 10H), 6.65 (s, 4H), 6.08 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.92-3.74 (m, 6H), 2.84 (m, 4H), 2.54 (s, 6H), 2.28-1.04 (m, 38H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 172.24, 171.83, 169.34, 148.50, 139.56, 139.41, 129.07, 128.53, 127.43, 122.92, 61.70, 60.72, 57.20, 51.23, 50.86, 50.15, 36.08, 34.96, 34.64, 31.34, 29.61, 28.63, 28.57, 28.20, 27.60, 25.20, 15.71.
SH-165
Figure 112008084146498-PCT00044
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.55 (s, 2H), 7.19-7.05 (m, 10H), 6.85 (s, 4H), 5.98 (s, 2H), 5.15 (s, 4H), 4.65 (m, 2H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.12-1.20 (m, 30H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 173.04, 172.16, 169.49, 148.55, 139.08, 135.38, 129.27, 128.82, 128.51, 127.40, 123.90, 62.92, 60.92, 57.19, 53.62, 51.05, 50.39, 35.88, 33.05, 32.28, 31.32, 27.66, 25.06, 21.91, 15.64.
SH-166
Figure 112008084146498-PCT00045
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.59 (s, 2H), 7.28-7.10 (m, 10H), 6.02 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.22-4.08 (m, 6H), 3.82 (m, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.20-1.42 (m, 26H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.35 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 173.35, 172.29, 169.53, 148.20, 139.07, 129.31, 128.54, 127.36, 124.06, 62.05, 61.03, 57.19, 51.11, 50.32, 50.05, 35.92, 33.02, 32.33, 31.31, 27.76, 26.68, 25.06, 21.93, 15.63.
SH-167
Figure 112008084146498-PCT00046
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.62 (s, 2H), 7.28-7.12 (m, 10H), 6.07 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25-4.10 (m, 6H), 3.84 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.23-1.95 (m, 4H), 1.95-1.45 (m, 22H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.35 (m, 2H), 1.05-0.85 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 173.33, 172.28, 169.55, 148.22, 139.18, 129.30, 128.54, 127.43, 123.96, 62.04, 61.02, 57.18, 51.10, 50.72, 50.44, 35.94, 33.03, 32.34, 31.32, 29.35, 27.86, 25.40, 25.09, 21.90, 15.64.
실시예 4
SH-153 및 SH-172의 합성
SH-153 및 SH-172의 화합물은 반응식 4와 반응식 5에 따라 합성되었다.
Figure 112008084146498-PCT00047
시약 및 조건: (a) 9-BBN, THF, 이어서 H2O2(물 내 35%), 3N NaOH; (b) Dess-Martin periodinane, CH2Cl2, 20의 수율 33%, 21의 수율 62%; (c) Dess-Martin periodinane, CH2Cl2, 96%; (d) NaBH3CN, MeOH, H2SO4(cata.), 94%.
9-BBN으로 처리하여 화합물 14 내의 C-C 이중결합을 보론수소화(borohydrogenation)시킨 다음에 얻어진 보란을 알칼리성의 H2O2으로 산화시키면 4개의 알코올 혼합물이 얻어졌다. 알코올 19는 크로마토그라피에 의해 다른 3개의 이성체로부터 분리될 수 있으며, 그 구조는 X-ray 분석으로 확인되었다. Dess-Martin periodinane으로 다른 3개 이성체의 혼합물을 산화시키면, 크로마토그래피 에 의해 분리될 수 있는 2개의 케톤 20과 21이 얻어졌다. 촉매량의 H2SO4의 존재하에 NaBH3CN으로 케톤 20을 환원시키면 단일 이성체로서 알코올 22가 생성되었다. Dess-Martin periodinane으로 알코올 19를 산화시키면 케논 20이 또한 얻어졌으며, 알코올 22의 구조도 확인되었다.
Figure 112008084146498-PCT00048
시약 및 조건: (a) ⅰ. 10% Pd-C, H2, MeOH; ⅱ. (R)-(-)-1,2,3,4-테라하이드로-1-나프틸아민, EDC, HOBt, N,N-디이소프로필에틸 아민, CH2Cl2; ⅲ. MsCl, N,N-디이소프로필에틸 아민, CH2Cl2; ⅳ. NaN3, DMF; (b) 프로파질 에테르(5eq), CuSO4-L-아스코르산-(+)-나트륨, AcCN:t-BuOH:H2O 2:2:1, rt; (c) 23 또는 24, CuSO4-L-아스코르산-(+)-나트륨, t-BuOH:H2O 1:1, rt; 디이소프로필에틸 아민, CH2Cl2; ⅲ. 1,4-디옥산 내 4N HCl, MeOH.
19와 22 내 벤질 에스테르를 가수분해시킨 다음에 얻어진 산을 (R)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸아민으로 축합시키면 2개의 아미드(반응식 5)가 얻어졌다. 상기 2개의 아미드를 메탄설폰닐 클로라이드와 반응시킨 다음, 얻어진 2개의 메실레이트를 NaN3로 치환시키면 2개의 아지드 23과 24가 생성되었다. CuSO4-L-아스코르산-(+)-나트륨의 촉매화 하에서 2개의 아지드를 과량의 프로파질 에테르로 환상부가시키면 두 개의 알킨 25와 26이 얻어졌다. 23 및 24를 상기 두 개의 알킨으로 각각 환상부가시키면 화합물 27과 28이 수득되었다. 상기 2개의 화합물 내 Boc 보호 그룹을 제거시킨 다음 L-N-Boc-N-메틸 알라닌으로 축합시키면 2개의 아미드가 얻어졌다. 상기 2개의 아미드 내 Boc 보호 그룹을 제거하면 각각 SH-153과 SH-172가 수득되었다.
Figure 112008084146498-PCT00049
dry THF 50mL 내 화합물 14(1.25g, 3mmol)의 용액에 9-BBN 용액(THF 내 0.5M, 4.5 mmol) 9mL를 첨가하였다. 상기 용액을 12시간 동안 환류시킨 후, 3 M NaOH 용액 1.5mL와 H2O2 용액(물 내 35%)의 2mL을 0℃에서 방울방울 첨가하였다. 실온으로 따뜻하게 하고 2 시간 동안 교반한 다음, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로로 3회 추출하였다. 상기 화합된 유기 층은 Na2SO4로 건조시키고 축합시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 화합물 19(330mg, 25%)와 3개의 다른 이성체의 혼합물(580mg, 45%)을 얻었다.
화합물 19의 화학적 데이타: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.28 (m, 5H), 5.43 (brd, J = 7.8 Hz, 1H), 5.28, 5.18 (ABq, J = Hz, 2H), 4.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 2.45-1.60 (m, 10H), 1.38 (brs, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172.38, 170.83, 155.13, 135.39, 128.58, 128.40, 128.34, 79.70, 70.63, 67.14, 60.13, 56.16, 50.70, 45.22, 32.67, 31.70, 28.35, 27.34.
Figure 112008084146498-PCT00050
CH2Cl2 15mL 내 상기에서 얻어진 3개의 이성체 혼합물(570mg, 1.3mmol)의 용액에 Dess-Martin periodinane(660mmol, 1.56mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 동일한 온도에서 교반한 다음, 축합시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 화합물 20(160mg, 28%)과 21(330mg, 58%)을 얻었다. 화합물 19는 동일한 방법으로 화합물 20으로 산화될 수 있다.
화합물 20의 화학적 데이타: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.28 (m, 5H), 5.42 (brd, J = 8.2 Hz, 1H), 5.28, 5.18 (ABq, J = 12.2 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.02 (t, 1H), 2.50-1.98 (m, 8H), 1.83 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.38 (brs, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 211.37, 172.20, 170.94, 154.92, 135.23, 128.56, 128.41, 128.22, 79.81, 67.17, 60.53, 56.06, 53.39, 52.88, 36.79, 32.36, 30.18, 28.22, 27.00.
화합물 21의 화학적 데이타: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.20 (m, 5H), 5.49 (brd, J = 7.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.52 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 12.7, 4.5 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.36-1.72 (m, 6H), 1.43 (brs, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 207.72, 170.93, 170.15, 154.74, 135.58, 128.37, 128.30, 128.14, 80.00, 66.67, 60.10, 59.74, 52.13, 48.52, 39.65, 34.18, 32.36, 28.21, 26.90.
Figure 112008084146498-PCT00051
메탄올 15mL 내 화합물 20(160mg, 0.37mmol)의 용액에 NaBH3CN(120mg, 1.9mmol)과 3 방울의 H2SO4(98%)를 -15℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 물 10mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL×4)으로 추출하였다. 상기 화합된 유기 층은 Na2SO4로 건조시킨 다음 축합시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 22(147mg, 92%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.30 (brs, 5H), 5.45 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20, 5.10 (ABq, J = 14.1 Hz, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.16 (brs, 1H), 2.42-1.45 (m, 10H), 1.38 (brs, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172.30, 171.03, 155.06, 135.43, 128.49, 128.27, 128.15, 79.36, 67.70, 66.87, 59.74, 54.00, 51.65, 43.62, 32.12, 31.82, 29.30, 28.29, 27.11.
Figure 112008084146498-PCT00052
CH2Cl2 10mL 내 화합물 19(170mg, 0.39mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.05 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민 0.2mL를 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반한 다음 축합시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제함으로써 메실레이트를 얻었다. 메탄올 10mL 내 상기 메실레이트의 용액에 10% Pd-C 50mg을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 H2 분위기로 실온에서 교반하고, 촉매를 여과하여 제거한 다음 여과액을 축합시켜 산을 얻었다. CH2Cl2 10 ml 내에 상기 산을 용해시켰다. 상기 용액에 (R)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸아민(60mg, 0.4mmol), EDC(77mg, 0.4 mmol), HOBt(55mg, 0.4mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민 0.3mL를 이어서 첨가하였다. 상기 용액을 밤새동안 실온에서 교반한 다음, 축합시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제함으로써 아미드를 얻었다. DMF 5mL 내 상기 아미드의 용액에 NaN3 0.2g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 110℃에서 교반한 다음, 에틸 아세테이트 60mL와 염수 15mL 사이로 분배시켰다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음 축합시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 23(132mg, 4단계에 걸쳐서 68%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.30 (m, 1H), 7.20-7.03 (m, 3H), 6.81 (brd, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.30-1.78 (m, 13H), 1.45 (brs, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.19, 170.26, 154.87, 137.18, 136.41, 129.07, 128.73, 127.28, 126.16, 79.56, 60.47, 59.30, 54.47, 50.79, 47.57, 40.40, 33.19, 32.56, 29.83, 29.02, 28.32, 27.82, 25.43, 19.74.
Figure 112008084146498-PCT00053
화합물 24는 화합물 22(4단계에 걸쳐서 63%)로부터 화합물 6과 동일한 순서로 합성되었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.77 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 5.43 (brd, J = 8.2 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.48-1.50 (m, 14H), 1.42 (brs, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.02, 170.07, 154.94, 137.11, 136.33, 128.98, 128.76, 127.20, 126.23, 79.76, 61.17, 60.35, 56.99, 49.85, 47.47, 42.20, 32.74, 29.84, 29.14, 29.01, 28.25, 26.08, 19.76.
Figure 112008084146498-PCT00054
물 2mL 내 Cu2SO4 20mg의 용액에 L-아스코르산 (+)-나트륨 40mg을 첨가하였다. 상기 혼합물이 밝은 황색으로 변할때까지 흔들었다. 아세토니트릴 3mL와 t-BuOH 3mL 내 화합물 23(120mg, 0.24mmol) 및 프로파질 에테르 0.2mL의 용액에 상기 혼합물을 실온에서 방울방울 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 밤새동안 교반한 다음, CH2Cl2 60mL과 염수 15mL 사이에 분배시켰다. 상기 유기층은 Na2SO4로 건조시킨 다음 축합시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 25(105mg, 74%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.50 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 5.83 (brd, J = 7.1 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.55-4.32 (m, 3H), 4.23 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.46-1.63 (m, 14H), 1.48 (brs, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.63, 170.48, 154.79, 143.58, 137.35, 136.30, 129.11, 128.59, 127.36, 126.41, 122.65, 79.71, 79.31, 74.87, 62.96, 60.83, 59.13, 57.49, 54.65, 53.29, 47.84, 41.98, 34.53, 32.49, 31.26, 30.15, 29.10, 28.34, 25.81, 20.06.
Figure 112008084146498-PCT00055
화합물 26은 화합물 24(73% 수율)로부터 화합물 25와 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.68 (brd, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.56-4.35 (m, 2H), 4.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.58-1.55 (m, 15H), 1.43 (brs, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.83, 170.60, 155.02, 144.76, 137.22, 136.29, 129.03, 128.79, 127.31, 126.32, 120.18, 79.86, 79.18, 74.97, 62.97, 61.36, 60.02, 57.52, 57.22, 49.65, 47.76, 43.81, 32.84, 32.72, 30.50, 29.92, 29.01, 28.29, 26.56, 19.86.
Figure 112008084146498-PCT00056
아세토니트릴 3mL와 t-BuOH 3mL 내 화합물 23과 25의 용액에 물 2mL 내 CuSO4 20mg과 L-아스코르산 (+)-나트륨 40mg의 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새동안 교반한 다음, CH2Cl2 60mL과 염수 15mL 사이에 분배시켰다. 상기 유기층은 Na2SO4로 건조시킨 다음 축합시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 27(79%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.70 (s, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 6.54 (brd, J = 8.3 Hz, 2H), 5.79 (brd, J = 7.1 Hz, 2H), 5.19 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.67 (s, 4H), 4.47 (m, 4H), 4.35 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.45-1.60 (m, 28H), 1.43 (brs, 18H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.57, 170.48, 154.78, 143.89, 137.31, 136.32, 129.06, 128.62, 127.31, 126.39, 122.60, 79.66, 63.66, 60.80, 59.06, 54.65, 53.27, 47.80, 41.93, 34.49, 32.49, 30.13, 29.21, 29.09, 28.32, 25.78, 20.03.
Figure 112008084146498-PCT00057
화합물 28은 화합물 24와 26으로부터 화합물 27과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 (s, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.20-6.99 (m, 6H), 6.60 (brd, J = 8.0 Hz, 2H), 5.48 (brd, J = 8.1 Hz, 2H), 5.16 (m, 2H), 4.89 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 4.70 (s, 4H), 4.52-4.33 (m, 4H), 2.78 (m, 4H), 2.56-1.58 (m, 28H), 1.43 (brs, 18H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.89, 170.51, 155.01, 137.22, 136.25, 129.03, 128.81, 127.33, 126.35, 120.21, 79.87, 63.85, 61.38, 60.03, 57.27, 49.65, 47.75, 43.86, 32.85, 32.73, 30.51, 29.21, 29.03, 28.30, 26.54, 19.84.
Figure 112008084146498-PCT00058
메탄올 5mL 내 화합물 27의 용액에 HCl 용액(1,4-디옥산 내 4N) 1mL을 첨가하였다. 상기 용액을 밤새동안 실온에서 교반한 다음, 축합시켰다. 잔류물은 CH2Cl2 5mL 내에 현탁시켰다. 상기 혼합물에 L-N-메틸-N-Boc-알라닌, EDC, HOBt 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새동안 실온에서 교반한 다음, 축합시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제함으로써 아미드를 얻었다. 메탄올 5mL 내 상기 아미드의 용액에 HCl 용액(1,4-디옥산 내 4N) 1mL를 첨가하였다. 상기 용액을 밤새동안 실온에서 교반한 다음, 축합시킴으로써 HCl과의 염으로서 정제되지 않은 SH-172를 얻었다. 상기 화합물을 HPLC로 정제함으로써 순수한 생성물을 얻었다. 용매기울기는 용매 A(0.1% TFA를 함유한 물) 75%와 용매 B( 0.1% TFA를 함유한 아세토니트닐) 25%으로부터, 용매 A 55%와 용매 B 45%로 25 분내 변화시켰다. HPLC 분석은 순도가 95% 이상임을 보여주었다.
SH-172
Figure 112008084146498-PCT00059
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.85 (s, 2H), 7.22-7.02 (m, 8H), 4.98-4.79 (m, 4H), 4.80-4.60 (m, 4H), 4.52 (s, 4H), 4.28 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.72-2.50 (m, 10H), 2.48-1.55 (m, 28H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 173.57, 171.59, 169.27, 138.30, 136.14, 129.54, 128.56, 127.82, 126.61, 124.46, 62.79, 61.98, 59.66, 57.28, 55.45, 53.24, 48.38, 41.25, 31.93, 31.32, 31.11, 29.86, 28.81, 27.24, 20.27, 15.64.
SH-153
SH-253은 화합물 28로부터 SH-172와 동일한 순서로 합성되었다.
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.95 (s, 2H), 7.20-6.95 (m, 8H), 4.92-4.74 (m, 6H), 4.59 (s, 4H), 4.55 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 2.78-2.52 (m, 12H), 2.42-2.08 (m, 8H), 1.99-1.55 (m, 18H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 172.99, 171.58, 169.78, 138.23, 136.07, 129.46, 128.57, 127.78, 126.57, 123.39, 62.82, 62.56, 60.59, 58.14, 57.13, 50.49, 48.38, 42.62, 32.49, 31.30, 29.84, 29.53, 28.78, 27.86, 20.20, 15.61.
실시예 5
SH -146의 합성
화합물 SH-146은 반응식 6에 따라 합성되었다.
Figure 112008084146498-PCT00061
시약과 조건:(a) ⅰ. 2 N LiOH, 1,4-디옥산:H2O 1:1; ⅱ. 15, EDC, HOBt, N,N-디이소프로필에틸아민, CH2Cl2, 2단계에 걸쳐서 88%; (b)ⅰ. 24, CuSO4, L-아스코르산 (+)-나트륨, t-BuOH--H2O 1:1, ⅱ. 1,4-디옥산 내 4N HCl, MeOH; ⅲ. L-N-Boc-N-메틸 알라닌, EDC, HOBt, N,N-디이소프로필에틸 아민, CH2Cl2; ⅳ. 1,4-디옥 산 내 4N HCl, MeOH, 4단계에 걸쳐서 55%.
화합물 3 내 트리플루오로아세틸 보호 그룹을 제거한 다음, 얻어진 아민을 산 15로 축합시키면 아미드 29가 얻어졌다. CuSO4, L-아스코르산 (+)-나트륨의 촉매 하에서 아지드 24를 알킨 29로 환상부가시킨 다음, Boc 보호 그룹을 제거하면 암모늄 염이 얻어졌다. 상기 염을 L-N-Boc-N-메틸 알라닌으로 축합시킨 후, 메탄올 내 HCl로 처리하여 Boc 보호 그룹을 제거하여 2가 Smac 모방체 SH0146을 얻었다.
Figure 112008084146498-PCT00062
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.75 (brs, J = 7.4Hz, 1H), 7.32-7.15 (m, 5H), 5.53 (brd, J = 7.1Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.73 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.19 (brs, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 2.23-1.65 (m, 4H), 1.55-1.10 (m, 16H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172.20, 169.94, 155.03, 139.45, 128.37, 127.46, 127.05, 79.59, 79.23, 74.91, 72.23, 59.76, 59.27, 58.34, 52.96, 51.08, 36.44, 32.00, 28.37, 24.93, 24.12, 23.08.
SH-146
Figure 112008084146498-PCT00063
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.84 (s. 1H), 7.40-7.25 (m, 6H), 7.24-7.02 (m, 3H), 4.98-4.85 (m, 4H), 4.74 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.97-3.80 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.35-1.45 (m, 26H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 173.88, 173.59, 172.24, 171.57, 169.52, 169.26, 143.92, 138.65, 138.31, 136.20, 129.51, 129.12, 128.48, 128.17, 127.80, 126.95, 126.60, 124.24, 72.30, 63.35, 62.21, 61.98, 61.05, 59.61, 57.27, 57.19, 55.46, 53.35, 53.20, 51.12, 48.41, 41.21, 35.95, 33.00, 32.34, 31.30, 29.83, 28.80, 27.94, 25.08, 21.91, 20.30, 15.62.
실시예 6
YP -317, YP -381- YP -383 및 YP -385의 합성
화합물 YP-317은 반응식 7에 따라 합성되었다.
Figure 112008084146498-PCT00064
시약 및 조건: (a) tert-부틸디메틸실릴 클로라이드, N,N-디이소프로필에틸 아민, 메틸렌 클로라이드; (b) 10% Pd-C, 메탄올, H2, 2단계에 걸쳐서 88%; (c) Boc-Dap(Z)-OH- EDC, HOBt, N,N-디이소프로필에틸 아민, 메틸렌 클로라이드; (d) 테트라하이드로퓨란 내 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라하이드로퓨란, 두 단계에 걸쳐서 87%; (e) Dess-Martin-Periodinane, 메틸렌 클로라이드, 96%; (f) 10% Pd-C, 메탄올, H2, 64%; (g) 벤질 클로로포르메이트, 중탄산나트륨, 1,4-디옥산, 95%; (h) 티오닐 클로라이드, 메탄올; (i) Boc 무수물, 중탄산나트륨, 1,4-디옥산, 두 단계에 걸쳐서 71%; (j) H2O 내 2 M 수산화리튬, 1,4-디옥산-H2O; (k) 아미노다이페닐메탄, EDC, HOBt, N,N-디이소프로필에틸 아민, 메틸렌 클로라이드, 2단계에 걸쳐서 74%; (l) 1,4-디옥산 내 4 M 염화수소, 메탄올; (m) L-N-Boc-N-메틸 알라닌, EDC, HOBt, N,N-디이소프로필에틸 아민, 메틸렌 클로라이드, 2단계에 걸쳐서 78%; (n) 10% Pd-C, 메탄올, H2, 90%; (o) α,α'-디브로모-p-크실렌, 중탄산나트륨, 1,4-디옥산; (p) 화합물 21, 중탄산나트륨, 1,4-디옥산; (q) 1,4- 디옥산 내 4 M 염화수소, 메탄올, 3단계에 걸쳐서 34%.
화합물 31은 공지된 방법(Zhang et al., Org, Lett., 4:4029-4032 (2002);(b) Polyak et al., J. Org, Chem. 63:5937-5949 (1998))에 의해 피로글루타민산(화합물 30)으로부터 6단계로 제조되었다. 화합물 31의 히드록실 그룹은 화합물 32을 얻기 위해서 TBS로 보호되었다. 벤질 보호 그룹을 촉매적 수소화를 통해 제거함으로써 아민 33을 얻었으며, 이는 Boc-Dap(Z)-OH로 결합되어 아미드 34를 얻 었다. 화합물 34 내 TBS 보호 그룹을 테트라하이드로퓨란 내 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 제거함으로써 알코올 35를 얻은 다음, 이는 Dess-Martin Periodinane에 의해 알데히드 36으로 산화되었다. 촉매적 수소화에 의한 화합물 36 내 Cbz 보호 그룹의 제거, 원하는 아민의 알데하이드와의 분자내 축합, 및 결과적으로 얻은 엔아민의 이어지는 환원이 하나의 용기 내에서 수행되어져 바이시클릭 화합물 37을 얻었다. 아민 37을 Cbz 보호 그룹으로 보호시켜 화합물 38을 얻었다. 화합물 38 내 Boc 보호 그룹이 제거되고, tert-부틸에스테르를 메탄올 내 티오닐 클로라이드로 처리하여 메틸 에스테르로 전환시킴으로써 화합물 39를 얻었다. 아민 그룹을 Boc 보호 그룹으로 보호시켜 화합물 40을 얻었다. 메틸 에스테르 40을 카르복실산 41에 전환되고, 이를 아미노디페닐메탄으로 축합시켜 아미드 42를 형성시켰다. 화합물 42 내 Boc 보호 그룹이 제거되어 유리 아민 43을 얻었으며, 이를 L-N-Boc-N-메틸 알라닌과 결합시켜 아미드 44를 얻었다. 화합물 44 내 Cbz 보호 그룹을 촉매 수소화를 통해 제거시켜 아민 45를 얻었으며, 이를 α,α'-디브로모-p-크실렌으로 처리함으로써 화합물 46을 얻었다. 화합물 46을 화합물 45와 중탄산나트륨으로 처리함으로써 보호된 이합체 47을 얻었다. 이의 Boc 보호 그룹이 제거되어 원하는 이합체 YP-317을 형성시켰다.
1H NMR (D2O) δ 9.23-9.26 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 8H), 7.06-7.08 (m, 4H), 6.02-6.05 (m, 1H), 5.30-5.36 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.78-3.86 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 2.99 (t, J = 2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.67-1.75 (m, 4H), 1.35-1.37 (d, J = 7Hz, 3H); 13C NMR (D2O) δ 173.93, 170.13, 167.90, 163.54, 163.07, 140.74, 140.62, 132.39, 130.59, 129.39, 129.26, 128.40, 128.13, 127.85, 127.58, 118.58, 114.72, 62.98, 61.07, 59.03, 58.25, 57.10, 56.42, 55.26, 54.18, 47.98, 31.65, 31.24, 30.98, 27.01, 15.42; HRMS Found: [M+H]+ 1057.6057 (calcd 1057.6028).
YP-381, YP-383 및 YP-385은 화합물 45의 아실화를 통해 유사한 방법으로 합성되었다.
YP-381
Figure 112008084146498-PCT00065
1H NMR (300 MHz, CD3OD, TMS) δ 8.94-8.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37- 7.24 (m, 10H), 6.17-6.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.24 (br, 1H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.65-2.40 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.09-1.78 (m, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.56-1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 4H). 13CNMR (75 MHz, CD3OD) δ 176.5, 175.9, 173.2, 169.6, 143.0, 129.6, 128.8, 128.2, 62.7, 58.2, 53.7, 34.4, 33.4, 32.3, 31.8, 30.3, 28.3, 26.1, 16.2. HRMS: calcd. m/z for [M+Na]+ 1143.6371; found 1143.6387.
YP-383
Figure 112008084146498-PCT00066
1H NMR (300 MHz, CD3OD, TMS) δ 7.35-7.27 (m, 10H), 6.16 (s, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 4.24 (br, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.56-2.34 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.06-1.19 (m, 6H), 1.56-1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H). 13CNMR (75 MHz, CD3OD) δ 176.5, 175.9, 173.2, 169.6, 143.0, 129.6, 128.8, 128.2, 62.7, 58.2, 53.7, 34.4, 33.4, 31.7, 30.6, 30.4, 28.3, 26.3, 16.1. HRMS: calcd. m/z for [M+Na]+ 1171.6684; found 1171.6680.
YP-385
Figure 112008084146498-PCT00067
1H NMR (300 MHz, CD3OD, TMS) δ 8.95-8.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.24 (m, 10H), 6.17-6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.24 (br, 1H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.82-3.70 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.62-2.40 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.04-1.75 (m, 6H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.55-1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34-1.30 (m, 2H). 13CNMR (75 MHz, CD3OD) δ 176.5, 175.8, 173.3, 169.7, 143.0, 129.6, 128.8, 128.2, 62.7, 58.2, 53.7, 34.5, 33.4, 31.7, 30.2, 28.3, 26.2, 16.1. HRMS: calcd. m/z for [M+Na]+ 1115.6058; found 1115.6055.
실시예 7
스맥 모방체 중간물의 합성
Figure 112008084146498-PCT00068
시약과 조건: (a) ⅰ. 1,4-디옥산 내 4 N HCl, 메탄올; ⅱ.Boc-Dap(Z)-OH, EDC, HOBt, N,N-디이소프로필에틸아민, CH2Cl2, 2단계에 걸쳐서 52%; (b) O3, 그 후 PPh3, CH2Cl2, 90%; (c) H2, 10% Pd-C, i-PrOH, 41%; (d) 9-BBN(2eq), THF, 환류, 12시간, 그후 3 N NaOH(2eq), 35% H2O2(2.5eq), 0℃-rt, 85%; (e) ⅰ. Dess-Martin- Periodinane, CH2Cl2; ⅱ. H2, 10% Pd-C, i-PrOH, 2단계에 걸쳐서 50%.
중간물 51과 53의 합성은 반응식 8에 나타내었다. 화합물 48은 주 생성물로서 R 형 이성질체를 가진 두 개의 부분입체 이성질체의 혼합물(대략 4:1의 비)로 공지된 방법((1)Zhang, J.; Xiong, C.; Wang, W.; Ying, J.; Hruby, V., J. Org. Lett., 2002, 4 (23), 4029-4032 및 (2) Polyak, F. and Lubell, W. D. J. Org, Chem. 1998, 63, 5937-5949)에 따라 피로글루타민산 30으로부터 5단계로 제조될 수 있다. 48 내 Boc 그룹을 제거시킨 다음, N-α(tert-부톡실카르보닐)-N-β-(벤즈옥실카르보닐)-L-디아미노-프로피온산(Boc-Dap(Z)-OH)으로 축합시켜서 아미드 49를 얻었다. 49 내 C-C 이중결합을 오존 산화시키면 알데히드 50이 얻어졌다. 4 내 Cbz 그룹을 제거시키고, 얻어진 아민을 알데히드 그룹으로 분자내 축합시킨 다음, 이어서 엔아민의 환원을 하나의 용기 내에서 수행하여 화합물 51을 얻었다. 이러한 전환에서는, 화합물 51만이 얻어졌고, 이의 이성질체 형성을 검출할 수 없었다. 이는 이러한 조건 하에서는 부수적인 이성질체로부터의 아미노 알데하이드가 환형화 되지 않는다는 것을 의미한다.
9-BBN으로 49 내 C-C 이중결합을 하이드로붕소화시킨 다음, 얻어진 보란을 알칼린 산화시키면 알코올 52가 산출되었다. 52를 Dess-Martin-Periodinane으로 산화시키면 2개의 알데하이드 혼합물이 얻어졌으며, 이는 화합물 51과 동일한 과정으로 환형화되어 화합물 53을 형성하였다. 51과 유사하게, 이러한 전환 중에 단지 하 나의 이성질체가 수득되었다.
화합물 51의 분석 데이터: [α] 20 D - 30.2 (c = 1.7, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ 5.45 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.52 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 13.6, 10.9 Hz, 1), 2.35 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.43 (brs, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3, TMS) δ 173.42, 170.60, 155.16, 79.68, 59.46, 58.39, 54.92, 52.44, 46.72, 37.45, 32.15, 29.64, 28.29, 26.98.
화합물 53의 분석 데이터: [α] 20 D - 23.2 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ 5.23 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 9.7, 8.2 Hz), 4.22 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.02-2.80 (m, 4H), 2.38-1.70 (m, 9H), 1.43 (brs, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3, TMS) δ 173.38, 171.59, 155.09, 79.68, 62.03, 59.82, 53.72, 53.15, 52.48, 50.09, 34.66, 34.55, 29.47, 28.31, 27.33.
실시예 8
SH-188, 189 및 190의 합성
Figure 112008084146498-PCT00069
시약 및 조건: (a) EDC, HOBt, N,N-디이소프로필에틸 아민, CH2Cl2; (b)ⅰ. 1,4-디옥산 내 4 N HCl, MeOH; ⅱ. (S)-N-Boc-N-메틸알라닌, EDC, HOBt, N,N-디이소프로필에틸아민, CH2Cl2; ⅲ. 10% Pd-C, H2, MeOH; (c) 티오포스겐 또는 트리포스겐, CH2Cl2; ⅱ. 1,4-디옥산 내 4 N HCl, MeOH.
산 15을 아민 54 또는 55로 축합시키면 아미드 56과 57이 각각 얻어졌다(반 응식 9). 56 또는 57 내 Boc 보호 그룹을 제거시킨 다음, 얻어진 암모늄을 (S)-N-Boc-N-메틸알라닌으로 축합시키면 2개의 아미드가 수득되었다. 상기 2개의 아미드 내 Cbz 보호된 그룹을 제거시키면 아민 58과 59가 얻어졌다. 58 또는 59를 트리포스겐 0.5 eq로 축합시키면 2개의 우레아가 산출되었다. 상기 2개의 우레아 내 Boc 보호 그룹을 제거하면 SH-188과 SH-190이 각각 얻어졌다. 58을 티오포스겐 0.5eq로 축합시키면 티오우레아가 생성되었다. 이러한 티오우레아 내 Boc 보호 그룹을 제거시키면 SH-189가 수득되었다.
실시예 9
SH-202의 합성
Figure 112008084146498-PCT00070
시약 및 조건: (a) i. NaH(2.5eq), 1,12-디브로모도데칸, DMF; ⅱ. 3 N LiOH, 1,4-디옥산; (b) 산 15(2.2 eq), EDC, HOBt, N,N-디이소프로필에틸아민, CH2Cl2; (c) ⅰ. 4N HCl, 1,4-디옥산, MeOH, ⅱ. (S)-N-Boc-N-메틸 알라닌, EDC, HOBt, N,N-디이소프로필에틸아민, CH2Cl2; ⅲ. 4N HCl, 1,4-디옥산, MeOH.
화합물 60으로부터 유도된 나트륨 알코올레이트를 1,12-디브로모도데칸으로 치환시킨 다음, 트리플루오로아세틸 그룹을 제거하면 디아민 61이 얻어졌다. 61을 산 15의 2eq로 축합시키면 아미드 62가 수득되었다. 62 내 Boc 보호 그룹을 제거시킨 다음, (S)-N-Boc-N-메틸 알라닌으로 축합시키면 아미드가 얻어졌다. 상기 아미드 내 Boc 보호 그룹을 제거하면 SH-202가 제공되었다.
실시예 10
Smac 모방체 중간물의 합성
Figure 112008084146498-PCT00071
시약 및 조건: (a) ⅰ. 1,4-디옥산 내 4 N HCl, 메탄올; ⅱ. Boc-Dap(Z)-OH, EDC, HOBt, N,N-디이소프로필에틸아민, CH2Cl2; (b) O3, 그 다음 PPh3, CH2Cl2; (c) H2, 10% Pd-C, i-PrOH; (d) ⅰ. CbzCl, NaHCO3, 1,4-디옥산; ⅱ. 3N LiOH, 1,4-디옥산 그 다음 1 N HCl; (e) ⅰ. 아민, EDC, HOBt, N,N-디이소프로필에틸아민, CH2Cl2; ⅱ. 1,4-디옥산 내 4 N HCl, 메탄올; ⅲ. (S)-N-보호된 아미노산, EDC, HOBt, N,N-디이소프로필에틸아민, CH2Cl2; (f) ⅰ. 2염기산(0.5eq), EDC, HOBt, N,N-디이소프로필에틸아민, CH2Cl2; ⅱ. 1,4-디옥산 내 4 N HCl, 메탄올.
주요한 중간물 41의 합성에 대한 신규하고 효율적인 방법은 반응식 11에 나타냈다. 화합물 48은 주 생성물로서 R 형의 이성질체를 가진 두 개의 부분입체이성체의 혼합물(대략 4:1의 비)로서, 알려진 방법((1)Zhang, J.; Xiong, C.; Wang, W.; Ying, J.; Hruby, V., J. Org . Lett ., 2002, 4 (23), 4029-4032 및 (2) Polyak, F. and Lubell, W. D. J. Org , Chem . 1998, 63, 5937-5949)에 따라 피로글루타민산 30으로부터 5단계로 제조될 수 있다. 48 내 Boc 그룹을 제거시킨 다음, N-α(tert-부틸옥시카르보닐)-N-β-(벤질옥실카르보닐)-L-디아미노-프로피온산(Boc-Dap(Z)-OH)으로 축합시키면 아미드 49가 얻어졌다. 49 내 C-C 이중결합을 오존 산화시킨 다음, PPh3로 환원시키면 알데히드 50이 수득되어졌다. 50 내 Cbz 그룹을 제거시키고, 얻어진 아민을 알데히드 그룹으로 분자내 축합시킨 다음, 이어서 엔아민 을 하나의 용기 내에서 환원시키면 원하는 화합물 51이 얻어졌다. 아미노 그룹을 보호화시킨 후에 51 내 메틸 에스테르를 가수분해시키면 산 41이 얻어졌다.
41을 다른 디아민으로 축합시키면 일련의 아미드가 얻어졌다. 이러한 아미드 내 Boc 보호 그룹을 제거시킨 다음, 얻어진 암모늄 염을 (S)-N-보호 아미노 산으로 축합시키면 일련의 아미드 63이 수득되었다. 상기 아미드 내 보호 그룹을 제거시키면 본 발명의 바람직한 2가 Smac 모방체 64가 얻어졌다.
실시예 11
2가 Smac 모방체
Figure 112008084146498-PCT00072
SH -173: 1H NMR (300 HMz, CDCl3): δ 8.70 (s, 2H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40-6.80 (m, 26 H), 6.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.81 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.27 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.95 (m, 2H), 3.30-3.08 (m, 4H), 2.60 (t, J = 2.61 Hz, 4H), 2.45-2.25 (m, 2H), 2.12-1.20 (m, 36H); 13C NMR (75 HMz, CDCl3): δ 170.78, 170.41, 170.14, 169.88, 148.00, 140.45, 138.98, 136.19, 128.53, 128.44, 127.68, 127.56, 127.28, 123.70, 121.67, 121.55, 119.13, 118.57, 111.29, 110.25, 59.98, 59.06, 54.01, 50.40, 50.20, 50.01, 47.76, 35.93, 34.61, 31.74, 29.53, 29.09, 28.08, 24.83, 23.30, 22.95, 20.82;
Figure 112008084146498-PCT00073
SH -175: 1H NMR (300 HMz, D2O): δ 7.87 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.30-7.11 (m, 10H), 6.05 (s, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.35-4.16 (m, 10H), 3.81 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.75-1.42 (m, 34H); 13C NMR (75 HMz, D2O): δ 175.85, 174.79, 172.08, 150.63, 147.37, 141.60, 131.85, 131.09, 129.93, 128.50, 126.79, 64.57, 63.53, 59.73, 54.54, 53.66, 52.90, 52.59, 38.49, 35.57, 34.90, 33.93, 31.29, 30.32, 28.96, 28.65, 27.63, 27.38, 25.24, 24.49, 18.22.
Figure 112008084146498-PCT00074
SH -176: 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.48 (s, 2H), 7.10-6.67 (20H), 5.84 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.42-4.16 (m, 8H), 3.80 (m, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.25-1.30 (m, 26H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 172.72, 171.00, 169.10, 143.67, 141.49, 141.30, 129.07, 127.96, 127.58, 127.39, 124.10, 62.76, 61.24, 59.43, 57.67, 57.27, 55.00, 53.20, 41.26, 32.12, 31.31, 26.98, 24.69, 15.62.
SH -177: 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.62 (s, 2H), 7.15-6.90 (20H), 5.90 (s, 2H), 4.75 (m, 4H), 4.43 (s, 4H), 4.39 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.46 (m, 2H), 2.22-1.90 (m, 8H), 1.75-1.43 (m, 10H), 1.36 (d, J = 8.4 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 175.14, 173.74, 172.25, 146.86, 144.06, 143.66, 131.72, 131.66, 130.55, 130.21, 129.97, 125.60, 65.46, 64.63, 62.98, 60.36, 59.70, 52.87, 45.02, 34.98, 33.87, 32.30, 30.26, 18.17
Figure 112008084146498-PCT00075
SH -178: 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.88 (s, 2H), 7.46-7.30 (m, 10H), 6.19 (s, 2H), 4.78 (m, 6H), 4.42 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.40-1.56 (m, 24H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 176.14, 174.90, 172.10, 151.28, 141.51, 131.90, 131.19, 130.01, 127.32, 64.64, 63.61, 59.73, 58.06, 53.68, 52.96, 52.05, 47.49, 38.50, 35.53, 34.90, 33.89, 30.35, 27.61, 24.48, 18.18.
Figure 112008084146498-PCT00076
SH -179: 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.87 (s, 2H), 7.40-7.22 (m, 10H), 6.19 (s, 2H), 4.74 (m, 6H), 4.42 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.79 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.53 (brs, 8H), 3.10 (m, 4H), 2.40-1.60 (m, 24H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 176.15, 174.92, 172.00, 151.25, 141.51, 131.90, 131.19, 130.07, 127.28, 64.64, 63.60, 59.57, 58.60, 58.06, 53.69, 52.95, 52.14, 50.67, 47.56, 38.49, 35.53, 34.89, 30.34, 27.60, 24.47, 18.46
Figure 112008084146498-PCT00077
SH -180: 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.60 (s, 2H), 7.30-7.10 (m, 10H), 6.68 (s, 4H), 6.15 (s, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.52-4.30 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 4.19-4.02 (m, 8H), 3.80 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.40-1.12 (m, 42H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 172.79, 170.36, 169.39, 148.33, 139.54, 129.24, 128.55, 127.41, 123.46, 61.91, 60.88, 60.28, 57.02, 56.06, 50.99, 50.38, 49.08, 48.13, 35.98, 34.26, 33.10, 32.32, 29.20, 27.85, 25.11, 21.95, 16.84
Figure 112008084146498-PCT00078
SH -181: 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.87 (s, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.08 (m, 4H), 6.16 (s, 2H), 4.82-4.72 (m, 6H), 4.50 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.68 (brs, 8H), 2.61 (s, 6H), 2.36-1.53 (m, 24H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 176.03, 174.85, 172.05, 163.45, 151.16, 137.40, 131.90, 127.33, 118.51, 64.59, 63.58, 59.73, 58.02, 53.64, 52.30, 51.87, 47.26, 38.48, 35.53, 34.86, 33.85, 30.27, 27.60, 24.47, 18.16.
Figure 112008084146498-PCT00079
SH -182: 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.61 (s, 2H), 7.23 (m, 4H), 6.78 (m, 4H), 6.53 (m, 4H), 6.12 (s, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.10-3.83 (m, 6H), 2.61 (s, 6H), 2.22-1.03 (m, 42H); 13C NMR (75 MHz, D2O): δ 172.53, 171.92, 169.39, 160.60, 148.31, 139.38, 134.84, 129.40, 128.42, 115.60, 61.76, 60.78, 57.20, 50.94, 50.27, 49.59, 35.99, 34.42, 33.22, 32.32, 31.33, 29.41, 27.95, 25.14, 21.99, 15.66
Figure 112008084146498-PCT00080
SH -183: 1H NMR (300 HMz, D2O): δ 7.87 (s, 2H), 7.38-7.22 (m, 4H), 7.12-6.99 (m, 4H), 6.17 (s, 2H), 4.85-4.74 (m, 6H), 4.34 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.80-3.65 (m, 8H), 3.55 (s, 8H), 3.10 (m, 2H), 2.37-1.40 (m, 30H).
Figure 112008084146498-PCT00081
SH -184: 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.62 (s, 2H), 7.20 (m, 4H), 6.90-6.70 (m, 4H), 6.69-6.50 (brs, 4H), 6.19 (s, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.50-4.28 (m, 4H), 4.20-3.80 (m, 6H), 3.12 (m, 4H), 2.22-0.98 (m, 42H).
Figure 112008084146498-PCT00082
SH -185: 1H NMR (300 HMz, D2O): δ 7.67 (s, 2H), 7.26-7.10 (m, 10H), 6.07 (s, 2H), 4.73 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.25-4.10 (m, 6H), 3.83 (m, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.20-1.92 (m, 4H), 1.86-1.30 (m, 34H), 0.98-0.80 (m, 12H); 13C NMR (75 HMz, D2O): δ 177.43, 173.05, 172.22, 148.26, 139.29, 129.28, 128.50, 127.43, 123.81, 62.00, 60.99, 57.20, 51.08, 50.76, 50.40, 36.00, 33.06, 32.36, 31.32, 29.52, 28.62, 28.26, 27.77, 25.76, 25.10, 21.93, 15.65.
Figure 112008084146498-PCT00083
SH -186: 1H NMR (300 HMz, D2O): δ 7.58 (s, 2H), 7.20-6.90 (m, 10H), 6.61 (s, 4H), 6.08 (s, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 2.52 (s, 6H), 2.25-1.05 (m, 36H), 1.02-0.75 (m, 14H); 13C NMR (75 HMz, D2O): δ 174.88, 174.40, 171.91, 151.04, 142.52, 142.31, 131.63, 130.92, 130.00, 125.57, 125.09, 64.30, 63.24, 59.74, 53.42, 52.90, 38.63, 38.20, 35.90, 34.85, 34.28, 33.87, 32.69, 32.05, 31.73, 30.20, 29.07, 27.76, 24.49, 18.23
Figure 112008084146498-PCT00084
SH -187: 1H NMR (300 HMz, D2O): δ 7.56 (s, 2H), 7.40-7.05 (m, 16H), 7.02 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.78 (m, 4H), 6.11 (s, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.38 (m, 4H), 2.24-1.22 (m, 36H).
Figure 112008084146498-PCT00085
SH -188: 1H NMR (300 HMz, D2O): δ 7.10-6.92 (m, 10H), 6.85 (m, 4H), 6.70 (m, 4H), 5.85 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.54 (s, 6H), 2.15 (m, 4H), 2.02-1.20 (m, 34H); 13C NMR (75 HMz, D2O): δ 172.36, 171.92, 169.41, 160.17, 141.40, 141.15, 139.27, 129.01, 127.66, 127.46, 61.88, 60.87, 57.18, 50.94, 39.72, 35.99, 33.20, 32.49, 31.60, 31.33, 27.79, 25.19, 21.91, 15.69.
Figure 112008084146498-PCT00086
SH -189: 1H NMR (300 HMz, D2O): δ 7.18-6.99 (m, 10H), 6.95 (m, 4H), 6.80 (m, 4H), 5.90 (s, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.30 (brm, 4H), 2.63 (s, 6H), 2.30 (m, 4H), 2.12-1.18 (m, 34H).
Figure 112008084146498-PCT00087
SH -190: 1H NMR (300 HMz, D2O): δ 13C NMR (75 HMz, D2O): δ 7.15-6.93 (m, 10H), 6.95 (m, 4H), 6.79 (m, 4H), 6.85 (s, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.58 (s, 6H), 2.36-1.08 (m, 42H).
Figure 112008084146498-PCT00088
SH -191: 1H NMR (300 HMz, D2O): δ 7.75 (s, 2H), 7.40-7.20 (m, 10H), 6.16 (s, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 6H), 3.89 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.64 (s, 6H), 2.32-1.20 (m, 38H).
Figure 112008084146498-PCT00089
SH -198: 1H NMR (300 HMz, D2O): δ 7.70 (s, 2H), 7.30-7.12 (m, 10H), 6.07 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.25-4.10 (m, 6H), 3.84 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.55 (s, 6H), 2.20-1.20 (m, 38H), 0.98 (m, 2H); 13C NMR (75 HMz, D2O): δ 173.17, 172.22, 169.53, 148.15, 139.16, 129.32, 128.54, 127.40, 124.04, 70.20, 69.63, 62.01, 60.98, 57.19, 51.10, 50.82, 50.63, 50.35, 35.97, 33.06, 32.36, 31.37, 29.29, 28.17, 27.77, 26.48, 25.80, 25.10, 22.58, 21.95, 15.67.
Figure 112008084146498-PCT00090
SH -199: 1H NMR (300 HMz, D2O): δ 7.73 (s, 2H), 7.20-7.02 (m, 10H), 6.05 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.22-4.08 (m, 6H), 3.84 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.52 (s, 6H), 2.25-0.90 (m, 42H); 13C NMR (75 HMz, D2O): δ 173.02, 172.13, 169.49, 147.91, 139.07, 129.31, 128.55, 127.41, 124.14, 70.25, 66.87, 61.93, 60.90, 57.18, 50.97, 50.22, 36.01, 33.08, 32.37, 31.40, 29.33, 28.23, 27.74, 25.11, 22.62, 21.97, 15.70.
Figure 112008084146498-PCT00091
SH -200: 1H NMR (300 HMz, D2O): δ 7.77 (s, 2H), 7.22-7.08 (m, 10H), 6.05 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.37-4.22 (m, 6H), 4.16 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.52 (s, 6H), 2.16-1.42 (m, 30H), 1.01 (m, 4H); 13C NMR (75 HMz, D2O): δ 173.11, 172.16, 169.49, 148.01, 139.10, 129.32, 128.56, 127.38, 124.62, 70.59, 68.39, 66.87, 61.96, 60.95, 57.19, 50.73, 50.24, 35.98, 33.09, 32.36, 31.40, 27.77, 25.43, 25.12, 21.96, 15.69.
Figure 112008084146498-PCT00092
SH -201: 1H NMR (300 HMz, D2O): δ 7.60 (s, 2H), 7.40-6.70 (m, 20), 6.16 (s, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.40-1.20 (m, 48H).
Figure 112008084146498-PCT00093
SH -202: 1H NMR (300 HMz, D2O): δ 7.35-7.16 (m, 10H), 5.02 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 2.64 (s, 6H), 2.28-1.20 (m, 54H); 13C NMR (75 HMz, D2O): δ 175.35, 174.62, 172.04, 141.98, 131.60, 130.66, 129.70, 75.84, 73.59, 64.68, 63.33, 59.74, 55.57, 53.55, 38.93, 35.65, 35.05, 33.93, 32.55, 32.31, 30.64, 28.86, 27.85, 24.68, 18.29.
Figure 112008084146498-PCT00094
SH -206: 1H NMR (300 HMz, D2O): δ 7.44 (s, 2H), 7.30-6.80 (m, 10H), 6.49 (s, 4H), 5.99 (s, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 2.55 (s, 6H), 2.28-0.95 (m, 42H); 13C NMR (75 HMz, D2O): δ 175.04, 174.33, 171.97, 150.65, 143.08, 141.97, 131.63, 131.00, 130.59, 129.60, 126.25, 64.31, 63.33, 59.74, 53.47, 52.92, 38.47, 36.87, 35.85, 34.86, 33.87, 31.85, 30.42, 27.65, 24.52, 18.26.
Figure 112008084146498-PCT00095
SM -410: 1H NMR (MeOH-d 4, 300 M Hz) δ 8.91 (m, 2H), 7.37-7.13 (m, 24H), 6.16 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.06-3.73 (m, 8H), 3.37-3.27 (m, 6H), 2.92 (m, 6H), 2.68 (m, 6H), 2.30 (m, 2H), 2.05-1.81 (m, 10H), 1.55 (m, 6H); 13C NMR (MeOH-d 4, 300 M Hz) δ 174.4, 172.3, 169.3, 168.6, 142.2, 142.0, 139.3, 129.1, 128.7, 128.5, 127.8, 127.5, 127.3, 61.8, 57.3, 52.6, 51.8, 46.6, 34.9, 32.4, 31.4, 30.9, 27.3, 15.3.
실시예 12
XIAP BIR3 에 대한 저해제의 결합
IAP 단백질에 대한 2가 Smac 모방체의 결합 능력을 테스트하기 위해서 형광 편광(이하, "FP")을 근거한 방법을 이용하여 민감하고 정량적인 시험관내 결합 분석이 개발되었으며, XIAP 단백질에 대한 Smac 모방체의 결합 친화력을 측정하는데 사용되었다(Nikolovska-Coleska et al., Anal Biochem. 332:261-73 (2004)). 상기 분석을 위하여, 5-카복시플루오레세인(5-Fam)이 변형된 Smac 펩티드의 라이신 측쇄, AbuRPF-K-(5-Fam)-NH2 (SM5F로 명명)에 결합되었다. XIAP BIR3 단백질에 대한 SM5F 펩티드 결합의 Kd 값은 17.92 nM으로 측정되었으며, 이는 상기 펩티드가 높은 친화력으로 XIAP 단백질의 표면 포켓(pocket)에 결합하는 것을 알 수 있었다. His-tag로 융합된 인간 XIAP의 재조합 XIAP BIR3 단백질은 안정성과 가용성을 가졌으며, FP를 근거한 결합 분석을 위해 사용되었다.
투여량 의존적 결합 실험은 DMSO 내 시험 화합물의 일련의 희석액으로 수행하였다. 분석 완충액(100nM 인산 칼륨, pH 7.5; 100㎍/㎖ 우 감마 글로부린; 0.02% 소듐 아지드, InvitrogenTM Life Technoligy로부터 입수) 내, 시험 시료 중 5㎕의 시료, 미리 배양된 XIAP BIR3 단백질 (30 nM) 및 SM5F 펩타이드(5nM)을 Dynex 96-웰, 검은색, 둥근-바닥 플레이트(Fisher Scientific)에 최종 부피가 125㎕이 되도록 첨가하였다. 각각의 분석에, 재조합 XIAP BIR3 단백질과 SM5F를 함유하는 결합 펩타이드 대조구(0% 억제율과 동일) 및 단지 유리 SM5F만을 함유하는 유리 펩티드 대조구(100% 억제율과 동일)가 포함되었다. 편광값은 결합이 평형에 도달하는 배양 3 시간 후에, ULTRA READER(Tecan U.S. Inc., Research Triangle Park, NC)를 사용하여 측정하였다. IC50 값, 결합 펩티드의 50%가 대체되는 저해제의 농도는 비선형 최소제곱 분석법을 이용한 플롯으로부터 결정되었다. 커브 피팅(fitting)은 GRAPHPAD PRISM 소프트웨어(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)를 이용하여 수행되었다.
실시예 13
XIAP 단백질에 대한 형광-편광-기반의 결합 분석
Smac 모방체를, Dynex 96-웰, 검은색, 둥근-바닥 플레이트(Fisher Scientific) 내, 분석 완충액(100nM 인산 칼륨, pH 7.5; 100㎍/㎖ 우 감마 글로불린; 0.02% 소듐 아지드) 중에서 인간 XIAP 단백질(잔기 120-356)과, 트레이서로서 Smac2-F(0.5 nM)로 불리는 형광적으로 태그된 Smac-기재 이가 펩티드와 함께 배양하였다. Smac2-F는 1.2 nM의 Kd 값으로 XIAP와 결합하는 것으로 측정되었다. 각각의 분석에서, XIPA와 Smac2-F 펩티드가 포함된 대조구(0% 억제율과 동일), 및 단지 Smac2-F만을 포함하는 대조구(100% 억제율과 동일)가 포함되었다. 편광값은 배양 2시간 후에 Ultra plate reader를 사용하여 측정하였다. IC50 값, 결합 트레이서의 50%가 대체된 저해제 농도는 비선형 최소제곱 분석법을 이용하여 플롯으로부터 결정되었다. 커브 피팅은 GraphPad Prism® 소프트웨어를 이용하여 수행되었다.
Figure 112008084146498-PCT00096
결합 분석으로 테스트되어졌을 때, 2가 Smac 모방체 SH-164는 1.9±0.5nM의 IC50을 가졌다(도 1). 이는 1가 Smac 모방체 SH-122의 결합 친화성보다 500배 이상 더 좋고, 천연 Smac 펩티드 AVPI(SEQ ID NO: 1)보다 5000배 이상 더 강력한 값이다. 이러한 데이타는 2가 Smac 모방체가 IAP 활성의 강력한 저해제로서 작용할 수 있다는 것을 보여주는 것이다. 추가적인 2가 Smac 모방체의 결합 친화력은 표 4에 나타내었다.
명칭 XIAP BIR3에 대한 결합 친화력 (IC50 [uM])
YP-245P3 1-10
YP-246P 0.1-1
YP-330 <0.1
YP-337 <0.1
YP-350 <0.1
YP-356 <0.1
YP-376 <0.1
YP-377 <0.1
SM-401 <0.1
SM-402 <0.1
SM-403 <0.1
SM-404 <0.1
SM-405 <0.1
SM-406 <0.1
SM-407 <0.1
SM-408 <0.1
SM-409 <0.1
SH-207 <1
실시예 14
2가 Smac 모방체에 의한 세포 성장 억제
다양한 암세포주의 성장에 대한 SH-164의 영향을 시험하였다. 세포는 시험 화합물을 포함하는 96-웰 편평한 바닥 세포 배양 플레이트에 3000세포/웰의 밀도로 접종되었고, 4일 동안 95% 공기 및 5% CO2의 대기하, 37℃에서 배양되었다. 화합물을 다른 농도로 처리한 후 세포 성장 억제 비율을 WST-8 kit(2-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3-(4-니트로페닐)-5-(2,4 디설포페닐)-2H-테트라졸리움 모노소듐 염; Dojindo Molecular Technologies, Inc., Gaithersburg, Maryland)를 이용하여 측정하였다. WST-8은 각각의 웰에 10%의 최종 농도로 첨가되었고, 그 다음 플레이트는 2∼3시간 동안 37℃에서 배양되었다. 시료의 흡광도는 ULTRA Tecan Reader(Molecular Device)를 사용하여 450nm에서 측정하였다. 50%까지 세포 성장이 억제된 시험 화합물의 농도(IC50)는 처리되지 않은 세포의 흡광도와 시험 화합물로 처리된 세포의 흡광도를 비교함으로써 계산되었다.
인간 유방암 세포주 MDA-MB-231 및 흑색종 세포주 MAMEL-3M에 대하여 시험하였을 때, SH-164는 1.4nM의 IC50을 나타내었다(도 2). 또한, SH-164는 몇몇의 다른 암세포주에서도 강력한 억제제이었다(도 2).
실시예 15
2가 Smac 모방체에 대한 세포 사멸 유도
다양한 암세포주에서 세포 사멸을 유도하는 SH-164의 능력은 트리판 블루 세포 생존능력 평가법을 사용하여 시험하였다. 0.3×106 세포를 6 웰 플레이트에 접종하였고, 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에서 37℃, 95% 공기와 5% CO2의 대기하에서 2일 동안 배양하였다. 0.4% 트리판 블루(Invitrogen Corporation)의 1:1 희석액을 세포 생존능력을 측정하는데 사용하였다. SH-164는 MDA-MB-231, MAMLE-3M 및 OVCAR-4 세포와 함께 배양되었을 때 세포 사멸의 효과적인 유도제임을 알 수 있었다(도 3). 각각의 경우에서, SH-164는 100nM의 농도에서 적어도 70% 세포 사멸을 유도하였다.
실시예 16
세포 성장 억제에 대한 2가 Smac 모방체와 다른 작용제의 조합 효과
다른 작용제의 세포 성장 억제 효과에 대해 암세포를 민감하게 만드는 2가 Smac 모방체의 능력을 시험하기 위해서, 다양한 작용제를 단독으로, 또는 2가 Smac 모방체의 증가하는 투여량과 조합하여 세포 성장 억제 분석을 수행하였다. TRAIL 단독에 대한 유방암 세포 MDA-MB-231(2LMP)의 노출은 2.2 ng/㎖의 IC50을 나타내었다(도 4A). TRAIL과 SH-164의 조합은 TRAIL에 대한 IC50을 현저하게 낮추어, SH-164 100nM의 존재하에 TRAIL은 0.008 ng/ml의 IC50을 가졌다. 유사한 결과가 MDA-MB-453 유방암 세포에서도 보여진 바, TRAIL 단독은 >1000ng/㎖의 IC50을 가졌으나 TRAIL과 100nM의 SH-164의 조합은 16ng/㎖의 IC50을 가지는 것으로 나타났다(도 4B). PC-3 인간 전립선암 세포가 사용되었을 때, TRAIL 단독은 >300ng/㎖의 IC50을 가지는 반면 100nM SH-164 존재하의 TRAIL은 2ng/㎖의 IC50을 가지는 것으로 나타났다(도 4C). SH-122는 비록 덜 강력한 효과를 가지지만, TRAIL과 1000nM SH-122의 조합으로 30ng/㎖의 IC50을 가지는 유사한 결과를 나타내었다. 대조적으로 500 nM SH-149는 TRAIL의 IC50을 낮추지 않았다.
SH-164는 또한 화학요법제 시스플라틴과 미토잔트란의 성장 억제 효과를 향상시키는 능력에 대해 테스트되었다. MDA-MB0-231(2LMP) 인간 유방암 세포를 테스트하였을 때, 100 nM 농도의 SH-164는 두 작용제에 의한 성장 억제에 대해 세포를 민감하게 하였다(도 5). 이러한 데이터는 2가 Smac 모방체가 다양한 암치료제의 성장 억제 효과에 세포를 민감하게 만들 수 있다는 것을 의미한다.
실시예 17
세포사멸 분석
세포사멸 분석은 제조자의 프로토콜에 따라 세포사멸 검출 키트(Bio Vision Research Products, Mountain View, CA)를 사용하여 수행되었다. 간단히 말해서, 세포를 12시간 동안 Smac 모방체로 처리하여, 수집하고, 얼음-냉각(ice-cold) PBS로 세척하였다. 세포를 아넥신 V-FITC와 프로피디움 요오드화물(P.I.)로 어두운 장소에서 실온으로 15분 동안 염색하고, 즉시 FACS 칼리버 플로우 세포계산기(Becton Dickinson, Erembodegem, Belgium)를 통해 분석하였다. 아넥신 V(+)와 P.I.(-)로 염색된 세포는 초기의 세포사(apoptosis) 세포로 간주하였다. 아넥신 V(+)와 P.I.(+)로 염색된 세포는 말기의 세포사 세포로 간주되어지고, 아넥신 V(-)와 P.I.(+)로 염색된 세포는 괴저 세포로 간주되어졌다(도 6).
실시예 18
XIAP에 대한 결합 친화력 및 세포 성장 억제에 대한 활성
Smac 모방체의 XIAP에 대한 결합 친화력과 세포 성장 억제에 대한 활성은 표 5에 나타냈다.
화합물 XIAP에 대한 결합력 IC50 값[nM] WST-분석에서 IC50 값 (nM) (MDA-MB-231) WST-분석에서 IC50 값 (nM) SK-OV-3
SH-142 <50 <100
SH-143 <50
SH-146 <50
SH-153 <10 <1000
SH-155 <10 <100 <100
SH-156 <10 <1000 <1000
SH-158 <10 <1000 <1000
SH-159 <10 <1000 <1000
SH-164 <10 <10 <10
SH-165 <10 <1000 <1000
SH-166 <10 <1000 <1000
SH-167 <10 <10 <10
SH-172 <10 <1000
SH-173 >10,000 >10000 >10000
SH-175 <50 <100 <100
SH-176 <10 <100
SH-177 <10 <100
SH-178 <100 <10,000
SH-179 <100 <10000
SH-180 <100 <1000 <1000
SH-181 <100 <10000
SH-182 <100 <10 <10
SH-183 <100 <10,000
SH-184 <100 <10 <100
SH-185 <50 <10 <10
SH-186 <50 <10 <10
SH-187 >10000 >10000 >10000
SH-188 <100 <100 <100
SH-189 <100 <100 <100
SH-190 <100 <10 <10
SH-191 <100 <100 <100
SH-198 <100 <10 <10
SH-199 <10 <10 <10
SH200 <10 <100 <100
SH-201 >10,000 >1000 >1000
SH-202 <100 <10 <10
SH-206 <1000 <1000 <1000
YP-317 <100 <100
YP-343 <100 <100
YP-381 <10 <10 <10
YP-383 <10 <10 <10
YP-385 <10 <10 <10
SM-410 <100 <500 <500
이상 본 발명을 충분히 설명함으로써, 당업자라면 본 발명의 범위 또는 이들의 어떤 실시예에도 영향을 주지 않으면서 조건, 형태 및 다른 매개변수들을 광범위하고 동등한 범위 내에서도 본 발명을 수행할 수 있다는 점을 알 수 있을 것이다. 본 발명에서 언급된 모든 특허, 특허출원 및 공개는 원용을 통해 그 전체가 본 발명에 완전히 포함된다.

Claims (61)

  1. 하기 화학식 II를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물:
    Figure 112008084146498-PCT00097
    상기 식에서
    A1 및 A1'은 수소, 임의로 치환된 알킬, 및 Z로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    A2 및 A2'은 수소, 임의로 치환된 알킬, 및 COR1으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 V가 O이면 A2가 존재하지 않고, V'가 O이면 A2'가 존 재하지 않으며;
    V 및 V'는 N, CH 및 O로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    W 및 W'는 CH 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    X 및 X'는 독립적으로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고;
    Y 및 Y'는 CONR1, C(O)O, 및 (CR1R2)1-3로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 하나 이상의 CH2 그룹이 O, S 또는 NR1, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴에 의해 대체될 수 있고;
    D 및 D'는 임의로 치환된 알킬레닐 및 (CR1R2)n-R5a-(CR3R4)m으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    J 및 J'는 임의로 치환된 알킬레닐 및 (CR1R2)p-R5b-(CR3R4)q로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    T 및 T'는 C=O, C=S, C=NR1, S, O, NR1, CR1R2, 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    U 및 U'는 수소, NR1R2, OR1, SR1, 임의로 치환된 알킬, 및 임의로 치환된 아 릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    n, m, p, 및 q는 독립적으로 0-5이고;
    각각의 R1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 Z로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    각각의 R2, R3, 및 R4는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5a 및 R5b는 C=O, C=S, C=NR1, S, O, NR1, 및 CR1R2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    Z는 A1, Y, D, J, T, 및 U 중의 하나를 A1', Y', D', J', T', 및 U' 중의 하나에 공유적으로 연결하는 연결부이다.
  2. 제 1항에 있어서, Z는 D를 U'와 연결하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, Z는 D를 D'와 연결하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, Z는 U를 U'와 연결하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, n + m이 3 또는 4가 되도록 n 및 m이 0-4로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, p + q가 1이 되도록 p 및 q가 0 및 1으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, n + m이 3 또는 4가 되도록 n 및 m이 0-4로부터 독립적으로 선택되고, p + q가 1이 되도록 p 및 q가 0 및 1으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, T는 C=O인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, U는 NR1R2인 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, R5b는 CH2인 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, Y는 CONH이고, W는 CH이며, V는 N인 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 유리 염기 또는 이의 다른 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008084146498-PCT00098
    Figure 112008084146498-PCT00099
    Figure 112008084146498-PCT00100
    Figure 112008084146498-PCT00101
    Figure 112008084146498-PCT00102
    Figure 112008084146498-PCT00103
    Figure 112008084146498-PCT00104
  13. 하기 화학식 XIII를 가지는 화합물:
    Figure 112008084146498-PCT00105
    상기 식에서
    D"는 (CR1R2)n-R5c-(CR3R4)m이고;
    J는 임의로 치환된 알킬레닐 및 (CR1R2)p-R5b-(CR3R4)q로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    T는 C=O, C=S, C=NR1, S, O, NR1, CR1R2, 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    U는 수소, NR1R2, OR1, SR1, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    n, m, p, 및 q는 0-5로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보 사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5c는 C=O, C=S, C=NR1, S, O, NR1, CR1aR2a, NCOR8, 및 NCO2R8로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R1a 및 R2a는 수소, 하이드록시, 아지도, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5b는 O, S, NR1, CR1R2, C=O, C=S, 및 C=NR1로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R7은 수소, CO2R7a, 및 COCH(R7b)N(R7c)CO2R7a로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R7a는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R7b는 임의로 치환된 C1-3 알킬이고;
    R7c는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R8은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테 로사이클릭, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  14. 제 13항에 있어서, R7a는 t-부틸인 화합물.
  15. 제 13항에 있어서, n은 1이고, m은 2이며, R5c는 NCO2R8이고 R8은 벤질인 화합물.
  16. 제 13항에 있어서, R5c는 CR1aR2a이고, R1a는 하이드록시, 아지도, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, R2a는 수소인 화합물.
  17. 제 13항에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112008084146498-PCT00106
    Figure 112008084146498-PCT00107
    Figure 112008084146498-PCT00108
    Figure 112008084146498-PCT00109
    Figure 112008084146498-PCT00110
  18. 제 1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  19. 제 1항의 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 세포 내 세포사멸 유도 방법.
  20. 제 1항의 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포를 세포사멸 유도제에 민감하게 하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 세포를 세포사멸 유도제와 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 세포사멸 유도제는 화학요법제인 방법.
  23. 제 21항에 있어서, 상기 세포사멸 유도제는 방사선인 방법.
  24. 제 21항에 있어서, 상기 세포사멸 유도제는 종양 괴사 인자(TNF), 종양 괴사 인자(TNF)-관련 리간드, 또는 TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 길항제인 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 TNF-관련 리간드는 TRAMP 리간드, Fas/CD95 리간드, TNFR-1 리간드, 및 TRAIL로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 TNF-관련 리간드는 TRAIL인 방법.
  27. 제 25항에 있어서, 상기 TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 길항제는 항체인 방법.
  28. 제 1항의 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 내 세포사멸 유도에 민감한 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 세포사멸 유도제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  30. 제 28항에 있어서, 상기 세포사멸 유도제는 화학요법제인 방법.
  31. 제 29항에 있어서, 상기 세포사멸 유도제는 방사선인 방법.
  32. 제 29항에 있어서, 상기 세포사멸 유도제는 TNF, TNF-관련 리간드, 또는 TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 길항제인 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 TNF-관련 리간드는 TRAMP 리간드, Fas/CD95 리간드, TNFR-1 리간드, 및 TRAIL로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 상기 TNF-관련 리간드는 TRAIL인 방법.
  35. 제 32항에 있어서, 상기 TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 길항제는 항체인 방법.
  36. 제 28항에 있어서, 상기 세포사멸 유도에 민감한 질환은 과다증식성 질환인 방법.
  37. 제 36항에 있어서, 상기 과다증식성 질환은 암인 방법.
  38. 제 28항에 있어서, 상기 제 1항의 화합물은 상기 세포사멸 유도제 전에 투여되는 방법.
  39. 제 28항에 있어서, 상기 제 1항의 화합물은 상기 세포사멸 유도제 후에 투여되는 방법.
  40. 제 28항에 있어서, 상기 제 1항의 화합물은 상기 세포사멸 유도제와 동시에 투여되는 방법.
  41. 제 1항의 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 내 과다증식성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
  42. 제 41항에 있어서, 세포사멸 유도제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  43. 제 42항에 있어서, 상기 세포사멸 유도제는 화학요법제인 방법.
  44. 제 42항에 있어서, 상기 세포사멸 유도제는 방사선인 방법.
  45. 제 42항에 있어서, 상기 세포사멸 유도제는 TNF, TNF-관련 리간드, 또는 TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 길항제인 방법.
  46. 제 45항에 있어서, 상기 TNF-관련 리간드는 TRAMP 리간드, Fas/CD95 리간드, TNFR-1 리간드, 및 TRAIL로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  47. 제 46항에 있어서, 상기 TNF-관련 리간드는 TRAIL인 방법.
  48. 제 45항에 있어서, 상기 TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 길항제는 항체인 방법.
  49. 제 41항에 있어서, 상기 과다증식성 질환은 암인 방법.
  50. 제 49항에 있어서, 상기 제 1항의 화합물은 상기 세포사멸 유도제 전에 투여되는 방법.
  51. 제 49항에 있어서, 상기 제 1항의 화합물은 상기 세포사멸 유도제 후에 투여되는 방법.
  52. 제 49항에 있어서, 상기 제 1항의 화합물은 상기 세포사멸 유도제와 동시에 투여되는 방법.
  53. 제 1항의 화합물 및 상기 화합물을 동물에 투여하기 위한 지시서를 포함하는 키트.
  54. 제 53항에 있어서, 세포사멸 유도제를 추가로 포함하는 키트.
  55. 제 54항에 있어서, 상기 세포사멸 유도제는 화학요법제인 키트.
  56. 제 55항에 있어서, 상기 세포사멸 유도제는 TNF, TNF-관련 리간드, 또는 TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 길항제인 키트.
  57. 제 56항에 있어서, 상기 TNF-관련 리간드는 TRAMP 리간드, Fas/CD95 리간드, TNFR-1 리간드, 및 TRAIL로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 키트.
  58. 제 57항에 있어서, 상기 TNF-관련 리간드는 TRAIL인 키트.
  59. 제 56항에 있어서, 상기 TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 길항제는 항체인 키트.
  60. 제 53항에 있어서, 상기 지시서는 과다증식성 질환을 가진 동물에게 상기 화합물을 투여하기 위한 것인 키트.
  61. 제 60항에 있어서, 상기 과다증식성 질환은 암인 키트.
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