BRPI0711326B1 - compostos miméticos de smac bivalentes - Google Patents

Abstract

MIMÉTICOS DE SMAC BIVALENTES E OS USOS DESTES. A invenção se refere aos miméticos bivalentes de Smac que funcionam como inibidores do Inibidor de Proteínas de Apoptose. A invenção também se refere ao uso destes miméticos para induzir a morte de célula apoptótica e para sensibilizar as células aos indutores de apoptose.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[001] O presente pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisorio U.S. No. de Serie 60/798.018, depositado em 05/05/2006, e Pedido de Patente Provisorio U.S. No. de Serie 60/923.415, depositado em 04/13/2007 cada dos quais esta aqui incorporado por referenda em sua totalidades.

Campo da Invenção

[002] Esta invengao esta no campo de quimica medicinal. Em particular, a invengao se refere aos mimeticos bivalentes da sequencia de terminal de N de Smac que funciona como inibidores de inibidor de proteinas de apoptose. A invengao tambem se refere ao uso destes mimeticos para induzir ou sensibilizar celulas a indupao de morte de celula apoptotica.

Tecnica Relacionada

[003] O fenotipo de celula de cancer agressivo e o resultado de uma variedade de alterapoes geneticas e epigeneticas que levam a desregulapao da serie de reapoes de sinalizapao intracelular (Pondere, Nature 411:336 (2001)). A semelhanpa para todas as celulas de cancer, porem, e sua falha para executar um programa apoptotico, e falta de apoptose apropriada devido aos defeitos na maquinaria de apoptose normal e uma marca de cancer (Lowe e outros, Carcinogenesis 21:485 (2000)). A maioria das terapias atuais de cancer, incluindo os agentes quimioterapeuticos, radiapao, e imunoterapia, trabalha induzindo apoptose indiretamente em celulas de cancer. A incapacidade de celulas de cancer executar um programa apoptotico devido aos defeitos na maquinaria apoptotica normal e deste modo frequentemente associada com um aumento na resistencia a apoptose induzida por quimioterapia, radiapao, ou imunoterapia. A resistencia primaria ou adquirida de cancer humano de origens diferentes para protocolos de tratamento atuais devido aos defeitos de apoptose e um problema principal na terapia de cancer atual (Lowe e outros, Carcinogenesis 21:485 (2000); Nicholson, Nature 407:810 (2000)). Consequentemente, esfor^os atuais e futuros para designar e desenvolver novas terapias anti-cancer de alvo especifico moleculares para melhorar a sobrevivencia e qualidade de vida de pacientes de cancer tem que incluir estrategias que especificamente alvejam a resistencia de celula de cancer alvo a apoptose. Nesta considera^ao, o alvejamento de reguladores negativos cruciais que desempenha um papel central em apoptose de inibi^ao direta em celulas de cancer representa uma estrategia terapeutica altamente promissora para novos des^gnios de farmaco anti-cancer.

[004] Duas classes de reguladores negativos centrais de apoptose foram identificadas. A primeira classe de reguladores e a famflia Bcl-2 de protemas, como exemplificado por duas moleculas anti-apoptoticas potentes, protemas Bcl-2 e Bcl- XL (Adams e outros, Science 257:1322 (1998); Reed, Adv. Pharmacol. 47:501 (1997); Reed e outros, J. Cell. Biochem. 60:23 (1996)). As estrategias terapeuticas para alvejar Bcl-2 e Bcl-XL em cancer para restaurar a sensibilidade da celula de cancer e superar a resistencia de celulas de cancer a apoptose foram extensivamente revisadas (Adams e outros, Science 257:1322 (1998); Reed, Adv. Pharmacol. 41:501 (1997); Reed e outros, J. Cell. Biochem. 60:23 (1996)). Varios laboratorios estao interessados em projetar inibidores de molecula pequenos de Bcl- 2 e Bcl-XL.

[005] A segunda classe de reguladores negativos centrais de apoptose e o inibidor de protemas de apoptose (lAPs) (Deveraux e outros, Genes Dev. 13:239 (1999); Salvesen e outros, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 5:401 (2002)). Esta classe inclui protemas tal como XIAP, cIAP-1, cIAP-2, ML-IAP, HIAP, KIAP, TSIAP, NAIP, survivina, livina, ILP-2, apollon, e BRUCE. As protemas IAP potencialmente suprimem apoptose induzida por uma grande variedade de estfmulos apoptoticos, ao mesmo tempo em que incluindo os agentes quimioterapeuticos, radia^ao, e imunoterapia em celulas de cancer.

[006] IAP ligado a X (XIAP) e o inibidor mais potente suprimindo apoptose entre todos os membros de IAP (Holcik e outros, Apoptosis 6:253 (2001); LaCasse e outros, Oncogene 17:3247 (1998); Takahashi e outros, J. Biol. Chem. 273:7187 (1998); Deveraux e outros, Nature 388:300 (1997); Sun e outros, Nature 407:818 (1999); Deveraux e outros, EMBO J. 18:5242 (1999); Asselin e outros, Cancer Res. 67:1862 (2001)). XIAP faz um papel fundamental na regula^ao negativa de apoptose tanto na morte mediada por receptor quanto nas series de reagao mediadas por mitocondria. XIAP funciona como um inibidor de apoptose endogeno potente diretamente ligando e potencialmente inibindo tres membros da famHia de caspase de enzimas, caspase-3, -7, e -9 (Takahashi e outros, J., Biol Chem. 273:7787 (1998); Deveraux e outros, Nature 388:300 (1997); Sun e outros, Nature 401:818 (1999); Deveraux e outros, EMBO J., 18:5242 (1999); Asselin e outros, Cancer Res. 67:1862 (2001); Riedl e outros, Cell 104:791 (2001); Chai e outros, Cell 104:169 (2001); Huang e outros, Cell 104:781 (2001)). XIAP contem tres inibidores de baculovirus de dommios de repeti^ao de apoptose (BIR) como tambem um dedo anular de terminal de C. O terceiro dominio de BIR (BIR3) seletivamente alveja caspase-9, a caspase iniciadora na serie de reales mitocondriais, considerando que a regiao ligadora entre BIR1 e BIR2 inibe caspase-3 e caspase-7 (Salvesen e outros, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 3:401 (2002)). Ao mesmo tempo em que a ligagao ao XIAP previne a ativa^ao de todos os tres caspases, e evidente que a intera^ao com caspase-9 e a mais cntica para sua inibi^ao de apoptose (Ekert e outros, J. Cell Biol. 152:483 (2001); Srinivasula e outros, Nature 410:112 (2001)). Porque XIAP bloqueia apoptose na fase efetora de fluxo baixo, um ponto onde multiplas series de reagao de sinaliza^ao convergem, as estrategias que alvejam XIAP podem provar ser especialmente efetiva para superar a resistencia celulas de cancer a apoptose (Fulda e outros, Nature Med. 5:808 (2002); Arnt e outros, J. Biol. Chem. 277:44236 (2002)).

[007] Embora o papel preciso de XIAP em cada tipo de cancer esteja longe de ser completamente compreendido, evidencias aumentam para indicar que XIAP e amplamente super-expressado em muitos tipos de cancer e pode fazer um papel importante na resistencia de celulas de cancer a uma variedade de agentes terapeuticos atuais (Holcik e outros, Apoptosis 6:253 (2001); LaCasse e outros, Oncogene 77:3247 (1998)).

[008] Descobriu-se que a proteina XIAP e expressa na maioria das linhagens de celula de cancer humano NCI 60 (Tamm e outros, Clin. Cancer Res. 6:1196 (2000)). A analise de amostras de tumor em 78 pacientes previamente nao tratados mostrou que esses com niveis mais baixos de XIAP tiveram sobrevivencia significantemente mais longa (Tamm e outros, Clin. Cancer Res. 6:1196 (2000)). Descobriu-se que XIAP e expresso em glioma maligno humano (Wagenknecht e outros, Cell Death Differ. 6:370 (1999); Fulda e outros, Nature Med. 5:808 (2002)). Descobriu-se que XIAP e expresso em celulas de cancer de prostata humanas e bloqueia ligante Apo2/apoptose relacionada com fator de necrose de tumor induzindo apoptose mediada por ligante de celulas de cancer de prostata na presenga de ativa^ao mitocondrial (McEleny e outros, Prostate 57:133 (2002); Ng e outros, Mol Cancer Ther. 7:1051 (2002)). XIAP e super-expressado em cancer do pulmao de celula nao pequena (NSCLC) em pacientes e esteve envolvido na patogenese de NSCLC (Hofinann e outros, J., Cancer Res. Clin. Oncol. 128:554 (2002)). A expressao de XIAP e falta de infra-regula?ao de XIAP em tratamento com cisplatin estiveram envolvidos na resistencia de cisplatina de cancer ovariano humano (Li e outros, Endocrinology 142:310 (2001); Cheng e outros, Drug Resist. Update 5:131 (2002)). Tomados juntos, estes dados sugerem que XIAP pode fazer um papel importante na resistencia de varios canceres humanos a agentes terapeuticos atuais.

[009] Apoptose nao e um unico processo, de preferencia, esta envolvido com varias series de reagao de sinaliza^ao diferentes, as vezes interconectadas, que levam a degrada^ao de celula. As series de reagao envolvidas em uma forma particular de apoptose dependem de muitos fatores, como o insulto ou insultos que iniciam o processo. Outros fatores incluem a ativagao ou super-ativa^ao de receptores especificos, tal como a ativagao de receptores de "morte" atraves de fator alfa de necrose de tumor (TNFa), ligante de indu^ao de apoptose relacionado com fator de necrose de tumor (TRAIL ou Apo2L), ou ligante de FAS. Outro fator determinante e o tipo de celula que e envolvida, uma vez que series de reagao de sinaliza^ao diferentes sao mostradas para as entao chamadas celulas tipo I e tipo II apos ativagao de receptor de Fas ou TNFa.

[010] TRAIL (Apo2L) foi mostrado ser um indutor seletivo e potente de apoptose em celulas de cancer (porem nao em celulas normais) ao se ligar a qualquer um dos dois receptores pro-apoptoticos TRAIL, TRAIL-Rl (ou DR4) (Pan e outros, Science 276:111 (1997)) ou TRAIL-R2 (Killer, ou DR5) (Wu e outros, Nat. Genet. 77:141-143 (1997); Pan e outros, Science 277:815 (1997); Walczak e outros, EMBO J., 75:5386 (1997)). A ativagao dos receptores de morte pro-apoptoticos atraves de TRAIL induz a forma^ao de complexo de sinaliza^ao de indu^ao de morte (DISC), que consiste em receptor FADD como um adaptador (Kischkel, e outros, Immunity 72:611 (2000); Kuang e outros, J., Biol Chem. 275:25065 (2000)), e caspase-8 como uma caspase iniciadora. Uma vez que o DISC e formado, caspase- 8 e auto-processada e ativada atraves de proximidade induzida (Medema e outros, EMBO J., 16-2794 (1997); Muzio e outros, J., Biol Chem. 273:2926 (1998)).

[011] TRAIL gerou interesse significante como um terapeutico de cancer potencial (French e outros, Nat. Med. 5:146 (1999)) por causa de seu alvejamento seletivo de celulas de cancer, considerando que a maioria das celulas normais parecem ser resistentes a TRAIL (Ashkenazi e outros, Science 281:1305 (1998); Walczak e outros, Nat. Med. 5:157 (1999)). A administra^ao sistemica de TRAIL provou ser segura e efetiva em tumores xenoenxertados de colon ou mama mortais e prolongando a sobrevivencia em ratos (Walczak e outros, Nat. Med. 5:157 (1999)). Embora TRAIL possa especificamente matar muitos tipos de celulas de cancer, muitas outras exibem resistencia a TRAIL (Kim e outros, Clin. Cancer Res. 5:335 (2000); Zhang e outros, Cancer Res. 59:21 Al (1999)). Alem disso, as celulas de cancer foram mortas por aplica^ao de anticorpos (monoclonais ou policlonais) que especificamente reconhecem ou TRAIL-Rl ou TRAIL-R2.

[012] Numerosos mecanismos foram identificados como fatores potenciais responsaveis pela resistencia a TRAIL. Tais mecanismos existem em varios niveis, incluindo ao nivel receptor, nivel de mitocondrias, nivel pos-mitocondrias, e ao nivel de DISC. Por exemplo, a perda de expressao de caspase-8 (Teitz e outros, Nat. Med. 6:529 (2000); Griffith e outros, J., Immunol. 757:2833 (1998)), ou expressao elevada da protema inibidora FLICE celular (cFLIP) (Kim e outros, Clin. Cancer Res. 6:335 (2000); Zhang e outros, Cancer Res. 59:21' 47 1999; Kataoka e outros, J., Immunol. 161:3936 (1998)) torna as celulas de cancer resistentes a TRAIL. Yeh e outros mostraram que os fibroblastos de camundongo embrionico deficientes de cFLIP sao particularmente sensiveis a apoptose mediada por receptor (Yeh e outros, Immunity 12:533 (2000)). Varios variantes de uniao de cFLIP sao conhecidas, incluindo uma variante de uniao curta, cFLIP-S, e uma variante de uniao mais longa, cFLIP-L. Para isto foi mostrado que fibroblastos de camundongo embrionario deficientes de cFLIP ficam resistentes a apoptose induzido por TRAIL como um resultado de transdu^ao mediada por retroviral de cFLIP-S (Bin e outros, FEBS Lett. 510:31 (2002)).

[013] Embora TRAIL represente um candidato potencialmente promissor para ativa^ao de receptor de morte seletiva de tumor (isto e, induz apoptose preferencialmente em celulas de tumor, porem nao em tecidos normais), muitas celulas de cancer sao resistentes aos farmacos de induqao de apoptose, como descrito acima. Como resultado, o tratamento com tal farmaco frequentemente requer co-tratamento com irradia^ao e/ou substancias quimicas citotoxicas para alcan^ar um efeito terapeutico. Porem, a radia^ao e quimioterapia tem efeitos colaterais significantes, e sao geralmente evitados se possivel.

[014] Deste modo, uma necessidade existe para um agente que possa seletivamente e eficazmente sensibilizar as celulas de tumor aos farmacos seletivos, de induqao de apoptose tal como TRAIL ou anticorpos receptores de TRAIL, sem tambem sensibilizar as celulas normais circunvizinhas. Tal agente tambem seria util para reduzir ou prevenir a resistencia ao farmaco geralmente associado com o uso de farmacos de cancer apoptotico mediado por receptor, desse modo melhorando a sua efetividade e eliminando a necessidade de terapias de combinagao.

[015] Recentemente, Smac/DIABLO (segundo ativador derivado de mitocondria de caspases) foi identificado como uma proteina liberada de mitocondrias no citosol em resposta aos esttmulos apoptoticos (Budihardjo e outros, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 15:269 (1999); Du e outros, Cell 102:33 (2000)). Smac e sintetizado com uma sequencia de alvejamento mitocondrial de terminal de N que e proteoliticamente removida durante a matura^ao pelo polipeptfdeo maduro. Smac foi mostrado interagir diretamente com XIAP e outros lAPs e romper sua ligagao com caspases e facilitar ativa^ao de caspase. Smac e um inibidor endogeno potente de XIAP.

[016] As estruturas tridimensionais (3D) experimentais, de resolu^ao alta do dominio de BIR3 de XIAP em complexo com proteina de Smac e peptfdeo foram recentemente determinadas (Sun e outros, J., Biol. Chem. 275:36152 (2000); Wu e outros, Nature 408:1008 (2000)) (Figura 1). O tetrapepfideo de terminal de N de Smac (Ala-Val-Pro-Ile, ou AVPI (SEQ ID NO: I)) reconhece um encaixe de superficie no domoo de BIR3 de XIAP por varias intercedes de ligagao de hidrogenio e contatos van der Waals. A interagao entre BIR3 e caspase-9 tambem foi mostrada envolver quatro res^duos (Ala-Thr-pro-Phe, ou ATPF (SEQ ID NO:2)) no terminal de amino da subunidade pequena de caspase-9 para o mesmo encaixe de superficie no domoo de BIR3. Varios estudos recentes demonstram convincentemente que Smac promove a atividade catalfiica de caspase-9 competindo com caspase-9 para o mesmo encaixe de ligagao na superficie do dominio de BIR3 (Ekert e outros, J., Cell Biol. 752:483 (2001); Srinivasula e outros, Nature 410:112 (2001)).

[017] Diferente da maioria de intercedes de proteina-proteina, a interaeao de Smac-XIAP e mediada atraves de somente quatro res^duos de aminoacido na protema Smac e um encaixe de superficie bem definido no dommio de BIR3 de XIAP. O valor de Kd de pepfideo de Smac AVPI (SEQ ID NO:1) para XIAP (Kd = 0,4 pM) e essencialmente igual a protema de Smac madura (Kd= 0,42 pM). Este sftio de interaeao bem definido e ideal para o des^gnio de moleculas pequenas tipo farmaco, de nao pepfideo que imitam a ligaeao de Smac a XIAP.

[018] Um pepfideo de Smac permeavel a celula, que consiste nos primeiros quatro res^duos de aminoacido (AVPI (SEQ ID NO: I)) do terminal de N de Smac preso a um pepfideo portador para facilitar a liberaeao intracelular, foi mostrado sensibilizar varias celulas de tumor in vitro e celulas de glioma malignas in vivo para apoptose recentemente induzida por ligaeao de receptor de morte ou farmacos citotoxicos (Fulda e outros, Nature Med. 5:808 (2002)). Importantemente, este pepfideo de Smac fortemente aumentou a atividade anti-tumor de Apo2L/TRAIL em um modelo de xenoenxerto de glioma maligno intracraniano in vivo. A erradicaeao completa de tumores estabelecidos e sobrevivencia de camundongos foi somente obtida em tratamento combinado com pepfideos de Smac e Apo2L/TRAIL. De significancia, o pepttdeo de Smac nao tem toxicidade detectavel ao tecido de cerebro normal.

[019] Um segundo estudo recente independente tambem mostrou que peptfdeos que consistem nos primeiros quatro a oito res^duos de aminoacido do terminal de N de Smac preso a um peptfdeo portador diferente aumentaram a indu^ao de apoptose e os efeitos antiproliferativos em longo prazo de diversos farmacos quimioterapeuticos, incluindo paclitaxel, etopos^deo, SN-38, e doxorrubicina em MCF-7 e outras linhagens de celula de cancer de mama humano (Arnt e outros J. Biol. Chem. 277:44236 (2002). Este estudo conclusivamente mostrou que XIAP e cIAP-1 sao os alvos moleculares primarios para estes peptfdeos em celulas.

[020] Um terceiro estudo mostrou que um peptfdeo de Smac dos primeiros sete res^duos de terminal de N presos a poliarginina restaurou a atividade de apoptossoma e inverteu a resistencia de apoptose em celulas H460 de cancer de pulmao de celula nao pequena (Yang e outros, Cancer Res. 55:831 (2003)). XIAP foi mostrado ser responsavel pelo defeito na atividade de apoptossoma e supressao de atividade de caspase em celulas H460. Quando usado em combinagao com quimioterapia, o peptfdeo de Smac permeavel a celula regrediu o crescimento de tumor in vivo com pouca toxicidade de murino. Tomados juntos, estes estudos recentes independentes fortemente sugerem que um mimetico de Smac potente, estavel, permeavel a celula pode ter grande potencial terapeutico para o tratamento de cancer de mama humano e outros tipos de cancer.

[021] Os inibidores com base em peptfdeo sao ferramentas uteis para elucidar a fun^ao anti-apoptotica de lAPs e o papel de lAPs em resposta de celulas de cancer aos agentes quimioterapeuticos. Porem os inibidores com base em peptfdeo em geral tem limita^oes intnnsecas como agentes terapeuticos potencialmente uteis. Estas limita^oes incluem sua pobre permeabilidade em celula e pobre estabilidade in vivo. Realmente, nestes tres estudos publicados usando inibidores de peptfdeo com base em Smac, os peptfdeos tiveram que ser fundidos a peptfdeos portadores para torna-los relativamente permeaveis a celula.

[022] O Pedido Publicado U.S.A. No. 2005/0197403 descreve compostos mimeticos de Smac dimericos da formula I:

em que R1e R1' sao selecionados de hidrogenio, opcionalmente metila substituida, e hidroxila; R2 e R2' sao selecionados de metila opcionalmente substituida e etila opcionalmente substituida; R3e R3' sao selecionados de CH2, NH, O e S; R4 e R4’ sao selecionados de CH e N; R5-R8, e R5'-R8' sao selecionados de hidrogenio, opcionalmente hetero-, alquila opcionalmente substituida, opcionalmente hetero-, alquenila opcionalmente substituida, opcionalmente hetero-, alquinila opcionalmente substituida, opcionalmente hetero-, arila opcionalmente substituida; e L e um ligador covalentemente unindo R2, R5, R6ou R7, com R2', R5', R6' ou R7', ou um sal farmaceuticamente aceitavel destes.

[023] Para superar as limita^oes intrinsecas de inibidores com base em peptideo, a presente invengao envolve a o des^gnio de mimeticos de Smac conformacionalmente bivalentes constrangidos.

SUMARIO DA INVENÇÃO

[024] Geralmente e aceito que a incapacidade de celulas de cancer ou suas celulas de apoio sofrer apoptose em resposta as lesoes geneticas ou exposi^ao a indutores de apoptose (tal como os agentes anti-cancer e radiagao) e um fator principal no comedo e progressao de cancer. A indu^ao de apoptose em celulas de cancer ou suas celulas de apoio (por exemplo, celulas neovasculares na vasculatura de tumor) e considerada ser um mecanismo universal de a$ao para virtualmente todos os farmacos terapeuticos de cancer efetivo ou terapias de radiagao no mercado ou na pratica atual. Uma razao para a incapacidade de uma celula sofrer apoptose e expressao aumentada e acumulagao de lAPs.

[025] A presente invengao contempla que a exposi^ao de animais que sofrem de cancer ou outro disturbio hiperproliferativo ou doengas associadas com a desregula^ao de apoptose a quantidades terapeuticamente efetivas de farmaco(s) (por exemplo, moleculas pequenas) que inibe a fun?ao(s) de lAPs matara as celulas doentes ou celulas de apoio completamente (aquelas celulas cuja sobrevivencia continuada e dependente da super-atividade ou super-expressao de IAPs) e/ou tornara tais celulas como uma popula^ao mais suscetivel a atividade de indu^ao de morte de celula de farmacos terapeuticos de cancer ou terapias de radiagao. A presente invengao contempla que inibidores de lAPs satisfazem uma necessidade nao atendida do tratamento de multiplos tipos de cancer, ou quando administrados como monoterapia para induzir apoptose em celulas de cancer dependente da fungao de IAP, ou quando administrados em uma relagao temporal com outros farmacos terapeuticos de cancer de indu^ao de morte de celula ou terapias de radiagao para tornar uma maior propor^ao das celulas de cancer ou celulas suportivas susceffveis a execupao do programa de apoptose comparado com a proporgao correspondente de celulas em um animal tratado somente com o farmaco terapeutico de cancer ou terapia de radiapao sozinha.

[026] Em certas modalidades da invengao, o tratamento de combinagao de animais com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invengao e um curso de um agente anti-cancer ou radiapao produz uma maior resposta de tumor e beneffcio clmico em tais animais comparados com aqueles tratados somente com o composto ou farmacos anti-cancer/radiapao. De outro modo, porque os compostos reduzem o limiar apoptotico de todas as celulas que expressam lAPs, a proporgao de celulas que prosperamente executam o programa de apoptose em resposta a atividade de indupao de apoptose de farmacos anti- cancer/radiapao esta aumentado. Alternativamente, os compostos da presente invengao podem ser usados para permitir administrapao de uma dose mais baixo, e portanto menos toxico e mais toleravel, de uma agente anti-cancer e/ou radiapao para produzir a mesma resposta de tumor/ beneffcio clmico como a dose convencional do agente anti-cancer/radiapao. Uma vez que as doses para todos os farmacos anti-cancer aprovados e tratamentos de radiapao sao conhecidas, a presente invengao contempla as varias combinagoes deles com os compostos da presente invengao. Alem disso, uma vez que os compostos da presente invengao agem pelo menos em parte inibindo lAPs, a exposipao de celulas de cancer e celulas de apoio as quantidades terapeuticamente efetivas dos compostos podem ser temporalmente unidas para coincidir com as tentativas de celulas executar o programa de apoptose com respeito ao agente anti-cancer ou terapia de radiapao. Deste modo, em algumas modalidades, administrar as composipoes da presente invenção com relapao a certas relapoes temporais, fornece praticas terapeuticas especialmente eficazes.

[027] A presente invengao se refere aos mimeticos de Smac que sao uteis para inibir a atividade de proteinas de IAP e aumentar a sensibilidade de celulas aos indutores de apoptose. Em uma modalidade particular, os mimeticos de Smac sao

em que: A1 e A1' sao independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogenio, alquila opcionalmente substituida e Z; A2 e A2' sao independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogenio, alquila opcionalmente substituida e COR1, onde A2 esta ausente quando V for O e A2' esta ausente quando V for O; V e V’ sao independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e O; W e W sao independentemente selecionados do grupo consistindo em CH e N; X e X' sao independentemente C1-3 alquila opcionalmente substituida; Y e Y' sao independentemente selecionados do grupo consistindo em CONR1, C(O)O, (CR1R2)i-3, onde um ou mais grupos CH2 podem ser substituidos por O, S ou NR1, arila opcionalmente substituida e heteroarila opcionalmente substituida; D e D’ sao independentemente selecionados do grupo consistindo em alquilenila opcionalmente substituida e (CR1R2)n-R5a-(CR3R4)m; J e J' sao independentemente selecionados do grupo consistindo em alquilenila opcionalmente substituida e (CR1R2)p-R5b-(CR3R4)q; T e T' sao independentemente selecionados do grupo consistindo em C=O, C=S, C=NR1, S, O, NR1, CR1R2, carbociclico opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, arila opcionalmente substituida e heteroarila opcionalmente substituida; U e U' sao independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogenio, NR1R2, OR1, SR1, alquila opcionalmente substituida e arila opcionalmente substituida; n, m, p e q sao independentemente 0-5; cada R1e selecionado do grupo consistindo em hidrogenio, alquila opcionalmente substituida, carbociclico opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, arila opcionalmente substituida, heteroarila opcionalmente substituida e Z; cada R2, R3e R4sao independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogenio, alquila opcionalmente substituida, carbociclico opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, arila opcionalmente substituida, heteroarila opcionalmente substituida; R5ae R5bsao independentemente selecionados do grupo consistindo em C=O, C=S, C=NR1, S, O, NR1e CR1R2; e Z e um ligador covalentemente ligando um dentre A1, Y, D, J, T e U com um dentre A1', Y', D’, J', T’ e U'; ou sais farmaceuticamente aceitaveis ou pro-farmacos destes.

[028] A invengao se refere aos compostos representados pela Formula II, que sao inibidores de proteinas de IAP. A invengao se refere ao uso dos compostos da invengao para induzir apoptose em celulas. A invengao tambem se refere ao uso dos compostos da invengao para sensibilizar as celulas aos indutores de apoptose. Os compostos sao uteis para o tratamento, melhora, ou prevenpao de disturbios responsivos a indupao de morte de celula apoptotica, por exemplo, disturbios caracterizados por disregulapao de apoptose, incluindo doengas hiperproliferativas tal como cancer. Em certas modalidades, os compostos podem ser usados para tratar, melhorar, ou prevenir cancer que seja caracterizado por resistencia as terapias de cancer (por exemplo, aqueles que sao quimiorresistentes, resistentes a radiapao, resistentes ao hormonio, e similares). Em outras modalidades, os compostos podem ser usados para tratar doengas hiperproliferativas caracterizadas por super-expressao de IAPs.

[029] A presente invengao fornece composipoes farmaceuticas que compreendem um composto da Formula II em uma quantidade terapeuticamente efetiva para induzir apoptose em celulas ou sensibilizar celulas aos indutores de apoptose.

[030] A invenção tambem fornece kits que compreendem um composto da Formula II e instrupoes para administrar o composto a um animal. Os kits podem opcionalmente conter outros agentes terapeuticos, por exemplo, agentes anti-cancer ou agentes de modulapao de apoptose.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[031] Figura 1 mostra a ligapao competitiva de mimeticos de Smac a proteina BIR3 de XIAP.

[032] Figura 2 mostra a inibipao do crescimento de celula em celulas MDA- MB-231, MAMLE-3M, SK-OV-3 e OVCAR-4 por SH-164.

[033] Figura 3 mostra a induqao de morte de celula em celulas MDA-MB- 231, MAMLE-3M, e OVCAR-4 por SH-164.

[034] Figura 4A-4C mostra a inibi^ao de crescimento de celula em celulas MDA-MB-231 (A), MDA-MB-453 (B), e PC-3 (C) por SH-164 em combinagao com TRAIL.

[035] Figura 5 mostra a inibi^ao de crescimento de celula em celulas MDA- MB-231 por SH-164 em combinagao com cisplatina ou mitoxantrona.

[036] Figura 6 mostra induqao de apoptose por SH-164 na linhagem de celula de cancer de mama MDA-MB-231.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[037] A presente invengao se refere aos compostos conformacionalmente constrangidos bivalentes representados pela Formula II que sao mimeticos de Smac e funcionam como inibidores de IAPs. Estes compostos sensibilizam celulas aos indutores de apoptose e, em alguns exemplos, eles induzem apoptose inibindo IAPs. Portanto, a invengao se refere aos metodos de sensibilizar celulas aos indutores de apoptose e aos metodos de induzir apoptose em celulas, compreendendo contatar as celulas com um composto da Formula II sozinho ou em combinagao com um indutor de apoptose. A invengao tambem se refere aos metodos para tratar, melhorar, ou prevenir disturbios em um animal que seja responsivo a induqao de apoptose compreendendo administrar ao animal um composto da Formula II e um indutor de apoptose. Tais disturbios incluem aqueles caracterizados por uma desregula^ao de apoptose e aqueles caracterizado pela super-expressao de IAPs.

[038] O termo "proteinas de IAP", como usado aqui, se refere a qualquer membro conhecido do Inibidor da famflia de Proteina Apoptose, incluindo, porem nao limitado a, XIAP, cIAP-1, cIAP-2, ML-IAP, HIAP, TSIAP, KIAP, NAIP, survivina, livina, ILP-2, apollon, e BRUCE.

[039] O termo "super-expressao de lAPs", como usado aqui, se refere a um nivel elevado (por exemplo, nivel aberrante) de mRNAs que codificam para uma proteina(s) de IAP, e/ou a niveis elevados de protema(s) de IAP em celulas quando comparado com celulas nao patologicas correspondentes semelhantes que expressam niveis basais de mRNAs que codifica proteinas de IAP ou tendo niveis basais de proteinas de IAP. Os metodos para detectar os niveis de mRNAs que codificam proteinas IAP niveis de proteinas de IAP em uma celula incluem, porem nao estao limitados a, Western blotting usando anticorpos proteina de IAP, metodos imunoistoqwmicos, e metodos de amplifica^ao de acido nucleico ou detecgao de RNA direta. Tao importante quanto o nivel absoluto de proteinas de IAP em celulas e para determinar que elas super-expressam proteinas de IAP, tambem e o nivel relativo de proteinas de IAP para outras moleculas de sinalizagao pro-apoptoticas (por exemplo, proteinas de famflia Bcl-2pro-apoptotica) dentro de tais celulas. Quando o equiHbrio destes dois e tal que, nao seja para os niveis das proteinas de IAP, as moleculas de sinalizagao pro-apoptoticas seriam suficientes para fazer com que as celulas executem o programe de apoptose e morram, as referidas celulas seriam dependentes das protemas de IAP para sua sobrevivencia. Em tais celulas, a exposi^ao a uma quantidade efetiva de inibi^ao de um inibidor de protema de IAP sera suficiente para fazer com que as celulas executem o programe de apoptose e morram. Deste modo, o termo "super-expressao de uma protema de IAP" tambem se refere as celulas que, devido aos niveis de sinais pro-apoptoticos e anti- apoptoticos relativos, sofrem apoptose em resposta as quantidades efetivas de inibi^ao de compostos que inibem a fun^ao de protemas de IAP.

[040] Os termos "agente anti-cancer" e "farmaco anti-cancer", como usados aqui, se referem a qualquer agente terapeutico (por exemplo, composto quimioterapeutico e/ou compostos terapeuticos moleculares), terapias de radiapao, ou intervenes cirurgicas, usados no tratamento de doengas hiperproliferativas tal como cancer (por exemplo, em mam^feros).

[041] O termo "pro-farmaco", como usado aqui, se refere a um derivado farmacologicamente inativo de uma molecula de "farmaco" de origem que requer biotransforma^ao (por exemplo, espontanea ou enzimatica) no sistema fisiologico alvo para liberar, ou converter (por exemplo, enzimaticamente, fisiologicamente, mecanicamente, eletromagneticamente) o pro-farmaco no farmaco ativo. Os pro- farmacos sao designados para superar problemas associados com estabilidade, toxicidade, falta de especificidade, ou biodisponibilidade limitada. Os pro-farmacos exemplares compreendem uma molecula de farmaco ativa propriamente dita e um grupo de mascaramento quimico (por exemplo, um grupo que reversivelmente suprime a atividade do farmaco). Alguns pro-farmacos preferidos sao variances ou derivados de compostos que tem grupos clivaveis sob condigoes metabolicas. Os pro-farmacos exemplares se tornam farmaceuticamente ativos in vivo ou in vitro quando eles sofrem solvolise sob condigoes fisiologicas ou sofrem degrada^ao enzimatica ou outra transforma^ao bioqwmica (por exemplo, fosforila^ao, hidrogenagao, desidrogena^ao, glicosila^ao). Os pro-farmacos oferecem frequentemente vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido, ou libera^ao demorada no organismo de mam^fero. (Veja, por exemplo, Bundgard, Design of Prodrug, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterda (1985); e Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design e Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)). Os pro-farmacos comuns incluem derivados de acidos tais como esteres preparados por reagao de acidos de origem com um alcool adequado (por exemplo, um alcanol inferior), amidas preparadas por reagao do composto de acido de origem com uma amina, ou grupos basicos reagidos para formar um derivado de base acilado (por exemplo, uma alquilamida inferior).

[042] O termo "sal farmaceuticamente aceitavel", como usado aqui, se refere a qualquer sal (por exemplo, obtido por reagao com um acido ou uma base) de um composto da presente invengao que seja fisiologicamente tolerado no animal alvo (por exemplo, um mam^fero). Os sais dos compostos da presente invengao podem ser derivados de acidos e bases inorganicas ou organicas. Os exemplos de acidos incluem, porem nao estao limitados a, acido cloridrico, brom^drico, sulfurico, mtrico, perclorico, fumarico, maleico, fosforico, glicolico, latico, salicHico, sucmico, tolueno-p- sulfonico, tartarico, acetico, cRrico, metanossulfonico, etanossulfonico, formico, benzoico, malonico, sulfonico, naftalina-2-sulfonico, benzenossulfonico, e similares. Outros acidos, tais como oxalico, ao mesmo tempo em que nao sao farmaceuticamente aceitaveis, podem ser empregados na preparagao de sais uteis tais como intermediarios obtendo os compostos da invengao e seus sais de adigao de acido farmaceuticamente aceitaveis.

[043] Os exemplos de bases incluem, porem nao estao limitados a, metal de alcali (por exemplo, sodio) hidroxidos, metal de terra alcalina (por exemplo, magnesio) hidroxidos, amonio, e compostos da formula NW4+, em que W e alquila de Q-4, e similares.

[044] Os exemplos de sais incluem, porem nao estao limitados a: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digliconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, flucoeptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloreto, brometo, iodeto, 2- hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, mesilato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, sucinato, tartarato, tiocianato, tosilato, undecanoato, e similares. Outros exemplos de sais incluem anions dos compostos da presente invengao compostos com um cation adequado tal como Na+, NH4+, e NW4+ (em que W e um grupo C1-4 alquila), e similares. Para uso terapeutico, sais dos compostos da presente invengao sao contemplados como sendo farmaceuticamente aceitavel. Porem, os sais de acidos e bases que sao nao farmaceuticamente aceitaveis tambem podem encontrar uso, por exemplo, na preparagao ou purificagao de um composto farmaceuticamente aceitavel.

[045] O termo "quantidade terapeuticamente efetiva", como usado aqui, se refere aquela quantidade do agente terapeutico suficiente para resultar na melhora de um ou mais sintomas de um disturbio, ou previne o avan^o de um disturbio, ou causa regressao do disturbio. Por exemplo, com respeito ao tratamento de cancer, uma quantidade terapeuticamente efetiva preferivelmente se refere a quantidade de um agente terapeutico que diminui a taxa de crescimento de tumor, diminui a massa de tumor, diminui o numero de metastase, aumenta o tempo para progressao de tumor, ou aumenta o tempo de sobrevivencia em pelo menos 5%, preferivelmente pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou pelo menos 100%.

[046] Os termos "sensibilizar" e "sensibilizando" como usado aqui, se refere a tornar, pela administra^ao de um primeiro agente (por exemplo, um composto da Formula II), um animal ou uma celula dentro de um animal mais suscetfvel, ou mais responsivo, aos efeitos biologicos (por exemplo, promo^ao ou retardamento de um aspecto de fun^ao celular incluindo, porem nao limitado a, divisao de celula, crescimento, prolifera^ao, invasao, angiogenese, ou apoptose de celula) de um segundo agente. O efeito sensibilizante de um primeiro agente em uma celula alvo pode ser medido como a diferen^a no efeito biologico pretendido (por exemplo, promo^ao ou retardamento de um aspecto de fun^ao celular incluir, porem nao limitado a, crescimento, proliferagao, invasao, angiogenese, ou apoptose de celula) observado na administra^ao de um segundo agente com e sem administra^ao do primeiro agente. A resposta da celula sensibilizada pode ser aumentada em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 100%, pelo menos 150%, pelo menos 200%, pelo menos 350%, pelo menos 300%, pelo menos 350%, pelo menos 400%, pelo menos 450%, ou pelo menos 500% alem da resposta na ausencia do primeiro agente.

[047] O termo "desregula^ao de apoptose", como usado aqui, se refere a qualquer aberra^ao na capacidade de (por exemplo, predisposi^ao) uma celula sofrer morte de celula por apoptose. A desregula^ao de apoptose e associada com ou induzida por uma variedade de condigoes, incluindo, por exemplo, disturbios autoimunes (por exemplo, lupus sistemico eritematoso, artrite reumatica, doenga de enxerto versus hospedeiro, miastenia grave, ou a smdrome de Sjogren), condigoes inflamatorias cronicas (por exemplo, psonase, asma ou a doenga de Crohn), disturbio hiperproliferativo (por exemplo, tumores, linfomas de celula B, ou linfomas de celula T), infec^oes virais (por exemplo, herpes, papiloma, ou HIV), e outras condigoes tais como osteoartrite e aterosclerose. Deveria ser notado que quando a desregula^ao e induzida por ou associada com uma infec^ao viral, a infec^ao viral pode ou nao ser detectavel no momento em que a desregula^ao ocorre ou e observada. Isto e, a desregula^ao induzida por v^us pode ocorrer ate mesmo apos o desaparecimento de sintomas de infec^ao viral.

[048] O termo "doenga hiperproliferativa", como usado aqui, se refere a qualquer condi^ao na qual uma popula^ao localizada de celulas proliferantes em um animal nao e controlada pelas limita^oes habituais de crescimento normal. Os exemplos de disturbios hiperproliferativos incluem, porem nao estao restritos a tumores, neoplasmas, linfomas e similares. E dito que um neoplasma e benigno se nao sofre invasao ou metastase e maligno se sofre qualquer um destes. Uma celula "metastaticas" significa que a celula pode invadir e destruir as estruturas de corpo vizinhas. Hiperplasia e uma forma de proliferagao de celula que envolve um aumento no numero de celula em um tecido ou orgao sem altera^ao significante na estrutura ou fungao. Metaplasia e uma forma de crescimento de celula controlado no qual um tipo de celula completamente diferenciado substitui para outro tipo de celula diferenciado.

[049] O crescimento patologico de celulas linfoides ativadas resulta frequentemente em um disturbio autoimune ou uma condi^ao inflamatoria cronica. Como usado aqui, o termo "disturbio autoimune" se refere a qualquer condi^ao na qual um organismo produz anticorpos ou celulas imunes que reconhecem as proprias moleculas, celulas ou tecidos do organismo. Os exemplos nao limitantes de disturbios autoimunes incluem anemia hemolttica autoimune, hepatite autoimune, a doenga de Berger ou nefropatia de IgA, espru ceHaco, sindrome de fadiga cronica, a doenga de Crohn, dermatomiosite, fibromialgia, doenga de enxerto versus hospedeiro, a doenga de Grave, o tireoidite de Hashimoto, trombocitopenia idiopatica purpura, Hquen plano, esclerose multipla, miastenia grave, psoriase, febre reumatica, artrite reumatica, escleroderma, sindrome de Sjogren, lupus sistemico eritematoso, diabete tipo 1, colite ulcerativas, vitiligo, e similares.

[050] O termo "doenga neoplasica", como usado aqui, se refere a qualquer crescimento anormal de celulas que sao ou benignas (nao cancerosas) ou malignas (cancerosas).

[051] O termo "agente anti-neoplasico", como usado aqui, se refere a qualquer composto que retarde a proliferagao, crescimento, ou expansao de um neoplasma alvo (por exemplo, maligno).

[052] Os termos "prevenir", "prevenindo", e "preven^ao", como usados aqui, se referem a uma diminui^ao na ocorrencia de celulas patologicas (por exemplo, celulas hiperproliferativas ou neoplasicas) em um animal. A prevenpao pode ser completa, por exemplo, a ausencia total de celulas patologicas em um paciente. A prevenpao tambem pode ser parcial, tal que a ocorrencia de celulas patologicas em um paciente seja menor do que teria ocorrido sem a presente invengao.

[053] O termo "agentes de modulapao de apoptose", como usado aqui, se refere aos agentes que estao envolvidos na modulapao (por exemplo, inibipao, diminuipao, aumento, promopao) de apoptose. Os exemplos de agentes de modulapao de apoptose incluem proteinas como as que compreendem um dommio de morte, porem nao limitado a, Fas/CD95, TRAMP, TNF Rl, DRl, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD, e RIP. Outros exemplos de agentes de modulapao apoptotica incluem, porem nao estao limitados a, TNFa, ligante Fas, anticorpos para Fas/CD95 e outros receptores da famflia de TNF, TRAIL (tambem conhecido como Ligante Apo2 ou Apo2L/TRAIL), agonistas (por exemplo, anticorpos agonisticos monoclonais ou policlonais) de TRAIL-Rl ou TRAIL-R2, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, cinase P13, PP1, e proteinas de caspase. Os agentes de modulapao amplamente incluem agonistas e antagonistas de receptores da famflia de TNF e ligantes da famflia de TNF. Os agentes de modulapao de apoptose podem ser soluveis ou ligados a membrana (por exemplo, ligante ou receptor). Os agentes de modulapao de apoptose preferidos sao indutores de apoptose, tal como TNF ou um ligando relacionado com TNF, particularmente um ligante de TRAMP, um ligante de Fas/CD95, um ligante de TNFR-1, ou TRAIL.

[054] Os inibidores de IAPs da presente invenção sao compostos que tem a Formula geral II:

em que: Ai e Ai’ sao independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogenio, alquila opcionalmente substituida e Z; A2 e A2' sao independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogenio, alquila opcionalmente substituida e COR1, em que A2 esta ausente quando V for O e A2' esta ausente quando V for O; V e V’ sao independentemente selecionados do grupo que consiste em N, CH e O; W e W’ sao independentemente selecionados do grupo que consiste em CH e N; X e X' sao independentemente alquila C1-3 opcionalmente substituida; Y e Y' sao independentemente selecionados do grupo que consiste em CONR1, C(O)O, (CR1R2)i-3, em que um ou mais grupos CH2 podem ser substituidos por O, S ou NR1, arila opcionalmente substituida e heteroarila opcionalmente substituida ; D e D' sao independentemente selecionados do grupo que consiste em alquilenila opcionalmente substituida e (CR1R2)n-R5a-(CR3R4)m; J e J' sao independentemente selecionados do grupo que consiste em alquilenila opcionalmente substituida e (CR1R2)p-R5b-(CR3R4)q; T e T' sao independentemente selecionados do grupo que consiste em C=O, C=S, C=NR1, S, O, NR1, CR1R2, carbociclico opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, arila opcionalmente substituida e heteroarila opcionalmente substituida ; U e U' sao independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogenio, NR1R2, OR1, SR1, alquila opcionalmente substituida e arila opcionalmente substituida; n, m, p e q sao independentemente 0-5; cada R1e selecionado do grupo que consiste em hidrogenio, alquila opcionalmente substituida, carbociclico opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, arila opcionalmente substituida, heteroarila opcionalmente substituida e Z; cada R2, R3e R3sao independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogenio, alquila opcionalmente substituida, carbociclico opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, arila opcionalmente substituida e heteroarila opcionalmente substituida ; R5ae R5bsao independentemente selecionados do grupo que consiste em C=O, C=S, C=NR1, S, O, NR1e CR1R2; e Z e um ligador covalentemente ligando um dos A1, Y, D, J, T e U com um dos A1', Y’, D’, J’, T’ e U’; ou sais farmaceuticamente aceitaveis ou pro-farmacos destes.

[055] Em uma modalidade adicional, Z une D com U. Em uma modalidade adicional, Z une D com D1. Em uma modalidade adicional, Z une U com U’. Em uma modalidade adicional, n e m sao independentemente selecionados de 0-4 tal aquele n + m seja 3 ou 4. Em uma modalidade adicional, p e q sao independentemente selecionados de 0 e 1 tal que p + q seja 1. Em uma modalidade adicional, n e m sao independentemente selecionados de 0-4 tal que n + m seja 3 ou 4 e p e q sao independentemente selecionados de 0 e 1 tal aquele p + q seja 1. Em uma modalidade adicional, T e C=O. Em uma modalidade adicional, U e NR1R2. Em uma modalidade adicional, R5b e CH2. Em uma modalidade adicional, Y e CONH, W e CH e V e N. Em uma modalidade adicional, A2e A2’sao independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogenio e alquila opcionalmente substituida.

[056] Em outra modalidade particular, os inibidores de IAPs da presente invengao sao os compostos da formula III:

em que A1, A2, V, W, X, Y, D, J, Z, A1’, A2’, V’, W’, X’, Y’, D’, J’ e R2tem os significados como acima; ou sais ou pro-farmacos farmaceuticamente aceitaveis destes.

[057] Em outra modalidade particular, os inibidores de IAPs da presente invengao sao os compostos da formula IV:

em que A1, A2, V, W, X, Y, D, J, Z, T, U, A1’, A2’, V’, W’, X’, Y’, D’, J’, T’ e U’ tem os significados como acima; ou sais ou pro-farmacos farmaceuticamente aceitaveis destes.

[058] Em outra modalidade particular, os inibidores de IAPs da presente invengao sao os compostos da formula V:

em que A1, A2, V, W, X, Y, D, J, Z, A1’, A2’, V’, W’, X’, Y’, D’, J’, T’, U’ e R’ tem os significados como acima; ou sais ou pro-farmacos farmaceuticamente aceitaveis destes.

[059] Em outra modalidade particular, os intermediarios uteis para fabricar IAPs da presente invengao sao os compostos da formula XIII:

Onde: D" e (CR1R2)n-R5c-(CR3R4)m; J e selecionado do grupo consistindo em alquilenila opcionalmente substituida e (CR1R2)p-R5b-(CR3R4)q; T e selecionado do grupo consistindo em C=O, C=S, C=NR1, S, O, NR1, CR1R2, carbociclico opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, arila opcionalmente substituida e heteroarila opcionalmente substituida; U e selecionado do grupo consistindo em hidrogenio, NR1R2, OR1, SR1, alquila opcionalmente substituida e arila opcionalmente substituida; n, m, p e q sao independentemente selecionados de 0-5; cada R1, R2, R3e R4e independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogenio, alquila opcionalmente substituida, carbociclico opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, arila opcionalmente substituida e heteroarila opcionalmente substituida; R5ce selecionado do grupo que consiste em C=O, C=S, C=NR1, S, O, NR1, CRR2a, NCOR8e NCO2R8; R1ae R2asao independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogenio, hidroxi, azido, alquila opcionalmente substituida, carbociclico opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, arila opcionalmente substituida e heteroarila opcionalmente substituida; R5be selecionado do grupo consistindo em O, S, NR1, CR1R2, C=O, C=S e C=NR1; R7 e selecionado do grupo consistindo em hidrogenio, CO2R7ae COCH(R7b)N(R7c)CO2R7a; R7ae selecionado do grupo que consiste em alquila opcionalmente substituida, carbociclico opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, arila opcionalmente substituida e heteroarila opcionalmente substituida; R7be C1.3 alquila opcionalmente substituida; R7ce selecionado do grupo consistindo em hidrogenio e alquila opcionalmente substituida; e, R8 e selecionado do grupo consistindo em alquila opcionalmente substituida, carbociclico opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, arila opcionalmente substituida e heteroarila opcionalmente substituida.

[060] Em uma modalidade adicional, R7ae t-butila. Em uma modalidade adicional, n e 1, m e 2, R5ce NCO2R8e R8e benzila. Em uma modalidade adicional, R5ce CR1aR2a, R1ae selecionado do grupo que consiste em hidroxi, azida e heteroarila opcionalmente substituida e R2ae hidrogenio.

[061] Os grupos alquila uteis incluem grupos C1-18 alquila ramificados ou de cadeia linear, especialmente grupos metila, etila, propila, isopropila, t-butila, sec- butila, 3-pentila e 3-hexila. O termo "alquilenila" se refere a um radical de alquila divalente que contem 1, 2, 3 ou 4 grupos metileno unidos como exemplificado por - (CH2)4-.

[062] Os grupos alquenila uteis incluem grupos C2-18 alquila de cadeia linear ou ramificada, especialmente etenila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, e hexenila.

[063] O termo "alquenileno" como usado aqui se refere a um radical divalente derivado de um alceno tal como exemplificado por -CH2CH=CHCH2-.

[064] Os grupos de alquinila uteis sao grupos alquinila C2-18, especialmente grupos etinila, propinila, butinila, e 2-butinila.

[065] Os grupos cicloalquila uteis sao grupos C3-8 cicloalquila. Os grupos cicloalquila tfpicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, adamantila e norbornila.

[066] Os grupos arila uteis incluem C6-14 arila, especialmente grupos fenila, naftila, fenantrenila, antracenila, indenila, azulenila, bifenila, bifenilenila, e fluorenila.

[067] Os grupos de heteroarila uteis incluem tienila, benzo[b]tienila, nafto[2,3-b]tienila, tiantrenila, furila, piranila, isobenzofuranila, cromenila, xantenila, fenoxantenila, 2H-pirrolila, pirrolila, imidazolila, triazolila, pirazolil, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, indolila, indazolila, purinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalzinila, naftiridinila, quinozalinila, cinolinila, pteridinila, carbazolila, p-carbolinila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila, fenazinila, isotiazolila, fenotiazinila, isoxazolila, furazanila, fenoxazinila, 1,4-diidroquinoxalina-2,3-diona, 7-aminoisocumarina, pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona, l,2- benzoisoxazol-3-ila, benzimidazolila, 2-oxindolila, e 2-oxobenzimidazolila. Onde o grupo heteroarila contem um atomo de nitrogenio em um anel, tal atomo de nitrogenio pode estar na forma de um N-oxido, por exemplo, um N-oxido de piridila, N-oxido de pirazinila, N-oxido de pirimidinila, e similares.

[068] Os substituintes opcionais incluem um ou mais alquila; halo; azido; haloalquila; hidroxila; alquinila; cicloalquila; heteroalquila; heteroalquinila; arila opcionalmente substituida com um ou mais grupos alquila inferior, halo, haloalquila ou heteroarila; ariloxi opcionalmente substituido com um ou mais grupos alquila inferior, haloalquila, ou heteroarila; aralquila; heteroarila opcionalmente substituida com um ou mais grupos alquila inferior, haloalquila, e arila; heteroariloxi opcionalmente substituido com um ou mais grupos alquila inferior, haloalquila, e arila; alcoxi; alquiltio; ariltio; amido; amino; aciloxi; arilaciloxi opcionalmente substituido com um ou mais grupos alquila inferior, haloalquila, e arila; difenilfosfiniloxi opcionalmente substituido com um ou mais grupos alquila inferior, halo ou haloalquila; heterociclo opcionalmente substituida com um ou mais grupos alquila inferior, haloalquila, e arila; heterocicloalcoxi opcionalmente substituidos com um ou mais grupos alquila inferior, haloalquila, e arila; opcionalmente de heterocicloalquila parcialmente nao saturado substituida com um ou mais baixo alquila, haloalquila, e arila se agrupa; opcionalmente de heterocicloalquilaoxy parcialmente nao saturado substituida com um ou mais baixo alquila, haloalquila, e arila; e qualquer ligador covalente (vide infra).

[069] Os grupos carbociclicos saturados ou parcialmente saturados uteis sao grupos cicloalquila tais como definidos acima, como tambem grupo cicloalquenila, tais como ciclopentenila, cicloeptenila e ciclooctenila. O grupo carbociclico tambem inclui grupos que tem grupos arila opcionalmente substituida fundidos tais como tetralina.

[070] Os grupos halo ou halogenio uteis incluem fluor, cloro, bromo e iodo.

[071] Os grupos alquilarila e alquileteroarila uteis incluem quaisquer dos grupos C1-18 alquila mencionado acima substituidos por quaisquer dos grupos heteroarila ou grupo C6-14 arila supracitado. Os valores uteis incluem benzila, fenetila e naftilmetila.

[072] Os grupos haloalquila uteis incluem grupos C1-10 alquila substituida por um ou mais atomos de fluor, cloro, bromo ou iodo, por exemplo, grupos fluorometila, difiuorometila, trifluorometila, pentafluoroetila, 1,1-difluoroetila, clorometila, clorofluorometila e triclorometila.

[073] Os grupos de heteroalquila uteis incluem grupos C1-10 alquila contendo um ou mais atomos de nitrogenio, oxigenio ou enxofre, por exemplo, grupos - CH2CH2OCH3, -CH2OH, -CH2CH2NH2 e -CH2CH2NHCH3.

[074] Os grupos heteroalquinila uteis incluem grupos C2-18 alquinila contendo um ou mais atomos de nitrogenio, oxigenio ou enxofre, por exemplo, - CH2OCH2CCH.

[075] Os grupos alcoxi uteis incluem oxigenio substituido por um dos grupos C1-10 alquila mencionados acima.

[076] Os grupos de alquiltio uteis incluem enxofre substituido por um dos grupos C1-10 alquila mencionados acima. Tambem incluidos sao sulfoxidos e sulfonas de tais grupos de alquiltio.

[077] Os grupos de amido uteis incluem carbonilamido como tambem qualquer C1-6 acila (alcanofla) preso a um nitrogenio amino, por exemplo, acetamido, propionamido, butanoilamido, pentanoilamido, hexanoilamido como tambem grupos C2-6 acila substituida anl-substituida.

[078] Os grupos aciloxi uteis sao qualquer C1-6 acila (alcanoil) preso a um grupo oxi (-O-), por exemplo, formiloxi, acetoxi, propionoiloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi e similares.

[079] Os grupos arilaciloxi uteis incluem quaisquer dos grupos arila mencionado acima substituido em quaisquer dos grupos aciloxi mencionado acima, por exemplo, grupos 2,6-diclorobenzoiloxi, 2,6-difluorobenzoiloxi e 2,6-di- (trifluorometila)-benzoiloxi.

[080] Os grupos amino uteis incluem -NH2, -NHR11, e -NR11R11, em que R11 e R12sao grupos C1-10 alquila ou cicloalquila como definido acima.

[081] Os grupos heterociclicos saturados ou parcialmente saturados uteis incluem grupos tetraidrofuranila, piranila, piperidinila, piperizinila, pirrolidinila, imidazolidinila, imidazolinila, indolinila, isoindolinila, quinuclidinila, morfolinila, isocromanila, cromanila, pirazolidinila, pirazolinila, tetronofla e tetramofla.

[082] Os grupos arileno uteis incluem C6-14 arileno, especialmente grupos fenileno, naftilene, fenantrenileno, antracenileno, indenileno, azulenileno, bifenileno, bifenilenileno, e fluorenileno.

[083] Os grupos heteroarileno uteis incluem grupos heteroarila dissubstituido tais como 2,5-tienileno, 2,4-imidazoileno, e 1,3-triazolileno.

[084] Ao longo da especificagao, grupos como substituintes opcionais destes sao escolhidos para fornecer fragoes e compostos estaveis.

[085] Os ligadores covalentes que podem ser usados na invengao incluem qualquer ligador covalente bivalente. Em algumas modalidades, o ligador e uma cadeia contigua dentre 5 e 50 atomos. O ligador tem um comprimento tipicamente de cerca de 5 angstroms a cerca de 100 angstroms usando angulos e comprimentos de ligagao padroes. Mais preferivelmente, o ligador tem um comprimento de cerca de 10 angstroms a cerca de 50 angstroms. Em certas modalidades, o ligador compreende pelo menos uma fragao de arila, heteroarila, ou heterodclica. Em outras modalidades, o ligador e simetrico. Em outras modalidades, o ligador e nao simetrico. O ligador pode ser qualquer um dos muitos ligadores homobifuncionais e heterobifuncionais conhecidos. Veja, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 7.001.989, 6.967.107, 6.921.669, 6.906.182, 6.887.952, 6.759.509, 6.521.431, 6.512.101,5.880.270, 5.856.571, 5.824.805, 5.262.524, 5.258.498, 5.212.075, 5.165.923,5.141.648, cada das quais esta incorporada por referenda em sua totalidade.

[086] Em outra modalidade, o ligador pode compreender um grupo de ligagao -COR9a- ou -R9aCO- ligado a qualquer um dentre A1, Y, D, J, T ou U e qualquer um dentre A1’, Y’, D’, J’, T’ ou U’ em que R7ae O, S ou NR10ae R10ae hidrogenio ou alquila inferior. Nesta modalidade, o ligador tambem compreende um grupo ligado a R9a- do primeiro grupo e CO- do segundo grupo que pode incluir um grupo alquileno opcionalmente substitddo em que qualquer um dos atomos de carbono do grupo alquileno pode ser substitddo por um ou mais grupos O, S, NR10a, arileno, e heteroarileno. Os exemplos de tais ligadores incluem, sem limitagao:

[087] Em outra modalidade, o ligador pode compreender um grupo carbonila ligado a qualquer um dentre A1, Y, D, J, T ou U e qualquer um dentre A1’, Y’, D’, J’, T’ ou U’, e tambem compreende um grupo alquileno, polialquileno ou aralquil glicol ligado aos grupos carbonila. Os exemplos de tais glicois incluem polioxietileno, polioxipropileno, e copoHmeros de bloco de polioxietileno e polioxipropileno glicol, dietileno glicol, metileno glicol, tetraetileno glicol, dipropileno glicol, tioetileno glicol, e pentaetileno, hexaetileno, heptaetileno, octaetileno, nonaetileno, e decaetileno glicois. Os exemplos particulares destes glicois incluem etileno glicol; 1,2-propileno glicol; 1,3-propanodiol; 2,4-dimetil-2-etilexano-l,3,diol; 2,2-dimetil-l,3-propanodiol; 2- etil-2-butil-l,3-propanodiol; 2-etil-2-isobutil-1,3-propanodiol; 1,3-butanodiol; 1,4- butanodiol: 1,5-pentanodiol; 1,6-hexaneoiol; 2,2-4-trimetil-l,6-hexanodiol; tiodietanol, 1,2-cicloexanodimetanol; 1,3-cicloexanodimetanol; 1,4-cicloexanodimetanol; 2,2,4,4- tetrametil-1,3- ciclobutanodiol; p-xililenodiol, 2,3-naftalenodiol e 2,7-naftalenodiol. Os exemplos de compostos de diamino incluem l,3-bis-(2,4-diaminofenoxi)propano; 2,4- diamino-5-metilfenetol; 2,4-diamino-5-metilfenoxietanol; 2,4-diaminodifenillamina; 2,4-diaminofenol; 2,4-diaminofenol; 2,4-diaminofenoxietanol; 2,6-bis(2-hidroxietoxi)- 3,5-piridinadiamina; 2,6-diaminopiridina; 2,6-dimetoxi-3,5-piridinodiamina, p- fenilenodiamina de cloro-5-nitro-n-hidroxietil, 2-cloro-p-fenilenodiamina; 2- aminometil-p-aminofenol e 4,5-diamino-l-metilpirazol. Os exemplos de compostos amino-hidroxi incluem 2-amino-3-hidroxipiridina; 2-amino-3-nitrofenol; 2-amino-4- hidroxietilaminoanisol; 2-amino-4-sulfato de hidroxietilaminoanisol; e 2-amino-6- cloro-4-nitrofenol.

[088] Em outra modalidade, o ligador pode compreender um grupo oxigenio ou amino ligado a qualquer um dentre A1, Y, D, J, T ou U e qualquer um dentre A1’, Y’, D’, J’, T’ ou U’, e tambem compreende um diacido desse modo produzindo um diester, diamida ou amida de ester. Os exemplos de tais diacidos incluem acido sucmico, acido fumarico, acido ad^pico e similares.

[089] Em outra modalidade, o ligador compreende um grupo l,2,3-triazol-4,5- eno que e introduzido por cicloadi^ao de um grupo propargila com um grupo azida.

[090] O ligador e usado para unir dois compostos mimeticos de Smac em uma estrutura bivalente. Os compostos mimeticos de Smac ligados podem ser iguais ou diferentes, e podem ser qualquer composto mimetico de Smac conhecido para ligar os lAPs e inibir a interaeao de lAPs e caspases. Em uma modalidade, os mimeticos de Smac sao conformacionalmente constrangidos. Em outra modalidade, os mimeticos de Smac nao contem aminoacidos de ocorrencia natural. Em uma modalidade adicional, os mimeticos de Smac nao contem nenhuma ligagao de peptideo. Os exemplos de compostos mimeticos de Smac conhecidos que sao uteis como materiais de partida na presente invengao incluem os seguintes:

[091] WO 2005/069888 descreve compostos peptidomimeticos de Smac da formula Vl:

ou um sal ou pro-farmaco farmaceuticamente aceitavel deste, em que: Ri e C1.2 alquila ou C1-2 haloalquila; R2 e alquila ou cicloalquila ramificada ou nao ramificada ou arila, alquilarila, heteroarila, ou alquileteroarila substituida ou nao substituida; R3 e alquila ou cicloalquila ramificada ou nao ramificada ou arila, alquilarila, heteroarila, ou alquileteroarila substituida ou nao substituida; Y e (CH2)O-3, em que um ou mais carbonos podem ser substituidos por um ou mais heteroatomos selecionados de oxigenio, enxofre, e nitrogenio, e um ou mais hidrogenios nos grupos CH2 podem ser substituidos por uma alquila ramificada ou nao ramificada ou alquila ciclica ou arila substituida ou nao substituida, alquilarila, heteroarila, ou alquileteroarila; e Z e CONH, CH2O, NHCO, (CH2)1-4, (CH2)1-3CONH(CH2)o-3, (CH2)1-3S(CH2)o-3, (CH2)1-3NH(CH2)o-3, (CH2)1-3NHCO(CH2)o-3, (CH2)1-3NHSO2(CH2)o-3, (CH2)o- 3NHC(O)NH(CH2)o-3, (CH2)1-3NHC(S)NH(CH2)o-3, ou (CH2)1-3NR’(CH2)o-3, em que R’ e alquila ou cicloalquila ramificada ou nao ramificada ou arila, alquilarila, heteroarila, ou alquileteroarila substituida ou nao substituida.

[092] WO 2oo5/o69894 descreve compostos mimeticos de Smac da formula VII:

ou um sal ou pro-farmaco farmaceuticamente aceitavel deste, em que: Ri e C1-2 alquila ou C1-2 haloalquila; R2 e alquila ou cicloalquila ramificada ou nao ramificada ou arila, alquilarila, heteroarila, ou alquileteroarila substituida ou nao substituida; X e CONH, CH2O, CH2NH, CH2S, ou (CH2)1-3; Yi e (CH2)i-5, em que um ou mais carbono podem ser substituidos por um ou mais heteroatomos selecionados de oxigenio, enxofre, e nitrogenio, e um ou mais hidrogenio nos grupos CH2 podem ser substituidos por uma alquila ramificada ou nao ramificada ou alquila ciclica ou arila, alquilarila, heteroarila, ou alquileteroarila substituida ou nao substituida; Y2 e (CH2)i-5, em que um ou mais carbonos podem ser substituidos por um ou mais heteroatomos selecionados de oxigenio, enxofre, e nitrogenio, e um ou mais hidrogenio nos grupos CH2 podem ser substituidos por uma alquila ramificada ou nao ramificada ou alquila ciclica ou arila, alquilarila, heteroarila, ou alquileteroarila substituida ou nao substituida; e Z e CONH, CH2O, NHCO, (CH2)i-4, (CH2)i-3CONH(CH2)0-3, (CH2)i-3S(CH2)0-3, (CH2)i-3NH(CH2)0-3, (CH2)i-3NHCO(CH2)0-3, (CH2)i-3NHSO2(CH2)0-3, (CH2)i- 3NHC(O)NH(CH2)0-3, (CH2)i-3NHC(S)NH(CH2)0-3, ou (CH2)i-3NR'(CH2)0-3, onde R' e alquila ramificada ou nao ramificada ou alquila ciclica ou arila, alquilarila, heteroarila, ou alquileteroarila substituida ou nao substituida.

[093] WO 2006/0i0ii8 descreve os compostos mimeticos de Smac da formula VIII:

ou um sal ou pro-farmaco farmaceuticamente aceitavel deste, em que: A e NR1R2, ou N+RiR2R3; Ri, R2, e R3 sao independentemente hidrogenio ou C1-8 alquila, C2-8 alquenila, ou C2-8 alquinila opcionalmente substituida, na qual um ou mais carbonos podem ser substituidos por C=O, C=S, ou um heteroatomos selecionado de O, S, e N, e um ou mais hidrogenios em grupos CH, CH2 ou CH3 podem ser substituidos por fluor, uma alquila ou cicloalquila ramificada ou nao ramificada, uma arila, alquilarila, heteroarila, ou alquileteroarila opcionalmente substituida, ou OR4, SR4, ou NR4R5; R4, e R5 sao independentemente hidrogenio ou Ci-4 alquila, C2-5 alquenila, ou C2-5 alquinila opcionalmente substituida, na qual um ou mais carbonos podem ser substituidos por um heteroatomo selecionado de O, S, e N, ou arila, alquilarila, heteroarila, ou alquileteroarila opcionalmente substituida; ou quaisquer dos dois de Ri, R2, e R3 tomados juntos com o nitrogenio ao qual eles estao presos formam um grupo heterodclico, no qual um ou mais atomos de carbono podem ser substituidos por C=O, C=S, ou um heteroatomo selecionado de O, S, e N, com a condi?ao de que o heteroatomo esteja separado do atomo de nitrogenio em pelo menos dois carbonos; B e C1-4 alquila, C2-4 alquenila, ou C2-4 alquinila opcionalmente substituida, onde um ou mais hidrogenios podem ser substituidos por fluor; U e CONH, C(O)O, C(S)O, C(S)NH, C(NH)NH, ou (CH2)I-5, onde onde um ou mais carbonos podem ser substituidos por um heteroatomo selecionado de O, S, e N; V e W sao independentemente (CH2)I-5, onde um ou mais carbonos podem ser substituidos por C=O, C=S, ou um heteroatomo selecionado de O, S, ed N, e um ou mais hidrogenios nos grupos CH2 podem ser substituidos por uma alquila ou cicloalquila ramificada ou nao ramificada, uma arila, alquilarila, heteroarila, ou alquileteroarila opcionalmente substituida, ou OR4, SR4, ou NR4R5; X e C1-18 alquila, C2-18 alquenila, C2-18 alquinila, arila, ou heteroarila opcionalmente substituida, onde um ou mais carbonos podem ser substituidos por C=O, C=S, ou um heteroatomo selecionado de O, S, e N, e um ou mais hidrogenios nos grupos CH, CH2 ou CH3 podem ser substituidos por uma alquila ou cicloalquila ramificada ou nao ramificada, uma arila, alquilarila, heteroarila, ou alquileteroarila opcionalmente substituida, ou OR4, SR4, ou NR4R5; Y e CH ou N; Z e CH2, C=O, C=S, CHSR, CHOR, ou CHNR; e R e hidrogenio ou C1-4 alquila, C2-4 alquenila, ou C2-4 alquinila opcionalmente substituida.

[094] O Pedido Publicado U.S. No. 2005/0234042 descreve compostos de acordo com a formula IX:

em que Ri e H; C1-C4 alquila; C1-C4 alquenila; C1-C4 alquinila ou C3-C10 cicloalquila que sao nao substituidas ou substituidas; R2 e H; C1-C4 alquila; C1-C4 alquenila; C1-C4 alquinila ou C3-C10 cicloalquila que sao nao substituidas ou substituidas; R3 e H; -CF3; -C2F5; C1-C4 alquila; C1-C4 alquenila; C1-C4 alquinila; -CH2-Z ou R2 e R3 junto com nitrogenio formam um het anel; Z e H; -OH; F; Cl; -CH3; -CF3; -CH2Cl; -CH2F ou -CH2OH; R4 e C1-C16 alquila; C1-C16 alquenila; C1-C16 alquinila linear ou ramificada; ou -C3-C10 cicloalquila; -(CH2)1-16-Z1; -(CH2)0-6-arila; e -(CH2)0-6-het; onde alquila, cicloalquila e fenila sao nao substituidas ou substituidas; Z1 e -N(R8)-C(O)-C1-C10 alquila; -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7 cicloalquila; - N(R8)-C(O)-(CH2)0-6-fenila; -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-het; -C(O)-N(R9)(R10); -C(O)-O-C1- C10 alquila; -C(O)-O-(CH2)1-6-C3-C7 cicloalquila; -C(O)-O-(CH2)0-6-fenila; -C(O)-O- (CH2)1-6-het; -O-C(O)-C1-C10 alquila; -O-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7 cicloalquila; -O-C(O)- (CH2)0-6-fenila; -O-C(O)-(CH2)1-6-het; onde alquila, cicloalquila e fenila sao nao substituidas ou substituidas; het e um anel heterociclico de 5-7 membros contendo 1-4 heteroatomos selecionado de N, O e S, ou um sistema de anel de 8-12 membros fundidos incluindo pelo menos um anel heterociclico de 5-7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroatomos selecionados de N, O, e S, cujo sistema de anel heterociclico ou anel fundido e nao substituido ou substituido em um atomo de carbono ou nitrogenio; R8 e H; -CH3; -CF3; -CH2OH ou -CH2Cl; R9 e R10 sao cada independentemente H; C1-C4 alquila; C3-C7 cicloalquila; - (CH2)1-6-C3-C7 cicloalquila; -(CH2)0-6-fenila; onde alquila, cicloalquila e fenila sao nao substituidas ou substituidas, ou R9 e R10 juntos com o nitrogenio formam het; R5 e H; C1-C10-alquila; arila; fenila; C3-C7 cicloalquila; -(CH2)1-6-C3-C7 cicloalquila; -C1-C10 alquil-arila; -(CH2)0-6-C3-C7 cicloalquila-(CH2)0-6-fenil; -(CH2)0- 4CH-((CH2)1-4-fenila)2; -(CH2)0-6-CH(fenila)2; -indanila; -C(O)-C1-C10 alquila; -C(O)- (CH2) 1-6-C3-C7-cicloalquila; -C(O)-(CH2)0-6-fenila; -(CH2)0-6-C(O)-fenila; -(CH2)0-6-het; - C(O)-(CH2)i-6-het; ou R5 e um res^duo de um aminoacido, onde os substituintes de alquila, cicloalquila, fenila e arila sao nao substituidos ou substituidos; U e como mostrado na estrutura X:

em que n=0-5; X e -CH ou N; Ra e Rb sao independentemente um atomo de O, S, ou N ou C0-8 alquila onde um ou mais dos atomos de carbono na cadeia de alquila podem ser substituidos por um heteroatomo selecionado de O, S ou N, e onde a alquila pode ser nao substituida ou substituida; Rd e selecionado de : (a) -Re-Q-(Rf)p(Rg)q; ou (b) Ar1-D-Ar2; Rc e H ou Rc e Rd podem juntos formar uma cicloalquila ou het; onde se Rd e Rc formam uma cicloalquila ou het, R5 estara preso ao anel formado em um atomo de C ou N; p e q sao independentemente 0 ou 1; Re e C1-8 alquila ou alquilideno, e Re que pode ser nao substituido ou substituido; Q e N, O, S, S(O), ou S(O)2; Ari e Ar2 sao arila substituida ou nao substituida ou het; Rf e Rg sao cada independentemente H; -C1-C10 alquila; C1-C10 alquilarila; - OH; -O-Ci-Ci0 alquila; -(CH2)0-6-C3-C7 cicloalquila; -O-(CH2)0-6-arila; fenila; arila; fenil- fenila; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)-N(R11)(R12); - N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R12; -S(O)2-NR11R12; -NR11-S(O)2-R12; S-C1-C10 alquila; aril-C1- C4 alquila; het-C1-C4-alquila em que alquila, cicloalquila, het e arila sao nao substituidas ou substituidas; -SO2-C1-C2 alquila; -SO2-C1-C2 alquilfenila; -O- C1-C4 alquila; ou Rg e Rf formam um anel selecionado de het ou arila; D e -CO-; -C(O)-Ci-7 alquileno ou arileno; -CF2-; -O-; -S(O)r onde r e 0-2; 1,3dioaxolano; ou C1-7 alquil-OH; onde alquila, alquileno ou arileno pode ser nao substituido ou substituido com um ou mais halogenios, OH, -O-C1-C6 alquila, -S-Ci- C6 alquila ou -CF3; ou D e -N(Rh) onde Rh e H; C1-7 alquila (nao substituida ou substit^da); arila; -O(Ci-7 cicloalquila) (nao substituida ou substit^da); C(O)-Ci-Cio alquila; C(O)-C0-C10 alquila-arila; C-O-C1-C10 alquila; C-O-C0-C10 alquila-arila ou SO2-C1-C10-alquila; SO2-(C0-C10-alquilarila); R6, R7, R'6 e R'7 sao cada independentemente H; -C1-C10 alquila; -C1-C10 alcoxi; aril-Ci-Cio alcoxi; -OH; -O-C1-C10 alquila; -(CH2)o-6-C3-C7 cicloalquila; -O- (CH2)0-6-arila; fenila; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)- N(R11)(R12); - N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R11; -S(O)2-NR11R12; -NR11- S(O)2-Ri2; onde alquila, cicloalquila e arila sao nao substituidas ou substituidas; e R6, R7, R'6 e R'7 podem estar unidos para formar um sistema de anel; R11 e R12 sao independentemente H; C1-C10 alquila; -(CH2)0-6-C3-C7 cicloalquila; -(CH2)0-6-(CH)0-1(aril)1-2; -C(O)-C1-C10 alquila; -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7 cicloalquila; -C(O)-O-(CH2)0-6-arila; -C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenila; -C(O)-NH-(CH2)0-6- arila; -C(O)-(CH2)0-6-arila; -C(O)-(CH2)1-6-het; -C(S)-C1-C10 alquila; -C(S)-(CH2)1-6-C3- C7 cicloalquila; -C(S)-O-(CH2)0-6-arila; -C(S)-(CH2)0-6-O-iluorenila; -C(S)-NH-(CH2)0-6- arila; -C(S)-(CH2)0-6-arila; -C(S)-(CH2)1-6-het; onde alquila, cicloalquila e arila sao nao substituidas ou substituidas; ou R11 e R12 sao um substituinte que facilita o transporte da molecula atraves de uma membrana de celula; ou Rii e R12 juntos com o atomo de nitrogenio formam het; onde os substituintes de alquila de Rii e R12 podem ser nao substituidos ou substituidos por um ou mais substituintes selecionados de Ci-Ci0 alquila, halogenio, OH, -O-Ci-C6 alquila, - S-Ci-C6 alquila ou -CF3; substituintes de cicloalquila substituida de R11 e R12 sao substituidos por um ou mais substituintes selecionados de um Ci-Ci0 alceno; Ci-C6 alquila; halogenio; OH; -O-Ci-C6 alquila; -S-Ci-C6 alquila ou -CF3; e fenila ou arila substituida de R11 e R12 sao substituidas por um ou mais substituintes selecionados de halogenio; hidroxi; C1-C4 alquila; C1-C4 alcoxi; nitro; - CN; -O-C(O)-Ci-C4 alquila e -C(O)-O-Ci-C4-arila, ou sais farmaceuticamente aceitaveis destes.

[095] O Pedido Publicado U.S. No. 2005/026i203 descreve compostos da formula XI:

em que Xi e X2 sao independentemente O ou S; L e uma ligagao, -C(X3)-, -C(X3)NRi2 ou -C(X3)O- em que X3 e O ou S e R12 e H ou Ri; Ri e alquila, um carbociclo, alquila substituida por carbociclo, um heterociclo ou alquila substituida por heterociclo, em que cada e opcionalmente substituido com halogenio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquila, haloalquila, alcoxi, alquilsulfonila, amino, nitro, arila e heteroarila; R2 e alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, um heterociclo ou heterociclilalquila; R3 e H ou alquila; R4 e R4’ sao independentemente H, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila em que cada e opcionalmente substituido com halogenio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquila, alcoxi, amino e nitro; R5 e R5’ sao independentemente cada H ou alquila; R6 e H ou alquila; e sais e solvatos destes.

[096] O Pedido Publicado U.S. No. 2006/0014700 descreve compostos da formula XII:

em que X1, X2 e X3 sao independentemente O ou S; Y e (CHR7)n, O ou S; em que n e 1 ou 2 e R7 e H, halogenio, alquila, arila, aralquila, amino, arilamino, alquilamino, aralquilamino, alcoxi, ariloxi ou aralquiloxi; A e um heterociclo de 5 membros que compreende 1 a 4 heteroatomos opcionalmente substituidos com amino, hidroxila, mercapto, halogenio, carboxila, amidino, guanidino, alquila, alcoxi, arila, ariloxi, acila, aciloxi, acilamino, alcoxicarbonilamino, cicloalquila, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, alquilsulfonilamino ou um heterociclo; em que cada substitui?ao de alquila, alcoxi, arila, ariloxi, acila, aciloxi, acilamino, cicloalquila e heterociclo e opcionalmente substituida com hidroxila, halogenio, mercapto, carboxila, alquila, alcoxi, haloalquila, amino, nitro, ciano, cicloalquila, arila ou um heterociclo; Ri e H ou Ri e R2 juntos formam um anel de 5-8 membros; R2 e alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, um heterociclo ou heterociclilalquila; cada opcionalmente substituido com hidroxila, mercapto, halogenio, amino, carboxila, alquila, haloalquila, alcoxi ou alquiltio; R3 e H ou alquila; R4 e R4’ e independentemente H, hidroxila, amino, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila em que cada alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila e heteroarilalquila e opcionalmente substituida com halogenio, hidroxila, mercapto, carboxila, alquila, alcoxi, amino e nitro; R5, e R5’ sao cada independentemente H ou alquila; R6, e R6’ sao cada independentemente H, alquila, arila ou aralquila; e sais e solvatos destes.

[097] Certo dos compostos da presente invengao podem existir como estereoisomeros que incluem isomeros opticos. A invengao inclui todos os estereoisomeros, ambos como prepara^oes de estereoisomeros individuais puras e prepara^oes enriquecidas de cada, e ambas as misturas racemicas de tais estereoisomeros como tambem os enantiomeros individuais que podem ser separados de acordo com os metodos que sao bem conhecidos por aqueles versados na tecnica.

[098] Em certas modalidades da invengao o composto da Formula II e selecionado do grupo que consiste em:

ou a base livre destes ou outro sal farmaceuticamente aceitavel destes.

[099] Os compostos desta invengao podem ser preparados usando metodos conhecidos por aqueles versados na tecnica. Especificamente, os compostos com Formula II podem ser preparados como ilustrado pelas reagoes exemplares nos Exemplos.

[0100] Um aspecto importante da presente invengao e que os compostos da Formula II induzem apoptose e tambem potencializam a indupao de apoptose com respeito aos sinais de indupao de apoptose. Portanto, e contemplado que estes compostos sensibilizem celulas aos indutores de apoptose, incluindo celulas que sao resistentes a tais indutores. Os inibidores de IAP da presente invengao podem ser usados para induzir apoptose em qualquer disturbio que possa ser tratado, melhorado, ou prevenido pela indupao de apoptose. Deste modo, a presente invengao fornece composipoes e metodos para alvejar animais caracterizado como super-expressando uma proteina de IAP. Em algumas das modalidades, as celulas (por exemplo, celulas de cancer) mostram nivel de expressao elevado de proteinas IAP quando comparado com amostras nao patologicas (por exemplo, celulas nao cancerosas). Em outras modalidades, as celulas operacionalmente manifestam niveis elevados de expressao de proteinas de IAP em virtude de executar o programa de apoptose e morrer em resposta a uma quantidade efetiva de inibipao de um composto da Formula I, a referida resposta ocorrendo, pelo menos em parte, devido a dependencia em tais celulas em funpao de proteina de IAP para sua sobrevivencia.

[0101] Em outra modalidade, a invenção pertence a modulapao de um estado associado com apoptose que e associado com um ou mais agentes de modulapao de apoptose. Os exemplos de agentes de modulapao de apoptose incluem, porem nao estao limitados a, Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DRl, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD, RASGO, TNFa, ligante de Fas, TRAIL, anticorpos para TRAIL-Rl ou TRAIL-R2, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, P13 cinase, PPl, e proteinas de caspase. Outros agentes envolvidos na fase de inicia^ao, decisao e degrada^ao de apoptose tambem sao incluidos. Os exemplos de agentes de modula^ao de apoptose incluem os agentes, atividade, presenga, ou mudan^a na concentragao do qual, possa modular apoptose em um paciente. Os agentes de modula^ao de apoptose preferidos sao indutores de apoptose, tais como TNF ou um ligante relacionado com, particularmente um ligante TRAMP, um ligante de Fas/CD95, um ligante de TNFR-I, ou TRAIL.

[0102] Em algumas modalidades, as composites e metodos da presente invengao sao usados para tratar celulas, tecidos, orgaos doentes, ou condigoes patologicas e/ou estados doentes em um animal (por exemplo, um paciente incluindo mamifero, porem nao limitado a, humanos e animais veterinarios). Nesta considera^ao, varias doengas e patologias sao trataveis pelo tratamento ou profilaxia usando os metodos e composites presentes. Uma lista exemplar nao limitante destas doengas e condigoes inclui, porem nao esta limitada a, cancer de mama, cancer prostatico, linfoma, cancer de pele, cancer pancreatico, cancer de colon, melanoma, melanoma maligno, cancer ovariano, cancer de cerebro, carcinoma de cerebro primario, cancer de cabe^a-pesco^o, glioma, glioblastoma, cancer do ffgado, cancer de bexiga, cancer do pulmao de celula nao pequena, carcinoma de cabe^a ou pesco^o, carcinoma de mama, carcinoma ovariano, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de celula pequena, tumor de Wilms, carcinoma cervical, carcinoma testicular, carcinoma de bexiga, carcinoma pancreatico, carcinoma de estomago, carcinoma de colon, carcinoma prostatico, carcinoma genitourinario, carcinoma da tiroide, carcinoma esofagiano, mieloma, mieloma multiplo, carcinoma supra-renal, carcinoma de celula renal, carcinoma endometrial, carcinoma de cortex supra-renal, insulinoma pancreatico maligno, carcinoma carcinoide maligno, coriocarcinoma, micose de fungoide, hipercalcemia maligna, hiperplasia cervical, leucemia, leucemia linfocftica aguda, leucemia linfocftica cronica, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa cronica, leucemia granulocttica cronica, leucemia granulocftica aguda, leucemia de celula pilosa, neuroblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma de Kaposi, policitemia vera, trombocitose essencial, doenga de Hodgkin, linfoma de nao Hodgkin, sarcoma de tecido macio, sarcoma osteogenico, macroglobulinemia primaria, e retinoblastoma, e similares, doengas auto-imunes mediadas por celula T e B; doengas inflamatorias; infec^oes; doenga hiperproliferativa; AIDS; condigoes degenerativas, doengas vasculares, e similares. Em algumas modalidades, as celulas de cancer sendo tratadas sao metastaticas. Em outras modalidades, as celulas de cancer que sao tratadas sao resistentes aos agentes anti-cancer.

[0103] Em algumas modalidades, as infec^oes adequadas para tratamento com as composigoes e metodos da presente invengao incluem, porem nao estao limitadas a, infec^oes causadas por v^us, bacterias, fungos, micoplasma, prionios, e similares.

[0104] Algumas modalidades da presente invengao fornecem metodos para administrar uma quantidade efetiva de um composto da Formula I e pelo menos um agente terapeutico adicional (incluindo, porem nao limitado a agentes, antineoplasicos quimioterapeuticos, de modula^ao de apoptose, antimicrobianos, antivirais, antifungicos, e antiinflamatorios) e/ou tecnicas terapeuticas (por exemplo, interven^ao cirurgica, e/ou radioterapias).

[0105] Varios agentes anti-cancer adequados sao contemplados para uso nos metodos da presente invengao. Realmente, a presente invengao contempla, porem nao esta limitada a, administra^ao de numerosos agentes anti-cancer tais como: agentes de indu^ao de apoptose; polinucleotfdeos (por exemplo, anti-sentido, ribozimas, siRNA); polipeptfdeos (por exemplo, enzimas e anticorpos); mimeticos biologicos (por exemplo, mimeticos de gossipol ou BH3); agentes de ligagao (por exemplo, oligomeriza^ao ou complexo) uma proteina da famflia Bcl-2 tal como Bax; alcaloides; os agentes de alquila^ao; antibioticos antitumor; antimetabolitos; hormonios; compostos de platina; anticorpos monoclonais ou policlonais (por exemplo, anticorpos conjugados com farmaco anti-cancer, toxinas, defensinas), toxinas; radionucfldeos; modificadores de resposta biologica (por exemplo, interferonas (por exemplo, IFN-a) e interleucinas (por exemplo, IL-2)); os agentes de imunoterapia adotivos; fator de crescimento hematopoietico; agentes que induzem diferencia^ao de celula de tumor (por exemplo, acido totalmente trans-retinoico); reagentes de terapia de gene (por exemplo, reagentes de terapia de anti-sentido e nucleotfdeos); vacinas de tumor; inibidores de angiogenese; inibidores de proteossoma: moduladores de NF-KB; compostos anti-CDK; inibidores de HDAC; e similares. Numerosos outros exemplos de compostos quimioterapeuticos e terapias anti-cancer adequados para co-administra?ao com os compostos descritos sao conhecidos por aqueles versados na tecnica.

[0106] Em modalidades preferidas, os agentes anti-cancer compreendem agentes que induzem ou estimulam apoptose. Os agentes que induzem apoptose incluem, porem nao estao limitados a, radiapao (por exemplo, raios X, raios de gama, UV); fatores relacionados com fator de necrose de tumor (TNF) (por exemplo, proteinas receptoras de famflia de TNF, ligantes de famflia de TNF, TRAIL, anticorpos para TRAIL-Rl ou TRAIL-R2); inibidores de cinase (por exemplo, inibidor de cinase de receptor de fator de crescimento epidermico (EGFR), inibidor de cinase de receptor de fator de crescimento vascular (VGFR), inibidor de cinase de receptor de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR), inibidor de cinase de receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), e inibidores de cinase Bcr-Abl (tal como GLEEVEC)); moleculas de anti-sentido; anticorpos (por exemplo, HERCEPTIN, RITUXAN, ZEVALIN, e AVASTIN); anti-estrogenios (por exemplo, raloxifeno e tamoxifeno); anti-androgeno (por exemplo, flutamida, bicalutamida, finasterida, aminoglutetamida, cetoconazol, e corticosteroides); inibidores ciclooxigenase 2 (COX-2) (por exemplo, celecoxib, meloxicam, NS-398, e farmaco antiinflamatorio de nao esteroide (NSAlDs)); farmacos antiinflamatorios (por exemplo, butazolidina, DECADRON, DELTASONE, dexametasona, intensol de dexametasona, DEXONE, HEXADROL, hidroxicloroquina, METICORTEN, ORADEXON, ORASONE, oxifenbutazona, PEDIAPRED, fenilabutazona, PLAQUENIL, prednisolona, prednisona, PRELONE, e TANDEARIL); e farmacos quimioterapeuticos de cancer (por exemplo, irinotecan (CAMPTOSAR), CPT-Il, fludarabina (FLUDARA), dacarbazina (DTIC), dexametasona, mitoxantrona, MYLOTARG, VP-16, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, 5-FU, doxorrubicina, gemcitabina, bortezomib, gefitinib, bevacizumab, TAXOTERE ou TAXOL); moleculas de sinaliza^ao celular; ceramidas e citocinas; estaurosporina, e similares.

[0107] Em ainda outras modalidades, as composites e metodos da presente invengao fornecem um composto da Formula II e pelo menos um agente anti-hiperproliferativo ou antineoplasico selecionado de agentes de alquila^ao, antimetabolitos, e produtos naturais (por exemplo, ervas e outro compostos derivados de animal e/ou planta).

[0108] Os agentes de alquila^ao adequados para uso nas composites e metodos presentes incluem, porem nao estao limitados a: 1) mostardas de nitrogenio (por exemplo, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan (L- sarcolisina); e clorambucil); 2) etileniminas e metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina e tiotepa); 3) sulfonatos de alquila (por exemplo, busulfan); 4) nitrosoureias (por exemplo, carmustina (BCNU); lomustina (CCNU); semustina (metil-CCNU); e estreptozocina (estreptozotocina)); e 5) triazenos (por exemplo, dacarbazina (DTIC; dimetiltriazenoimid-azolecarboxamida).

[0109] Em algumas modalidades, os antimetabolitos adequados para uso nas composites e metodos presentes incluem, porem nao estao limitados a: 1) analogos de acido folico (por exemplo, metotrexato (ametopterina)); 2) analogos de pirimidina (por exemplo, fluorouracila (5- fluorouracila; 5-FU), floxuridina (fluoro- oxiuridina; FudR), e citarabina (arabinos^deo de citosina)); e 3) analogos de purina (por exemplo, mercaptopurina (6-mercaptopurina; 6-MP), tioguanina (6-tioguanina; TG), e pentostatina (2'-deoxicoformicina)).

[0110] Em ainda outras modalidades, os agentes quimioterapeuticos adequados para uso nas composigoes e metodos da presente invengao incluem, porem nao estao limitados a: 1) vinca alcaloides (por exemplo, vinblastina (VLB), vincristina); 2) epipodofilotoxinas (por exemplo, etopos^deo e tenipos^deo); 3) antibioticos (por exemplo, dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina (daunomicina; rubidomicina), doxorrubicina, bleomicina, plicamicina (mitramicina), e mitomicina (mitomicina C)); 4) enzimas (por exemplo, L-asparaginase); 5) modificadores de resposta biologica (por exemplo, interferon-alfa); 6) complexos de coordena^ao de platina (por exemplo, cisplatina (cis-DDP) e carboplatina); 7) antracenodionas (por exemplo, mitoxantrona); 8) ureias substituidas (por exemplo, hidroxiureia); 9) derivado de metilidrazina (por exemplo, procarbazina (N- metilidrazina; M1H)); 10) supressores adrenocorticais (por exemplo, mitotano (o,p'- DDD) e aminoglutetimida); 11) adrenocorticosteroides (por exemplo, prednisona); 12) progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, e acetato de megestrol); 13) estrogenios (por exemplo, dietilestilbestrol e estradiol de etinila); 14) antiestrogenios (por exemplo, tamoxifen); 15) androgeno (por exemplo, propionato de testosterona e fluoximesterona); 16) antiandrogenos (por exemplo, flutamida): e 17) analogos de hormonio de libera^ao de gonadotropina (por exemplo, leuprolida).

[0111] Qualquer agente oncolttico e habitualmente usado em um contexto de terapia de cancer encontra uso nas composigoes e metodos da presente invengao. Por exemplo, a Administra^ao de Farmaco e Comida Norte-Americana mantem um formulario de agentes oncoltticos aprovados para uso nos Estados Unidos. As agendas de contraparte internacionais para o U.S.F.D.A. mantem formularios semelhantes. A Tabela 1 fornece uma lista de agentes antineoplasicos exemplares aprovados para uso nos EUA. Aqueles versados na tecnica apreciarao que os "rotulos de produto" requeridos em todos os quimioterapeuticos aprovados dos Estados Unidos descrevam indicates aprovadas, informagao de dosagem, dados de toxicidade, e similares, para os agentes exemplares.

[0112] Os agentes de Anti-cancer tambem incluem compostos que foram identificados por ter atividade anti-cancer, porem nao foram atualmente aprovados pela Administragao de Farmaco e Comida dos Estados Unidos ou outras agendas de contraparte ou que tenham sofrido avaliagao para usos novos. Os exemplos incluem, porem nao estao limitados a, 3-AP, 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato, 17AAG, 852A, ABI-007, ABR-217620, ABT-751, ADI-PEG 20, AE- 941, AG-013736, AGRO100, alanosina, AMG 706, anticorpo G250, antineoplastons, AP23573, apaziquona, APC8015, atiprimod, ATN-161, atrasenten, azacitidina, BB- 10901, BCX-1777, bevacizumab, BG00001, bicalutamida, BMS 247550, bortezomib, briostatina-1 , buserelina, calcitriol, CCI-779, CDB-2914, cefixime, cetuximab, CG0070, cilengjtida, clofarabina, fosfato de combretastatina A4, CP-675,206, CP- 724,714, CpG 7909, curcumina, decitabina, DENSPM, doxercalciferol, E7070, E7389, ecteinascidina 743, efaproxiral, eflomitina, EKB-569, enzastaurina, erlotinib, exisulind, fenretinida, flavopiridol, fludarabina, flutamida, fotemustina, FR901228, G 17DT, galiximab, gefitinib, genistema, glufosfamida, GTI-2040, histrelina, HKI-272, homoarringtonina, HSPPC-96, proteina de fusao de hul4.18-interleucina-2, HuMax- CD4, iloprost, imiquimod, infliximab, interleucina-12, IPI-504, irofulven, ixabepilona, lapatinib, lestaurtinib, leuprolida, LMB-9 imunotoxina, lonafamib, luniliximab, mafosfamida, MB07133, MDX-010, MLN2704, anticorpo monoclonal 3F8, anticorpo monoclonal J591, motexafina, MS-275, MVA- MUCl -IL2, nilutamida, nitrocamptotecina, diidrocloreto nolatrexado, nolvadex, NS-9, O6-benzilguanina, sodio de oblimersen, ONYX-Ol 5, oregovomab, OSI-774, panitumumab, paraplatina, PD-0325901, pemetrexed, PHY906, pioglitazona, pirfenidona, pixantrona, PS-341, PSC 833, PXDlOl, pirazoloacridina, Rl 15777, RAD001 , ranpirnase, analogo de rebecamicina, proteina rhuAngjostatina, rhuMab 2C4, rosiglitazona, rubitecan, S-I, S- 8184, satraplatina, SB-, 15992, SGN-0010, SGN-40, sorafenib, SR31747A, ST1571, SU011248, acido hidroxamico de suberoilanilida, suramina, talabostat, talampanel, tariquidar, temsirolimus, imunotoxina de TGFa-PE38, talidomida, timalfasina, tipifarnib, tirapazamina, TLK286, trabectedina, trimetrexato de glicuronato, TroVax, UCN-I, acido valproico, vinflunina, VNP40101M, volociximab, vorinostat, VX-680, ZDl 839, ZD6474, zileuton, e zosuquidar triidrocloreto.

[0113] Para uma descripao mais detalhada de agentes anti-cancer e outros agentes terapeuticos, aqueles versados na tecnica se referem a qualquer numero de manuais instrutivos incluindo, porem nao limitado a, Physician's Desk Reference and to Goodman and Gilman's "Pharmaceutical Basis of Therapeutics", decima edigao, Eds. Hardman e outros, 2002.

[0114] A presente invengao fornece metodos para administrar um composto da Formula II com terapia de radiapao. A invengao nao esta limitada pelos tipos, quantidades, ou sistemas de libera^ao e administra^ao usados para liberar a dose terapeutica de radiapao a um animal. Por exemplo, o animal pode receber radioterapia de foton, terapia de radiapao de feixe de particula, outros tipos de radioterapias, e combinagoes destes. Em algumas modalidades, a radiapao e liberada ao animal usando um acelerador linear. Em ainda outras modalidades, a radiapao e liberada usando uma faca gama.

[0115] A fonte de radiapao pode ser externa ou interna ao animal. A terapia de radiapao externa e muito comum e envolve direcionar um feixe radiapao de energia elevada a um sRio do tumor atraves da pele usando, por exemplo, um acelerador linear. Ao mesmo tempo em que o feixe de radiapao esta localizado no sRio de tumor, e quase impossivel evitar exposi^ao do tecido normal, saudavel. Porem, a radiapao externa normalmente e bem tolerada por animais. A terapia de radiapao interna envolve implantar uma fonte de emissao de radiapao, tal como contas, arames, pelotas, capsulas, particulas, e similares, dentro do corpo em ou proximo do local de tumor incluindo o uso de sistemas de libera^ao que especificamente alvejam celulas de cancer (por exemplo, usando particulas presas aos ligantes de ligagao de celula). Tal implante pode ser removido seguinte o tratamento, ou deixado no corpo inativo. Os tipos de terapia de radiapao interna incluem, porem nao estao limitados a, braquiterapia, irradia^ao intersticial, irradia^ao de intracavidade, radioimunoterapia, e similares.

[0116] O animal pode opcionalmente receber radiossensibilizantes (por exemplo, metronidazol, misonidazol, Budr intra-arterial, iododeoxiuridina intravenosa (ludR), nitroimidazol, 4-nitroimidazois 5-substituido, 2H-isoindoledionas, [[(2- bromoetil)-amino]metil]-nitro-lH-imidazol-l-etanol, derivado de nitroanilina, citotoxinas seletivas de hipoxia de DNA-atinico, ligante de DNA halogenado, oxidos de 1,2,4- benzotriazina, derivado de 2-nitroimidazol, derivados de nitroazol contendo fluor, benzamida, nicotinamida, acridina-intercalador, derivado de 5-tiotretrazol, 3-nitro- l,2,4-triazol, derivado 4,5-dinitroimidazol, texafrinas hidroxiladas, cisplatina, mitomicina, tiripazamina, nitrosoureia, mercaptopurina, metotrexato, fluorouracila, bleomicina, vincristina, carboplatina, epirubicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, etopos^deo, paclitaxel, calor (hipertermia), e similares), radioprotetores (por exemplo, cisteamina, fosforotioatos de diidrogenio de aminoalquila, amifostina (WR 2721), IL-I, IL-6, e similares). Os radiossensibilizadores aumentam a matan^a de celulas de tumor. Os radioprotetores protegem tecido saudavel dos efeitos prejudiciais de radiagao.

[0117] Qualquer tipo de radiagao pode ser administrada a um animal, contanto que a dose de radiagao seja tolerada pelo paciente sem efeitos colaterais negativos inaceitaveis. Por exemplo, os tipos adequados de radioterapia incluem radioterapia ionizante (eletromagnetica) (por exemplo, raios X ou raios de gama) ou terapia de radiagao de feixe de particula (por exemplo, radiagao de energia linear elevada). A radiagao ionizante e definida como a radiagao que compreende particulas ou fotons que tem energia suficiente para produzir ioniza^ao, isto e, ganho ou perda de eletrons (como descrito em, por exemplo, USA 5.770.581 incorporado aqui por referenda em sua totalidade). Os efeitos de radiagao podem ser controlados pelo menos parcialmente pelo clmico. A dose de radiagao e preferivelmente fracionada para exposi^ao de celula alvo maxima e toxicidade reduzida.

[0118] A dose total de radiagao administrada a um animal e preferivelmente cerca de 0,01 Gray (Gy) a cerca de 100 Gy. Mais preferivelmente, cerca de 10 Gy a cerca de 65 Gy (por exemplo, cerca de 15 Gy, 20 Gy, 25 Gy, 30 Gy, 35 Gy, 40 Gy, 45 Gy, 50 Gy, 55 Gy, ou 60 Gy) sao administrados durante o curso de tratamento. Ao mesmo tempo em que em algumas modalidades uma dose completa de radia^ao pode ser administrada durante o curso de um dia, a dose total e idealmente fracionada e administrada durante varios dias. Desejavelmente, a radioterapia e administrada durante o curso de pelo menos cerca de 3 dias, por exemplo, pelo menos 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52, ou 56 dias (cerca de 1-8 semanas). Consequentemente, uma dose diaria de radia^ao compreendera cerca de 1-5 Gy (por exemplo, cerca de 1 Gy, 1,5 Gy, 1,8 Gy, 2 Gy, 2,5 Gy, 2,8 Gy, 3 Gy, 3,2 Gy, 3,5 Gy, 3,8 Gy, 4 Gy, 4,2 Gy, ou 4,5 Gy), preferivelmente 1-2 Gy (por exemplo, 1,5-2 Gy). A dose diaria de radia^ao deveria ser suficiente para induzir destrui^ao das celulas alvo. Se prolongado durante um periodo, a radia^ao preferivelmente nao e administrada diariamente, desse modo permitindo o animal descansar e os efeitos da terapia serem percebidos. Por exemplo, desejavelmente a radia^ao e administrada em 5 dias consecutivos, e nao administrada em 2 dias, durante cada semana de tratamento, desse modo permitindo 2 dias de descanso por semana. Porem, a radia^ao pode ser administrada 1 dia/semana, 2 dias/semana, 3 dias/semana, 4 dias/semana, 5 dias/semana, 6 dias/semana, ou todos o 7 dias/semana, dependendo da resposta do animal e qualquer efeito colateral potencial. A terapia de radia^ao pode ser iniciada qualquer a hora no periodo terapeutico. Preferivelmente, a radia^ao e iniciada na semana 1 ou semana 2, e e administrada durante a duraqao restante do periodo terapeutico. Por exemplo, a radia^ao e administrada nas semanas 1-6 ou nas semanas 2-6 de um periodo terapeutico que compreende 6 semanas para tratar, por exemplo, um tumor solido. Alternativamente, a radia^ao e administrada nas semanas 1-5 ou semanas 2-5 de um periodo terapeutico que compreende 5 semanas. Estes horarios de administragao de radioterapia exemplares nao sao pretendidos, porem, limitar a presente invengao.

[0119] Os agentes terapeuticos antimicrobianos tambem podem ser usados como agentes terapeuticos na presente invengao. Qualquer agente que possa matar, inibir, ou de outro modo atenuar a fun^ao de organismos microbianos pode ser usado, como tambem qualquer agente contemplado para ter tais atividades. Os agentes antimicrobianos incluem, porem nao estao limitados a, antibioticos naturais e sinteticos, anticorpos, proteinas inibidoras (por exemplo, defensinas), acidos nucleicos de anti-sentido, agentes de rompimento de membrana e similares, usados sozinhos ou em combinagao. Realmente, qualquer tipo de antibiotico pode ser usado incluindo, porem nao limitado a, agentes antibacterianos, agentes antivirais, agentes antifungicos, e similares.

[0120] Em algumas modalidades da presente invengao, um composto de Formula II e administrado e um ou mais agentes terapeuticos ou agentes anti-cancer a um animal sob uma ou mais das seguintes condigoes: em periodicidades diferentes, em dura^oes diferentes, em concentrates diferentes, atraves de rotinas de administra^ao diferentes, etc. Em algumas modalidades, o composto e administrado antes do agente anti-cancer ou terapeutico, por exemplo, 0,5, 1, 2 3, 4, 5, 10, 12, ou 18 horas, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 dias, 1, 2, 3, ou 4 semanas antes da administra^ao do agente terapeutico ou anti-cancer. Em algumas modalidades, o composto e administrado apos o agente terapeutico ou anti-cancer, por exemplo, 0,5, 1, 2 3, 4, 5, 10, 12, ou 18 horas, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 dias, 1, 2, 3, ou 4 semanas apos a administra^ao do agente de anti-cancer. Em algumas modalidades, o composto e o agente terapeutico ou anti-cancer sao administrados simultaneamente porem em horarios diferentes, por exemplo, o composto e administrado diariamente ao mesmo tempo em que o agente terapeutico ou anti-cancer e administrado uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada tres semanas, ou uma vez a cada quatro semanas. Em outras modalidades, o composto e administrado uma vez por semana ao mesmo tempo em que o agente terapeutico ou anti-cancer e administrado diariamente, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada tres semanas, ou uma vez a cada quatro semanas.

[0121] As composiqoes no escopo desta invengao incluem todas as composiqoes em que os compostos da presente invengao sao contidos em uma quantidade que e efetiva para alcanqar seu proposito pretendido. Ao mesmo tempo em que necessidades individuais variam, a determinaqao de faixas ideais de quantidades efetivas de cada componente esta dentro da capacidade da tecnica. Tipicamente, os compostos podem ser administrados a mamiferos, por exemplo, humanos, oralmente em uma dose de 0,0025 a 50 mg/kg, ou uma quantidade equivalente do sal farmaceuticamente aceitavel deste, por dia do peso corporeo do mam^fero que e tratado para disturbios responsivos para induqao de apoptose. Preferivelmente, cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg sao administrados para tratar oralmente, melhorar, ou prevenir tal disturbio. Para injegao intramuscular, a dose e geralmente acima da meia dose oral. Por exemplo, uma dose intramuscular adequada seria cerca de 0,0025 a cerca de 25 mg/kg, e preferivelmente, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg.

[0122] A dose oral de unidade pode compreender de cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg, preferivelmente cerca de 0,1 a cerca de 100 mg do composto. A dose de unidade pode ser administrada uma ou mais vezes diariamente como um ou mais comprimidos ou capsulas cada contendo de cerca de 0,1 a cerca de 10, convenientemente cerca de 0,25 a 50 mg do composto ou seus solvatos.

[0123] O composto pode estar presente em uma concentragao de cerca de 0,01 a 100 mg por grama de portador em uma formulaqao topica. Em uma modalidade preferida, o composto esta presente em uma concentraqao de cerca de 0,07-1,0 mg/ml, mais preferivelmente, cerca de 0,1-0,5 mg/ml, preferivelmente, cerca de 0,4 mg/ml.

[0124] Alem de administrar o composto como uma substancia quimica bruta, os compostos da invengao podem ser administrados como parte de uma preparagao farmaceutica que contem portadores farmaceuticamente aceitaveis adequados que compreendem excipientes e auxiliares que facilitam o processo dos compostos em prepara^oes que podem ser usadas farmaceuticamente. Preferivelmente, as prepara^oes, particularmente aquelas prepara^oes que podem ser administradas oralmente ou topicamente e que podem ser usadas para o tipo preferido de administra^ao, tal como comprimidos, drageas, pastilhas de libera^ao lenta e capsulas, enxaguantes bucais e antissepticos bucais, geis, suspensoes Hquidas, enxaguantes de cabelo, geis de cabelo, xampus e tambem prepara^oes que podem ser administradas retalmente, tal como supositorios, como tambem solugoes adequadas para administra^ao atraves de infusao intravenosa, inje^ao, topicamente ou oralmente, contendo de cerca de 0,01 a 99 por cento, preferivelmente de cerca de 0,25 a 75 por cento de composto(s) ativo, junto com o excipiente.

[0125] As composigoes farmaceuticas da invengao podem ser administradas a qualquer animal que possa experimentar os efeitos beneficos dos compostos da invengao. Em primeiro lugar entre tais animais estao mam^feros, por exemplo, humanos, embora nao seja pretendido que a invengao seja desse modo limitada. Outros animais incluem animais veterinarios (vacas, ovelha, porcos, cavalos, cachorros, gatos e similares).

[0126] Os compostos e composigoes farmaceuticas destes podem ser administrados por qualquer meio que alcance seu proposito pretendido. Por exemplo, a administra^ao pode ser rotinas parenterais, subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdermica, bucal, intratecal, intracraniana, intranasal ou topicas. Alternativamente, ou simultaneamente, a administra^ao pode ser por rotina oral. A dosagem administrada sera dependente da idade, saude, e peso do recipiente, tipo de tratamento simultaneo, se algum, frequencia de tratamento, e da natureza do efeito desejado.

[0127] As preparaqoes farmaceuticas da presente invengao sao fabricadas de uma maneira que e conhecida, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, granulaqao, fabricaqao de dragea, dissoluqao, ou de liofilizaqao. Deste modo, as preparaqoes farmaceuticas para uso oral podem ser obtidas combinando os compostos ativos com excipientes solidos, opcionalmente moendo a mistura resultante e processando a mistura de granulos, apos adicionar auxiliares adequados, se desejado ou necessario, para obter comprimidos ou drageas de nucleo.

[0128] Os excipientes adequados sao, em particular, cargas tal como sacandeos, por exemplo, lactose ou sacarose, manitol ou sorbitol, preparaqoes de celulose e/ou fosfato de calcio, por exemplo, fosfato de tricalcio ou fosfato de hidrogenio de calcio, como tambem aglutinantes tal como pasta de amido, usando, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sodio, e/ou polivinil pirrolidona. Se desejado, ao mesmo tempo em que os agentes de desintegraqao podem ser adicionados como os amidos mencionados acima e tambem carboximetil-amido, polivinil pirrolidona reticulado, agar, ou acido algmico ou um sal destes, tal como alginato de sodio. Os auxiliares sao, acima de tudo, lubrificantes e agentes de regulaqao de fluxo, por exemplo, sHica, talco, acido estearico ou sal destes, tal como estearato de magnesio ou estearato de calcio, e/ou polietileno glicol. Os nucleos de drageas sao fornecidos com revestimentos adequados que, se desejado, sao resistentes aos sucos gastricos. Para este proposito, podem ser usadas soluqoes de sacandeo concentradas que podem opcionalmente conter goma arabica, talco, polivinil pirrolidona, polietileno glicol e/ou dioxido de titanio, soluqoes de laca e solventes organicos adequados ou misturas de solvente. Para produzir revestimentos resistentes aos sucos gastricos, soluqoes de preparagao de celulose adequadas tal como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetil-celulose, sao usadas. Materias corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimento de dragea, por exemplo, para identificaqao ou para caracterizar combinaqoes de doses do composto ativo.

[0129] Outras preparaqoes farmaceuticas que podem ser usadas oralmente incluem capsulas de liberaqao controlada feitas de gelatina, como tambem capsulas macias, seladas feitas de gelatina e um plastificante tal como glicerol ou sorbitol. As capsulas de liberaqao controlada podem conter os compostos ativos na forma de granulos que podem ser misturados com carga tal como lactose, aglutinantes tal como amidos, e/ou lubrificantes tal como talco ou estearato de magnesio e, opcionalmente, estabilizadores. Em capsulas macias, os compostos ativos sao preferivelmente dissolvidos ou suspensos em Hquidos adequados tais como oleos graxos, ou oleo de parafina. Alem disso, podem ser adicionados estabilizadores.

[0130] Possiveis preparaqoes farmaceuticas que podem ser usadas retalmente incluem, por exemplo, supositorios que consistem em uma combinaqao de um ou mais dos compostos ativos com uma base de supositorio. As bases de supositorio adequadas sao, por exemplo, triglicendeos naturais ou sinteticos, ou hidrocarbonetos de parafina. Alem disso, tambem e possivel usar capsulas de gelatina retais que consistem em uma combinaqao dos compostos ativos com uma base. Por exemplo, possiveis materiais basicos incluem triglicendeos Hquidos, polietileno glicol, ou hidrocarbonetos de parafina.

[0131] As formulaqoes adequadas para administraqao parenteral incluem soluqoes aquosas dos compostos ativos em forma soluvel em agua, por exemplo, sais e soluqoes alcalinas soluvel em agua. Alem disso, as suspensoes dos compostos ativos como suspensoes de injeqao oleosas apropriadas podem ser administradas. Os solventes ou vefculos lipofHicos adequados incluem oleos graxos, por exemplo, oleo de gergelim, ou esteres de acido graxo sinteticos, por exemplo, oleato de etila ou triglicendeos ou polietileno glicol-400. As suspensoes de inje^ao aquosa que podem conter substancias que aumentam a viscosidade da suspensao incluem, por exemplo, celulose de carboximetila de sodio, sorbitol, e/ou dextrana. Opcionalmente, a suspensao tambem pode conter estabilizadores.

[0132] As composigoes topicas desta invengao sao preferivelmente formuladas como oleos, cremes, locoes, unguentos e similares por escolha de vefculos apropriados. Os portadores adequados incluem oleos vegetais ou minerais, petrolato branco (parafina macia branca), oleos graxos de cadeia ramificada, gorduras animais e alcool de peso molecular elevado (maior que C 12). Os vefculos preferidos sao aqueles nos quais o ingrediente ativo e soluvel. Tambem podem ser incluidos emulsificantes, estabilizadores, umectantes e antioxidantes como tambem agentes que dao cor ou fragrancia, se desejado. Adicionalmente, podem ser empregados real^adores de penetra^ao transdermica nestas formulates topicas. Exemplos de tais real^adores podem ser encontrados nas Patentes U.S. Nos. 3.989.816 e 4.444.762.

[0133] Os cremes sao preferivelmente formulados de uma mistura de oleo mineral, cera de abelha auto-emulsificante e agua na qual se mistura o ingrediente ativo, dissolvido em uma quantidade pequena de um oleo tal como oleo de amendoa, e misturado. Um exemplo ttpico de um tal creme e um que inclui cerca de 40 partes de agua, cerca de 20 partes de cera de abelha, cerca de 40 partes de oleo mineral e cerca de 1 parte de oleo de amendoa.

[0134] Os unguentos podem ser formulados misturando uma solugao do ingrediente ativo em um oleo vegetal tal como oleo de amendoa com parafina macia morna e permitindo a mistura esfriar. Um exemplo Upico de um tal unguento e um que inclui cerca de 30% de oleo de amendoa e cerca de 70% de parafina macia branca em peso.

[0135] As lopoes podem ser preparadas convenientemente dissolvendo o ingrediente ativo, em um alcool de peso molecular elevado adequado tal como propileno glicol ou polietileno glicol.

[0136] Os exemplos seguintes sao ilustrativos, porem nao limitantes, do metodo e composipoes da presente invenção. Outras modificapoes adequadas e adaptapoes da variedade de condipoes e parametros regularmente encontrados na terapia clmica e que sao obvios para aqueles versados na tecnica estao dentro do espmto e escopo da invenção.

EXEMPLO 1

[0137] Smtese de Mimeticos Bivalentes de Smac

[0138] Metodos Gerais: espectros de RMN foram adquiridos em uma frequencia de proton de 300 MHz. Os desvios quimicos 1H sao reportados com Me4Si (0,00 ppm), CHCl3 (7,26 ppm), CD2HOD (3,31 ppm), ou DHO (4,79 ppm) como padroes internos. Os desvios quimicos 13C sao reportados com CDCh (77,00 ppm), CD3OD (49,00 ppm), ou 1,4-dioxano (67,16 ppm) como padroes internos. As rotapoes opticas foram medidas em temperatura ambiente.

[0139] Procedimento Geral A (condensapao): A uma solupao dos dois substratos em CH2Cl2 (20 mg/mL para o substrato menor) foi adicionado EDC (1,1 eq por grupo amino), HOBt (1,1 eq por grupo amino) e amina de N,N-diisopropiletila (4 eq por grupo amino) em 0oC com agitapao. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante oito horas e entao foi condensada. O res^duo foi purificado atraves de cromatografia para produzir o produto.

[0140] Procedimento geral B (substancia quimica clique): A uma solupao de CuSO4 (10 mg/mL) foi adicionado L-ascorbato de (+)- sodio (2 eq). A mistura foi agitada ate que a cor ficasse amarela luminosa. A uma solupao dos dois substratos em acetonotrila ou 2-metilapropanol (20 mg/mL para o substrato menor) foi adicionada a mistura pre-feita de L-ascorbato de CuSO4-sodio (0,1 eq de CUSO4 por 1 eq do substrato menor). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e entao extraida com diclorometano tres vezes. A camada organica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e condensada. O res^duo foi purificado atraves de cromatografia para produzir o produto.

[0141] Procedimento geral C (desprote^ao de Boc): A uma solugao do substrato em metanol (20 mg/mL) foi adicionada uma solugao de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 10-20 eq por Boc). A solugao foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e entao condensada para produzir o produto.

EXEMPLO 2

[0142] Sintese de DQ-24, SH-143, SH-155 e SH-142

[0143] Os Compostos DQ-24, SH-143, SH-155 e SH-142 foram sintetizados de acordo com Esquema I. Esquema I

[0144] Reagentes e condigoes: (a) i. anidrido trifluoroacetico, Et3N, CH2CI2. temperatura ambiente: ii. NaHCO3. MeOH. 95%; (b) NaH. brometo de propargila, DMF, 92%; (c) i. MsCl, Et3N; ii. NaN3, DMF, 100oC, 85% alem das duas etapas; (d) i. 3. CuSO4, (+)-L-ascorbato de sodio, CH3CN-H2O 3:1; ii. 2N de LiOH, 1,4-dioxana- H2O 1:1, 74% alem das duas etapas: (e) i. NaH. 2-eter de bromoetila de benzila, ii. 10% de Pd-C, H2, MeOH; iii. MsCl. Et3N; iv. NaN3. DMF. 65% alem das quatro etapas; (f) i. 3. CuSO4. L-ascorbate de (+)-sodio, CH3CN-H2O 3:1; ii. 2N de LiOH, 1,4-dioxana-H2O 1:1, 72% alem das duas etapas: (g) eter de propargila (5 eq), CuSO4. L-ascorbato de (+)-sodio. CH3CN-H2O 3:1. 69%; (h) i. 8. CuSO4, L-ascorbato de (+)-s6dio. CH3CN-H2O 3:1, ii. 4N de HCl em 1,4-dioxana. MeOH. 95%: (i) NaH. brometo de propargila. DMF. 82%; (j) i. 8 (2,2 eq), CuSO4. (+)-L-ascorbato de sodio, CH3CN-H2O 3:1, ii. 4N de HCl em 1,4-dioxano, MeOH. 62% alem das duas etapas.

[0145] A proteqao seletiva do grupo amino em L-fenilaglicinol 1 com anidrido trifluoroacetico produziu um alcool 2. A alquila^ao de 2 com brometo de propargila produziu uma alcina 3. A reagao de 2 com cloreto de metanossulfonila seguido por substitui^ao do mesilato resultante com NaN3 forneceu uma azida 4. A cicloadi^ao de 3 e 4 sob cataliza^ao de CuSO4-(+)-sodio-L-ascorbate seguido por remogao dos grupos de acetila de trifluoro proporcionou uma diamina 5.

[0146] A alquila^ao de 2 com eter de 2-bromoetila de benzila seguido por hidrolise do grupo de proteqao de benzila forneceu um alcool. A reagao deste alcool com cloreto de metanossulfonila seguido por substitui^ao do mesilato resultante com NaN3 forneceu azida 6. A cicloadi^ao de 6 com 3 sob catalisa^ao de CuSO4-(+)- sodio-L-ascorbato seguido por remogao dos grupos acetila de trifluoro proporcionou uma diamina 7.

[0147] O Composto 8 foi sintetizado de acordo com nosso metodo previamente informado (Sun e outros, Tetrahedron Letters, 46:7015 (2005)). A cicloadi^ao de composto 8 com quantidade excessiva de eter de propargila (5-10 eq) produziu uma alcina 9. A cicloadi^ao de 9 e 8 sob catalisa^ao de CuSO4-(+)-sodio- L-ascorbato seguido por remogao dos Grupos de proteqao de Boc proporcionou uma diamina 10.

[0148] O Composto 11 foi sintetizado de acordo com nosso metodo previamente informado (Sun e outros. Tetrahedron Letters, 46:7015 (2005)). A alquila^ao de 11 com brometo de propargila produziu uma alcina 12. A cicloadi^ao de 2,2 eq de 8 com 1 eq de 12 sob catalisa^ao de CuSO4-(+)-sodio-L-ascorbato seguido por remogao dos grupos de proteqao de Boc proporcionou uma diamina 13.

[0149] Reagentes e condigoes: (a) 10% de Pd-C, MeOH, H2, 100%; (b) i. diamina, EDC, HOBt, amina de N,N-diisopropiletila, CH2Cl2; ii. 4N de HCl em 1,4- dioxano. MeOH; iii. Alanina de L-N-Boc-N-metila, EDCl HOBt, amina de N,N- diisopropiletila, CH2Cl2; iv. 4N de HCl em 1,4-dioxano.

[0150] O Composto 14 pode ser sintetizado de acordo com os metodos reportados na literatura (Duggan e outros, Org. Biomol. Chem., 3:2287 (2005)) (Esquema II). A redu^ao da ligagao dupla C-C e hidrolise do ester de benzila no composto 14 produziram um acido 15. A condensa^ao de 2,2 eq de 15 com as diaminas anteriores respectivamente seguido por remogao dos grupos de prote^ao de Boc produziu quatro sais de amonio. A condensa^ao destes sais com alanina de L-N-Boc-N-metila respectivamente seguido por desprote^ao dos grupos de prote^ao de Boc proporcionou os mimeticos de Smac bivalentes DQ-24, SH-143, SH-142 e SH-155. A eficiencia do esquema sintetico para cada composto e mostrada na Tabela 2.

[0151] 1H NMR (300 MHz, CDCb): 8 7,50 (s, 1H), 7,38-7,20 (m, 3H), 7,287,20 (m, 2H), 7,26-7,05 (m, 5H), 4,98-4,75 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,50 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): 8 143,78, 133,54, 132,53, 130,26, 129,97, 129,70, 129,62, 127,47, 127,10, 126,40, 69,89, 63,23, 54,67, 54,60, 52,40.

[0152] 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8 7,59 (s, 1H), 7,32-7,22 (m, 3H), 7,227,13 (m, 5H), 7,12-7,05 (m, 2H), 4,55-4,29 (m, 6H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,75-3,56 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): 8 143,51, 133,88, 133,63, 129,83, 129,61, 129,52, 129,38, 127,36, 127,32, 125,59, 70,89, 70,20, 69,25, 63,42, 54,62, 54,39, 50,49.

[0153] 1H NMR (300 HMz, CDCl3): 8 7,55 (s, 1H), 7,40-7,08 (m, 9H), 5,90 (brs, 1H), 5,24 (brs, 1H), 4,74 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,96 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,43 (brs, 9H); 13C NMR (75 HMz, CDCI3): 5 154,93, 144,26, 141,98, 140,15, 139,04, 128,54, 128,50, 127,36, 127,22, 127,07, 122,56, 79,67, 79,16, 74,89, 62,91, 58,06, 57,37, 49,37, 31,94, 31,44, 28,25.

[0154] 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,52 (s, 2H), 7,38-7,12 (m, 10H), 7,086,99 (m, 4H), 6,92-6,79 (m, 4H), 5,42 (s, 2H), 4,40 (s, 4H), 4,02 (m, 4H), 2,18 (m, 4H), 1,78 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): 5 144,10, 139,59, 137,31, 132,04, 131,80, 131,72, 129,70, 129,64, 127,47, 65,29, 60,60, 52,51, 34,08, 33,18.

[0155] 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,40-7,18 (m, 5H), 7,15 (brs, 4H), 6,45 (brs, 1H), 4,24 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,72 (dd, J = 8,9, 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,04 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,43 (brs, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): 5 155,17, 140,92, 139,85, 136,99, 128,76, 128,53, 128,40, 128,22, 127,22, 80,68, 80,58, 79,86, 74,19, 70,26, 69,16, 58,01, 34,75, 31,79, 30,99, 28,23.

[0156] 1H NMR (300 MHz, D2O): 5 7,50 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,23-7,03 (m, 17H), 6,99-6,92 (m, 6H), 6,80-6,68 (m, 4H), 5,38 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 4,08 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,17 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,11 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,78-1,62 (m, 2H), 1,48-1,35 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, D2O): 5 163,46, 162,99, 144,04, 143,16, 141,81, 141,56, 137,61, 137,05, 134,70, 129,75, 129,64, 129,57, 129,54, 129,41, 129,28, 127,64, 127,45, 127,28, 127,16, 126,49, 125,00, 118,54, 114,67, 68,4, 65,33, 62,55, 58,06, 50,20, 49,98, 40,52, 31,70, 31,60, 30,98, 30,67, 30,42, 29,96.

[0157] 1H NMR (300 MHz, D2O): 5 7,77 (s, 1H), 7,78-7,21 (m, 10H), 5,32 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,75-4,56 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 4,17 (m, 3H), 3,79 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,25-1,80 (m, 4H), 1,79-1,61 (m, 7H), 1,60-1,45 (m, 9H), 1,40-1,38 (m, 4H), 1,37 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, D2O): 5 173,82, 173,65, 172,34, 172,29, 144,94, 138,64, 137,46, 129,41, 129,25, 128,87, 128,23, 126,91, 126,88, 125,73, 72,14, 63,14, 62,15, 61,16, 60,96, 57,28, 54,14, 53,64, 53,34, 51,10, 35,94, 32,94, 32,33, 31,31, 27,95, 25,86, 21,99, 15,60.

[0158] 1H NMR (300 MHz, D2O): 5 7,50 (s, 1H), 7,30-7,08 (m, 10H), 4,954,80 (m, 3H), 4,75 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,32-4,10 (m, 4H), 4,35-4,08 (m, 4H), 3,66-3,50 (m, 4H), 2,55 (s, 6H), 2,22-1,43 (m, 24H), 1,39 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, D2O): 5 173,71, 172,30, 169,52, 143,92, 138,73, 129,07, 128,18, 126,96, 125,53, 72,87, 72,32, 68,99, 63,36, 62,21, 62,14, 61,05, 57,20, 53,40, 53,24, 51,14, 50,42, 35,96, 32,99, 32,32, 31,32, 27,89, 25,08, 21,94, 15,63.

[0159] 1H NMR (300 MHz, D2O): 5 7,29 (s, 2H), 7,10-6,92 (m, 10H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 6,58 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 5,78 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,38 (s, 4H), 4,22 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,95-3,73 (m, 6H), 2,55 (s, 6H), 2,21-1,28 (m, 36H); 13C NMR (75 MHz, D2O): 5 179,33, 172,64, 172,07, 144,32, 141,56, 140,08, 139,74, 129,15, 127,99, 127,69, 127,53, 124,85, 63,13, 62,04, 61,01, 57,48, 57,30, 51,12, 49,98, 36,03, 33,27, 32,47, 31,77, 31,44, 31,22, 27,87, 25,25, 21,99, 15,78.

[0160] 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,92 (brd, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (brd, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,45-7,06 (m, 28H), 6,21 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,90 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,33 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 4,20 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,49 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 8H), 2,38 (s, 6H), 2,30-1,35 (m, 28H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): 5 174,16, 172,05, 169,69, 145,37, 141,64, 140,60, 139,70, 139,15, 139,11, 128,60, 128,56, 128,50, 127,59, 127,47, 127,32, 127,29, 127,27, 127,02, 122,22, 121,52, 69,87, 66,39, 64,35, 60,15, 59,75, 59,18, 56,78, 53,41, 49,41, 49,26, 42,65, 36,71, 35,97, 35,12, 32,03, 31,59, 31,55, 31,09, 24,91, 24,06, 23,20, 19,44.

EXEMPLO 3

[0161] Smtese de SH-156, SH-158, SH-159, SH-164, SH-165, SH-166 e SH- 167

[0162] Compostos SH-156, SH-158, SH-159, SH-164, SH-165, SH-166 e SH-167 foram sintetizados de acordo com Esquema III. Esquema III

[0163] Reagentes e condigoes: (a) i. 17, EDC, HOBt, amina de N,N- diisopropiletila, CH2Cl2; ii. 4 N de HCI em 1,4-dioxana, MeOH; iii. Alanina de L-N- Boc-N-metila, EDC, HOBt, CH2CI2, 78% alem das tres etapas; (b) i. diazida, CuSO4, L-ascorbato de (+)-sodio, t-BuOH-H2O 3:1, ii. 4N de HCI em 1,4-dioxana, MeOH.

[0164] A amina quiral 17 pode ser preparada de acordo com metodos relatados na literatura de composto 16 [Messina, e outros, Org. Chem., 64:3767 (1999)]. A condensagao de acido 15 com amina quiral 17 seguido por desprotegao do grupo de protegao de Boc com HCl em metanol produziu um sal de amonio. A condensagao deste sal com alanina de L-N-Boc-N-metil fornece intermediario 18. A cicloadigao de 18 com diazida correspondente sob a catalisagao de CuSO4-(+)- sodio-L-ascorbato respectivamente seguido por desprotegao do grupo de protegao de Boc produziu mimeticos de Smac bivalentes SH-156, SH-158, SH-159, SH-164, SH-165, SH-166 e SH-167. A eficiencia do esquema sintetico para cada composto e mostrada na Tabela 3.

[0165] 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,75 (brd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,38-7,23 (m, 3H), 6,90 (brs, 1H), 5,95 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,64 (dd, J = 8,4, 6,2 Hz, 1H), 4,60 (brm, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,20-1,70 (m, 5H), 1,51 (brs, 9H), 1,56-1,05 (m, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): 5 171,99, 170,95, 169,73, 138,96, 129,03, 128,55, 127,53, 82,13, 73,25, 60,03, 59,47, 50,32, 45,21, 36,94, 36,30, 32,36, 30,48, 28,80, 25,29, 24,42, 23,45, 14,16.

[0166] 1H NMR (300 MHz, D2O): 8 7,58 (s, 2H), 7,29-7,13 (m, 10H), 6,08 (s, 2H), 4,70 (m, 2H), 4,38 (m, 4H), 4,27 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,58 (s, 6H), 2,25-1,48 (m, 22H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,39 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, D2O): 8 173,36, 172,32, 169,56, 148,12, 139,21, 129,32, 128,54, 127,40, 124,51, 69,98, 69,75, 68,97, 62,07, 61,07, 57,20, 51,13, 50,46, 50,41, 35,94, 33,01, 32,35, 31,31, 27,81, 25,07, 21,92, 15,63.

[0167] 1H NMR (300 MHz, D2O): 8 7,56 (s, 2H), 7,29-7,13 (m, 10H), 6,05 (s, 2H), 4,70 (m, 2H), 4,38-4,14 (m, 8H), 3,85 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,35 (s, 4H), 2,55 (s, 6H), 2,22-1,45 (m, 22H), 1,42 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,40 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, D2O): 8 173,31, 172,28, 169,54, 148,15, 139,23, 129,30, 128,53, 127,38, 124,45, 69,85, 68,90, 62,05, 61,05, 57,20, 51,12, 50,39, 35,93, 33,03, 32,34, 31,32, 27,78, 25,07, 21,93, 15,63.

[0168] 1H NMR (300 MHz, D2O): 8 7,51 (s, 2H), 7,28-7,04 (m, 10H), 6,04 (s, 2H), 4,70 (m, 2H), 4,39-4,15 (m, 8H), 3,82 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 2,56 (s, 6H), 2,201,45 (m, 22H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,38 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, D2O): 8 173,28, 172,22, 169,52, 148,14, 139,30, 129,31, 128,48, 127,33, 124,36, 68,99, 62,04, 61,06, 57,21, 51,10, 50,42, 50,35, 35,93, 33,06, 32,35, 31,32, 27,81, 25,09, 21,93, 15,64.

[0169] 1H NMR (300 MHz, D2O): 5 7,40 (s, 2H), 7,15-6,85 (m, 10H), 6,65 (s, 4H), 6,08 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,92-3,74 (m, 6H), 2,84 (m, 4H), 2,54 (s, 6H), 2,28-1,04 (m, 38H); 13C NMR (75 MHz, D2O): 5 172,24, 171,83, 169,34, 148,50, 139,56, 139,41, 129,07, 128,53, 127,43, 122,92, 61,70, 60,72, 57,20, 51,23, 50,86, 50,15, 36,08, 34,96, 34,64, 31,34, 29,61, 28,63, 28,57, 28,20, 27,60, 25,20, 15,71.

[0170] 1H NMR (300 MHz, D2O): 5 7,55 (s, 2H), 7,19-7,05 (m, 10H), 6,85 (s, 4H), 5,98 (s, 2H), 5,15 (s, 4H), 4,65 (m, 2H), 4,25 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 2,54 (s, 6H), 2,12-1,20 (m, 30H); 13C NMR (75 MHz, D2O): 5 173,04, 172,16, 169,49, 148,55, 139,08, 135,38, 129,27, 128,82, 128,51, 127,40, 123,90, 62,92, 60,92, 57,19, 53,62, 51,05, 50,39, 35,88, 33,05, 32,28, 31,32, 27,66, 25,06, 21,91, 15,64.

[0171] 1H NMR (300 MHz, D2O): 5 7,59 (s, 2H), 7,28-7,10 (m, 10H), 6,02 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,22-4,08 (m, 6H), 3,82 (m, 2H), 2,53 (s, 6H), 2,201,42 (m, 26H), 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,35 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, D2O): 5 173,35, 172,29, 169,53, 148,20, 139,07, 129,31, 128,54, 127,36, 124,06, 62,05, 61,03, 57,19, 51,11, 50,32, 50,05, 35,92, 33,02, 32,33, 31,31, 27,76, 26,68, 25,06, 21,93, 15,63.

[0172] 1H NMR (300 MHz, D2O): 5 7.62 (s, 2H), 7,28-7,12 (m, 10H), 6,07 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,30 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,25-4,10 (m, 6H), 3,84 (m, 2H), 2,55 (s, 6H), 2,23-1,95 (m, 4H), 1,95-1,45 (m, 22H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,35 (m, 2H), 1,05-0,85 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz, D2O): 5 173,33, 172,28, 169,55, 148,22, 139,18, 129,30, 128,54, 127,43, 123,96, 62,04, 61,02, 57,18, 51,10, 50,72, 50,44, 35,94, 33,03, 32,34, 31,32, 29,35, 27,86, 25,40, 25,09, 21,90, 15,64.

EXEMPLO 4

[0173] SFntese de SH-153 e SH-172

[0174] Os compostos SH-153 e SH-172 foram sintetizados de acordo com os Esquemas IV e V.Esquema IV

[0175] Reagentes e condigoes: (a) 9-BBN, THF, entao H2O2 (35% em agua), 3N de NaOH; (b) periodinano de Dess-Martin, CH2Cl2, produto para 20 33%, produto para 21 62%; (c) periodinano de Dess-Martin, CH2Cl2, 96%; (d) NaBH3CN, MeOH, H2SO4 (cata.), 94%.

[0176] A boroidrogenagao da ligagao dupla C-C no composto 14 por tratamento com 9-BBN seguido por oxidagao do borane resultante por H2O2 alcalino produziu uma mistura de quatro alcoois. O alcool 19 pode ser separado dos outros tres isomeros por cromatografia e sua estrutura foi confirmada por analise de raios X. A oxidagao da mistura dos outros tres isomeros por periodinano de Dess-Martin produziu duas cetonas 20 e 21 que podem ser separadas atraves de cromatografia. A redugao de cetona 20 por NaBHaCN na presenga de uma quantidade catalftica de H2SO4 forneceu alcool 22 como um unico isomero. A oxidagao de alcool 19 por periodinano de Dess-Martin tambem produziu cetona 20, desse modo a estrutura de alcool 22 tambem foi confirmada.Esquema V:

[0177] Reagentes e condigoes: (a) i. 10% de Pd-C1 H2, MeOH; ii. (R)-(-)- 1,2,3,4-tetraidro-1-naftilamina, EDC, HOBt, amina de N,N-diisopropiletila, CH2Cl2; iii. MsCl, amina de N,N-diisopropiletila, CH2Cl2; iv. NaN3, DMF; (b) eter de propargila (5 eq), CuSO4, L-ascorbato de (+)-sodio, AcCN:NBuOH:H2O 2:2:1, temperatura ambiente; (c) 23 ou 24, CuSO4, L-ascorbato de (+)-sodio, f-BuOH:H2O 1:1, temperatura ambiente; (d) i. 4N de HCl em 1,4-dioxana, MeOH, ii. Alanina de L-N-Boc-N-metila, EDC, HOBt, N,N-amina de diisopropiletila, CH2Cl2; iii. 4N de HCl em 1,4-dioxano, MeOH.

[0178] A hidrolise dos esteres de benzila em 19 e 22 seguida por condensa^ao do acido resultante com (R)-(-)-l,2,3,4-tetraidro-l-naftilamine produziu duas amidas (Esquema V). A reagao destas duas amidas com cloreto de metanossulfonila seguido por substitui^ao dos dois mesilatos resultantes com NaN3 forneceu duas azidas 23 e 24. A cicloadi^ao destas duas azidas com quantidade excessivo de eter de propargila sob catalisa^ao de CuSO4-(+)-s6dio-L-ascorbato produziu duas alcinas 25 e 26. A cicloadi^ao de 23 e 24 com estas duas alcinas forneceu compostos respectivamente 27 e 28. A remopao dos grupos de prote^ao de Boc nestes dois compostos seguida por condensa^ao com alanina de L-N-Boc-N- metila produziu duas amidas. A remopao dos grupos de prote^ao de Boc nestas duas amidas produziu SH-153 e SH-172, respectivamente.

[0179] A uma solugao de composto 14 (1,25 g, 3 mmol) em 50 mL de THF seco foram adicionados 9 mL de solugao de 9-BBN (0,5 M em THF, 4,5 mmol). Apos a solugao ter sido refluxada durante 12 h, 1,5 mL de 3M de solugao de NaOH e 2 mL de solugao de H2O2 (35% em agua) foram adicionados em gotas a 0oC. Apos aquecer em temperatura ambiente e agitar durante 2 h, a mistura foi extraida com acetato de etila por tres vezes. A camada organica combinada foi secada em Na2SO4 e em seguida condensada. O res^duo foi purificado atraves de cromatografia para produzir o composto 19 (330 mg, 25%) e uma mistura de tres outros isomeros (580 mg, 45%).

[0180] Dados quimicos para composto 19: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 6 7,40-7,28 (m, 5H), 5,43 (brd, J = 7,8 Hz, 1H), 5,28, 5,18 (ABq, J = Hz, 2H), 4,67 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 2,45-1,60 (m, 10H), 1,38 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): 6 172,38, 170,83, 155,13, 135,39, 128,58, 128,40, 128,34, 79,70, 70,63, 67,14, 60,13, 56,16, 50,70, 45,22, 32,67, 31,70, 28,35, 27,34.

[0181] A uma solupao da mistura de tres isomeros obtida acima (570 mg, 1,3 mmoI) em 15 mL de CH2CI2 foi adicionado o periodinano de Dess-Martin (660 mmoI, 1,56 mmol) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada a mesma temperatura durante 2 h e entao foi condensada. O res^duo foi purificado atraves de cromatografia para produzir o omposto 20 (160 mg, 28%) e 21 (330 mg, 58%). O Composto 19 pode ser oxidado para Composto 20 no mesmo metodo.

[0182] Dados quimicos para composto 20: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 6 7,40-7,28 (m, 5H), 5,42 (brd, J = 8,2 Hz, 1H), 5,28, 5,18 (ABq, J = 12,2 Hz, 2H), 4,62 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,02 (t, 1H), 2,50-1,98 (m, 8H), 1,83 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,38 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 6 211,37, 172,20, 170,94, 154,92, 135,23, 128,56, 128,41, 128,22, 79,81, 67,17, 60,53, 56,06, 53,39, 52,88, 36,79, 32,36, 30,18, 28,22, 27,00.

[0183] Dados quimicos para composto 21: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 6 7,40-7,20 (m, 5H), 5,49 (brd, J = 7,7 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,52 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,08 (dd, J = 12,7, 4,5 Hz, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,36-1,72 (m, 6H), 1,43 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 6 207,72, 170,93,170,15, 154,74, 135,58, 128,37, 128,30, 128,14, 80,00, 66,67, 60,10, 59,74, 52,13, 48,52, 39,65, 34,18, 32,36, 28,21, 26,90.

[0184] A uma solugao do composto 20 (160 mg, 0,37 mmol) em 15 mL de metanol foi adicionado NaBH3CN (120 mg, 1,9 mmol) e 3 gotas de H2SO4 (98%) em -15oC. Apos agitagao na mesma temperatura durante 4 h, 10 mL de agua foram adicionados e a mistura foi extraida com acetato de etila (30 mL x 4). As camadas organicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e em seguida foram condensadas. O res^duo foi purificado atraves de cromatografia para produzir o composto 22 (147 mg, 92%).

[0185] 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 6 7,30 (brs, 5H), 5,45 (brd, J = 8,4 Hz, 1H), 5,20, 5,10 (ABq, J = 14,1 Hz, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,16 (brs, 1H), 2,42-1,45 (m, 10H), 1,38 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 6 172,30, 171,03, 155,06, 135,43, 128,49, 128,27, 128,15, 79,36, 67,70, 66,87, 59,74, 54,00, 51,65, 43,62, 32,12, 31,82, 29,30, 28,29, 27,11.

[0186] A uma solugao de composto 19 (170 mg, 0,39 mmol) em 10 mL de CH2CI2 foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,05 mL, 0,6 mmol). A solugao foi esfriada a 0oC e em seguida 0,2 mL de N,N-diisopropiletilamina foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h e entao foi condensada. O res^duo foi purificado atraves de cromatografia para produzir um mesilato. A uma solugao deste mesilato em 10 mL de metanol foram adicionados 50 mg de 10% de Pd-C. Apos a mistura ter sido agitada em temperatura ambiente sob H2 durante 3 h, o catalisador foi filtrado e a filtragao foi condensada para produzir um acido. O acido foi dissolvido em 10 mL de CH2Cl2. A esta solugao foi adicionado (R)-(-)-l,2,3,4-tetraidro-l-naftilamina (60 mg, 0,4 mmol), EDC (77 mg, 0,4 mmol), HOBt (55 mg, 0,4 mmol) e 0,3 mL de N,N-diisopropiletilamina subsequentemente. A solugao foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e entao condensada. O res^duo foi purificado atraves de cromatografia para fornecer uma amida. A uma solugao desta amida em 5 mL de DMF foi adicionado 0,2 g de NaN3. A mistura foi agitada a 110oC durante 6 h e entao dividida entre 60 mL de acetato de etila e 15 mL de salmoura. A camada organica foi secada em Na2SO4 e entao condensada. O res^duo foi purificado atraves de cromatografia para produzir o composto 23 (132 mg, 68% alem das quatro etapas).

[0187] 1H RMN (300 MHz, CDCla): 6 7,30 (m, 1H), 7,20-7,03 (m, 3H), 6,81 (brd, J = 8,2 Hz, 1H), 5,50 (brd, J = 8,4 Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,30-1,78 (m, 13H), 1,45 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 6 171,19, 170,26, 154,87, 137,18, 136,41, 129,07, 128,73, 127,28, 126,16, 79,56, 60,47, 59,30, 54,47, 50,79, 47,57, 40,40, 33,19, 32,56, 29,83, 29,02, 28,32, 27,82, 25,43, 19,74.

[0188] O Composto 24 foi sintetizado na mesma sequencia como aquela para o composto 6 do composto 22 (63% alem das quatro etapas).

[0189] 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 6 7,32 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,77 (brd, J = 8,3 Hz, 1H), 5,43 (brd, J = 8,2 Hz, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,48-1,50 (m, 14H), 1,42 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 6 171,02, 170,07, 154,94, 137,11, 136,33, 128,98, 128,76, 127,20, 126,23, 79,76, 61,17, 60,35, 56,99, 49,85, 47,47, 42,20, 32,74, 29,84, 29,14, 29,01,28,25, 26,08, 19,76.

[0190] A uma solugao de 20 mg de CuSO4 em 2 mL de agua foram adicionados 40 mg de L-ascorbato de (+)-sodio. A mistura foi agitada ate que a cor ficasse amarelo luminoso. Esta mistura foi adicionada em gotas a uma solugao do Composto 23 (120 mg, 0,24 mmol) e 0,2 mL de eter de propargila em 3 mL de acetonitrila e 3 mL de t-BuOH em temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante a noite e entao dividida entre 60 mL de CH2Cl2 e 15 mL de salmoura. A camada organica foi secada em Na2SO4 e entao condensada. O res^duo foi purificado atraves de cromatografia para produzir o composto 25 (105 mg, 74%).

[0191] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 6 7,64 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,50 (brd, J = 8,3 Hz, 1H), 5,83 (brd, J = 7,1 Hz, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,55-4,32 (m, 3H), 4,23 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,50 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,46-1,63 (m, 14H), 1,48 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 6 170,63, 170,48, 154,79, 143,58, 137,35, 136,30, 129,11, 128,59, 127,36, 126,41, 122,65, 79,71, 79,31, 74,87, 62,96, 60,83, 59,13, 57,49, 54,65, 53,29, 47,84, 41,98, 34,53, 32,49, 31,26, 30,15, 29,10, 28,34, 25,81, 20,06.

[0192] O Componha 26 foi sintetizado no mesmo metodo como aquele para composto 25 de composto 24 (produgao de 73%).

[0193] 1H RMN (300 MHz, CDCla): 6 7,59 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,68 (brd, J = 8,2 Hz, 1H), 5,48 (brd, J = 8,3 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,56-4,35 (m, 2H), 4,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,58-1,55 (m, 15H), 1,43 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 6 170,83, 170,60, 155,02, 144,76, 137,22, 136,29, 129,03, 128,79, 127,31, 126,32, 120,18, 79,86, 79,18, 74,97, 62,97, 61,36, 60,02, 57,52, 57,22, 49,65, 47,76, 43,81, 32,84, 32,72, 30,50, 29,92, 29,01, 28,29, 26,56, 19,86.

[0194] A uma solugao de composto 23 e 25 em 3 mL de acetonitrila e 3 mL de t-BuOH foi adicionada uma mistura de 20 mg de CuSO4 e 40 mg de L-ascorbato de (+)-sodio em 2 mL de agua. A mistura foi agitada durante a noite a temperatura ambiente e entao dividida entre 60 mL de CH2Cl2 e 15 mL de salmoura. A camada organica foi secada em Na2SO4 e entao foi condensada. O res^duo foi purificado atraves de cromatografia para produzir o composto 27 (79%).

[0195] 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 0 7,70 (s, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,19 (m, 4H), 7,1 1 (m, 2H), 6,54 (brd, J = 8,3 Hz, 2H), 5,79 (brd, J = 7,1 Hz, 2H), 5,19 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,67 (s, 4H), 4,47 (m, 4H), 4,35 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,451,60 (m, 28H), 1,43 (brs, 18H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): 0 170,57, 170,48, 154,78, 143,89, 137,31, 136,32, 129,06, 128,62, 127,31, 126,39, 122,60, 79,66, 63,66, 60,80, 59,06, 54,65, 53,27, 47,80, 41,93, 34,49, 32,49, 30,13, 29,21, 29,09, 28,32, 25,78, 20,03.

[0196] O Composto 28 foi sintetizado no mesmo metodo como aquele para composto 27 do composto 24 e 26.

[0197] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 0 7,61 (s, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,20-6,99 (m, 6H), 6,60 (brd, J = 8,0 Hz, 2H), 5,48 (brd, J = 8,1 Hz, 2H), 5,16 (m, 2H), 4,89 (m, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,70 (s, 4H), 4,52-4,33 (m, 4H), 2,78 (m, 4H), 2,56-1,58 (m, 28H), 1,43 (brs, 18H); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 0 170,89, 170,51, 155,01, 137,22, 136,25, 129,03, 128,81, 127,33, 126,35, 120,21, 79,87, 63,85, 61,38, 60,03, 57,27, 49,65, 47,75, 43,86, 32,85, 32,73, 30,51, 29,21,29,03, 28,30, 26,54, 19,84.

[0198] A uma solugao do Composto 27 em 5 mL de metanol foi adicionado 1 mL de solugao de HCl (4 N em 1,4-dioxano). A solugao foi agitada durante a noite a temperatura ambiente e entao condensada. O res^duo foi suspenso em 5 mL de CH2Cl2. A esta mistura foi adicionada L-N-metil-N-Boc-alanina, EDC, HOBt e N,N- diisopropiletilamina. A mistura foi agtada durante a noite a temperatura ambiente e entao condensada. O res^duo foi purificado atraves de cromatografia para produzir uma amida. A uma solugao desta amida em 5 mL de metanol foi adicionado 1 mL de solugao de HCl (4 N em 1,4-dioxano). A solugao foi agitada durante a noite e entao a temperatura ambiente condensou para produzir SH-172 bruto como um sal com HCl. Este composto foi purificado por HPLC para produzir o produto puro. O gradiente executou de 75% de solvente A (agua conteve 0,1% de TFA) e 25% de solvente B (acetonitrila conteve 0,1% de TFA) a 55% de solvente A e 45% de solvente em 25 min. HPLC anaKtico mostrou que a pureza esta acima de 95%.

[0199] 1H RMN (300 MHz, D2O): 6 7,85 (s, 2H), 7,22-7,02 (m, 8H), 4,98-4,79 (m, 4H), 4,80-4,60 (m, 4H), 4,52 (s, 4H)5 4,28 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H), 2,72 - 2,50 (m, 10H), 2,48-1,55 (m, 28H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, D2O): 6 173,57, 171,59, 169,27, 138,30, 136,14, 129,54, 128,56, 127,82, 126,61, 124,46, 62,79, 61,98, 59,66, 57,28, 55,45, 53,24, 48,38, 41,25, 31,93, 31,32, 31,1 1, 29,86, 28,81, 27,24, 20,27, 15,64.

[0200] SH-153 foi sintetizado na mesma sequencia como aquela para SH- 172 do composto 28.

[0201] 1H RMN (300 MHz, D2O): 6 7,95 (s, 2H), 7,20-6,95 (m, 8H), 4,92-4,74 (m, 6H), 4,59 (s, 4H), 4,55 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 2,78-2,52 (m, 12H), 2,42-2,08 (m, 8H), 1,99-1,55 (m, 18H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, D2O): 6 172,99, 171,58, 169,78, 138,23, 136,07, 129,46, 128,57, 127,78, 126,57, 123,39, 62,82, 62,56, 60,59, 58,14, 57,13, 50,49, 48,38, 42,62, 32,49, 31,30, 29,84, 29,53, 28,78, 27,86, 20,20, 15,61.

EXEMPLO 5

[0202] Sintese de SH-146

[0203] Composto SH-146 foi sintetizado de acordo com Esquema VI. Esquema VI.

[0204] Reagentes e condigoes: (a) i. 2 N de LiOH, 1,4-dioxano:H2O 1:1; ii. 15, EDC, HOBt, amina de N,N-diisopropiletila. CH2Cl2. 88% alem das duas etapas; (b) i. 24, CuSO4, L-ascorbato de (+)-s6dio, J-BUOH-H2O 1:1, ii. 4N de HCl em 1,4- dioxano, MeOH; iii. Alanina de L-N-Boc-N-metila, EDC, HOBt, amina de N,N- diisopropiletila, CH2Cl2; iv. 4N de HCl em 1,4-dioxano, MeOH, 55% alem das quatro etapas.

[0205] A remogao do grupo de protegao de trifluoroacetila no composto 3 seguido por condensa^ao da amina resultante com acido 15 produziu uma amida 29. A cicloadi^ao de azida 24 com alcina 29 sob catalisa^ao de CuSO4-(+)-s6dio-L- ascorbato seguido por remogao dos grupos de protegao de Boc proporcionaram um sal de amonio. Ap6s a condensa^ao deste sal com alanina de L-N-Boc-N-metila, os grupos de protegao de Boc foram clivados tratando-se com HCl em metanol para proporcionar o mimetico de Smac bivalente SH-146.

[0206] 1H RMN (300 MHz, CDCh): 6 7,75 (brs, J = 7,4Hz, 1H), 7,32-7,15 (m, 5H), 5,53 (brd, J = 7,1Hz, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,73 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,19 (brs, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,45 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 2,23 - 1,65 (m, 4H), 1,55-1,10 (m, 16H); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 6 172,20, 169,94, 155,03, 139,45, 128,37, 127,46, 127,05, 79,59, 79,23, 74,91, 72,23, 59,76, 59,27, 58,34, 52,96, 51,08, 36,44, 32,00, 28,37, 24,93, 24,12, 23,08.

[0207] 1H RMN (300 MHz, D2O): 6 7,84 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 6H), 7,24-7,02 (m, 3H), 4,98-4,85 (m, 4H), 4,74 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,97-3,80 (m, 2H), 3,78-3,65 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,35 - 1,45 (m, 26H), 1,43 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, D2O): 6 173,88, 173,59, 172,24, 171,57, 169,52, 169,26, 143,92, 138,65, 138,31, 136,20, 129,51, 129,12, 128,48, 128,17, 127,80, 126,95, 126,60, 124,24, 72,30, 63,35, 62,21, 61,98, 61,05, 59,61, 57,27, 57,19, 55,46, 53,35, 53,20, 51,12, 48,41, 41,21, 35,95, 33,00, 32,34, 31,30, 29,83, 28,80, 27,94, 25,08, 21,91, 20,30, 15,62.

EXEMPLO 6

[0208] Sintese de YP-317, YP-381, YP-383 e YP-385

[0209] O Composto YP-317 foi sintetizado de acordo com Esquema VII.

[0210] Reagentes e condigoes: (a) cloreto de terc-Butildimetilsilila, amina de N,N-diisopropiletila, cloreto de Metileno; (b) 10% de Pd-C, Metanol, H2, 88% alem das duas etapas; (c) Boc-Dap(Z)-OH, EDC, HOBt, amina de N,N-diisopropiletila, cloreto de Metileno; (d) 1 M de fluoreto de Tetrabutilamoniom em tetraidrofuran, Tetraidrofurano,

[0211] 87% alem das duas etapas; (e) o periodinano de Dess-Martin, cloreto de Metileno, 96%; (f) 10% de Pd-C, Metanol, H2, 64%; (g) cloroformato de benzila, bicarbonato de sodio, 1,4-dioxano, 95%; (h) cloreto de tionila, Metanol; (i) anidrido de Boc, bicarbonato de sodio, 1,4-dioxano, 71% alem das duas etapas; (j) 2 M de hidroxido de Htio em H2O, 1,4-dioxano-H2O; (k) Aminodifenilmetano, EDC, HOBt, amine de N,N-diisopropiletila, cloreto de metileno, 74% alem das duas etapas; (l) 4 M de cloreto de hidrogenio em 1,4-dioxano, Metanol; (m) alanina de L-N-Boc-N- metila, EDC, HOBt, amina de N,N-diisopropiletila, cloreto de metileno, 78% alem das duas etapas; (n) 10% de Pd-C, Metanol, H2, 90%; (o) a,a’- dibromo-p-xileno, bicarbonato de sodio, 1,4-dioxano; (p) composto 21, bicarbonato de sodio, 1,4- dioxano; (q) 4M de cloreto de hidrogenio em 1,4-dioxano, Metanol, 34% alem das tres etapas.

[0212] O Composto 31 foi preparado em seis etapas de acido piroglutamico (composto 30) pelos metodos publicados (Zhang e outros, Org. Lett., 4:4029-4032 (2002); (b) Polyak e outros, J., Org. Chem. 63:5937-5949 (1998)). O grupo hidroxila no Composto 31 foi protegido com TBS para produzir o Composto 32. O grupo protetor de benzila foi removido por hidrogenagao catalftica para produzir amina 33, que foi acoplado com Boc-Dap(Z)-OH para produzir amida 34. O grupo protetor de TBS no composto 34 foi removido atraves de 1 M de fluoreto de tetrabutilamonio em tetraidrofurano para produzir alcool 35 que foi entao oxidado para alde^do 36 por Periodinano de Dess-Martin. A remopao do grupo protetor de Cbz no composto 36 atraves de hidrogenagao cataHtica, condensa^ao intramolecular da amina desejada com o alde^do e redu^ao subsequente da enamina resultante foram realizados em um pote para produzir o composto bi^clico 37. A amina 37 foi protegida com grupo protetor de Cbz para produzir o composto 38. O grupo protetor de Boc no composto 38 foi removido e ester de terc-butila foi convertido para ester de metil por tratamento com cloreto de tionila em metanol para produzir o composto 39. O grupo de amina foi protegido com grupo protetor de Boc para produzir o composto 40. Ester de metila 40 foi transformado para acido carboxHico 41 que foi condensado com aminodifenilmetano para formar amida 42. O grupo protetor de Boc no composto 42 foi removido para produzir amina livre 43, que foi acoplada com alanina de L-N-Boc-N-metila para produzir amida 44. O grupo protetor de Cbz no composto 44 foi removido atraves de hidrogenagao catalttica para produzir amina 45, que foi tratada com a, a’-dibromo-p-xileno para produzir o composto 46. O Composto 46 foi tratado com composto 45 e bicarbonato de sodio para produzir o dimero protegido 47, cujos grupos protetores de Boc foram removidos para formar o dimero desejado YP-317.

[0213] 1H RMN (D2O) 6 9.23-9.26 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 8H), 7.06-7.08 (m, 4H), 6.02-6.05 (m, 1H), 5.30-5.36 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.52 (m, 1H)3 4.27 (s, 2H), 3.78-3.86 (m, 2H)5 3.53-3.58 (m, 2H), 2.99 (t, J = 2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.67-1.75 (m, 4H), 1.35-1.37 (d, J = 7Hz, 3H); 13C RMN (D2O) 6 173.93, 170.13, 167.90, 163.54, 163.07, 140.74, 140.62, 132.39, 130.59, 129.39, 129.26, 128.40, 128.13, 127.85, 127.58, 118.58, 114.72, 62.98, 61.07, 59.03, 58.25, 57.10, 56.42, 55.26, 54.18, 47.98, 31.65, 31.24, 30.98, 27.01, 15.42; HRMS Found: [M+H]+1057.6057 (calcd 1057.6028).

[0214] YP-381, YP-383 e YP-385 foram sintetizados de um modo semelhante por acilagao do composto 45.

[0215] 1H RMN (300 MHz, CD3OD, TMS) 6 8.94-8.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 10H), 6.17-6.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.24 (br, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.65-2.40 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.09-1.78 (m, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.56-1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 4H). 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 6 176.5, 175.9, 173.2, 169.6, 143.0, 129.6, 128.8, 128.2, 62.7, 58.2, 53.7, 34.4, 33.4, 32.3, 31.8, 30.3, 28.3, 26.1, 16.2. HRMS: calculado m/z para [M+Na]+1 143.6371; encontrado 1143.6387.

[0216] 1H RMN (300 MHz, CD3OD, TMS) 6 7.35-7.27 (m, 10H), 6.16 (s, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 4.24 (br, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.56-2.34 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.06-1.19 (m, 6H), 1.56-1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H). 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 6 176.5, 175.9, 173.2, 169.6, 143.0, 129.6, 128.8, 128.2, 62.7, 58.2, 53.7, 34.4, 33.4, 31.7, 30.6, 30.4, 28.3, 26.3, 16.1. HRMS: calculado m/z para [M+Na]+1171.6684; encontrado 1171.6680.

[0217] 1H RMN (300 MHz, CD3OD, TMS) 6 8.95-8.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 10H), 6.17-6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.24 (br, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.82-3.70 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.62-2.40 (m, 2H), 2:33 (m, 1H), 2.04-1.75 (m > 6H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.55-1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34-1.30 (m, 2H). 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 6 176.5, 175.8, 173.3, 169.7, 143.0, 129.6, 128.8, 128.2, 62.7, 58.2, 53.7, 34.5, 33.4, 31.7, 30.2, 28.3, 26.2, 16.1. HRMS: calculado m/z para [M+Na]+1115.6058; encontrado 1115.6055.

EXEMPLO 7

[0218] Smtese de Intermediarios de Mimetico de Smac

[0219] Reagentes e condigoes: (a) i. 4 N de HClI em 1,4-dioxano, metanol; ii. Boc-Dap(Z)-OH, EDC, HOBt, N,N-diisopropiletilamina, CH2G2, 52% alem das duas etapas; (b) O3, entao PPh3, CH2CI2, 90%; (c) H2, 10% de Pd-C, i-PrOH, 41%; (d) 9- BBN (2 eq), THF, refluxo, 12h. entao 3 N de NaOH (2 eq), 35% de H2O2 (2,5 eq), 0oC - rt, 85%; (e) i. periodinano de Dess-Martin, CH2Cl2; ii. H2, 10% de Pd-C, i- PrOH, 50% alem das duas etapas.

[0220] A sintese de intermediarios 51 e 53 e mostrada no Esquema VIII. Composto 48 pode ser preparado em cinco etapas de acido piroglutamico 30 de acordo com metodos informados (veja: (1) Zhang, J.,; Xiong, C; Wang, W.,; Ying, J.,; Hruby, V., J. Org. Lett., 2002, 4 (23), 4029-4032 e (2) Polyak, F., e Lubell, W., D. J. Org, Chem. 1998, 63, 5937-5949) como uma mistura de dois diastereoisomeros com o isomero de forma R como o produto principal (relagao e aproximadamente 4:1). A remopao do grupo de Boc em 48 seguido por condensa^ao com acido N-a-(terc- butoxilcarbonila)-N-p-(benzoxilcarbonil)-L-diamino-propionico (Boc-Dap(Z)-oh) produziu amida 49. A oxida^ao de ozonio da ligagao dupla C-C em 49 produziu alde^do 50. A clivagem do grupo Cbz em 4, condensa^ao intramolecular da amina resultante com grupo alde^do e redugao subsequente da enamina foram realizados em um pote para produzir o composto 51. Nesta transforma^ao somente o composto 51 foi obtido e nao houve nenhuma forma^ao detectable de de seu isomero, sugerindo que o alde^do amino do isomero menor nao cicliza sob estas condigoes.

[0221] Hidrobora^ao da ligagao dupla C-C em 49 com 9-BBN seguido por oxida^ao alcalina do borane resultante proporcionou os alcoois 52. A oxida^ao de 52 com periodinano de Dess-Martin forneceu uma mistura de dois alde^dos que foram ciclizados no mesmo procedimento como aquele para o composto 51 para produzir o composto 53. Semelhante a 51, durante esta transforma^ao foi obtido somente um isomero.

[0222] Os dados analtticos para composto 51: [a]20D- 30,2 (c = 1,7, CHCl3);1H RMN (300 MHz, CDCh, TMS) 6 5,45 (brd, J = 8,0 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,52 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 13,6, 10,9 Hz, 1), 2,35 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,86-1,74 (m, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,43 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCl3, TMS) 6 173,42, 170,60, 155,16, 79,68, 59,46, 58,39, 54,92, 52,44, 46,72, 37,45, 32,15, 29,64, 28,29, 26,98.

[0223] Os dados analfticos para composto 53: [a]20D - 23.2 (c = 1.0, CHCl3);1H RMN (300 MHz, CDCl3, TMS) 6 5.23 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 9.7, 8.2 Hz), 4.22 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.02-2.80 (m, 4H), 2.38-1.70 (m, 9H), 1.43 (brs, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCl3, TMS) 6 173.38, 171.59, 155.09, 79.68, 62.03, 59.82, 53.72, 53.15, 52.48, 50.09, 34.66, 34.55, 29.47, 28.31, 27.33.

EXEMPLO 8

[0224] Sintese de SH-188, 189 e 190

[0225] Reagentes e condigoes: (a) EDC, HOBt, N,N-diisopropiletilamina, CH2Cl2; (b) i. 4 N de HCl em 1,4-dloxano, MeOH; ii. (S)-N-Boc-N-metilalanina, EDC, HOBt, N.N-diisopropiletilamina, CH2Cl2; Ni. 10% de Pd-C, H2, MeOH; (c) thiofosgene ou trifosgene, CH2Cl2; ii. 4 N de HCl em 1.4-dioxano, MeOH.

[0226] A condensa^ao de acido 15 com amina 54 ou 55 produziu amidas 56 e 57 respectivamente (Esquema IX). A remogao do Grupo de proteqao de Boc em 56 ou 57 seguida por condensa^ao do amonia resultante com alanina de S-N-Boc-N- metil produziu duas amidas. A remogao do grupo de proteqao de Cbz nestas duas amidas forneceu aminas 58 e 59. A Condensa^ao de 58 ou 59 com 0,5 eq de trifosgene proporcionou duas ureias. A remogao dos grupos de proteqao de Boc nestas duas ureias forneceu SH-188 e SH-190, respectivamente. A condensa^ao de 58 com 0,5 eq de tiofosgene produziu uma tioureia. A remogao do grupo de proteqao de Boc nesta tioureia produziu SH-189.

EXEMPLO 9

[0227] Smtese de SH-202

[0228] Reagentes e condigoes: (a), i. NaH (2,5 eq), 1,12-dibromododecano. DMF; ii. 3 N de LiOH, 1,4-dioxano; (b) acido 15 (2,2 eq), EDC, HOBt, N,N- diisopropiletilamina. CH2Cl2: (C) I. 4 N de HCl. 1,4-dioxano. MeOH, H., Alanina de (S)-N-Boc-N-metila, EDC, HOBt, N,N-diisopropiletilamina. CH2Cl2; iii. 4 N de HCl, 1,4-dioxano. MeOH.

[0229] A substitui^ao de alcoolato de sodio derivado do composto 60 com 1,12-dibromododecano seguidos por remogao do grupo de trifluoroacetila produziu diamina 61. A condensa^ao de 61 com 2 eq de acido 15 produziu uma amida 62. A remopao dos grupos de prote^ao de Boc em 62 seguido por condensa^ao com alanina de (S)-N-Boc-N-metila forneceu uma amida. A remopao do grupo de prote^ao de Boc nesta amida forneceu SH-202.

EXEMPLO 10

[0230] Sintese de Intermediarios de Mimeticos de Smac Esquema XI

[0231] Reagentes e condigoes: (a) i. 4 N de HCl em 1,4-dioxana, metanol; ii.Boc-Dap(Z)-OH, EDC, HOBt, N,N-diisopropiletilamina, CH2Cl2; (b) O3, entao PPh3,CH2Cl2; (c) H2, 10% de Pd-C,i-PrOH; (d) i. CbzCI, NaHCO3, 1,4-dioxano; ii. 3 N de LiOH, 1,4-dioxano entao 1 N de HCl; (e) i. amina, EDC, HOBt, N,N- diisopropiletilamina, CH2Cl2; ii. 4 N de HCl em 1,4-dioxano, metanol; iii. (S)-N- aminoacido protegido, EDC, HOBt, N,N-diisopropiletilamina, CH2Cl2; (f) i. diacido (0,5 eq), EDC, HOBt, N,N-diisopropiletilamina. CH2Cl2; ii. 4 N de HCl em 1,4-dioxano.metanol.

[0232] Um metodo novo e eficiente para a sintese de intermediario 41 fundamental e apresentado no Esquema XI. O Composto 48 pode ser preparado em cinco etapas de acido piroglutamico 30 de acordo com metodos informados (veja: (1) Zhang, J.,; Xiong, C; Wang, W.,; Ying, J., e Hruby, V., J. Org. Lett., 2002, 4 (23), 4029-4032 e (2) Polyak, F., e Lubell, W., D. J. Org, Chem. 1998, 63, 59375949) como uma mistura de dois diostereoisomeros com a forma de isomero R como o produto principal (relagao e aproximadamente 4:1). A remogao do grupo de Boc em 48 seguido por condensagao com acido N-a-(terc-butoxilcarbonil)-N-p- (benzoxilcarbonil)-L-diamino-propionico (Boc-Dap(Z)-OH) produziu amidas 49. A oxidagao de ozonio da ligagao dupla de C-C em 49 seguido por redugao com PPh3 produziu alde^do 50. A clivagem do grupo de Cbz em 50, condensagao intramolecular da amina resultante com o grupo alde^do e redugao subsequente da enamina foram realizadas em um pote para produzir o composto 51 desejado. A protegao do grupo amino seguida por hidrolise do ester de metila em 51 forneceu o acido 41.

[0233] A condensagao de 41 com diamines diferentes dproduziu uma serie de amidas. A remogao do grupo de protegao de Boc nestas amidas seguida por condensagao dos sais de amonio resultantes com (S)-N-aminoacidos protegidos produziu uma serie de amidas 63. A remogao dos grupos protegendo nestas amidas proporcionou os mimeticos de Smac bivalentes alvos 64.

EXEMPLO 11

[0234] MIMETICOS SMAC BIVALENTE

[0235] SH-173: 1H NMR (300 HMz, CDCis): 8 8,70 (s, 2H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,40-6,80 (m, 26 H), 6,47 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,81 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,27 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 3,95 (m, 2H), 3,30-3,08 (m, 4H), 2,60 (t, J = 2,61 Hz, 4H), 2,45-2,25 (m, 2H), 2,121,20 (m, 36H); 13C NMR (75 HMz, CDCl3): 8 170,78, 170,41, 170,14, 169,88, 148,00, 140,45, 138,98, 136,19, 128,53, 128,44, 127,68, 127,56, 127,28, 123,70, 121,67,121,55, 119,13, 118,57, 111,29, 110,25, 59,98, 59,06, 54,01, 50,40, 50,20, 50,01,47,76, 35,93, 34,61, 31,74, 29,53, 29,09, 28,08, 24,83, 23,30, 22,95, 20,82;

[0236] SH-175: 1H NMR (300 HMz, D2O): 8 7,87 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,307,11 (m, 10H), 6,05 (s, 2H), 4,64 (m, 2H), 4,35-4,16 (m, 10H), 3,81 (m, 2H), 2,60 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,54 (s, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,75-1,42 (m, 34H); 13C NMR (75 HMz, D2O): 8 175,85, 174,79, 172,08, 150,63, 147,37, 141,60, 131,85, 131,09, 129,93, 128,50, 126,79, 64,57, 63,53, 59,73, 54,54, 53,66, 52,90, 52,59, 38,49, 35,57, 34,90, 33,93, 31,29, 30,32, 28,96, 28,65, 27,63, 27,38, 25,24, 24,49, 18,22.

[0237] SH-176: 1H NMR (300 MHz, D2O): 8 7,48 (s, 2H), 7,10-6,67 (20H), 5,84 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 4,42-4,16 (m, 8H), 3,80 (m, 2H), 2,53 (s, 6H), 2,25-1,30 (m, 26H); 13C NMR (75 MHz, D2O): 8 172,72, 171,00, 169,10, 143,67, 141,49, 141,30, 129,07, 127,96, 127,58, 127,39, 124,10, 62,76, 61,24, 59,43, 57,67, 57,27, 55,00, 53,20, 41,26, 32,12, 31,31, 26,98, 24,69, 15,62.

[0238] SH-177: 1H NMR (300 MHz, D2O): 8 7,62 (s, 2H), 7,15-6,90 (20H), 5,90 (s, 2H), 4,75 (m, 4H), 4,43 (s, 4H), 4,39 (m, 4H), 3,83 (m, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,46 (m, 2H), 2,22-1,90 (m, 8H), 1,75-1,43 (m, 10H), 1,36 (d, J = 8,4 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, D2O): 8 175,14, 173,74, 172,25, 146,86, 144,06, 143,66, 131,72, 131,66, 130,55, 130,21, 129,97, 125,60, 65,46, 64,63, 62,98, 60,36, 59,70, 52,87, 45,02, 34,98, 33,87, 32,30, 30,26, 18,17.

[0239] SH-178: 1H NMR (300 MHz, D2O): 8 7,88 (s, 2H), 7,46-7,30 (m, 10H), 6,19 (s, 2H), 4,78 (m, 6H), 4,42 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,40-1,56 (m, 24H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, D2O): 8 176,14, 174,90, 172,10, 151,28, 141,51, 131,90, 131,19, 130,01, 127,32, 64,64, 63,61, 59,73, 58,06, 53,68, 52,96, 52,05, 47,49, 38,50, 35,53, 34,90, 33,89, 30,35, 27,61,24,48, 18,18.

[0240] SH-179: 1H NMR (300 MHz, D2O): 8 7,87 (s, 2H), 7,40-7,22 (m, 10H), 6,19 (s, 2H), 4,74 (m, 6H), 4,42 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,79 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,71 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,53 (brs, 8H), 3,10 (m, 4H), 2,40-1,60 (m, 24H),1,50 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, D2O): 8 176,15, 174,92, 172,00, 151,25,141,51, 131,90, 131,19, 130,07, 127,28, 64,64, 63,60, 59,57, 58,60, 58,06, 53,69,52,95, 52,14, 50,67, 47,56, 38,49, 35,53, 34,89, 30,34, 27,60, 24,47, 18,46.

[0241] SH-180 1H NMR (300 MHz, D2O): 8 7,60 (s, 2H), 7,30-7,10 (m, 10H), 6,68 (s, 4H), 6,15 (s, 2H), 4,74 (m, 2H), 4,52-4,30 (m, 4H), 4,20 (m, 2H), 4,19-4,02 (m, 8H), 3,80 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,40-1,12 (m, 42H); 13C NMR (75 MHz, D2O): 8 172,79, 170,36, 169,39, 148,33, 139,54, 129,24, 128,55, 127,41, 123,46, 61,91, 60,88, 60,28, 57,02, 56,06, 50,99, 50,38, 49,08, 48,13, 35,98, 34,26, 33,10, 32,32, 29,20, 27,85, 25,11,21,95, 16,84.

[0242] SH-181: 1H NMR (300 MHz, D2O): 8 7,87 (s, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,08 (m, 4H), 6,16 (s, 2H), 4,82-4,72 (m, 6H), 4,50 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,68 (brs, 8H), 2,61 (s, 6H), 2,36-1,53 (m, 24H), 1,50 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, D2O): 8 176,03, 174,85, 172,05, 163,45, 151,16, 137,40, 131,90, 127,33, 118,51, 64,59, 63,58, 59,73, 58,02, 53,64, 52,30, 51,87, 47,26, 38,48, 35,53, 34,86, 33,85, 30,27, 27,60, 24,47, 18,16.

[0243] SH-182: 1H NMR (300 MHz, D2O): 8 7,61 (s, 2H), 7,23 (m, 4H), 6,78 (m, 4H), 6,53 (m, 4H), 6,12 (s, 2H), 4,70 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,103,83 (m, 6H), 2,61 (s, 6H), 2,22-1,03 (m, 42H); 13C NMR (75 MHz, D2O): 8 172,53, 171,92, 169,39, 160,60, 148,31, 139,38, 134,84, 129,40, 128,42, 115,60, 61,76, 60,78, 57,20, 50,94, 50,27, 49,59, 35,99, 34,42, 33,22, 32,32, 31,33, 29,41, 27,95, 25,14, 21,99, 15,66.

[0244] SH-183: 1H NMR (300 HMz, D2O): 8 7,87 (s, 2H), 7,38-7,22 (m, 4H), 7,12-6,99 (m, 4H), 6,17 (s, 2H), 4,85-4,74 (m, 6H), 4,34 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,80-3,65 (m, 8H), 3,55 (s, 8H), 3,10 (m, 2H), 2,37-1,40 (m, 30H).

[0245] SH-184: 1H NMR (300 MHz, D2O): 8 7,62 (s, 2H), 7,20 (m, 4H), 6,906,70 (m, 4H), 6,69-6,50 (brs, 4H), 6,19 (s, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,50-4,28 (m, 4H), 4,203,80 (m, 6H), 3,12 (m, 4H), 2,22-0,98 (m, 42H).

[0246] SH-185: 1H NMR (300 HMz, D2O): 8 7,67 (s, 2H), 7,26-7,10 (m, 10H), 6,07 (s, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,25-4,10 (m, 6H), 3,83 (m, 2H), 2,54 (s, 6H), 2,20-1,92 (m, 4H), 1,86-1,30 (m, 34H), 0,98-0,80 (m, 12H); 13C NMR (75 HMz, D2O): 8 177,43, 173,05, 172,22, 148,26, 139,29, 129,28, 128,50, 127,43, 123,81, 62,00, 60,99, 57,20, 51,08, 50,76, 50,40, 36,00, 33,06, 32,36, 31,32, 29,52, 28,62,28,26, 27,77, 25,76, 25,10, 21,93, 15,65.

[0247] SH-186: 1H NMR (300 HMz, D2O): 8 7,58 (s, 2H), 7,20-6,90 (m, 10H), 6,61 (s, 4H), 6,08 (s, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,95 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 2,52 (s, 6H), 2,25-1,05 (m, 36H), 1,02-0,75 (m, 14H); 13C NMR (75 HMz, D2O): 8 174,88, 174,40, 171,91, 151,04, 142,52, 142,31, 131,63, 130,92, 130,00, 125,57, 125,09, 64,30, 63,24, 59,74, 53,42, 52,90, 38,63, 38,20, 35,90, 34,85, 34,28, 33,87, 32,69, 32,05, 31,73, 30,20, 29,07, 27,76, 24,49, 18,23.

[0248] SH-187: 1H NMR (300 HMz, D2O): 8 7,56 (s, 2H), 7,40-7,05 (m, 16H), 7,02 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,78 (m, 4H), 6,11 (s, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 4,25 (m, 4H), 4,20 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 2,49 (s, 6H), 2,38 (m, 4H), 2,24-1,22 (m, 36H).

[0249] SH-188: 1H NMR (300 HMz, D2O): 8 7,10-6,92 (m, 10H), 6,85 (m, 4H), 6,70 (m, 4H), 5,85 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 2,54 (s, 6H), 2,15 (m, 4H)5 2,02-1,20 (m, 34H); 13C NMR (75 HMz, D2O): 8 172,36, 171,92, 169,41, 160,17, 141,40, 141,15, 139,27, 129,01, 127,66, 127,46, 61,88, 60,87, 57,18, 50,94, 39,72, 35,99, 33,20, 32,49, 31,60, 31,33, 27,79,25,19, 21,91, 15,69.

[0250] SH-189: 1H NMR (300 HMz, D2O):  7,18-6,99 (m, 10H), 6,95 (m, 4H),6,80 (m, 4H), 5,90 (s, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,89 (m, 2H),3,30 (brm, 4H), 2,63 (s, 6H), 2,30 (m, 4H), 2,12-1,18 (m, 34H).

[0251] SH-190: 1H NMR (300 HMz, D2O):  13C NMR (75 HMz, D2O):  7,15-6,93 (m, 10H), 6,95 (m, 4H), 6,79 (m, 4H), 6,85 (s, 2H), 4,74 (m, 2H), 4,36 (m, 2H),4,13 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,58 (s, 6H), 2,36-1,08 (m, 42H).

[0252] SH-191: 1H NMR (300 HMz, D2O): 8 7,75 (s, 2H), 7,40-7,20 (m, 10H),6,16 (s, 2H), 4,74 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,32-4,20 (m, 6H), 3,89 (m, 2H), 2,95 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 2,64 (s, 6H), 2,32-1,20 (m, 38H).

[0253] SH-198: 1H NMR (300 HMz, D2O): 8 7,70 (s, 2H), 7,30-7,12 (m, 10H), 6,07 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,25-4,10 (m, 6H), 3,84 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,55 (s, 6H), 2,20-1,20 (m, 38H), 0,98 (m, 2H); 13C NMR (75 HMz, D2O): 8 173,17, 172,22, 169,53, 148,15, 139,16, 129,32, 128,54, 127,40, 124,04, 70,20, 69,63, 62,01, 60,98, 57,19, 51,10, 50,82, 50,63, 50,35, 35,97, 33,06, 32,36, 31,37, 29,29, 28,17, 27,77, 26,48, 25,80, 25,10, 22,58, 21,95, 15,67.

[0254] SH-199: 1H NMR (300 HMz, D2O): 8 7,73 (s, 2H), 7,20-7,02 (m, 10H), 6,05 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,22-4,08 (m, 6H), 3,84 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,52 (s, 6H), 2,25-0,90 (m, 42H); 13C NMR (75 HMz, D2O): 8 173,02, 172,13, 169,49, 147,91, 139,07, 129,31, 128,55, 127,41, 124,14, 70,25, 66,87, 61,93, 60,90, 57,18, 50,97, 50,22, 36,01, 33,08, 32,37, 31,40, 29,33, 28,23, 27,74, 25,11, 22,62, 21,97, 15,70.

[0255] SH-200: 1H NMR (300 HMz, D2O): 8 7,77 (s, 2H), 7,22-7,08 (m, 10H),6,05 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,37-4,22 (m, 6H), 4,16 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 2,52 (s, 6H), 2,16-1,42 (m, 30H), 1,01 (m, 4H); 13C NMR (75 HMz, D2O): 8 173,11, 172,16, 169,49, 148,01, 139,10, 129,32, 128,56, 127,38, 124,62, 70,59, 68,39, 66,87, 61,96, 60,95, 57,19, 50,73, 50,24, 35,98, 33,09, 32,36, 31,40,27,77, 25,43, 25,12, 21,96, 15,69.

[0256] SH-201: 1H NMR (300 HMz, D2O): 8 7,60 (s, 2H), 7,40-6,70 (m, 20),6,16 (s, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 4,25 (m, 4H), 4,20 (m, 2H), 3,98 (m, 2H),3,84 (m, 2H), 2,49 (s, 6H), 2,40-1,20 (m, 48H).

[0257] SH-202: 1H NMR (300 HMz, D2O): 8 7,35-7,16 (m, 10H), 5,02 (m, 2H),4,74 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 2,64 (s, 6H), 2,28-1,20 (m, 54H); 13C NMR (75 HMz, D2O): 8 175,35, 174,62, 172,04, 141,98, 131,60, 130,66, 129,70, 75,84, 73,59, 64,68, 63,33, 59,74, 55,57, 53,55, 38,93, 35,65, 35,05, 33,93, 32,55, 32,31, 30,64, 28,86, 27,85, 24,68, 18,29.

[0258] SH-206: 1H NMR (300 HMz, D2O): 8 7,44 (s, 2H), 7,30-6,80 (m, 10H), 6,49 (s, 4H), 5,99 (s, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 2,55 (s, 6H), 2,28-0,95 (m, 42H); 13C NMR (75 HMz, D2O): 8 175,04, 174,33, 171,97, 150,65, 143,08, 141,97, 131,63, 131,00, 130,59, 129,60, 126,25, 64,31, 63,33, 59,74, 53,47, 52,92, 38,47, 36,87, 35,85, 34,86, 33,87, 31,85, 30,42, 27,65, 24,52, 18,26.

[0259] SM-410:1H RMN (MeOH-Cf4, 300 M Hz) 6 8.91 (m, 2H), 7.37-7.13 (m, 24H), 6.16 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 4.53 (m, 2H)3 4.06-3.73 (m, 8H), 3.37-3.27 (m, 6H), 2.92 (m, 6H), 2.68 (m, 6H), 2.30 (m, 2H), 2.05-1.81 (m, 10H), 1.55 (m, 6H); 13C RMN (MeOH-J4, 300 M Hz) 6 174.4, 172.3, 169.3, 168.6, 142.2, 142.0, 139.3, 129.1, 128.7, 128.5, 127.8, 127.5, 127.3, 61.8, 57.3, 52.6, 51.8, 46.6, 34.9, 32.4, 31.4, 30.9, 27.3, 15.3

EXEMPLO 12

[0260] Ligagao de Inibidores a XIAP BIR3

[0261] Para testar a capacidade de ligagao dos mimeticos de Smac bivalentes as proteinas de IAP, um ensaio de ligagao in vitro sensivel e quantitativo que usa o metodo com base em polariza^ao de fluorescencia (FP) foi desenvolvido e usado para determinar a afinidade de ligagao de mimeticos de Smac a proteina de XIAP (Nikolovska-Coleska e outros, Anal Biochem. 332:261-73 (2004)). Para este ensaio, 5-carboxifluoresceina (5-Fam) foi acoplado a corrente lateral de lisina do pepfideo de Smac transformado, AbuRPF-K-(5-Fam)-NH2 (chamado SM5F). O valor de Kd da ligagao de pepfideo de SM5F a proteina de XIAP BIR3 foi determinado ser 17,92 nM, mostrando que este pepfideo se liga a cavidade da superficie da proteina de XIAP com afinidade elevada. A proteina de BIR3 XIAP recombinante de XIAP humano (res^duos 241-356) fundida ao rotulo por His foi estavel e soluvel, e foi usada para o ensaio de ligagao com base em FP.

[0262] As experiencias de ligagao dependentes da dose foram realizadas com diluiQoes consecutivas dos compostos testados em DMSO. Uma amostra de 5 pl das amostras testadas e proteina de BIR3 XIAP pre-incubada (30 nM) e pepfideo de SM5F (5 nM) no tampao de ensaio (100 mM de fosfato de potassio, pH 7,5; 100 pg/ml de globulina gama bovina; 0,02% de azida de sodio, adquirida de InvitrogenTM Life Technology), foram adicionados em placas de fundo redondo escuras de 96 cavidades Dynex, (Fisher Scientific) para produzir um volume final de 125 pl. Para cada ensaio, o controle de pepfideo ligado que contem proteina de BIR3 XIAP recombinante e SM5F (equivalente a 0% de inibi^ao) e controle de pepfideo livre que contem somente SM5F livre (equivalente a 100% de inibi^ao) foram incluidos. Os valores de polariza^ao foram medidos apos 3 horas de incubagao quando a ligagao alcan^ou equiHbrio usando um LEITOR ULTRA (Tecan U.S. Inc., Research Triangle Park, NC). Os valores de IC50, a concentragao de inibidor na qual 50% de pepfideo ligado e deslocado, foram determinados de um plote que usa analise de mmimos quadrados nao lineares. O ajuste de curva foi realizado usando software GRAPHPAD PRISM (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).

EXEMPLO 13

[0263] Ensaio de Ligagao com base em polariza^ao de fluorescencia a protema de XIAP

[0264] UM mimetico de Smac foi incubado com protema de XIAP humana (res^duos 120-356) (10 nM) e um peptideo bivalente com base em Smac fluorescentemente rotulado, chamado Smac2-F (0,5 NM) como o tra^ador no tampao de ensaio (100 mM de fosfato de potassio, pH 7,5; 100 ug/ml de globulina gama bovina; 0,02% de azida de sodio) em placas de fundo redondo, escurar de 96 cavidades Dynex (Fisher Scientific). Smac2-F foi determinado ligar XIAP com um valor Kd de 1,2 nM. Para cada ensaio, os controles incluiram peptideo de XIAP e Smac2-F (equivalente a 0% de inibiQao), e Smac-2F somente (igual a 100% de inibiQao). Os valores de polariza^ao foram medidos apos 2 horas de incuba^ao, usando o leitor de placa Ultra. O valor de IC50, a concentragao do inibidor na qual 50% do tra^ador ligado e deslocado, e determinado do plote usando naalise de mmimos quadrados nao lineares. O ajuste de curva e realizado usando software GraphPad®.

[0265] Quando testado no ensaio de ligagao, o mimetico de Smac bivalente SH-164 teve um IC50 de 1,9 + 0,5 nM (FIG. 1). Isto foi mais do que 500-vezes melhor do que a afinidade de ligagao do mimetico de Smac monovalente Smac SH- 122 e >5000 vezes mais potente do que o peptfdeo de Smac natural AVPI (SEQ ID NO: 1). Estes dados sugerem que mimeticos de Smac bivalente ajam como inibidores potentes de atividade de IAP. As afinidades de ligagao de mimeticos de Smac bivalentes adicionais sao apresentadas na Tabela 4.

EXEMPLO 14

[0266] Inibigao de Crescimento de Celula por Mimeticos de Smac Bivalentes

[0267] O efeito de SH-164 no crescimento de varias linhagens de celula de cancer foi testado. As celulas foram semeadas em placas de cultura de celula de fundo plano de 96 cavidades a uma densidade de 3000 celulas/cavidade com um composto testado e incubada a 37oC em uma atmosfera de 95% de ar e 5% de CO2 durante 4 dias. A taxa de inibigao de crescimento de celula apos tratamento com concentrates diferentes do composto foi determinada usando um kit de WST-8 sal de monossodio de (2-(2-met6xi-4-nitrofenil)-3-(4-nitrofenil)-5-(2,4 dissulfofenil)-2H- tetrazolio; Dojindo Molecular Technologies, Inc., Gaithersburg, Marilaand). WST-8 foi adicionado em uma concentragao final de 10% a cada cavidade, e entao as placas foram incubadas a 37oC durante 2-3 horas. A absorbancia das amostras foi medida a 450 nm usando um ULTRA Tecan Reader (Dispositivo Molecular). A concentragao do composto testado que inibiu crescimento de celula em 50% (IC50) foi calculada comparando-se a absorbancia em celulas nao tratadas e as celulas tratadas com o composto testado.

[0268] Quando testado contra a linhagem de celula de cancer de mama humano MDA-MB-231 e na linhagem de celula de melanoma MAMEL-3M, SH-164 exibiu um IC50 de 1,4 nM (FIG. 2). Alem disso, SH-164 tambem e um inibidor potente em varias outras linhagens de celula de cancer (FIG. 2).

EXEMPLO 15

[0269] Indupao de Morte de Celula por Mimeticos de Smac Bivalentes

[0270] A capacidade de SH-164 induzir morte de celula em varias linhagens de celula de cancer foi testada usando um ensaio de viabilidade de celula azul Tripano. 0,3 x 106celulas foram semeadas em placas de 6 cavidades e incubadas em 37oC em uma atmosfera de 95% de ar e 5% de CO2 sem ou com composto testado durante 2 dias. A 1: 1 dilui^ao de 0,4% de azul tripano (Invitrogen Corporation) foi usada para determinar a viabilidade de celula. SH-164 foi mostrado ser um indutor efetivo de morte de celula quando incubado com celulas MDA-MB- 231, MAMLE-3M, e OVCAR-4 (FIG. 3). Em cada caso, SH-164 induziu pelo menos 70% de morte de celula em uma concentragao de 100 nM.

EXEMPLO 16

[0271] Efeito de Combinagoes de Mimeticos de Smac Bivalentes e Outros Agentes em InibiQao de Crescimento de Celula

[0272] Para testar a capacidade de mimeticos de Smac bivalentes sensibilizar celulas de cancer aos efeitos de inibi^ao de crescimento de outros agentes, os ensaios de inibi^ao de crescimento celula foram realizados com varios agentes sozinhos ou em combinagao com doses crescentes de mimeticos de Smac bivalentes. A exposi^ao de celulas de cancer de mama MDA-MB-231 (2LMP) a TRAIL sozinho resultou em um IC50 de 2,2 ng/ml (FIG. 4A). A combinagao de TRAIL e SH-164 reduziu IC50 para TRAIL significantemente, com TRAIL na presen^a de 100 nM de SH-164 tendo um IC50 de 0,008 ng/ml. Um resultado semelhante foi visto com celulas de cancer de mama MDA-MB-453 onde TRAIL sozinho teve um IC50 de > 1000 ng/ml e a combinagao de TRAIL e 100 nM de SH-164 teve um IC50 de 16 ng/ml (FIG. 4B). Quando as celulas de cancer prostatico humanas PC-3 foram usadas, TRAIL sozinho teve um IC50 de >300 ng/ml ao mesmo tempo em que TRAIL na presen^a de 100 nM de SH-164 teve um IC50 de 2 ng/ml (FIG. 4C). SH-122 teve um efeito menos potente embora semelhante, com a combinagao de TRAIL e 1000 nM de SH-122 tendo um IC50 de 30 ng/ml. Em contraste 500 nM de SH-149 nao reduziram o IC50 de TRAIL.

[0273] SH-164 tambem foi testado quanto a sua capacidade de realgar os efeitos inibidores de crescimento da cisplatina de agentes quimioterapeuticos e mitoxantrona. Quando testado em celulas de cancer de mama humanas MDA-MB- 231 (2LMP), SH-164 em uma concentragao de 100 nM sensibilizou as celulas a inibi^ao de crescimento por ambos os agentes (FIG. 5). Estes dados indicam que mimeticos de Smac bivalentes sao capazes de sensibilizar celulas ao efeito inibidor de crescimento de uma variedade de agentes de tratamento de cancer.

EXEMPLO 17

[0274] Ensaio de Apoptose

[0275] A analise de apoptose foi realizada usando um kit de detecgao de apoptose (Bio Vision Research Products, Mountain View, CA) de acordo com o protocolo do fabricante. Resumidamente, as celulas foram tratadas com mimeticos de Smac durante 12 horas, foram colhidas e foram lavadas com PBS gelado. As celulas foram manchadas com Annexin V-FITC e iodeto de Prop^dio (P.I.) durante 15 minutos em temperatura ambiente na escuridao e imediatamente analisadas atraves de citometro de fluxo calibur FACS (Becton Dickinson, Erembodegem, Belgica). As celulas queforam manchadas com Annexin V (+) e P.I. (-) foram consideradas celulas apoptoticas de estagio precoce. As celulas que foram manchadas com anexina V (+) e P.I. (+) foram consideradas celulas apoptoticas de fase tardia e celulas foram manchadas com anexina V (-) e P.I. (+) foram consideradas celulas necroticas (FIGO. 6).

EXEMPLO 18

[0276] Afinidades de ligagao para XIAP e atividades na inibipao de crescimento de celula

[0277] As afinidades de ligagao a XIAP e atividades na inibipao de crescimento de celula de mimeticos de Smac sao apresentadas na Tabela 5.

[0278] Tendo descrito agora completamente a invengao, sera entendido por aqueles versados na tecnica que o mesmo pode ser realizado dentro de uma ampla e equivalente faixa de condigoes, formulates, e outros parametros sem afetar o escopo da invengao ou qualquer modalidade deste. Todas as patentes, pedidos de patente e publica^oes citadas aqui estao aqui completamente incorporadas por referenda em sua totalidade.

Claims (2)

1. Composição CARACTERIZADO pelo fato de que tem a formula XIII:

em que: D” e (CR1R2)n-R5c-(CR3R4)m; J e -CH2CH2-; T e C=O; U e selecionado do grupo que consiste em -OtBu, -OMe, -OH e NR1R2; n e m sao independentemente selecionados dentre 0 a 5; cada R1, R2, R3 e R4 e selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogenio e C1-18 alquila opcionalmente substituida com uma ou mais C6-14 arila; R5c e selecionado do grupo que consiste em NR1 e NCO2R8; R7 e selecionado do grupo que consiste em hidrogenio, CO2R7a e COCH(R7b)N(R7c)CO2R7a; R7a e terc-butila; R7b e C1-3 alquila nao substituida; R7c e C1-3 alquila nao substituida; e R8 e C1-18 alquila opcionalmente substituida com uma ou mais C6-14 arila.

2. Composição, de acordo com a reivindicaqao 1, CARACTERIZADO pelo fato de que e selecionado do grupo que consiste em:

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