ES2654623T3

ES2654623T3 - Inhibidores bivalentes de proteínas IAP y métodos terapéuticos que los usan

Info

Publication number: ES2654623T3
Application number: ES13831176.6T
Authority: ES
Inventors: Shaomeng Wang; Rong SHENG; Haiying Sun; Liu Liu; Jianfeng Lu; Donna Mceachern
Original assignee: University of Michigan
Current assignee: University of Michigan
Priority date: 2012-08-23
Filing date: 2013-08-16
Publication date: 2018-02-14
Anticipated expiration: 2033-08-16
Also published as: CN104718209A; CN109485662A; AU2013306087B2; EP2888265A1; CN109485662B; EP2888265A4; CN109575049B; AU2013306087A1; WO2014031487A8; EP2888265B1; RU2015107552A; US20140057924A1; US8883771B2; HK1211030A1; KR102111704B1; WO2014031487A1; CN109575049A; JP6247298B2; MX366130B; MX2015002371A

Abstract

Un compuesto que tiene una estructura**Fórmula** 5en la que X se selecciona del grupo que consiste en **Fórmula** y -SO2-; Y se selecciona del grupo que consiste en -NH-, -O-, -S-, y nulo cuando X es SO2-;**Fórmula** R se selecciona del grupo que consiste en**Fórmula** en el que el anillo A es un anillo alifático en C4-8, , y , en los que el anillo B es**Fórmula** arilo o heteroarilo que contiene átomo de nitrógeno y los anillos B están opcionalmente sustituidos; y R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)4-10-**Fórmula** en el que Z es O, S o NH, y**Fórmula** , en el que n es 0, 1 o 2, y en los que el anillo B es arilo o heteroarilo que contiene átomo de nitrógeno y los anillos **Fórmula**están opcionalmente sustituidos; o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

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forma simultánea, se hace referencia a que se administran a un individuo en una secuencia y lo suficientemente cerca en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado y pueden actuar de forma sincronizada. Por ejemplo, un inhibidor de proteína IAP de fórmula estructural (I) se puede administrar al mismo tiempo o de forma secuencial en cualquier orden en diferentes momentos como un segundo agente terapéutico. Un inhibidor de la 5 proteína IAP presente y el segundo agente terapéutico se pueden administrar por separado, en cualquier forma apropiada y mediante cualquier vía apropiada. Cuando un inhibidor de la proteína IAP presente y el segundo agente terapéutico no se administran de forma simultánea, se entiende que se pueden administrar en cualquier orden a un sujeto con necesidad del mismo. Por ejemplo, un inhibidor de la proteína IAP presente se puede administrar antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes), de forma simultánea con, o después de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) la administración de una modalidad de tratamiento con un segundo agente terapéutico (por ejemplo, radioterapia), a un individuo con

15 necesidad del mismo. En diversas realizaciones, un inhibidor de proteína IAP de fórmula estructural (I) y el segundo agente terapéutico se administran con una separación de 1 minuto, con una separación de 10 minutos, con una separación de 30 minutos, con una separación de de menos de 1 hora, con una separación de 1 hora, con una separación de 1 hora a 2 horas, con una separación de 2 horas a 3 horas, con una separación de 3 horas a 4 horas, con una separación de 4 horas a 5 horas, con una separación de 5 horas a 6 horas, con una separación de 6 horas a 7 horas, con una separación de 7 horas a 8 horas, con una separación de 8 horas a 9 horas, con una separación de 9 horas a 10 horas, con una separación de 10 horas a 11 horas, con una separación de 11 horas a 12 horas, con una separación de no más de 24 horas o con una separación de no más de 48 horas. En una realización, los componentes de las terapias de combinación se administran con una separación de 1 minuto a 24 horas.

25 Se debe interpretar que el uso de los términos "un", "uno", "el", y referencias similares en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) incluye las formas tanto en singular como en plural, a menos que se indique de otro modo. La mención de los intervalos de valores en el presente documento simplemente pretende servir como un método abreviado para hacer referencia de forma individual a cada valor separado que entra dentro del intervalo a, a menos que se indique de otro modo en el presente documento, y calaba los separados e incorpora en la memoria descriptiva como si se mencionará de forma individual en el presente documento. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o expresión a modo de ejemplo (por ejemplo, "tal como") proporcionados en el presente documento, pretende ilustrar la invención de mejor manera y no es una limitación para el alcance de la invención a menos que se reivindique de otro modo. No se debería interpretar que ninguna expresión en la memoria descriptiva indica que cualquier elemento no reivindicado es

35 esencial para la práctica de la invención.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula estructural (I), que son miméticos de Smac y funcionan como inhibidores de proteínas IAP. Los presentes compuestos sensibilizan las células a inductores de la apoptosis y, en algunos casos, ellos mismos inducen la apoptosis al inhibir las proteínas IAP. Por lo tanto, la invención se refiere a métodos para sensibilizar las células a inductores de la apoptosis, y a métodos para inducir la apoptosis en células, que comprenden poner en contacto las células con un compuesto de fórmula estructural (I) solo o en combinación con un inductor de la apoptosis. La invención también se refiere a métodos para tratar o mejorar trastornos en un animal que es sensible a la inducción de la apoptosis que comprende administrar al animal un compuesto de fórmula estructural (I) y un inductor de la apoptosis. Los trastornos de este tipo incluyen los

45 caracterizados por una desregulación de la apoptosis y los caracterizados por la sobreexpresión de proteínas IAP.

La presente invención se refiere a potentes inhibidores de las proteínas IAP. Los presentes inhibidores de proteína IAP son no peptídicos, miméticos de Smac bivalentes que se unen a XIAP, cIAP1, y cIAP2 con afinidades de bajas a sub-nanomolares y que son altamente eficaces para antagonizar XIAP en ensayos funcionales sin células. Los presentes compuestos inducen de forma eficaz la degradación de cIAP1 y cIAP2 en células cancerosas en concentraciones bajas, activan la caspasa-3 y -8, y escinden a PARP. Los presentes compuestos tienen una CI50 baja en la inhibición del crecimiento celular en las líneas celulares tanto MDA-MB-231 como SK-OV-3.

Por lo tanto los inhibidores de proteína IAP de la presente invención son útiles en el tratamiento de células en

55 proliferación no deseadas, incluyendo cánceres y precánceres, en sujetos con necesidad de un tratamiento de este tipo. También se proporcionan métodos para tratar un sujeto que tiene células en proliferación no deseadas que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto presente a un sujeto con necesidad de un tratamiento de este tipo. También se proporcionan métodos para prevenir la proliferación de células en proliferación no deseadas, tales como cánceres y precánceres, en un sujeto que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula estructural (I) a un sujeto en riesgo de desarrollar una afección caracterizada por células en proliferación no deseadas. En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula estructural (I) redujeron la proliferación de células no deseadas mediante la inducción de la apotosis en esas células.

65 La presente invención se refiere a inhibidores de proteína IAP que tienen una fórmula estructural (I):

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en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en Y se selecciona entre el grupo que consiste en -NH-, -O--S-, y nulo cuando X es SO2-;

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en los que el anillo B es arilo o heteroarilo que contiene átomo de nitrógeno y los anillos B están opcionalmente 10 sustituidos; y

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o una sal hidrato, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

20 Como se usa en el presente documento, el término "anillo Alifático en C4-8" se refiere a ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo, ya sea sin sustituir o sustituido con 1 a 3 grupos, por ejemplo, grupos alquilo en C1-4, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, alquilamino, o amino.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo en C1-10 saturados de

25 cadena lineal y ramificada, cuyos ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, y grupos propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, y grupos decilo de cadena lineal y ramificada. El término Cn significa que el grupo alquilo tiene "n" átomos de carbono.

El término "cicloalquileno en C3-6" se refiere a un cicloalcano disustituido que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por

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Estructuras

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este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada, y de la vía de administración utilizada. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la capacidad de los expertos en la materia, especialmente a la vista de la divulgación detallada que se proporciona en el presente documento.

5 Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula estructural (I) necesaria para uso en terapia varía con la naturaleza de la afección que se está tratando, el periodo de tiempo que se desea para esa actividad, y la edad y la afección del paciente, y en última instancia lo determina el médico asistente. Las cantidades e intervalos de dosificación se pueden ajustar de forma individual para proporcionar niveles en plasma del inhibidor de proteína IAP que sean suficientes para mantener los efectos terapéuticos deseados. La dosis deseada se puede administrar de manera conveniente como una sola dosis, o como dosis múltiples administradas a intervalos apropiados, por ejemplo como una, dos, tres, cuatro o más subdosis al día. A menudo se desean, o se necesitan múltiples dosis. Por ejemplo, un inhibidor de la proteína IAP presente se puede administrar con una frecuencia de: cuatro dosis administradas como una dosis al día a intervalos de cuatro días (q4d x 4); cuatro dosis administradas como una dosis al día a intervalos de tres días (q3d x 4); una dosis administrada al día a intervalos de cinco días (qd x 5); una

15 dosis a la semana durante tres semanas (qwk3); cinco dosis diarias, con dos días de descanso, y otras cinco dosis diarias (5/2/5); o, cualquier régimen de dosis determinado como apropiado para la circunstancia.

Un compuesto de fórmula estructural (I) usado en un método de la presente invención se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 500 miligramos por dosis, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 250 miligramos por dosis, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 miligramos por dosis. Por ejemplo, un compuesto de fórmula estructural (I) se puede administrar, por dosis, en una cantidad de aproximadamente 0,005, 0,05, 0,5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, o 500 miligramos, incluyendo todas las dosis entre 0,005 y 500 miligramos.

25 La dosificación de la composición que contiene un inhibidor de proteína IAP de fórmula estructural (I), o una composición que contienen la misma, puede ser de aproximadamente 1 ng/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de aproximadamente 1 µg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg. La dosificación de una composición puede ser cualquier dosificación que incluya, pero no se limite a, aproximadamente 1 µg/kg. La dosificación de una composición puede ser cualquier dosificación que incluya, pero no se limite a, aproximadamente 1 µg/kg, 10 µg/kg, 25 µg/kg, 50 µg/kg, 75 µg/kg, 100 µg/kg, 125 µg/kg, 150 µg/kg, 175 µg/kg, 200 µg/kg, 225 µg/kg, 250 µg/kg, 275 µg/kg, 300 µg/kg, 325 µg/kg, 350 µg/kg, 375 µg/kg, 400 µg/kg, 425 µg/kg, 450 µg/kg, 475 µg/kg, 500 µg/kg, 525 µg/kg, 550 µg/kg, 575 µg/kg, 600 µg/kg, 625 µg/kg, 650 µg/kg, 675 µg/kg, 700 µg/kg, 725 µg/kg, 750 µg/kg, 775 µg/kg, 800 µg/kg, 825 µg/k, 850 µg/kg, 875 µg/kg, 900 µg/kg, 925 µg/kg, 950 µg/kg, 975 µg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg,

35 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, o 200 mg/kg. Las dosificaciones mencionadas anteriormente son a modo de ejemplo del caso medio, pero pueden existir casos individuales en los que sean necesarias dosificaciones más elevadas o más bajas, y estas están dentro del alcance de la presente invención. En la práctica, el médico determina el régimen de dosificación real que es el más adecuado para un paciente individual, que puede variar con la edad, peso y respuesta del paciente en particular.

En el tratamiento de un cáncer, un compuesto de fórmula estructural (I) se puede administrar con un agente quimioterapéutico y/o un agente inmunoterapéutico y/o radiación o en conjunto con otra técnica terapéutica, tal como una cirugía. Como se usa en el presente documento, la expresión agente quimioterapéutico incluye un agente contra

45 el cáncer, un agente antineoplásico, un agente modulador de la apoptosis.

Algunas realizaciones de la presente invención usan radiación electromagnética de: radiación gamma (de 10-20 a 10-13 m), radiación de rayos X (de 10-12 a 10-9 m), luz ultravioleta (de 10 nm a 400 nm), luz visible (de 400 nm a 700 nm), radiación de infrarrojos (de 700 nm a 1 mm), y radiación de microondas (de 1 mm a 30 cm).

Muchos protocolos de tratamiento contra el cáncer emplean en la actualidad radiosensibilizadores activados por radiación electromagnética, por ejemplo, rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, pero no se limitan a, metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol,

55 mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FUdR), hidroxiurea, cis-platino, y análogos y derivados de los mismos terapéuticamente eficaces.

La terapia fotodinámica (PDT) de cánceres emplea luz visible como el activador de la radiación del agente sensibilizante. Los ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, pero no se limitan a: derivados de hematoporfirina, PHOTOFRIN®, derivados de benzoporfirina, NPe6, etioporfirina de estaño (SnET2), feoforbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de cinc, y análogos y derivados de los mismos terapéuticamente eficaces.

65 Los radiosensibilizadores se pueden administrar en conjunto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos además de un inhibidor de proteína IAP presente, compuestos que incluyen, pero no se limitan a,

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pH 7,5, 100 µg/ml de γ-globulina bovina, azida sódica al 0,02 %, Invitrogen) se añadieron en placas de ensayo y se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas con agitación suave. Las concentraciones finales de las proteínas y las sondas fueron 3 nM y 1 nM, 5 nM y 1 nM para los ensayos para cIAP-1 BIR3 y cIAP-2 BIR3, respectivamente. Los controles negativos que contenía solamente el complejo de proteína/sonda (equivalente a una inhibición de un 5 0 %), y los controles positivos que contenían solamente sondas libres (equivalente a una inhibición de un 100 %), se incluyeron en cada placa de ensayo. Los valores de FP se midieron como se ha descrito anteriormente. Los valores de CI50 se determinaron mediante ajuste de regresión no lineal de las curvas de competición. Los valores de Ki de inhibidores competitivos se calcularon usando la ecuación derivada que se ha descrito anteriormente, basándose en los valores medidos de de CI50, los valores de Kd de la sonda para diferentes proteínas, y las concentraciones de las

10 proteínas y sondas en los ensayos competitivos.

El ensayo basado en FP para la proteína de conector BIR2-BIR3 de XIAP se realizó con los mismos procedimientos. En este ensayo, un mimético de Smac peptídico etiquetado con fluorescencia bivalente (Smac-1F) se usó como la sonda fluorescente cuyo valor de Kd para BIR2-BIR3 conector de XIAP se determinó del mismo modo a través de

15 los experimentos de saturación. En el tampón de ensayo se añadió un 0,01 % de Triton X-100 para conseguir una fluorescencia y un valor de la polarización de la sonda fluorescente dimérica estables. Las concentraciones finales de proteína y sonda utilizadas en el ensayo competitivo fueron 3 nM y 1 nM, respectivamente.

Ejemplo: Estructuras Afinidades de Unión CI50 (nM)

XIAP Proteína: cIAP1 Proteína cIAP2 Proteína

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Ejemplo: Estructuras Afinidades de Unión CI50 (nM)

XIAP Proteína: cIAP1 Proteína cIAP2 Proteína

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Ejemplo: Estructuras Afinidades de Unión CI50 (nM)

XIAP Proteína: cIAP1 Proteína cIAP2 Proteína

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Ejemplo: Estructuras Afinidades de Unión CI50 (nM)

XIAP Proteína: cIAP1 Proteína cIAP2 Proteína

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Ejemplo: Estructuras Afinidades de Unión CI50 (nM)

XIAP Proteína: cIAP1 Proteína cIAP2 Proteína

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Ejemplo: Estructuras Afinidades de Unión CI50 (nM)

XIAP Proteína: cIAP1 Proteína cIAP2 Proteína

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Ejemplo: Estructuras Afinidades de Unión CI50 (nM)

XIAP Proteína: cIAP1 Proteína cIAP2 Proteína

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Ejemplo: Estructuras Afinidades de Unión CI50 (nM)

XIAP Proteína: cIAP1 Proteína cIAP2 Proteína

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Ejemplo: Estructuras Afinidades de Unión CI50 (nM)

XIAP Proteína: cIAP1 Proteína cIAP2 Proteína

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Inhibición del Crecimiento Celular en Línea de Células de Cáncer de Mama MDA-MB-231 y Cáncer de Ovario SKOV-3

Ejemplo: Estructuras Inhibición del crecimiento Celular (CI50, nM)

Línea de Células de Cáncer MDA-MB-231: Línea de Células de Cáncer SK-OV-3

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Ejemplo: Estructuras Inhibición del crecimiento Celular (CI50, nM)

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Ejemplo: Estructuras Inhibición del crecimiento Celular (CI50, nM)

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Ejemplo: Estructuras Inhibición del crecimiento Celular (CI50, nM)

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Ejemplo: Estructuras Inhibición del crecimiento Celular (CI50, nM)

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Ejemplo: Estructuras Inhibición del crecimiento Celular (CI50, nM)

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Ejemplo: Estructuras Inhibición del crecimiento Celular (CI50, nM)

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Claims

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12.

El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
13.

El compuesto de la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de cáncer.

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14. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente un 10 segundo agente terapéutico.
15. La composición de la reivindicación 14 caracterizada por que dicho segundo agente terapéutico es uno o más de un agente quimioterapéutico y radiación.

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