KR20220088700A - 국소 진행성 편평 상피 세포 암종을 가진 환자를 치료하기 위한 투여 용법 - Google Patents

국소 진행성 편평 상피 세포 암종을 가진 환자를 치료하기 위한 투여 용법 Download PDF

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실바노 브리엔자
클라디오 잔나
알트만 세르지오 아드리안 쉴데르게마인
쟝 부르히스
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데비오팜 인터네셔날 에스 에이
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Abstract

국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하기 위해 세포자살 단백질 저해제 ("IAP") 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 방법을 제공한다.

Description

국소 진행성 편평 상피 세포 암종을 가진 환자를 치료하기 위한 투여 용법
본 발명의 분야는 일반적으로 필요한 인간 환자에게 세포자살 단백질의 저해제에 대한 ("IAP") 길항제, 예를 들어 하기 구조를 가진 (5S,8S,10aR)-N-벤즈하이드릴-5-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로파노일]아미노]-3-(3-메틸부타노일)-6-옥소-1,2,4,5,8,9,10,10a-옥타하이드로피롤로[,2-a][,5]디아족신-8-카르복사미드 또는 {(5S,8S,10aR)-N-벤즈하이드릴-5-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-3-(3-메틸부타노일)-6-옥소데카하이드로피롤로[,2-a][,5]다이아족신-8-카르복사미드}(CAS No. 1071992-99-8, Debio 1143 또는 제비나판트으로도 알려져 있으며, 이하 화합물 A로 지칭됨) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염
Figure pct00001
LCL-161 (CAS No. 1005342-46-0) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, CUDC 427/GDC 0917 (CAS No. 1446182-94-0) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 비리나판트 (CAS No. 1260251-31-7, TL-32711로도 알려짐) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, AZD5582 (CAS No. 1258392-53-8) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, APG-1387 (CAS No. 1570231-89-8) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, ASTX660 (CAS No. 1799328-86-1) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, SBP-0636457 (CAS No. 1422180-49-1), 및/또는 JP1201 (Joyant Pharmaceuticals) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
편평 세포 암종 ("SCCHN")은 전세계적으로 6번째로 가장 흔한 암으로, 국소 진행성 환자의 절반 이상에서 재발하거나 치료 5년 이내에 완치되지 않는다. 두경부암은 입술, 구강, 하인두, 입인두, 비인두 또는 후두에서 기원한 다양한 상피 종양을 포함한다. 대부분의 두경부암 (90% 내지 95%)은 SCCHN이다. 원발성 종양 부위로는 구강, 입인두, 하인두 또는 후두 등이 있지만, 대부분의 환자는 구인두암 (OPC)으로 진단된다.
이들 환자의 대략 2/3가 평균 생존성이 5년인 생존 결과가 불량한 국소 진행성 질환 (LA-SCCHN)으로 진단된다. 임상 증상은 다양하며, 호흡, 씹기, 삼키기, 미각, 후각, 말하기 및 듣기 측면에서 점차적인 진행성 손상 등이 있다. 두경부암은 파괴적인 질환을 유발하며, 조기에 국소 림프절 전이되는 경향이 있으며, 효과적인 국소 요법 이후에도 비교적 후기에 멀리 전이될 수 있다. LA-SCCHN 치료, 예를 들어 수술 또는 화학요법은 종종 씹고, 삼키고, 호흡하는데 장애를 유발하여, 인간이 생존하는 기본적인 측면들에 영향을 미친다. LA-SCCHN 치료 분야에서는 새로운 외과적 방법들 외에는 수년간 중대한 혁신이 이루어지지 않았다. 그러나, 다수의 LA-SCCHN 환자들이 종양 절제에 적합하지 않다. 또한, 수술은 환자의 생명에 대한 심각한 부정적인 영향과 관련 있다. 환자의 미각, 후각 및 청각이 외모 및 목소리와 같은 인간의 고유한 특징과 더불어 크게 손상되어, 사회적 기능 손상 및 심각한 심리학적 문제를 유발할 수 있다. 심각한 기능적 손상은 특히 인간 유두종 ("HPV")-음성 구인두 ("OPC") 암 및 non-OPC SCCHN에 영향을 미친다. 비-외과적 치료, 특히 플라티늄-기반의 화학방사선요법 ("CRT")은 광범위한 부정적인 부작용으로 인해 환자가 견디기 매우 어렵다. LA-SCCHN 및 이의 치료에 대한 최신 지식은 T.Y. Seiwert and E.E.W. Cohen "State-of-the-art management of locally advanced head and neck cancer" in British Journal of Cancer (2005) 92, 1341 - 1348 및 M. Manos et al. "Multidisciplinary management of head and neck cancer: First expert consensus using Delphi methodology from the Spanish Society for Head and Neck Cancer (part 1)" in Oral Oncology, Volume 70, July 2017, Pages 58-64에 검토되어 있다.
OPC 환자는 HPV 상태 및 알코올 또는 담배 과용과 같은 예후 예측 인자의 존재에 따라 저-위험, 중-위험 및 고-위험 환자로 분류할 수 있다. HPV 음성 OPC 환자는 예후 불량으로 간주되는데, HPV 상태는 강력하고 독립적인 생존 예후 예측 인자로 고려된다. 이러한 환자들에는 전반적인 치료 성과를 개선하기 위한 더 많은 우수한 맞춤 옵션이 요구된다.
바이러스 병인, 즉 인간 유두종 바이러스 (HPV) 감염, 주로 HPV 타입 16 (p16), 및 엡스타인-바 바이러스 (EBV)는 발암/형질전환 과정과 연관되어 있다. 그러나, HPV 음성 OPC 환자는 예후 불량으로 간주되어; 실제, 3기 또는 4기 구인두 SCCHN 환자에서 HPV 음성인 종양이 전체 생존율 불량 (57,1% vs HPV 양성 종양 82,4%) 및 원위 전이되지 않은 국소 영역 질환의 3년 생존율 불량 (5,1% vs 13,6%)과 관련성이 있는 것으로 입증되었다 (Ang et al. N Engl J Med. 2010 July 1; 363(1): 24-35. doi:10.1056/NEJMoa0912217).
HPV-음성 알코올 및/또는 담배-관련 SCCHN에는 흔히 p53 유전자의 돌연변이 및 p16 단백질의 하향 조절이 존재하는데, 이는 조기 CRT 내성 및 치료 실패뿐 아니라 생존성 제한으로 인한 예후 불량과 연관되어 있다. 실제, 흡연 이력이 팩-년수 (pack-year) >10이고 HPV-음성 OPC인 환자는 OS 중앙값이 24개월보다 약간 더 길고, 사망 및 암 재발 위험은 흡연 팩-년 당 1%씩 증가한다. 용어 "팩-년"은 1 팩-년이 1년 동안 매일 담배 1갑을 흡연하는 것을 의미하는 바와 같이, R. Wender et al. "American Cancer Society Lung Cancer Screening Guidelines" in CA Cancer J Clin. 2013 Mar-Apr; 63(2): 107-117의 표 1 및 L.M. Fucito et al "Pairing Smoking-Cessation Services With Lung Cancer Screening: A Clinical Guideline From the Association for the Treatment of Tobacco Use and Dependence and the Society for Research on Nicotine and Tobacco" in Cancer. 2016 Apr 15; 122(8): 1150-1159의 배경기술 단락에서 정의된 바와 같이, 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이해된다.
따라서, 절제 불가능한 국소 진행성 HPV 음성 종양을 가진 환자에서, 환자의 삶의 질을 점차 손상시키지 않으면서 치료 성과를 높이기 위한 SCCHN 요법을 개선하는 것이 우선 과제이다.
이에, 국소 진행된 편평 세포 암종을 가진 환자, 특히 과도한 흡연자, 고도 음주자 및/또는 HPV-음성 OPC 환자 등의 고-위험 환자를 치료하고자 하는 요구가 남아있다.
본 발명은 국소 진행성 편평 세포 암종을 치료하기 위한 수단 및 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 이러한 2가지 주요 구현예에 대한 다양한 측면들을 개시한다. 이들 2가지 주요 구현예는 이하 구현예 A 및 B로 구분한다.
구현예 A는 하기 구체적인 측면에 관한 것이다.
본 발명은, 필요한 환자에게 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 500 mg에 해당하는 함량으로 매일 투여하는 것을 포함하며; 필요한 환자가 흡연 이력이 있거나 및/또는 과도한 알코올 음주자인, 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 인간 환자는 국소 진행성 편평 세포 암종에 대해 이전에 치료 (예를 들어, 수술, 화학요법, 방사선요법, 면역요법) 받은 적 없는 환자이다.
일부 측면에서, 인간 환자에는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 200 mg으로 투여한다.
일부 측면에서, 인간 환자는 흡연 이력을 가진다. 일부 측면에서, 인간 환자는 과도한 알코올 음주자이다.
일부 측면에서, 화합물 A는 유리 염기 형태이다. 일부 측면에서, 화합물 A는 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 측면에서, 화합물 A는 아세테이트, 하이드로클로라이드, 사이트레이트, 락테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 포스페이트, 말리에이트, 설페이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 말레이트, 하이드로브로마이드, 토실레이트, 나이트레이트, N-아세틸글리신, 아스코르베이트, 부타네이트, 에탄-1,2-다이설포네이트, 겐티세이트, 글루코로네이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 이세티오네이트, 케토글루타레이트, 말로네이트, 나파디실레이트, 납실레이트, 니코티네이트, 피로글루타메이트, 피루베이트, 세바케이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 염 형태이다. 일부 측면에서, 약제학적으로 허용가능한 형태는 설페이트, 토실레이트, 겐티세이트, 하이드로클로라이드, 나파디실레이트, 납실레이트, 라우릴설페이트, 지나포에이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여된다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 고체 투약 형태로 투여된다. 일부 측면에서, 고체 투약 형태는 캡슐제 또는 정제이다.
일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 용액으로서 투여된다. 일부 측면에서, 용액은 수성 용액이다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 코위관 (nasogastric tube), 경피적 내시경 위루관 (percutaneous endoscopic gastrostomy tube) 또는 경피적 내시경 공장루관 (percutaneous endoscopic jejunostomy tube)을 통해 경구 투여된다. 일부 측면에서, 용액 (예를 들어, 수성 용액)은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖ 농도로 포함한다. 일부 측면에서, 용액 (예를 들어, 수성 용액)은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 20 ㎎/㎖ 농도로 포함한다.
일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일 당 1회 투여량으로서 1회로 투여된다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일당 1회, 2회, 3회 또는 4회로 투여되는 다중 투여로 분할된다.
일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제가 또한 인간 환자에 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 정맥내 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴이다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 10 mg/㎡ 내지 매주 150 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 40 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 40 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다.
일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 5.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.5 내지 약 2.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 매주 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 4.5 내지 약 5.0을 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다.
일부 측면에서, 시스플라틴의 투여로 치료가 시작될 수 있으며, 시스플라틴 대신 카보플라틴을 계속 투여할 수 있다.
일부 측면에서, 방사선요법이 또한 인간 환자에게 수행된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 최대 72 Gy의 적정 방사선량이 조사된다.
일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 환자가 1시간 이상 금식한 후 인간 환자에 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받은 후 적어도 2시간 금식한다.
일부 측면에서, 인간 환자는 21일-사이클에서 처음 14일간 연속적으로 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받는다. 일부 측면에서, 인간 환자는 21일-사이클의 2일차에 플라티늄-기반의 화학치료제를 투여받는다. 일부 측면에서, 인간 환자는 21일-사이클의 최대 연속 3회 중에 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받는다. 일부 측면에서, 인간 환자는 1차 21일-사이클의 2일차에 시스플라틴을, 2차 및/또는 3차 21일-사이클의 2일차에 카보플라틴을 투여받는다.
일부 측면에서, 인간 환자는 약 7주 내지 약 9주 동안 매주 방사선을 5회 분할 (fraction) 시술받는다. 일부 측면에서, 인간 환자는 마지막 방사선 조사 후 14일 연속 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받는다.
일부 측면에서, 국소 진행성 편평 세포 암종은 두경부 영역의 것이다. 일부 측면에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 구강, 입인두, 후두 및 하인두로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 구인두 암이다. 일부 측면에서, 구인두 암은 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 연관되어있지 않다 (HPV 음성). 일부 측면에서, 구인두 암은 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 관련되어 있다.
또한, 필요한 환자에게 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 500 mg에 해당하는 함량으로 매일 투여하는 것을 포함하고; 필요한 환자가 흡연 이력이 있거나 및/또는 과도한 알코올 음주자인, 하기를 포함하는, 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 플라티늄-기반의 화학치료제 및 방사선요법의 병용 투여 (concomitant administration)를 포함하는 제1 용법;
(b) 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는 제2 용법.
일부 측면에서, 제1 용법은, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 플라티늄-기반의 화학치료제를 연속 14일간 투여한 다음, 7일간 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이나 또는 플라티늄-기반의 화학치료제를 투여하는, 21일-사이클을 포함한다. 일부 측면에서, 제1 용법은 21일-사이클을 연속 3회 포함한다.
일부 측면에서, 제2 용법은, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 14일 동안 연속 투여한 다음 7일간 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하지 않는, 21일-사이클을 포함한다. 일부 측면에서, 제2 용법은 21일-사이클을 연속 2회 포함한다. 일부 측면에서, 제2 용법에서는 플라티늄-기반의 화학치료제 투여나 방사선 조사는 수행되지 않는다.
일부 측면에서, 인간 환자는 국소 진행성 편평 세포 암종에 대한 치료 (예를 들어, 수술, 화학요법, 방사선요법 또는 면역요법)를 이전에 받은 적 없다.
일부 측면에서, 인간 환자는 제1 및 제2 용법 둘다에서 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 200 mg으로 투여받는다.
일부 측면에서, 인간 환자는 흡연 이력을 가진다. 일부 측면에서, 인간 환자는 과도한 알코올 음주자이다.
일부 측면에서, 화합물 A는 유리 염기 형태이다. 일부 측면에서, 화합물 A는 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 측면에서, 화합물 A는 아세테이트, 하이드로클로라이드, 사이트레이트, 락테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 포스페이트, 말리에이트, 설페이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 말레이트, 하이드로브로마이드, 토실레이트, 나이트레이트, N-아세틸글리신, 아스코르베이트, 부타네이트, 에탄-1,2-다이설포네이트, 겐티세이트, 글루코로네이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 이세티오네이트, 케토글루타레이트, 말로네이트, 나파디실레이트, 납실레이트, 니코티네이트, 피로글루타메이트, 피루베이트, 세바케이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 염 형태이다. 일부 측면에서, 약제학적으로 허용가능한 형태는 설페이트, 토실레이트, 겐티세이트, 하이드로클로라이드, 나파디실레이트, 납실레이트, 라우릴설페이트, 지나포에이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여된다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 고체 투약 형태로 투여된다. 일부 측면에서, 고체 투약 형태는 캡슐제 또는 정제이다.
일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 용액으로서 투여된다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 수성 용액으로서 투여된다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 코위관, 경피적 내시경 위루관 또는 경피적 내시경 공장루관을 통해 경구 투여된다. 일부 측면에서, 용액 (예를 들어, 수성 용액)은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖ 농도로 포함한다. 일부 측면에서, 용액 (예를 들어, 수성 용액)은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 20 ㎎/㎖ 농도로 포함한다.
일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일당 1회 투여량으로서 1회로 투여된다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일당 1회, 2회, 3회 또는 4회로 투여되는 다중 투여로 분할된다.
일부 측면에서, 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제는 정맥내 투여된다. 일부 측면에서, 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
일부 측면에서, 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴이다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 10 mg/㎡ 내지 매주 150 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 40 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 40 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다.
일부 측면에서, 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 5.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.5 내지 약 2.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 매주 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 4.5 내지 약 5.0을 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다.
일부 측면에서, 시스플라틴의 투여로 치료가 시작될 수 있으며, 시스플라틴 대신 카보플라틴을 계속 투여할 수 있다.
일부 측면에서, 인간 환자는 제1 용법에서 적정 방사선량 최대 72 Gy로 방사선 조사된다.
일부 측면에서, 제1 용법에서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 환자가 1시간 이상 금식한 후 인간 환자에게 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자는 제1 용법에서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받은 후 적어도 2시간 금식한다.
일부 측면에서, 제2 용법에서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 환자가 1시간 이상 금식한 후 인간 환자에 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자는 제2 용법에서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받은 후 적어도 2시간 금식한다.
일부 측면에서, 국소 진행성 편평 세포 암종은 수술로 치료할 수 없는 것이다. 일부 측면에서, 국소 진행성 편평 세포 암종은 미국 암 연합 위원회 1998 병기 결정 체계에 따라 3기, 4A기 또는 4B기에 해당한다.
일부 측면에서, 국소 진행성 편평 세포 암종은 두경부 영역의 것이다. 일부 측면에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 수술로 치료할 수 없는 것이다. 일부 측면에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 구강, 입인두, 후두 및 하인두로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 구인두 암이다. 일부 측면에서, 구인두 암은 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 (p16 면역조직화학법 (IHC)에 의한 측정에 따르면) 연관되어있지 않다. 일부 측면에서, 구인두 암은 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 (p16 면역조직화학법 (IHC)에 의한 측정에 따르면) 연관되어 있다. 일부 측면에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 미국 암 연합 위원회 1998 병기 결정 체계에 따라 3기, 4A기 또는 4B기에 해당한다.
구현예 B의 측면들은 다음과 같이 요약된다.
본 발명은, 필요한 인간 환자에게 세포자살 단백질 ("IAP") 길항제에 대한 하나 이상의 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 하기를 포함한, 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 하나 이상의 IAP 길항제, 플라티늄-기반의 화학치료제 및 방사선요법의 병용 투여를 포함하는 제1 용법; 및
(b) 하나 이상의 IAP 길항제의 투여를 포함하는 제2 용법.
일부 측면에서, 제1 용법은, 하나 이상의 IAP 길항제를 연속 14일간 투여한 다음 7일간 IAP 길항제를 투여하지 않는, 21일-사이클을 1회 이상 포함한다. 일부 측면에서, 제1 용법은 21일-사이클을 연속 3회 포함한다.
일부 측면에서, 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제는 각 21일-사이클의 2일차에 투여된다.
일부 측면에서, 21일-사이클에서 각 3주에 7일 중 5일 동안 방사선 조사가 수행된다. 일부 측면에서, 연속 총 7주 내지 총 9주간 일주일에 7일 중 5일간 방사선 조사가 수행된다. 일부 측면에서, 연속 7주간 일주일에 7일 중 5일 동안 방사선 조사가 수행된다. 일부 측면에서, 연속 8주간 일주일에 7일 중 5일 동안 방사선 조사가 수행된다. 일부 측면에서, 연속 9주간 일주일에 7일 중 5일 동안 방사선 조사가 수행된다.
일부 측면에서, 21일-사이클에서 각 3주일에 처음 5일 연속 방사선 조사가 수행된다. 일부 측면에서, 연속 7주 내지 9주간 첫 5일 연속 방사선 조사가 수행된다. 일부 측면에서, 연속 7주간 첫 5일 연속 방사선 조사가 수행된다. 일부 측면에서, 연속 8주간 첫 5일 연속 방사선 조사가 수행된다. 일부 측면에서, 연속 9주간 첫 5일 연속 방사선 조사가 수행된다.
일부 측면에서, 방사선 조사는 세기-변조 방사선요법 (intensity-modulated radiotherapy, "IMRT")이다.
일부 측면에서, 제2 용법은, 하나 이상의 IAP 길항제를 연속 14일간 투여한 다음 7일간 IAP 길항제를 투여하지 않는, 21일-사이클을 1회 이상 포함한다. 일부 측면에서, 제2 용법은 21일-사이클을 연속 2회 포함한다. 일부 측면에서, 제2 용법은 21일-사이클을 연속 3회 포함한다. 일부 측면에서, 제2 용법 중에는 플라티늄-기반의 화학치료제의 투여 또는 방사선요법이 수행되지 않는다.
또한, 본 발명은, 하기를 포함하는, 필요한 인간 환자에게 하나 이상의 IAP 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 사이클의 1일-14일에 하나 이상의 IAP 길항제의 투여, 사이클의 2일에 플라티늄-기반의 화학치료제의 투여 및 사이클의 1일-5일, 8일-12일 및 15일-19일에 방사선요법의 시술을 포함하는 21일-사이클을 1회 이상 포함하는, 제1 용법; 및
(b) 사이클의 1일-14일에 하나 이상의 IAP 길항제의 투여를 포함하는 21일-사이클을 1회 이상 포함하는, 제2 용법.
일부 측면에서, 제1 용법은 21일-사이클을 연속 3회 포함한다. 일부 측면에서, 3차 21일-사이클의 첫주에 방사선 조사를 수행한다. 일부 측면에서, 3차 21일-사이클의 첫주 및 2번째 주에 방사선 조사를 수행한다. 일부 측면에서, 3차 21일-사이클의 3주 전기간 내내 방사선 조사를 수행한다.
일부 측면에서, 제2 용법은 21일-사이클을 연속 3회 포함한다. 일부 측면에서, 제2 용법은 21일-사이클을 연속 2회 포함한다.
일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, LCL-161 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, CUDC 427/GDC 0917 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 비리나판트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, AZD5582 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, APG-1387 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, ASTX660 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, SBP-0636457, JP1201 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, LCL-161 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 CUDC 427/GDC 0917인 제1 IAP 길항제를 인간 환자에게 먼저 투여한 다음, 비리나판트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, AZD5582 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 APG-1387 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 IAP 길항제를 투여한다. 일부 측면에서, ASTX660 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, SBP-0636457, JP1201 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 IAP 길항제를 인간 환자에게 투여한다.
일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제는 1가 IAP 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 군으로는 특히 화합물 A, LCL-161 (Novartis, CAS No. 1005342-46-0), CUDC 427/GDC 0917 (Curis/Genentec, CAS No 1446182-94-0), ASTX660 (Astex, CAS No. 1799328-86-1), SBP-0636457 (Sandford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, CAS No. 1422180-49-1) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 등이 있다.
일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제는 2가 IAP 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 군으로는 특히 TL-32711/비리나판트 (Medivir, CAS No. 1260251-31-7), AZD5582 (AstraZeneca; CAS No. 1258392-53-8), APG-1387 (Ascentage Pharma, SM-1387, CAS No. 1570231-89-8), JP1201 (Joyant Pharmaceuticals) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 등이 있다.
전술한 IAP 길항제들 중 일부는 그 구조가 Finlay D, Teriete P, Vamos M et al. "Inducing death in tumor cells: roles of the inhibitor of apoptosis proteins" [version 1; referees: 3 approved]. F1000Research 2017, 6(F1000 Faculty Rev):587 (https://doi.org/10.12688/f1000research.10625.1)의 도 5 및 6에 도시되어 있다. 1가 또는 2가에 대한 불확정한 IAP 길항제 역시 다른 측면들에 따라 적합할 수 있다. 이러한 군으로는 Boehringer Ingelheim 사에서 개발한 IAP 저해제 (WO 2013/127729, WO 2015/025018, WO 2015/025019, WO 2016/023858 또는 WO 2018/178250 참조), 특히 BI 891065로 지칭되는 IAP 저해제 등이 있다. 이러한 측면에서 추가로 적합한 IAP 저해제는 예를 들어 WO 2008/128171 A, WO 2014/031487 A, WO 2011/050068 A, WO 2008/014240 A, WO 2007/131366 A, WO 2007/130626 A, WO 2011/057099, WO 2009/140447, EP 2 698 158, WO 2008/014229 A, WO 2017/117684 A1, WO 2016/079527 A1 및 WO 2018/178250 A1에, 그리고 WO 2017/143449 A의 표 1에 기술되어 있으며, 문헌에서는 이들 화합물이 또한 Smac 모방 화합물로 지칭되어 있다. 논문 (T.W. Owens et al. in J Carcinog Mutagen. 2013 May 27; Suppl 14: S14-004 (온라인 공개 2013 May 27. doi: [.4172/2157-2518.S14-004])), 특히 표 2, 및 논문에 인용된 문헌 등의 문헌으로부터 공지된 이러한 IAP 저해제들 모두 본 발명의 측면에서 이용가능하다. 물론, 2 이상의 서로 다른 IAP 저해제의 조합을 이용하는 것 역시 이러한 측면에서 가능하다. 이 경우, 각 IAP 저해제는 독립적으로 본원에 기술된 바와 같이 이용가능한 IAP 저해제로부터 선택될 수 있다.
일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 500 mg에 해당하는 함량으로 매일 인간 환자에게 투여된다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 이의 유리 염기 기준으로 약 100 mg으로 매일 인간 환자에게 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 이의 유리 염기 기준으로 약 150 mg으로 매일 투여된다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 이의 유리 염기 기준으로 약 200 mg으로 매일 인간 환자에 투여된다. 만일, 본 발명의 다른 측면에 따라, 다른 IAP 길항제를 이용할 경우 적절한 투여량은 WO 2017/143449 A 및 D. Finlay et al. in F1000Research 2017, 6(F1000 Faculty Rev):587 (https://doi.org/10.12688/f1000research.10625.1) 및 문헌에 인용된 참조문헌, 또는 보다 구체적으로 하기 문헌 등의 문헌으로부터 유추할 수 있다:
● LCL-161의 경우 US 2013/005663 및 WO 2016/054555 A;
● CUDC 427의 경우 US 2013/0005663 A;
● 비리나판트의 경우 WO 2014/121178 A 및 US 2014/243276 A;
● AZD5582의 경우 WO 2010/142994 A;
● APG-1387의 경우, Z. Chen et al. in Front Pharmacol. 2018; 9: 1298; doi: 10.3389/fphar.2018.01298 및 B. Li et al. in J Exp Clin Cancer Res. 2018 Mar 12;37(1):53. doi: 10.1186/s13046-018-0703-9, 이들 문헌에 인용된 문헌;
● ASTX660의 경우 EP 3 083 616 A;
● SBP-0636457의 경우 WO 2014/085489 A; 및
● JP1201의 경우 WO 2011/059763 A.
대안적으로, 적절한 투여량은 투여량 증가 실험을 이용해 결정할 수 있다.
일부 측면에서, 인간 환자는 흡연 이력이 있거나, 과도한 알코올 음주자이거나, 및/또는 HPV-음성 OPC에 해당한다. 일부 측면에서, 인간 환자는 흡연 이력을 가진다. 일부 측면에서, 인간 환자는 과도한 알코올 음주자이다. 일부 측면에서, 인간 환자는 HPV-음성 OPC에 해당한다.
일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제는 화합물 A는 유리 염기 형태이다. 일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 측면에서, 화합물 A는 아세테이트, 하이드로클로라이드, 사이트레이트, 락테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 포스페이트, 말리에이트, 설페이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 말레이트, 하이드로브로마이드, 토실레이트, 나이트레이트, N-아세틸글리신, 아스코르베이트, 부타네이트, 에탄-1,2-다이설포네이트, 겐티세이트, 글루코로네이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 이세티오네이트, 케토글루타레이트, 말로네이트, 나파디실레이트, 납실레이트, 니코티네이트, 피로글루타메이트, 피루베이트, 세바케이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 염 형태이다. 일부 측면에서, 약제학적으로 허용가능한 형태는 설페이트, 토실레이트, 겐티세이트, 하이드로클로라이드, 나파디실레이트, 납실레이트, 라우릴설페이트, 지나포에이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 경구 투여된다. 일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 고체 투약 형태로 투여된다. 일부 측면에서, 고체 투약 형태는 캡슐제 또는 정제이다.
일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 용액으로서 투여된다. 일부 측면에서, 용액은 수성 용액이다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용액은 코위관, 경피적 내시경 위루관 또는 경피적 내시경 공장루관을 통해 경구 투여된다. 일부 측면에서, 용액은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖ 농도로 포함한다. 일부 측면에서, 용액은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 20 ㎎/㎖ 농도로 포함한다.
일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 1일당 1회 투여량으로서 1회 투여된다. 일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 1일당 2회, 3회 또는 4회로 투여되는 다중 투여량으로 분할된다.
일부 측면에서, 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제는 정맥내 투여된다. 일부 측면에서, 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
일부 측면에서, 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴이다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 10 mg/㎡ 내지 매주 약 150 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 40 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 적어도 90분에 걸친 느린 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 적어도 90분에 걸친 느린 정맥내 주입을 통해 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다.
일부 측면에서, 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 5.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.5 내지 약 2.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 매주 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 4.5 내지 약 5.0을 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다.
일부 측면에서, 인간 환자는 제1 용법에서 적정 방사선량 최대 70 Gy로 방사선 조사된다. 일부 측면에서, 인간 환자는 적정 방사선량 최대 56 Gy로 방사선 조사된다. 일부 측면에서, 방사선 조사는 IMRT이다.
일부 측면에서, 제1 용법에서 하나 이상의 IAP 길항제는 인간 환자가 2시간 이상 금식한 후 오전 일찍 인간 환자에게 투여된다. 일부 측면에서, 제1 용법에서 인간 환자는 하나 이상의 IAP 길항제를 투여받은 후 1시간 이상 금식한다. 일부 측면에서, 제2 용법에서 하나 이상의 IAP 길항제는 인간 환자가 2시간 이상 금식한 후 투여된다. 일부 측면에서, 제2 용법에서 인간 환자는 하나 이상의 IAP 길항제를 투여받은 후 1시간 이상 금식한다.
일부 측면에서, 국소 진행성 편평 세포 암종은 두경부 영역의 것이다. 일부 측면에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 입인두, 후두 및 하인두로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 구인두 암이다. 일부 측면에서, 구인두 암은 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 연관되어있지 않다. 일부 측면에서, 구인두 암은 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 연관되어 있다. 일부 측면에서, 국소 진행성 편평 세포 암종은 미국 암 연합 위원회 1998 병기 결정 체계에 따라 3기, 4A기 또는 4B기에 해당한다.
또한, 본 발명은, 필요한 인간 환자에게 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 500 mg에 해당하는 함량으로 매일 투여하는 것을 포함하며; 필요한 인간 환자가 흡연 이력이 있거나 및/또는 과도한 알코올 음주자인, 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 인간 환자는 국소 진행성 편평 세포 암종에 대한 치료 (예를 들어, 수술, 화학요법, 방사선요법, 면역요법)를 이전에 받은 적 없다. 일부 측면에서, 인간 환자는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 100 mg으로 매일 투여받는다. 일부 측면에서, 인간 환자는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 150 mg으로 매일 투여받는다. 일부 측면에서, 인간 환자는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 200 mg으로 매일 투여받는다.
일부 측면에서, 인간 환자는 흡연 이력을 가진다. 일부 측면에서, 인간 환자는 과도한 알코올 음주자이다. 일부 측면에서, 인간 환자는 HPV-음성 OPC이다.
일부 측면에서, 화합물 A는 유리 염기 형태이다. 일부 측면에서, 화합물 A는 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 측면에서, 화합물 A는 아세테이트, 하이드로클로라이드, 사이트레이트, 락테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 포스페이트, 말리에이트, 설페이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 말레이트, 하이드로브로마이드, 토실레이트, 나이트레이트, N-아세틸글리신, 아스코르베이트, 부타네이트, 에탄-1,2-다이설포네이트, 겐티세이트, 글루코로네이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 이세티오네이트, 케토글루타레이트, 말로네이트, 나파디실레이트, 납실레이트, 니코티네이트, 피로글루타메이트, 피루베이트, 세바케이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 염 형태이다. 일부 측면에서, 약제학적으로 허용가능한 형태는 설페이트, 토실레이트, 겐티세이트, 하이드로클로라이드, 나파디실레이트, 납실레이트, 라우릴설페이트, 지나포에이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여된다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 고체 투약 형태로 투여된다. 일부 측면에서, 고체 투약 형태는 캡슐제 또는 정제이다.
일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 용액으로서 투여된다. 일부 측면에서, 용액은 수성 용액이다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 코위관, 경피적 내시경 위루관 또는 경피적 내시경 공장루관을 통해 경구 투여된다. 일부 측면에서, 용액 (예를 들어, 수성 용액)은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖ 농도로 포함한다. 일부 측면에서, 용액 (예를 들어, 수성 용액)은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 20 ㎎/㎖ 농도로 포함한다.
일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일당 1회 투여량으로서 1회로 투여된다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일당 1회, 2회, 3회 또는 4회로 투여되는 다중 투여로 분할된다.
일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제가 또한 인간 환자에 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 정맥내 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴이다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 10 mg/㎡ 내지 매주 약 150 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 40 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 적어도 90분에 걸쳐 느린 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 적어도 90분에 걸쳐 느린 정맥내 주입을 통해 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다.
일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 5.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.5 내지 약 2.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 매주 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 4.5 내지 약 5.0을 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다.
일부 측면에서, 시스플라틴의 투여로 치료가 시작될 수 있으며, 시스플라틴 대신 카보플라틴의 투여로 계속될 수 있다.
일부 측면에서, 방사선요법이 또한 인간 환자에 수행된다. 일부 측면에서, 적정 방사선량 최대 70 Gy를 인간 환자에 조사한다. 일부 측면에서, 적정 방사선량 최대 50 Gy를 인간 환자에 조사한다. 일부 측면에서, 방사선 조사는 IMRT이다.
일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 인간 환자가 2시간 이상 금식한 후 인간 환자에 투여한다. 일부 측면에서, 인간 환자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받은 후 1시간 이상 금식한다.
일부 측면에서, 인간 환자는 21일-사이클의 처음 14일 연속 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자는 21일-사이클의 2일차에 플라티늄-기반의 화학치료제를 투여받는다. 일부 측면에서, 인간 환자는 21일-사이클 최대 연속 3회 동안 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자는 1차 21일-사이클의 2일차에 시스플라틴을, 2차 및/또는 3차 21일-사이클의 2일차에 카보플라틴을 투여받는다.
일부 측면에서, 인간 환자에 7주 내지 9주 동안 매주 5회 방사선 조사한다. 일부 측면에서, 마지막 방사선 조사 후 14일간 연속 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간 환자에 투여한다.
일부 측면에서, 국소 진행성 편평 세포 암종은 두경부 영역의 것이다. 일부 측면에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 입인두, 후두 및 하인두로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 구인두 암이다. 일부 측면에서, 구인두 암은 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 연관되어있지 않다 (HPV 음성). 일부 측면에서, 구인두 암은 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 연관되어 있다.
또한, 필요한 인간 환자에게 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 500 mg에 해당하는 함량으로 매일 투여하는 것을 포함하며; 필요한 인간 환자가 흡연 이력이 있거나, 과도한 알코올 음주자이거나, 및/또는 HPV-음성 OPC인, 하기를 포함하는, 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 플라티늄-기반의 화학치료제 및 방사선요법의 병용 투여를 포함하는 제1 용법;
(b) 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는 제2 용법.
일부 측면에서, 제1 용법은, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 플라티늄-기반의 화학치료제를 14일간 연속 투여한 다음 7일 동안 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 플라티늄-기반의 화학치료제를 투여하는, 21일-사이클을 1회 이상 포함한다. 일부 측면에서, 제1 용법은 21일-사이클을 연속 3회 포함한다.
일부 측면에서, 제2 용법은, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 14일 연속 투여한 다음 7일간 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하지 않는, 21일-사이클을 1회 이상 포함한다. 일부 측면에서, 제2 용법은 21일-사이클을 연속 2회 포함한다. 일부 측면에서, 제2 용법에서 플라티늄-기반의 화학치료제 투여 또는 방사선 조사는 수행하지 않는다.
일부 측면에서, 인간 환자는 국소 진행성 편평 세포 암종에 대한 치료 (예를 들어, 수술, 화학요법, 방사선요법 또는 면역요법)를 이전에 받은 적 없는 환자이다.
일부 측면에서, 인간 환자는 제1 용법 및 제2 용법 둘다에서 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 유리 염기 기준으로 약 100 mg으로 매일 투여받는다. 일부 측면에서, 인간 환자는 제1 용법 및 제2 용법 둘다에서 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 유리 염기 기준으로 약 150 mg으로 매일 투여받는다. 일부 측면에서, 인간 환자는 제1 용법 및 제2 용법 둘다에서 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 유리 염기 기준으로 약 200 mg으로 매일 투여받는다.
일부 측면에서, 인간 환자는 흡연 이력을 가진다. 일부 측면에서, 인간 환자는 과도한 알코올 음주자이다. 일부 측면에서, 인간 환자는 HPV-음성 OPC이다.
일부 측면에서, 화합물 A는 유리 염기 형태이다. 일부 측면에서, 화합물 A는 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 측면에서, 화합물 A는 아세테이트, 하이드로클로라이드, 사이트레이트, 락테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 포스페이트, 말리에이트, 설페이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 말레이트, 하이드로브로마이드, 토실레이트, 나이트레이트, N-아세틸글리신, 아스코르베이트, 부타네이트, 에탄-1,2-다이설포네이트, 겐티세이트, 글루코로네이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 이세티오네이트, 케토글루타레이트, 말로네이트, 나파디실레이트, 납실레이트, 니코티네이트, 피로글루타메이트, 피루베이트, 세바케이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 염 형태이다. 일부 측면에서, 약제학적으로 허용가능한 형태는 설페이트, 토실레이트, 겐티세이트, 하이드로클로라이드, 나파디실레이트, 납실레이트, 라우릴설페이트, 지나포에이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여된다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 고체 투약 형태로 투여된다. 일부 측면에서, 고체 투약 형태는 캡슐제 또는 정제이다.
일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 용액으로서 투여된다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 수성 용액으로서 투여된다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 코위관, 경피적 내시경 위루관 또는 경피적 내시경 공장루관을 통해 경구 투여된다. 일부 측면에서, 용액 (예를 들어, 수성 용액)은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖ 농도로 포함한다. 일부 측면에서, 용액 (예를 들어, 수성 용액)은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 20 ㎎/㎖ 농도로 포함한다.
일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일당 1회 투여량으로서 1회로 투여된다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일당 2회, 3회 또는 4회로 투여되는 다중 투여로 분할된다.
일부 측면에서, 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제는 정맥내 투여된다. 일부 측면에서, 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
일부 측면에서, 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴이다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 10 mg/㎡ 내지 매주 150 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 40 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 적어도 90분에 걸쳐 느린 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 적어도 90분에 걸쳐 느린 정맥내 주입을 통해 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다.
일부 측면에서, 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 5.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.5 내지 약 2.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 매주 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 4.5 내지 약 5.0을 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다.
일부 측면에서, 시스플라틴의 투여로 치료가 시작될 수 있으며, 시스플라틴 대신 카보플라틴의 투여로 계속될 수 있다.
일부 측면에서, 인간 환자는 제1 용법에서 적정 방사선량 최대 72 Gy로 방사선 조사된다. 일부 측면에서, 인간 환자는 제1 용법에서 적정 방사선량 최대 70 Gy로 방사선 조사된다. 일부 측면에서, 인간 환자는 제1 용법에서 적정 방사선량 최대 50 Gy로 방사선 조사된다. 일부 측면에서, 방사선 조사는 IMRT이다.
일부 측면에서, 제1 용법에서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 인간 환자가 1시간 이상 금식한 후 투여된다. 일부 측면에서, 제1 용법에서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 인간 환자가 2시간 이상 금식한 후 투여된다. 일부 측면에서, 제1 용법에서 인간 환자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받은 후 1시간 이상 금식한다. 일부 측면에서, 제1 용법에서 인간 환자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받은 후 적어도 2시간 동안 금식한다.
일부 측면에서, 제2 용법에서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 인간 환자가 1시간 이상 금식한 후 인간 환자에 투여된다. 일부 측면에서, 제2 용법에서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 인간 환자가 2시간 이상 금식한 후 투여된다. 일부 측면에서, 제2 용법에서 인간 환자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받은 후 1시간 이상 금식한다. 일부 측면에서, 제2 용법에서 인간 환자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받은 후 적어도 2시간 동안 금식한다.
일부 측면에서, 국소 진행성 편평 세포 암종은 수술로 치료할 수 없는 것이다. 일부 측면에서, 국소 진행성 편평 세포 암종은 미국 암 연합 위원회 1998 병기 결정 체계에 따라 3기, 4A기 또는 4B기에 해당한다.
일부 측면에서, 국소 진행성 편평 세포 암종은 두경부 영역의 것이다. 일부 측면에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 수술로 치료할 수 없는 것이다. 일부 측면에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 구강, 입인두, 후두 및 하인두로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 입인두, 후두 및 하인두로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 구인두 암이다. 일부 측면에서, 구인두 암은 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 (p16 면역조직화학법 (IHC)에 의한 측정에 따르면) 연관되어있지 않다. 일부 측면에서, 구인두 암은 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 (p16 면역조직화학법 (IHC)에 의한 측정에 따르면) 연관되어 있다. 일부 측면에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 미국 암 연합 위원회 1998 병기 결정 체계에 따라 3기, 4A기 또는 4B기에 해당한다.
도 1a는 2019년 9월 25일자 우선권 출원 (본 발명의 실시예 3 및 실시예 6이 아닌 실시예 1 (변형 2), 실시예 2, 실시예 4 (변형 2) 및 실시예 5 (변형 2)에 해당하는 실시예들을 비롯한 출원 문서)으로 제출된 것으로, 무-진행 생존율에 대한 카플란-마이어 추정치를 제시한다.
도 1b는 2020년 4월 28일자 우선권 출원 (본 발명의 실시예 1 (변형 1), 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4 (변형 1), 실시예 5 (변형 1) 및 실시예 6에 해당하는 실시예들을 비롯한 출원 문서)으로 제출된 것으로, 무-진행 생존율에 대한 카플란-마이어 추정치를 제시한다.
도 1c는 후기 이벤트 중도절단 (censoring) 처리한 추적 36개월차에 무-진행 생존율에 대한 카플란-마이어 추정치를 제시한다 (이 경우 환자 10명, Debio 1143 군 5명, 위약 군 5명)(후기 이벤트는 평가 또는 스캔에서 놓친 후 발생한 것임 - 이는 (FDA 지침에 따라) PD 식별 전 장기간 non-PD 추정을 회피하기 위해 후기 비-진행성 질환 (PD) 평가에서 PFS 분석으로부터 중도절단함).
도 2a는 2019년 9월 25일자 우선권 출원으로 제출된 것으로, 국소영역 제어율 (locoregional control rate)에 대한 카플란-마이어 추정치를 제시한다.
도 2b는 202년 4월 28일자 우선권 출원으로 제출된 것으로, 국소영역 제어율에 대한 카플란-마이어 추정치를 제시한다.
도 2c는 추적 36개월차에 CRT 종료시부터 (국소영역 제어 기간) 경시적인 국소영역 제어율에 대한 카플란-마이어 추정치를 제시한다.
도 3a는 2019년 9월 25일자 우선권 출원으로 제출된 것으로, 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 추정치를 제시한다.
도 3b는 2020년 4월 28일자 우선권 출원으로 제출된 것으로, 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 추정치를 제시한다.
도 3c는 추적 36개월차에 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 추정치를 제시한다.
도 4A 및 B는 2019년 9월 25일자 우선권 출원으로 제출된 것으로, Debio 1143+CRT (도 4A) 및 위약+CRT (도 4B)에 대한 3개월 및 6개월 2차 엔드포인트를 나타낸다.
도 4C 및 D는 2020년 4월 28일자 우선권 출원으로 제출된 것으로, Debio 1143+CRT (도 4C) 및 위약+CRT (도 4D)에 대한 3개월 및 6개월 2차 엔드포인트를 나타낸다.
도 5는 IAP 길항제 (예, 화합물 A)를 플라티늄-기반의 화학치료제 및 방사선요법과 조합하여 투여하기 위한 프로토콜을 제시한다.
본원은 필요한 인간 환자에게 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여하는 것을 포함하는 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
I. 정의
본 발명의 이해를 돕기 위해, 여러가지 용어 및 표현들이 아래에서 정의된다.
용어 "화합물 A"는 (5S,8S,10aR)-N-벤즈하이드릴-5-[[(2S)-2-(메틸아미노)프로파노일]아미노]-3-(3-메틸부타노일)-6-옥소-1,2,4,5,8,9,10,10a-옥타하이드로피롤로[,2-a][,5]다이아족신-8-카르복사미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 지칭한다. 이 화합물은 Debio 1143 또는 제비나판트로도 알려져 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 적절한 음이온과 조합하여 화합물 A의 양이온성 형태로, 또는 양이온과 조합하여 화합물 A의 음이온 형태로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 A의 형태를 지칭한다.
용어 "유익하게 반응한다"는 일반적으로 개체에서 이로운 상태를 야기하는 것을 의미한다. 암 치료와 관련하여, 이 용어는 개체에 치료학적 효과를 제공하는 것을 의미한다. 암에 대해 긍정적인 치료학적 효과는 다수의 방식으로 측정할 수 있다 (W.A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009) 참조). 예를 들어, 종양 증식 저해, 분자 마커 발현, 혈청 마커 발현 및 분자 이미징 기법을 모두 항암 치료제의 치료학적 효능을 평가하기 위해 이용할 수 있다. 유익한 반응은, 예를 들어, 무-진행 생존율 (PFS), 무-질환 생존율 (DFS), 전체 생존율 (OS) 또는 무-전이 생존율 (MFS)의 증가에 의해, 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR), 또는 일부의 경우에는 안정형 질환 (SD), 진행성 질환 (PD)의 감소, 종양 진행 시간 (time to progression, TTP)의 감소 또는 이들의 임의 조합에 의해 평가할 수 있다.
PFS, DFS 및 OS는 신약 승인에 대한 국립 암 염구소 및 미국 식의약청에 의해 확립된 표준에 따라 측정할 수 있다. Johnson et al, (2003) J. Clin. Oncol. 21(7):1404-1411을 참조한다.
"무-진행 생존율" (PFS)은 등록한 후 질환 진행 또는 사망에 이르기까지의 시간을 의미한다. PFS는 일반적으로 카플란-마이어 방법과 고형 종양에 대한 반응 평가 척도 (RECIST) 1.1 표준으로 측정한다. 일반적으로, 무-진행 생존율은 환자가 암의 악화없이 생존하는 상태를 의미한다.
"종양 진행 시간" (TTP)은 등록 후 질환이 진행되기까지의 시간으로서 정의된다. TTP는 일반적으로 RECIST 1.1 척도를 이용해 측정한다.
"완전 반응" 또는 "완전 관해" 또는 "CR"은 치료에 반응하여 종양 또는 암의 모든 징후가 없어지는 것을 의미한다. 이것이 항상 암이 치유되었음을 의미하는 것은 아니다. 예를 들어, 임의의 (표적 또는 비-표적) 병리학적 림프절은 단축 감소가 <10 mm이어야 한다. 완전 반응은 일반적으로 RECIST 1.1 척도를 이용해 측정한다. Eisenhauer, E.A., Eur. J. Cancer, 45:228-47 (2009)을 참조한다.
"부분 반응" 또는 "PR"은 치료에 반응하여 하나 이상의 종양 또는 병변의 크기나 체적, 또는 체내 암 정도가 줄어드는 것을 의미한다. Eisenhauer, E.A., Eur. J. Cancer, 45: 228-47 (2009)을 참조한다.
"안정형 질환"은 질환이 진행 또는 재발되지 않는 것을 의미한다. 안정형 질환에서는 종양 축소가 실험 중에 최소 직경의 합으로 판단하였을 때 부분 반응에 적합할 정도로 충분하지도, 종양 증가가 진행성 질환으로 간주하기에 충분하지도 않은 정도이다. Eisenhauer, E.A., Eur. J. Cancer, 45: 228-47 (2009)을 참조한다.
"진행성 질환" 또는 "진행된 질환"은 실험 중에 최소 합으로 판단하였을 때 (실험에서 베이스라인 합이 최소값이면 베이스라인 합을 포함함), 하나 이상의 신생 병변 또는 종양의 출현 및/또는 기존 비-표적 병변의 명백한 진행 및/또는 표적 병변의 직경의 합에서의 적어도 20% 증가를 의미한다. 아울러, 총합은 상대적인 증가가 20%인 것 외에도 절대 증가값이 적어도 5 mm이어야 한다 (참조: 신생 병변이 하나 이상 생기면 이 역시 진행으로 간주함). Eisenhauer, E.A., Eur. J. Cancer, 45: 228-47 (2009)을 참조한다.
"전체 생존율" (OS)은 환자 등록시부터 사망에 이르기까지 또는 마지막까지 생존하는 경우에는 중도절단시까지의 시간을 의미한다. OS는 미경험 (naive) 또는 비치료 개체 또는 환자와 비교해 기대 수명의 연장을 포함한다. 전체 생존은 환자가 예를 들어 무작위 추출 또는 치료 시점부터 1년, 5년 등과 같이 지정된 기간 동안 생존하는 상태를 의미한다.
"치료하는" 또는 "치료" 또는 "치료하기 위한" 또는 "경감하는" 또는 "경감하기 위한"과 같은 용어는 진단된 병리학적 병태 또는 장애를 치유하거나, 서행시키거나, 증상을 약화시키거나 및/또는 진행을 중단하는 치료학적 조치를 지칭한다. 즉, 치료가 필요한 개체는 이미 진단된 또는 장애를 가진 것으로 의심되는 개체를 포함한다. 일부 측면에서, 개체는, 인간 환자가 다음과 같은 한가지 이상을 나타낸다면, 본원에 기술된 방법에 따라, 암, 예를 들어 진행성 고형 악성 종양에 대해 성공적으로 "치료된" 것이다: 종양 부담의 감소; 말초 장기로의 암 세포의 침윤 저해 또는 부재, 예를 들어 연조직 및 뼈로의 암 전파의 저해 또는 부재; 종양 전이의 저해 또는 부재; 종양 증식의 저해 또는 부재; 특정 암과 관련있는 한가지 이상의 증상의 완화; 이환율 및 사망율 저하; 삶의 질 개선; 종양의 종양형성성 (tumorigenicity), 종양 형성 빈도 또는 종양 형성능의 저하; 종양에서 암 줄기 세포의 수 또는 빈도 감소; 종양형성 세포에서 비-종양형성 상태로의 분화; 무-진행 생존율 (PFS), 무-질환 생존율 (DFS) 또는 전체 생존율 (OS)의 증가, 또는 무-전이 생존율 (MFS), 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR), 안정형 질환 (SD), 진행성 질환 (PD)의 감소, 종양 진행 시간 (TTP) 단축, 또는 이들의 임의 조합.
예방학적 또는 예방 조치는 표적화된 병리학적 병태 또는 장애의 발생을 방지하거나 및/또는 늦추는 조치를 의미한다. 즉, 예방학적 또는 예방 조치가 필요한 개체는 장애를 앓기 쉬운 개체와 장애 방지가 필요한 개체를 포함한다.
본원 및 청구항에 사용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명확하게 기술되지 않은 한 복수 형태를 포괄한다. 일부 측면에서, 수치 값의 기술은 명시된 값 ±10%를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 다른 측면에서, 수치 값의 기술은 일반적인 반올림 규칙을 적용하여 명시된 정확도에 의해 나타낸 바와 같이 가능한 편차를 포함한 지정된 값의 기술로서 이해되어야 한다. 또 다른 측면에서, 수치 값의 기술은 가능한 편차없이 지정된 값에 대한 기술로서 이해되어야 한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 대안적인 수치 값의 표시는 2 이상의 개시된 수치 값들로 구성된 여러가지 조합들을 포괄하는 각각의 모든 수치 범위에 대한 표시로서 이해되어야 한다.
측면들이 "포함하는"이라는 문구를 사용해 기술된 경우, "로 이루어진" 및/또는 "로 필수적으로 이루어진"이라는 용어에 기술된 유사한 측면들이 또한 제시되는 것으로 이해된다. 예를 들어, "하나 이상의 IAP 길항제의 투여를 포함하는 제2 용법"은 일부 측면에서는 하나 이상의 IAP 길항제의 투여로 이루어진 제2 용법을 지칭하며, 이러한 제2 용법에서 플라티늄-기반의 화학치료제의 투여 및 방사선 조사는 수행되지 않는다.
II. 이용 방법
구현예 A에 따른 이용 방법은 아래 기술한다.
화합물 A 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 비-제한적으로, 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자의 치료와 같이 치료학적 치료 방법을 비롯한 다양한 용도로 이용가능하다. 본 발명은 필요한 환자에게 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 500 mg에 해당하는 함량으로 매일 투여하는 것을 포함하고; 필요한 환자가 흡연 이력이 있거나 및/또는 과도한 알코올 음주자인, 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 인간 환자에게 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 350 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 250 mg 투여한다. 일부 측면에서, 인간 환자에게 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 또는 약 500 mg 투여한다. 일부 측면에서, 인간 환자에게 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 200 mg 투여한다.
일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제를 또한 인간 환자에 투여한다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 정맥내 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴이다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 10 mg/㎡ 내지 매주 150 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 20 mg/㎡ 내지 매주 125 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 30 mg/㎡ 내지 매주 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 40 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 50 mg/㎡ 내지 매주 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 60 mg/㎡ 내지 매주 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 70 mg/㎡ 내지 매주 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡, 30 mg/㎡, 40 mg/㎡, 50 mg/㎡, 60 mg/㎡, 70 mg/㎡, 80 mg/㎡, 90 mg/㎡ 또는 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다.
일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 5.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 5.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 4.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 4.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 3.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 3.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 2.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 2.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.5 내지 약 2.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 매주 투여된다.
일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 3.0 내지 약 5.5를 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 3.5 내지 약 5.5를 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 4.0 내지 약 5.5를 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 4.5 내지 약 5.0을 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다.
일부 측면에서, 시스플라틴의 투여로 치료가 시작될 수 있으며, 시스플라틴 대신 카보플라틴의 투여로 계속될 수 있다.
일부 측면에서, 방사선요법이 또한 인간 환자에 수행된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 최대 100 Gy의 적정 방사선량이 조사된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 최대 85 Gy의 적정 방사선량이 조사된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 최대 72 Gy의 적정 방사선량이 조사된다.
일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 환자가 1시간 이상 금식한 후 인간 환자에 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받은 후 적어도 2시간 동안 금식한다.
일부 측면에서, 인간 환자에는 21일-사이클의 처음 14일간 연속 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 21일-사이클의 2일차에 플라티늄-기반의 화학치료제가 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 21일-사이클 최대 연속 3회 동안 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 1차 21일-사이클의 2일차에 시스플라틴을, 2차 및/또는 3차 21일-사이클의 2일차에 카보플라틴이 투여된다.
일부 측면에서, 인간 환자에 약 7주 내지 약 9주 동안 매주 5회 방사선 조사한다. 일부 측면에서, 인간 환자에 마지막 방사선 조사 후 14일간 연속 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여한다.
또한, 필요한 환자에게 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 500 mg에 해당하는 함량으로 매일 투여하는 것을 포함하고; 필요한 환자가 흡연 이력이 있거나 및/또는 과도한 알코올 음주자이며; 하기를 포함하는, 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다:
(c) 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 플라티늄-기반의 화학치료제 및 방사선요법의 병용 투여를 포함하는 제1 용법;
(d) 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는 제2 용법.
일부 측면에서, 제1 용법은, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 플라티늄-기반의 화학치료제를 연속 14일간 투여한 다음 7일 동안 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 플라티늄-기반의 화학치료제를 투여하는, 21일-사이클을 포함한다. 일부 측면에서, 제1 용법은 21일-사이클을 연속 3회 포함한다.
일부 측면에서, 제2 용법은, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 14일 연속 투여한 다음 7일간 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하지 않는, 21일-사이클을 포함한다. 일부 측면에서, 제2 용법은 21일-사이클을 연속 2회 포함한다. 일부 측면에서, 제2 용법에서 플라티늄-기반의 화학치료제 투여 또는 방사선 조사는 수행하지 않는다.
일부 측면에서, 인간 환자에는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 이의 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 350 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 250 mg으로 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 이의 유리 염기 기준으로 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 또는 약 500 mg으로 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 이의 유리 염기 기준으로 약 200 mg으로 투여된다.
일부 측면에서, 인간 환자에는 제1 용법 및 제2 용법에서 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 이의 유리 염기 기준으로 여러가지 함량으로 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 제1 용법 및 제2 용법에서 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 더 높은 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 제1 용법에 비해 제2 용법에서 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 더 높은 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 제1 용법 및 제2 용법 둘다에서 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 동일한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 제1 용법 및 제2 용법 둘다에서 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 이의 유리 염기 기준으로 약 200 mg으로 투여된다.
일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 정맥내 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴이다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 10 mg/㎡ 내지 매주 150 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 20 mg/㎡ 내지 매주 125 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 30 mg/㎡ 내지 매주 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 40 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 50 mg/㎡ 내지 매주 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 60 mg/㎡ 내지 매주 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 70 mg/㎡ 내지 매주 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 10 mg/㎡, 20 mg/㎡, 30 mg/㎡, 40 mg/㎡, 50 mg/㎡, 60 mg/㎡, 70 mg/㎡, 80 mg/㎡, 90 mg/㎡ 또는 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다.
일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 5.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 5.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 4.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 4.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 3.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 3.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 2.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 2.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.5 내지 약 2.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 매주 투여된다.
일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 3.0 내지 약 5.5를 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 3.5 내지 약 5.5를 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 4.0 내지 약 5.5를 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 4.5 내지 약 5.0을 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다.
일부 측면에서, 시스플라틴의 투여로 치료가 시작될 수 있으며, 시스플라틴 대신 카보플라틴의 투여로 계속될 수 있다.
일부 측면에서, 방사선요법이 또한 인간 환자에 수행된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 최대 100 Gy의 적정 방사선량이 조사된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 최대 85 Gy의 적정 방사선량이 조사된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 최대 72 Gy의 적정 방사선량이 조사된다.
일부 측면에서, 제1 용법에서 환자는 1시간 이상 금식한 후 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받는다. 일부 측면에서, 제1 용법에서 인간 환자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받은 후 적어도 2시간 동안 금식한다.
일부 측면에서, 제2 용법에서 환자는 1시간 이상 금식한 후 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받는다. 일부 측면에서, 제2 용법에서 인간 환자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받은 후 적어도 2시간 동안 금식한다.
구현예 B에 따른 이용 방법을 이하 기술한다.
또한, 본 발명은 필요한 인간 환자에게 세포자살 단백질의 저해제 ("IAP")에 대한 길항제를 투여하는 것을 포함하며, 하기를 포함하는, 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 하나 이상의 IAP 길항제, 플라티늄-기반의 화학치료제 및 방사선요법의 병용 투여를 포함하는 제1 용법; 및
(b) 하나 이상의 IAP 길항제의 투여를 포함하는 제2 용법.
일부 측면에서, 제1 용법은, 하나 이상의 IAP 길항제를 연속 14일간 투여한 다음 7일간 IAP 길항제를 투여하지 않는, 21일-사이클을 1회 이상 포함한다. 일부 측면에서, 제1 용법은 21일-사이클을 연속 3회 포함한다.
일부 측면에서, 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제는 각 21일-사이클의 2일차에 투여된다.
일부 측면에서, 제2 용법은, 하나 이상의 IAP 길항제를 연속 14일간 투여한 다음 7일간 IAP 길항제를 투여하지 않는, 21일-사이클을 1회 이상 포함한다. 일부 측면에서, 제2 용법은 21일-사이클을 연속 2회 포함한다. 일부 측면에서, 제2 용법은 21일-사이클을 연속 3회 포함한다. 일부 측면에서, 제2 용법에서 플라티늄-기반의 화학치료제 투여 또는 방사선 조사는 수행하지 않는다.
또한, 본 발명은 필요한 인간 환자에게 하나 이상의 IAP 길항제를 투여하는 것을 포함하며, 하기를 포함하는, 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 사이클의 1일-14일에 하나 이상의 IAP 길항제의 투여, 사이클의 2일차에 플라티늄-기반의 화학치료제의 투여 및 사이클의 1일-5일, 8일-12일 및 15일-19일에 방사선요법의 시술을 포함하는 21일-사이클을 포함하는, 제1 용법; 및
(b) 사이클의 1일-14일에 하나 이상의 IAP 길항제의 투여를 포함하는 21일-사이클을 포함하는, 제2 용법.
일부 측면에서, 제1 용법은 21일-사이클을 연속 3회 포함한다. 일부 측면에서, 제2 용법은 21일-사이클을 연속 3회 포함한다.
일부 측면에서, 제2 용법에서 플라티늄-기반의 화학치료제 투여 또는 방사선 조사는 수행하지 않는다.
방법에 대한 일부 측면에서, 인간 환자는 흡연 이력이 있거나 및/또는 과도한 알코올 음주자이다. 일부 측면에서, 인간 환자는 흡연 이력을 가진다. 일부 측면에서, 인간 환자는 과도한 알코올 음주자이다. 일부 환자의 경우, 인간 환자는 HPV-음성 OPC이다.
일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제는 비리나판트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, AZD5582 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, APG-1387 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, ASTX660 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, SBP-0636457, JP1201 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 측면에서, 인간 환자에, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제1 IAP 길항제와, 비리나판트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, AZD5582 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 APG-1387 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 IAP 길항제를 투여한다. 일부 측면에서, 인간 환자에, ASTX660 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, SBP-0636457, JP1201 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 IAP 길항제를 투여한다. 하나 이상의 IAP 길항제는 하루 중 또는 치료 요법 중 동시에 또는 서로 다른 시점에 투여할 수 있다.
일부 측면에서, 인간 환자에 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 하나 이상의 IAP 길항제를 투여한다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 500 mg으로 매일 투여한다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 350 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 250 mg으로 매일 투여한다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 또는 약 500 mg으로 매일 투여한다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 100 mg으로 매일 투여한다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 150 mg으로 매일 투여한다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 200 mg으로 매일 투여한다.
일부 측면에서, 인간 환자에는 또한 플라티늄-기반의 화학치료제가 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 정맥내 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴이다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 10 mg/㎡ 내지 매주 약 150 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 20 mg/㎡ 내지 매주 약 125 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 30 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 40 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 50 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 50 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 70 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 10 mg/㎡, 약 20 mg/㎡, 약 30 mg/㎡, 약 40 mg/㎡, 약 50 mg/㎡, 약 60 mg/㎡, 약 70 mg/㎡, 약 80 mg/㎡, 약 90 mg/㎡, 또는 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다.
일부 측면에서, 시스플라틴은 느린 정맥내 주입으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 적어도 45분, 적어도 60분, 적어도 90분 또는 적어도 120분에 걸쳐 느린 정맥내 주입으로 투여된다.
일부 측면에서, 시스플라틴은 적어도 90분에 걸쳐 느린 정맥내 주입을 통해 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다.
일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 5.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 5.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 4.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 4.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 3.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 3.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 2.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 2.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.5 내지 약 2.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 매주 투여된다.
일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 3.0 내지 약 5.5를 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 3.5 내지 약 5.5를 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 4.0 내지 약 5.5를 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 4.5 내지 약 5.0을 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다.
일부 측면에서, 시스플라틴의 투여로 치료가 시작될 수 있으며, 시스플라틴 대신 카보플라틴의 투여로 계속될 수 있다.
일부 측면에서, 방사선요법이 또한 인간 환자에 수행된다. 일부 측면에서, 인간 환자는 적정 방사선량 최대 70 Gy로 방사선 조사된다. 일부 측면에서, 인간 환자는 적정 방사선량 최대 50 Gy로 방사선 조사된다.
일부 측면에서, 방사선은 21일-사이클의 각 3주에 7일 중 5일간 조사한다. 일부 측면에서, 방사선은 연속 총 7주 내지 9주간 1주일에 7일 중 5일간 조사한다. 일부 측면에서, 방사선은 연속 7주간 1주일에 7일 중 5일간 조사한다. 일부 측면에서, 방사선은 연속 8주주간 1주일에 7일 중 5일간 조사한다. 일부 측면에서, 방사선은 연속 9주간 1주일에 7일 중 5일간 조사한다.
일부 측면에서, 21일-사이클에서 각 3주일의 처음 5일 연속 방사선 조사한다. 일부 측면에서, 연속 7주 내지 9주간 처음 5일 연속 방사선 조사를 수행한다. 일부 측면에서, 연속 7주간 처음 5일 연속 방사선 조사한다. 일부 측면에서, 연속 8주간 처음 5일 연속 방사선 조사한다. 일부 측면에서, 연속 9주간 처음 5일 연속 방사선 조사한다.
일부 측면에서, 방사선은 다음과 같이 7주에 걸쳐 조사하여야 한다:
a. 육안적 종양 체적 ("GTV") 및 고-위험 임상 표적 체적: 5회 분할 (fraction)/주 (5/7일), 1회 분할/일, 2.0 Gy/분할, 최대 총 70 Gy;
b. 국소 영역에 예방적 조사 (저-위험): 5회 분할/주 (5/7일), 1회 분할/일, 1.6 Gy/분할/일, 최대 56 Gy.
일부 측면에서, 방사선 조사는 세기-변조 방사선요법 ("IMRT")이다.
일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 인간 환자가 2시간 이상 금식한 후 투여한다. 일부 측면에서, 인간 환자는 하나 이상의 IAP 길항제 (예, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여받은 후 1시간 이상 금식한다.
일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제 (예, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 21일-사이클의 처음 14일 연속 인간 환자에 투여한다. 일부 측면에서, 21일-사이클의 2일차에 플라티늄-기반의 화학치료제를 인간 환자에 투여한다. 일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 21일-사이클의 연속 최대 3회 동안 인간 환자에 투여한다. 일부 측면에서, 1차 21일-사이클의 2일차에 시스플라틴을, 2차 및/또는 3차 21일-사이클의 2일차에 카보플라틴을 인간 환자에 투여한다.
일부 측면에서, 인간 환자는 7주 내지 9주 동안 매주 5회 방사선 조사된다. 일부 측면에서, 마지막 방사선 조사 후 연속 14일 동안, 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 인간 환자에 투여한다.
또한, 필요한 인간 환자에게 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여하는 것을 포함하고, 필요한 인간 환자가 흡연 이력이 있거나 및/또는 과도한 알코올 음주자이며, 하기를 포함하는, 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다:
(e) 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 플라티늄-기반의 화학치료제 및 방사선 조사의 병용 투여를 포함하는, 제1 용법;
(f) 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 포함하는, 제2 용법.
일부 측면에서, 제1 용법은, 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 플라티늄-기반의 화학치료제를 연속 14일간 투여한 다음 7일간 IAP 길항제 또는 플라티늄-기반의 화학치료제를 투여하지 않는, 21일-사이클을 1회 이상 포함한다. 일부 측면에서, 제1 용법은 21일-사이클을 연속 3회 포함한다.
일부 측면에서, 제2 용법은, 하나 이상의 IAP 길항제를 연속 14일간 투여한 다음 7일간 IAP 길항제를 투여하지 않는, 21일-사이클을 1회 이상 포함한다. 일부 측면에서, 제2 용법은 21일-사이클을 연속 2회 포함한다. 일부 측면에서, 제2 용법에서 플라티늄-기반의 화학치료제 투여 또는 방사선 조사는 수행하지 않는다.
일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제는 비리나판트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, AZD5582 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, APG-1387 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, ASTX660 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, SBP-0636457, JP1201 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 측면에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제1 IAP 길항제와, 비리나판트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, AZD5582 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 APG-1387 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 IAP 길항제를 인간 환자에 투여한다. 일부 측면에서, ASTX660 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, SBP-0636457, JP1201 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 IAP 길항제를 인간 환자에 투여한다. 하나 이상의 IAP 길항제는 하루 중에 또는 치료 용법 중에 동시에 또는 서로 다른 시점에 투여할 수 있다.
일부 측면에서, 인간 환자에는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 하나 이상의 IAP 길항제가 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 500 mg으로 매일 투여한다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 350 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 250 mg으로 투여한다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 1750 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg 약 450 mg, 약 475 mg, 또는 약 500 mg으로 매일 투여한다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 100 mg으로 매일 투여한다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 150 mg으로 매일 투여한다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 200 mg으로 매일 투여한다.
일부 측면에서, 인간 환자에는 제1 용법 및 제2 용법에서 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염)을 이의 유리 염기를 기준으로 서로 다른 함량으로 투여한다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 제2 용법에 비해 제1 용법에서 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염)가 고용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 제1 용법에 비해 제2 용법에서 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염)가 고용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 제1 용법 및 제2 용법 둘다에서 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염)가 매일 동일한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 제1 용법 및 제2 용법 둘다에서 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 이의 유리 염기 기준으로 매일 약 100 mg으로 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 제1 용법 및 제2 용법 둘다에서 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 이의 유리 염기 기준으로 약 150 mg으로 매일 투여된다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 제1 용법 및 제2 용법 둘다에서 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 이의 유리 염기 기준으로 약 200 mg으로 매일 투여된다.
일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 정맥내 투여된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴이다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 10 mg/㎡ 내지 매주 약 150 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 20 mg/㎡ 내지 매주 약 125 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 30 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 40 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 50 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 50 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 매주 약 70 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 10 mg/㎡, 약 20 mg/㎡, 약 30 mg/㎡, 약 40 mg/㎡, 약 50 mg/㎡, 약 60 mg/㎡, 약 70 mg/㎡, 약 80 mg/㎡, 약 90 mg/㎡, 또는 약 100 mg/㎡의 투여량으로 매일 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다.
일부 측면에서, 시스플라틴은 느린 정맥내 주입으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 적어도 45분, 적어도 60분, 적어도 90분 또는 적어도 120분에 걸쳐 느린 정맥내 주입으로 투여된다.
일부 측면에서, 시스플라틴은 적어도 90분에 걸쳐 느린 정맥내 주입을 통해 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다.
일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 5.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 5.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 4.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 4.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 3.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 3.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 2.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 2.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.5 내지 약 2.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 매주 투여된다.
일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 3.0 내지 약 5.5를 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 3.5 내지 약 5.5를 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 4.0 내지 약 5.5를 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 4.5 내지 약 5.0을 달성하기에 충분한 투여량으로 3주 간격으로 투여된다.
일부 측면에서, 시스플라틴의 투여로 치료가 시작될 수 있으며, 시스플라틴 대신 카보플라틴의 투여로 계속될 수 있다.
일부 측면에서, 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제를 투여하기 전에, 인간 환자의 크레아틴 청소율 (creatine clearance)이 >59 ml/min/1.73m2이어야 한다. 일부 측면에서, 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제를 각각 투여하기 전, 인간 환자는 2등급 이상의 신경독성 (neurotoxicity) 또는 귀독성 (ototoxicity)이 없어야 한다.
일부 측면에서, 방사선요법을 또한 인간 환자에 수행한다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 최대 100 Gy의 적정 방사선량을 조사한다. 일부 측면에서, 인간 환자에는 최대 85 Gy의 적정 방사선량을 조사한다. 일부 측면에서, 적정 방사선량 최대 70 Gy를 인간 환자에 조사한다. 일부 측면에서, 적정 방사선량 최대 50 Gy를 인간 환자에 조사한다. 일부 측면에서, 방사선 조사는 IMRT이다.
일부 측면에서, 제1 용법에서 적정 방사선량 최대 70 Gy를 인간 환자에 방사선 조사한다. 일부 측면에서, 적정 방사선량 최대 50 Gy를 인간 환자에 조사한다. 일부 측면에서, 방사선 조사는 IMRT이다. 일부 측면에서, 방사선요법은 하기와 같이 7주에 걸쳐 수행되어야 한다:
a. 육안적 종양 체적 ("GTV"): 5회 분할/주 (5/7일), 1회 분할/일, 2.0 Gy/분할, 최대 총 70 Gy;
b. 국소 영역에 예방적 조사 (저-위험): 5회 분할/주 (5/7일), 1회 분할/일, 2.0 Gy/분할 최대 50 Gy.
일부 측면에서, 방사선요법을 관리상의 이유로 보류된다면, 계획된 총 선량은 제1 용법의 최대 9주까지 전달할 수 있다.
일부 측면에서, 인간 환자가 방사선요법 (예를 들어, IMRT)을 시술받는 경우, 제2차 및 제3차 사이클의 제1 용법의 1일차에, 인간 환자는 다음과 같은 기준을 충족하여야 한다: ≥1000/㎣ (/㎕) ANC (절대 호중구 수), ≥75000 /㎣(/㎕) 혈소판, Hb ≥8.0 g/dL, 알부민 ≥1.8 g/dL, ALT/AST ≤x5 ULN, 총 빌리루빈 ≤x 2 ULN.
일부 측면에서, 방사선요법 및 플라티늄-기반의 화학요법을 둘다 수행하는 경우, 플라티늄-기반의 화학요법을 수행하기 30분 내지 3시간 전에 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여할 수 있다. 일부 측면에서, 방사선요법 및 플라티늄-기반의 화학요법을 둘다 수행하는 경우, 방사선요법에 앞서 플라티늄-기반의 화학요법을 수행할 수 있다.
일부 측면에서, 방사선요법만 실시하는 당일에는, 방사선요법에 앞서 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여하여야 한다.
일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 인간 환자가 오전에 복용하여야 한다. 일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 투여량 투여가 독성과는 무관한 이유로 지연된다면, 인간 환자는 정상적인 복용 시점으로부터 6시간 이내에 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 투여량을 투여할 수 있다. 지연이 6시간을 넘는다면, 인간 환자는 다음 계획된 투여를 기다려야 한다.
일부 측면에서, 인간 환자가 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여한 후 토한다면, IAP 길항제의 추가적인 투여량을 다시 투여해서는 안된다. 오히려, 인간 환자는 다음 계획된 투여 시점을 기다려야 한다.
일부 측면에서, 인간 환자에 대한 치료가 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)와 관련있는 부작용이 아닌 이유로 중단될 경우, 환자가 사이클 당 2회 이상 치료 중단하지 않았으며 중단이 최대 연속 3일 지속한 경우에만 동일한 투여량으로 치료를 재개할 수 있다.
일부 측면에서, 인간 환자는 일주일에 방사선요법 (예를 들어, IMRT)을 2회 이상 놓칠 수 있다. 일부 측면에서, 일주일에 방사선요법 (예를 들어, IMRT)을 2회 놓친다면, 2번째 분할은 동일한 주의 하루에 실시할 수 있다. 일부 측면에서, 방사선요법 (예를 들어, IMRT)의 2회 분할은 최소 6시간 간격이어야 한다.
일부 측면에서, 제1 용법에서 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 인간 환자가 2시간 이상 금식한 후 투여된다. 일부 측면에서, 제1 용법에서 인간 환자는 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여받은 후 1시간 이상 금식한다.
일부 측면에서, 제2 용법에서 인간 환자는 2시간 이상 금식한 후 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여받는다. 일부 측면에서, 제2 용법에서 인간 환자는 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여받은 후 1시간 이상 금식한다.
일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 5-HT3 수용체 길항제, 덱사메타손 및/또는 아프레피탄 (aprepitant)과 조합하여 인간 환자에 투여된다. 일부 측면에서, 5-HT3 수용체 길항제는 그라니세트론 (granisetron) 또는 팔라노세트론 (palanosetron)이다. 일부 측면에서, 5-HT3 수용체 길항제는 온단세트론 (ondansetron)이 아니다.
일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 자몽 쥬스, 자몽-함유 제품, St. John's Wort (millepertuis), 또는 St. John's Wort-함유 제품과 조합하여 투여하지 않는다. 일부 측면에서, P-gp의 저해제/유도제와 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 동시 투여는 금지된다. 일부 측면에서, CYP3A4 치료 지수가 낮은 약물 (유효 농도와 독성 농도 간의 범위가 낮은 CYP3A4에 의해 대사된 약물) 또는 CYP3A4 민감성 물질 (CYP3A4 대사가 CYP3A4 대사능의 작은 변화에 매우 민감한 약물)과 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 동시 복용 또는 투여는 금지된다. 일부 측면에서, 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)과, 아미오다론 (amiodarone), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 카르바마제핀 (carbamazepine), 클라리트로마이신 (clarithromycin), 딜티아젬 (diltiazem), 드로네다론 (dronedarone), 디피리다몰 (dipyridamole), 에리트로마이신 (erythromycin), 피닥소미신 (fidaxomicin), 하이드로퀴니딘 (hydroquinidine), 이트라코나졸 (itraconazole), 케토코나졸 (ketoconazole), 란소프라졸 (lansoprazole), 미라베그론 (mirabegron), 프로파페논 (propafenone), 퀴닌 (quinine), 퀴니딘 (quinidine), 라놀라진 (ranolazine), 레티가빈 (retigabine), 텔리트로마이신 (telithromycine), 티카그렐로르 (ticagrelor), 울리프리스탈 (ulipristal), 베라파밀 (verapamil), 알푸조신 (alfuzosin), 아픽사반 (apixaban), 다폭세틴 (dapoxetine), 아르테메터 (artemether), 아타자나비르 (atazanavir), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 아바나필 (avanafil), 보센탄 (bosentan), 브로모크립틴 (bromocriptine), 에르고타민 다이하이드레이트 (ergotamine dihydrate), 돔페리돈 (domperidone), 에바스틴 (ebastine), 엘레트립탄 (eletriptan), 에플레레논 (eplerenone), 에르고타민 (ergotamine), 페소테로딘 (fesoterodine), 할로판트린 (halofantrine), 이바브라딘 (ivabradine), 루메판트린 (lumefantrine), 미졸라스틴 (mizolastine), 마니디핀 (manidipine), 피페라퀸 (piperaquine), 퀘티아핀 (quetiapine), 리바르고사반 (rivaroxaban), 루파타딘 (rupatadine), 실데나필 (sildenafil), 심바스타틴 (simvastatin), 솔리페낙신 (solifenacin), 타달라필 (tadalafil), 탐술로신 (tamsulosin), 톨테로딘 (tolterodine), 바르데나필 (vardenafil) 또는 보리코나졸 (voriconazole)의 동시 복용은 금지된다.
구현예 A와 관련한 일부 측면에서, 구현예 B에 대한 전술한 바와 같이, 화합물 A 이외의 다른 IAP 길항제를 이용한다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, QTc 연장 위험이 공지된 약물들의 병용 투여는 회피한다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 항-종양 괴사 인자 (항-TNF) 요법 (예, "Anti-TNF therapy: past, present and future" by Claudia Monaco, Jagdeep Nanchahal, Peter Taylor, Marc Feldmann, International Immunology, Volume 27, Issue 1, January 2015, Pages 55-62, https://doi.org/10.1093/intimm/dxu102)과 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 병용 투여는 금한다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, Debio 1143을 이용한 치료 중에 약독화된 생 백신은 금기시 된다. 일부 측면에서, 구현예 A 또는 B의 제1 용법 및 제2 용법 중에 약독화된 생 백신은 금기시된다. 일부 측면에서, 구현예 A 또는 B의 제1 용법에 앞서 30일 이내에 약독화된 생 백신은 금기시된다. 일부 측면에서, 구현예 A 또는 B의 제1 용법에 앞서 30일 이내 그리고 구현예 A 또는 B의 제1 용법 중에 약독화된 생 백신은 금기시된다. 일부 측면에서, 구현예 A 또는 B의 제1 용법에 앞서 30일 이내, 그리고 구현예 A 또는 B의 제1 용법 및 제2 용법 중에 약독화된 생 백신은 금기시된다. 일부 측면에서, 치료 종료 후 최대 90일내에 약독화된 생 백신은 금기시된다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 특히 구현예 A 또는 B의 제1 용법에서, 시스플라틴은 3주 간격으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 각 21일-사이클의 2일차에 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 각 21일-사이클의 2일차에 50 mg/㎡ 이상 내지 약 100 mg/㎡ 이하의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 21일-사이클의 2일차에 약 50 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 21일-사이클의 2일차에 약 75 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 21일-사이클의 2일차에 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 적어도 1차 21일-사이클의 2일차에 약 100 mg/㎡의 투여량으로 먼저 투여되며, 치료-관련 독성이 관찰되면 이후 2회 이상의 21일-사이클에서는 2일차에 감소된 투여량으로 투여된다. 이들 측면들 중 일부에서, 투여량은 75 mg/㎡ 또는 50 mg/㎡로 감소된다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 특히 구현예 A 또는 B의 제1 용법에서, 카보플라틴은 3주 간격으로 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 각 21일-사이클의 2일차에 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은, 카보플라틴 AUC 4 - 5 mg·min/㎖이 달성되도록, 각 21일-사이클의 2일차에 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 먼저 적어도 1차 21일-사이클의 2일차에 투여되며, 시스플라틴 치료-관련 독성이 관찰되면 이후 1회 이상의 21일-사이클에서는 2일차에 카보플라틴을 투여한다.
본원에 기술된 방법, 예를 들어 구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 시스플라틴을 먼저 적어도 1차 21일-사이클의 2일차에 투여하고, 시스플라틴 관련 독성이 관찰되면 시스플라틴을 이후 1회 이상의 21일-사이클에서 2일차에 감소된 투여량으로 투여하거나, 및/또는 이후 1회 이상의 21일-사이클에서 2일차에 카보플라틴을 투여한다. 이들 측면들 중 일부에서, 시스플라틴 투여량은 75 mg/㎡ 또는 50 mg/㎡로 감소된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 AUC 4 내지 5 mg·min/㎖이 달성되도록 투여된다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제, 예를 들어, 시스플라틴 또는 카보플라틴은 적어도 45분, 적어도 60분, 적어도 90분 또는 적어도 120분에 걸쳐 느린 정맥내 주입으로 투여된다.
구현예 A 또는 구현예 B, 특히 구현예 A 또는 B의 제1 용법과 관련한 일부 측면에서, 시스플라틴은 적어도 90분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 각 21일-사이클의 2일차에 3주 간격으로 적어도 90분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 시스플라틴은 각 21일-사이클의 2일차에 3주 간격으로 적어도 90분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여된다.
구현예 A 또는 구현예 B, 특히 구현예 A 또는 B의 제1 용법과 관련한 일부 측면에서, 카보플라틴은 적어도 90분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 각 21일-사이클의 2일차에 3주 간격으로 적어도 90분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 카보플라틴은 카보플라틴 AUC 4 - 5 mg·min/㎖이 달성되는 투여량으로 각 21일-사이클의 2일차에 3주 간격으로 적어도 90분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다.
구현예 A 또는 구현예 B, 특히 구현예 A 또는 B의 제1 용법과 관련한 일부 측면에서, 인간 환자는 육안적 종양 체적에 총 선량 최대 70 Gy로 방사선 조사된다. 일부 측면에서, 육안적 종양 체적에 대한 방사선 조사는 분할 당 2.0 Gy의 1회 분할/일로 수회 분할로 제공된다. 일부 측면에서, 육안적 종양 체적에 대한 방사선 조사는 7일 중 5일간 분할 당 2.0 Gy의 1회 분할/일로 최대 총 35회 수회 분할로 제공된다. 이러한 측면들 중 일부에서, 방사선 조사는 IMRT이다.
구현예 A 또는 구현예 B, 특히 구현예 A 또는 B의 제1 용법과 관련한 일부 측면에서, 인간 환자에는 육안적 종양 체적 (예, 원발성 종양)에 총 선량 최대 70 Gy의 방사선 조사, 및 국소 영역 (원발성 종양의 주변 림프절과 같은 저-위험 무증상 부위)에 총 선량 최대 56 Gy의 감소된 방사선 선량 (예방적 방사선 조사)이 제공된다. 일부 측면에서, 국소 영역에 대한 예방적 방사선 조사는 분할 당 1.6 Gy의 1회 분할/일로 수회 분할로 제공된다. 일부 측면에서, 국소 영역에 대한 예방적 방사선 조사는 7일 중 5일간 분할 당 1.6 Gy의 1회 분할/일로 최대 총 35회로 수회 분할로 제공된다. 일부 측면에서, 국소 영역에 대한 예방적 방사선 조사는 분할 당 1.6 Gy의 1회 분할/일로 수회 분할로 제공되며, 육안적 종양 체적에 대한 방사선 조사는 분할 당 2.0 Gy의 1회 분할/일로 수회 분할로 제공된다. 일부 측면에서, 국소 영역에 대한 예방적 방사선 조사는 7일 중 5일간 분할 당 1.6 Gy의 1회 분할/일로 최대 총 35회로 수회 분할로 제공되며, 육안적 종양 체적에 대한 방사선 조사는 7일 중 5일간 분할 당 2.0 Gy의 1회 분할/일로 최대 총 35회로 수회 분할로 제공된다. 이러한 측면들 중 일부에서, 방사선 조사는 IMRT이다.
구현예 A 또는 구현예 B, 특히 구현예 A 또는 B의 제1 용법과 관련한 일부 측면에서, 방사선요법은 다음과 같이 7주에 걸쳐 실시된다:
a. 육안적 종양 체적 ("GTV"): 5회 분할/주 (5/7일), 1회 분할/일, 2.0 Gy/분할, 최대 총 70 Gy;
b. 국소 영역에 예방적 조사 (저-위험): 5회 분할/주 (5/7일), 1회 분할/일, 1.6 Gy/분할 최대 56 Gy.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 인간 환자가 1시간 이상 금식한 후 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여한다. 일부 측면에서, 인간 환자는 밤새 금식한 후, 즉 기상하여 아침식사 하기 전에, 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여받는다. 이는 전형적으로 이른 오전, 예를 들어 오전 6시에서 오전 9시에 수행된다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 인간 환자는 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여받은 후 1시간 이상 금식한다.
구현예 A 또는 구현예 B, 특히 구현예 A 또는 B의 제1 용법과 관련한 일부 측면에서, 방사선요법과 플라티늄-기반의 화학치료제를 수행하고자 하는 당일에, 플라티늄-기반의 화학치료제를 투여하기 전 3시간 내지 30분 사이에 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여한다. 일부 측면에서, 방사선요법과 플라티늄-기반의 화학치료제를 수행하고자하는 당일에, 방사선요법, 예를 들어, IMRT에 앞서 플라티늄-기반의 화학치료제를 투여한다. 일부 측면에서, 방사선요법과 플라티늄-기반의 화학치료제를 수행하고자하는 당일에, 플라티늄-기반의 화학치료제, 예를 들어, 시스플라틴 또는 카보플라틴을 투여하기 전 3시간 내지 30분 사이에 하나 이상의 IAP 길항제, 예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하고, 플라티늄-기반의 화학치료제는 방사선요법, 예를 들어, IMRT에 앞서 투여한다.
구현예 A 또는 구현예 B, 특히 구현예 A 또는 B의 제1 용법과 관련한 일부 측면에서, IMRT 및 시스플라틴 또는 카보플라틴의 투여를 수행하는 당일에, 시스플라틴 또는 카보플라틴을 투여하기 전 3시간 내지 30분 사이에 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여한다. 일부 측면에서, IMRT 및 플라티늄-기반의 화학치료제의 투여를 수행하는 당일에, IMRT에 앞서 시스플라틴 또는 카보플라틴을 투여한다. 일부 측면에서, IMRT 및 시스플라틴 또는 카보플라틴의 투여를 수행하는 당일에, 시스플라틴 또는 카보플라틴을 투여하기 전 3시간 내지 30분 이내에 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하고, IMRT에 앞서 시스플라틴 또는 카보플라틴을 투여한다.
구현예 A 또는 구현예 B, 특히 구현예 A 또는 B의 제1 용법과 관련한 일부 측면에서, 방사선요법을 플라티늄-기반의 화학치료제의 투여 없이 수행하는 당일에는, 방사선요법, 예를 들어, IMRT에 앞서 하나 이상의 IAP 길항제, 예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여한다.
구현예 A 또는 구현예 B, 특히 구현예 A 또는 B의 제1 용법과 관련한 일부 측면에서, IMRT를 플라티늄-기반의 화학치료제 없이 시술하는 당일에는, IMRT에 앞서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여한다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 제2 용법은 21일-사이클을 연속 3회 포함한다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 제1 용법에서 인간 환자는 1시간 이상 금식한 후 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여한다. 구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 제1 용법에서 인간 환자는 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여받은 후 1시간 이상 금식한다. 구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 제1 용법에서 인간 환자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전 1시간 이상 금식하고, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받은 후 1시간 이상 금식한다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 제2 용법에서 인간 환자는 1시간 이상 금식한 후 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여받는다. 구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 제2 용법에서 인간 환자는 하나 이상의 IAP 길항제 (예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여받은 후 1시간 이상 금식한다. 구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 제2 용법에서, 인간 환자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하기 전 1시간 이상 금식하고, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받은 후 1시간 이상 금식한다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 첨부된 하나 이상의 청구항의 측면들은 본원에 전술 및/또는 후술한 하나 이상의 측면과 조합될 수 있다. 마찬가지로, 하기 측면 (a) - (q) 중 어느 하나는 본원에 전술 및/또는 후술한 하나 이상의 측면과 조합될 수 있다:
(a) 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시스플라틴 또는 카보플라틴 및 IMRT를 21일-사이클 1회 이상 동안 투여하는 것을 포함하는, 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법.
(b) 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 21일-사이클에서 1일부터 14일까지 화합물 A의 유리 염기 기준으로 100 mg/일 이상 내지 200 mg/일 이하에 해당하는 투여량으로 투여하는, 측면 (a)의 방법.
(c) 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 200 mg/일에 해당하는 투여량으로 투여하는, 측면 (b)의 방법.
(d) 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 먼저 화합물 A의 유리 염기 기준으로 200 mg/일에 해당하는 투여량으로 적어도 1회 투여한 다음, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 150 mg/일 또는 100 mg/일에 해당하는 감소된 투여량으로 적어도 1회 투여하는, 측면 (b) 또는 (c)의 방법.
(e) 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 1시간 이상 금식한 후 투여하는, 측면 (b), (c) 또는 (d)의 방법.
(f) 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여한 후 1시간 이상 금식하는, 측면 (e)의 방법.
(g) 시스플라틴을 하나 이상의 21일-사이클의 2일차에 50 mg/㎡/일 이상 내지 100 mg/㎡/일 이하의 투여량으로 투여하는, 측면 (f)의 방법.
(h) 시스플라틴을 100 mg/㎡/일의 투여량으로 투여하는, 측면 (g)의 방법.
(i) 시스플라틴을 먼저 100 mg/㎡/일의 투여량으로 적어도 1회 투여한 다음 50 mg/㎡/일 또는 75 mg/㎡/일의 감소된 투여량으로 적어도 1회 투여하는, 측면 (g) 또는 (h)의 방법.
(j) 시스플라틴을 적어도 90분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여하는, 측면 (g), (h) 또는 (i)의 방법.
(k) IMRT를 육안적 종양 체적에 7일 중 5일간, 즉 21일-사이클의 1일-5일, 8일-12일 및 15일-19일에 각각 방사선량 2.0 Gy의 1회 분할로 수회 분할로 수행하는, 측면 (j)의 방법.
(l) 예방적 방사선 조사를 국소 영역에 7일 중 5일간, 즉 21일-사이클의 1일-5일, 8일-12일 및 15일-19일에 각각 방사선량 1.6 Gy의 1회 분할로 수회 분할로 수행하는, 측면 (k)의 방법.
(m) 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시스플라틴 또는 카보플라틴 및 IMRT 요법을 수행하는 당일에, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 먼저 투여한 다음 시스플라틴 또는 카보플라틴을 투여하고 이후 IMRT를 실시하는, 측면 (l)의 방법.
(n) 시스플라틴을 적어도 1차 사이클 동안 투여하고, 시스플라틴-관련 독성 또는 부작용이 발생하면 시스플라틴의 투여량을 예를 들어 이전 투여량으로부터 25% 줄이거나 또는 시스플라틴을 카보플라틴으로 교체할 수 있으며, 시스플라틴 투여량을 줄인 후에도 시스플라틴-관련 독성 또는 부작용이 유지된다면 시스플라틴의 투여량을 더 줄이거나 또는 시스플라틴을 카보플라틴으로 교체할 수 있는, 측면 (a) - (m) 중 어느 하나의 방법.
(o) 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 시스플라틴 또는 카보플라틴 및 IMRT 요법을 21일-사이클 3회 동안 병용 요법으로서 실시하는, 측면 (m) 또는 (n)의 방법.
(p) 병용 요법의 사이클을 3회 종료한 후, 화합물 A를 하나 이상의 21일-사이클 동안 시스플라틴, 카보플라틴 및 IMRT 중 어느 하나의 투여 없이 단일요법으로 투여하고, 화합물 A를 하나 이상의 21일-사이클의 1일에서 14일까지 투여하는, 측면 (o)의 방법.
(q) 환자가 하기 하나 이상의 기준을 충족하는, 측면 (m), (n), (o) 또는 (p)의 방법:
(i) 인간 환자는 흡연 이력을 가진, 특히 팩-년 10 이상임;
(ii) 인간 환자는 평균 음주 횟수가 주당 21회 이상인, 과도한 알코올 음주자임;
(iii) 인간 환자는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 이력이 없음;
(iv) 인간 환자는 전신 치료를 요하는 바이러스 및/또는 박테리아 및/또는 진균 감염과 같은 다른 감염을 앓고 있지 않음;
(v) 인간 환자는 항-종양 괴사 인자 (TNF) 약물요법을 이용한 계속적인 치료를 요하는 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군 또는 중증 광범위 건선과 같은 활동성 비-통제 염증 질환에 걸리지 않음;
(vi) 인간 환자는 심혈관 기능 손상 또는 임상적으로 유의한 심혈관 질환이 없음;
(vii) 인간 환자는 지속적인 또는 간혈적인 산소 공급을 요하는 증상성 폐 질환이 없음;
(viii) 인간 환자는 Child-Pugh 스코어가 B 또는 C인 비-보상성 또는 증상성 간 간경변이 없음;
(ix) 인간 환자는 미국 암 연합 위원회 ("AJCC") TNM 병기 버전 7.0 (2010) 또는 8.0 (2018)에 따라 3기, 4A기 또는 4B기의 두경부 국소 진행성 편평 세포 암종에 해당함. TNM 병기 결정 체계는 종양 (T)의 범위, 림프절 (N)로의 전파 정도 및 전이 (M) 존재를 기반으로 함;
(x) 인간 환자 또는 LA-SCCHN은 p53 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가짐.
예를 들어, 상기 단락에서 항목 (a) - (o) 및 (q)에 명시된 치료는 본원에서 전술한 제1 용법 및 제2 용법을 비롯한 치료에 1차 치료 용법으로서 통합될 수 있다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, IAP 길항제, 특히 화합물 A를 이용한 치료를 이용해, 세포자살 (프로그래밍된 세포 사멸) 촉진 및 항-종양 면역 구현을 통해 종양 세포를 CRT에 민감하게 만들 수 있다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, IAP 길항제, 특히 화합물 A를 이용한 치료를 이용해, 함께 시술한 경우의 화학방사선요법 (CRT)의 효능을 최적화할 수 있다.
또한, 본 발명은 필요한 인간 환자에 세포자살 단백질 저해제 ("IAP")에 대한 길항제 (예, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 투여하는 것을 포함하며, 구현예 A 및 B 중 어느 하나의 임의 측면들의 제1 용법에 전술한 바와 같은 용법으로 구성되는, 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 기술된 방법의 임의 측면들에서, 예를 들어 구현예 A 또는 구현예 B와 관련하여, 특정 독성 또는 부작용이 발생할 경우, 이러한 독성 또는 부작용에 해당하거나 또는 표 4 또는 대안적으로 표 5 또는 6에 "조치"로서 열거된 임의의 치료 변형이 이러한 방법의 임의 특징과 조합될 수 있다. 본원에 기술된 방법의 임의 측면들에서, 예를 들어 구현예 A 또는 구현예 B와 관련하여, 2가지 이상의 특정 독성 또는 부작용이 발생할 경우, 표 4 또는 대안적으로 표 5 또는 6에 "조치"로서 열거된 이러한 독성 또는 부작용에 대응하는 임의의 각각의 치료 변형은 이러한 방법의 임의 특징과 조합될 수 있다.
III. 환자
구현예 A에 따라 치료할 수 있는 환자를 아래에서 설명한다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 인간 환자는 흡연 이력을 가진다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 인간 환자는 과도한 알코올 음주자이다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 인간 환자는 국소 진행성 편평 세포 암종에 대한 치료 (예를 들어, 수술, 화학요법, 방사선요법, 면역요법)를 이전에 받은 적 없다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 인간 환자는 국소 진행성 편평 세포 암종 이외의 다른 암 (예를 들어, 유방암, 림프종)에 대해 이전에 치료 (예를 들어, 수술, 화학요법, 방사선요법, 면역요법) 받은 적 없다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 인간 환자는 기존에 국소 진행성 편평 세포 암종에 대한 외과적 치료를 받은 적 있지만, 다른 유형의 치료 (예를 들어, 화학요법, 방사선요법, 면역요법)를 받은 적 없다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 인간 환자는 두경부 이외의 다른 곳에 위치한 국소 진행성 편평 세포 암종에 대해 기존에 치료 (예를 들어, 수술, 화학요법, 방사선요법, 면역요법) 받은 적 있다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 국소 진행성 편평 세포 암종은 수술로 치료할 수 없는 것이다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 국소 진행성 편평 세포 암종은 미국 암 연합 위원회 1998 병기 결정 체계에 따라 3기, 4A기 또는 4B기에 해당한다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 환자는 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 수술로 치료할 수 없는 것이다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 구강, 입인두, 후두 및 하인두로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 구인두 암이다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 구인두 암은 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 (p16 면역조직화학법 (IHC)에 의한 측정에 따르면) 연관되어있지 않다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 구인두 암은 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 (p16 면역조직화학법 (IHC)에 의한 측정에 따르면) 연관되어 있다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 두경부의 국소 진행성 편평 세포 암종은 미국 암 연합 위원회 1998 병기 결정 체계에 따라 3기, 4A기 또는 4B기에 해당한다.
구현예 B에 따라 치료가능한 환자를 아래에서 기술한다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 인간 환자는 흡연 이력을 가진다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 인간 환자는 과도한 알코올 음주자이다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 인간 환자는 HPV-음성 OPC이다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 인간 환자는 흡연 이력이 있거나, 과도한 알코올 음주자이거나, 및/또는 HPV-음성 OPC이다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 인간 환자는 국소 진행성 편평 세포 암종에 대한 치료 (예를 들어, 수술, 화학요법, 방사선요법, 면역요법)를 이전에 받은 적 없다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 인간 환자는 기존에 국소 진행성 편평 세포 암종 이외의 다른 암 (예를 들어, 유방암, 림프종)에 대해 치료 (예를 들어, 수술, 화학요법, 방사선요법, 면역요법) 받은 적 있다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 인간 환자는 기존에 국소 진행성 편평 세포 암종에 대해 외과적 치료를 받은 적 있지만, 다른 유형의 치료 (예를 들어, 화학요법, 방사선요법, 면역요법)를 받은 적 없다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 인간 환자는 기존에 두경부 이외의 다른 곳에 위치한 국소 진행성 편평 세포 암종에 대해 기존에 치료 (예를 들어, 수술, 화학요법, 방사선요법, 면역요법) 받은 적 있다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 국소 진행성 편평 세포 암종은 수술로 치료할 수 없는 것이다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 국소 진행성 편평 세포 암종은 미국 암 연합 위원회 1998 병기 결정 체계에 따라 3기, 4A기 또는 4B기에 해당한다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 인간 환자는 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 수술로 치료할 수 없는 것이다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 입인두, 후두 및 하인두로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종은 구인두 암이다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 구인두 암은 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 (p16 면역조직화학법 (IHC)에 의한 측정에 따르면) 연관되어있지 않다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 구인두 암은 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 (p16 면역조직화학법 (IHC)에 의한 측정에 따르면) 연관되어 있다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 두경부의 국소 진행성 편평 세포 암종은 미국 암 연합 위원회 1998 병기 결정 체계에 따라 3기, 4A기 또는 4B기에 해당한다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 인간 환자는 10 팩-년의 흡연 이력을 가진다. 일부 측면에서, 인간 환자는 평균 음주 횟수가 주당 21회인 과도한 알코올 음주자이다. 일부 측면에서, 인간 환자는 10 팩-년의 흡연 이력을 가지거나 및/또는 평균 음주 횟수가 주당 21회인 과도한 알코올 음주자이다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 인간 환자는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 이력이 없다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 인간 환자는 전신 치료를 요하는 바이러스 및/또는 박테리아 및/또는 진균 감염과 같은 다른 감염이 없다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 인간 환자는 항-종양 괴사 인자 (TNF) 약물요법을 이용한 계속적인 치료를 요하는 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군 또는 중증 광범위 건선과 같은 활동성 비-통제 염증 질환이 없다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 인간 환자는 하기 임의를 비롯한 심혈관 기능 손상 또는 임상적으로 유의한 심혈관 질환이 없다:
a. 비-통제성 또는 증상성 허혈성 심근병증이 진행 중이거나 또는 병력을 가짐
b. 알려진 좌심실 박출계수 < 50%, 좌심실 비대, 심실 부정맥, 서맥 (심박수 < 50 bpm)
c. 심근경색 또는 중증/불안정 협심증 병력
d. 뉴욕 심장 협회 등급 ≥ 3 울혈성 심부전
e. 선천성 긴 QT 증후군
f. 긴 QT 증후군의 가족력
g. 증상성 폐 색전증
h. 일과성 허혈성 발작 또는 뇌졸중이 진행 중이거나 또는 확증된 병력
i. QTcF (QTc using Fridericia's formula) 간격, 남성의 경우 > 450 ms, 여성의 경우 > 470 ms.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 인간 환자는 지속적인 또는 간혈적인 산소 공급을 요하는 증상성 폐 질환이 없다.
구현예 A 또는 구현예 B와 관련한 일부 측면에서, 인간 환자는 Child-Pugh 스코어가 B 또는 C인 비-보상성 또는 증상성 간 간경변이 없다. 일부 측면에서, 인간 환자는 Child-Pugh 스코어가 B인 비-보상성 또는 증상성 간 간경변이 없다.
본원에 기술된 방법, 예를 들어 구현예 A 또는 B와 관련하여 일부 측면들에서, 인간 환자는 미국 암 연합 위원회 ("AJCC") TNM 병기 버전 7.0 (2010) 또는 8.0 (2018)에 따라 3기, 4A기 또는 4B기인 두경부의 국소 진행성 편평 세포 암종을 앓고 있는 환자이다. TNM 병기 결정 체계는 종양 (T)의 범위, 림프절 (N)로의 전파 정도 및 전이 (M) 존재를 기반으로 한다.
구현예 A 또는 B와 관련한 일부 측면에서, 인간 환자 또는 LA-SCCHN은 p53 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가진다.
IV. 약학적 조성물
구현예 A의 약학적 조성물을 아래에서 기술한다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A는 유리 염기 형태이다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A는 약제학적으로 허용가능한 염이다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A는 아세테이트, 하이드로클로라이드, 사이트레이트, 락테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 포스페이트, 말리에이트, 설페이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 말레이트, 하이드로브로마이드, 토실레이트, 나이트레이트, N-아세틸글리신, 아스코르베이트, 부타네이트, 에탄-1,2-다이설포네이트, 겐티세이트, 글루코로네이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 이세티오네이트, 케토글루타레이트, 말로네이트, 나파디실레이트, 납실레이트, 니코티네이트, 피로글루타메이트, 피루베이트, 세바케이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 염 형태이다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 약제학적으로 허용가능한 형태는 설페이트, 토실레이트, 겐티세이트, 하이드로클로라이드, 나파디실레이트, 납실레이트, 라우릴설페이트, 지나포에이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여된다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 고체 투약 형태로 투여된다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 고체 투약 형태는 캡슐제 또는 정제이다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 고체 투약 형태는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 또는 약 500 mg에 해당하는 함량으로 포함한다. 화합물 A는 약제학적으로 허용가능한 염으로서 함량은 고체 투약 형태에 함유될 염 형태의 중량을 기준으로 조정될 것이다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 용액으로서 투여된다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 수성 용액으로서 투여된다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 코위관, 경피적 내시경 위루관 또는 경피적 내시경 공장루관을 통해 경구 투여된다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 용액 (예를 들어, 수성 용액)은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖, 또는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖ 농도로 포함한다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 용액 (예를 들어, 수성 용액)은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 10 ㎎/㎖, 약 20 ㎎/㎖, 약 25 ㎎/㎖, 약 30 ㎎/㎖, 약 40 ㎎/㎖, 또는 약 50 ㎎/㎖ 농도로 포함한다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 용액 (예를 들어, 수성 용액)은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 20 ㎎/㎖ 농도로 포함한다.
전술한 방법에 대한 일부 측면들에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일당 1회 투여량으로서 1회로 투여된다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일당 1회, 2회, 3회 또는 4회로 투여되는 다중 투여로 분할된다.
구현예 B의 약학적 조성물을 아래에서 기술한다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A는 유리 염기 형태이다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A는 약제학적으로 허용가능한 염이다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A는 아세테이트, 하이드로클로라이드, 사이트레이트, 락테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 포스페이트, 말리에이트, 설페이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 말레이트, 하이드로브로마이드, 토실레이트, 나이트레이트, N-아세틸글리신, 아스코르베이트, 부타네이트, 에탄-1,2-다이설포네이트, 겐티세이트, 글루코로네이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 이세티오네이트, 케토글루타레이트, 말로네이트, 나파디실레이트, 납실레이트, 니코티네이트, 피로글루타메이트, 피루베이트, 세바케이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 염 형태이다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 약제학적으로 허용가능한 형태는 설페이트, 토실레이트, 겐티세이트, 하이드로클로라이드, 나파디실레이트, 납실레이트, 라우릴설페이트, 지나포에이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여된다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 고체 투약 형태로 투여된다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 고체 투약 형태는 캡슐제 또는 정제이다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 고체 투약 형태는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 또는 약 500 mg에 해당하는 양으로 포함한다. 화합물 A의 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 양은 고체 투약 형태에 함유될 염 형태의 중량을 기준으로 조정될 것이다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 용액으로서 투여된다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 수성 용액으로서 투여된다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 코위관, 경피적 내시경 위루관 또는 경피적 내시경 공장루관을 통해 경구 투여된다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 용액 (예를 들어, 수성 용액)은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖, 또는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖ 농도로 포함한다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 용액 (예를 들어, 수성 용액)은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 10 ㎎/㎖, 약 20 ㎎/㎖, 약 25 ㎎/㎖, 약 30 ㎎/㎖, 약 40 ㎎/㎖, 또는 약 50 ㎎/㎖의 농도로 포함한다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 용액 (예를 들어, 수성 용액)은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 20 ㎎/㎖ 농도로 포함한다.
전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일당 1회 투여량으로서 1회로 투여된다. 전술한 방법의 일부 측면들에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일당 1회, 2회, 3회 또는 4회로 투여되는 다중 투여로 분할된다.
V. 약학적 용도 및 키트
본 발명의 일부 측면들에서, 본 발명은 본 발명에 기술된 (예, 구현예 A 및 B에 기술된) 임의 방법을 통해 국소 진행성 편평 세포 암종을 치료하기 위한 의약제의 제조에서의, 세포자살 단백질 저해제 ("IAP")에 대한 길항제 (예, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 의약제는 고체 투약 형태이다. 일부 측면에서, 고체 투약 형태는 캡슐제 또는 정제이다. 일부 측면에서, 고체 투약 형태는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 형태를 기준으로 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg 또는 약 500 mg에 해당하는 함량으로 포함한다. 화합물 A의 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 양은 고체 투약 형태에 함유될 염 형태의 중량을 기준으로 조정될 것이다.
일부 측면에서, 의약제는 용액이거나 또는 사용전 용액으로 제형화할 수 있다. 일부 측면에서, 용액은 수성 용액이다. 일부 측면에서, 용액이 코위관, 경피적 내시경 위루관 또는 경피적 내시경 공장루관을 통해 경구로 투여된다. 일부 측면에서, 용액은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기로서 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖ 또는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖의 농도로 포함한다. 일부 측면에서, 용액은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 10 ㎎/㎖, 약 20 ㎎/㎖, 약 25 ㎎/㎖, 약 30 ㎎/㎖, 약 40 ㎎/㎖ 또는 약 50 ㎎/㎖ 농도로 포함한다. 일부 측면에서, 용액은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 20 ㎎/㎖ 농도로 포함한다.
또한, 본 발명은 하기를 포함하는 키트를 제공한다:
(a) 세포자살 단백질 저해제 ("IAP")에 대한 길항제 (예, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 포함하는 제1 약학적 조성물; 및
(b) 본 발명에 기술된 (예, 구현예 A 및 B에 기술된) 임의 방법을 통해 국소 진행성 편평 세포 암종을 치료하기 위한 제1 약학적 조성물의 용도를 기술한 삽입물.
일부 측면에서, 제1 약학적 조성물은 고체 투약 형태이다. 일부 측면에서, 고체 투약 형태는 캡슐제 또는 정제이다. 일부 측면에서, 고체 투약 형태는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg 또는 약 500 mg에 해당하는 함량으로 포함한다. 화합물 A의 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 양은 고체 투약 형태에 함유될 염 형태의 중량을 기준으로 조정될 것이다.
일부 측면에서, 제1 약학적 조성물은 용액이거나 또는 사용전 용액으로 제형화할 수 있다. 일부 측면에서, 용액은 수성 용액이다. 일부 측면에서, 용액이 코위관, 경피적 내시경 위루관 또는 경피적 내시경 공장루관을 통해 경구로 투여된다. 일부 측면에서, 용액은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기로서 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖ 또는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖의 농도로 포함한다. 일부 측면에서, 용액은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 10 ㎎/㎖, 약 20 ㎎/㎖, 약 25 ㎎/㎖, 약 30 ㎎/㎖, 약 40 ㎎/㎖ 또는 약 50 ㎎/㎖ 농도로 포함한다. 일부 측면에서, 용액은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 20 ㎎/㎖ 농도로 포함한다.
일부 측면에서, 키트는 (c) 본 발명에 기술된 (예, 구현예 A 및 B에 기술된) 플라티늄-기반의 화학치료제를 포함하는 제2 약학적 조성물을 더 포함한다. 일부 측면에서, 삽입물은 본 발명에 기술된 (예, 구현예 A 및 B에 기술된) 임의 방법을 통해 국소 진행성 편평 세포 암종을 치료하기 위한 제2 약학적 조성물의 용도를 추가로 기술한다.
또한, 본 발명은 국소 진행성 편평 세포 암종을 치료하기 위한 의약제의 제조에 있어 세포자살 단백질 저해제 ("IAP")에 대한 길항제 (예, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 용도를 제공하며, 여기서 IAP 길항제는 플라티늄-기반의 화학치료제와 조합하여 투여된다. 또한, 본 발명은 국소 진행성 편평 세포 암종을 치료하기 위한 키트의 제조에 있어, 플라티늄-기반의 화학치료제와 함께 IAP 길항제 (예, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 용도를 제공하며, 이 키트는 전술한 항목 (a), (b) 및 (c)를 포함한다. 또한, 본 발명은 국소 진행성 편평 세포 암종을 치료하기 위한 IAP 길항제 (예, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)와 플라티늄-기반의 화학치료제의 조합을 제공한다.
일부 측면에서, IAP 길항제 (예, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 구현예 A 및 B 중 임의 측면의 제1 용법에서 이에 대해 전술한 바와 같이 투여된다.
일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 구현예 A 및 B에 기술된 바와 같은 플라티늄-기반의 화학치료제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴이다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 카보플라틴이다. 일부 측면에서, 플라티늄-기반의 화학치료제는 구현예 A 및 B 중 임의 측면의 제1 용법에서 이에 대해 전술한 바와 같이 투여된다.
일부 측면에서, 조합은 방사선 조사를 더 포함한다. 일부 측면에서, 방사선 조사는 세기-변조 방사선요법 ("IMRT")이다. 일부 측면에서, 방사선 조사는 구현예 A 및 B 중 임의 측면의 제1 용법에서 이에 대해 전술한 바와 같이 수행된다.
일부 측면에서, 화합물 A의 의약제는 고체 투약 형태이다. 일부 측면에서, 고체 투약 형태는 캡슐제 또는 정제이다. 일부 측면에서, 고체 투약 형태는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A 유리 염기 기준으로 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg 또는 약 500 mg에 해당하는 양으로 포함한다. 화합물 A의 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 양은 고체 투약 형태에 함유될 염 형태의 중량을 기준으로 조정될 것이다. 일부 측면에서, 화합물 A의 의약제는 용액이거나 또는 사용전 용액으로 제형화할 수 있다. 일부 측면에서, 용액은 수성 용액이다. 일부 측면에서, 용액이 코위관, 경피적 내시경 위루관 또는 경피적 내시경 공장루관을 통해 경구로 투여된다. 일부 측면에서, 용액은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기로서 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖ 또는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖의 농도로 포함한다. 일부 측면에서, 용액은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 10 ㎎/㎖, 약 20 ㎎/㎖, 약 25 ㎎/㎖, 약 30 ㎎/㎖, 약 40 ㎎/㎖ 또는 약 50 ㎎/㎖ 농도로 포함한다. 일부 측면에서, 용액은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 20 ㎎/㎖ 농도로 포함한다.
실시예
본 명세서에 기술된 실시예 및 측면은 단지 예시하기 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며 본 출원의 사상 및 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1
두경부의 국소 진행성 편평 세포 암종 (LA-SCCHN)을 가진 개체에서 동시적인 화학방사선요법 (CRT)과 조합하여, Debio 1143의 최대 허용량 (MTD)을 결정하였다.
아울러, 본 실시예의 변형 1에 따른, 각 Debio 1143에 대해 투여량 수준 (DL) 및 전체:
(a) 동시적인 CRT와 조합하여 Debio 1143 안전성 프로파일을 평가하였으며;
(b) 연구 모집단에서 동시적인 CRT와 조합하여 Debio 1143의 권고 용량 (RD)의 항-종양 활성을 평가하였다.
본 실시예의 변형 2에서, 하기 항목 (c) - (f)를 변형 1의 항목 (a) 및 (b)와 더불어 조사하였다:
(c) 방사선요법과 조합 투여시 Debio 1143 및 시스플라틴의 약동학 (PK), 및 시스플라틴과 조합하여 Debio 1143의 약물-약물 상호작용에 대한 잠재성;
(d) 동시적인 CRT와 조합하여 Debio 1143의 약력학 (PDy) 바이오마커;
(e) Debio 1143에 영향을 미칠 수 있는 PK/PDy, PK/효능, PK/안전성, PDy/효능 및 PDy/안정성 연관성 및 약리유전학적 (PGx) 인자; 및
(f) 약리게놈학적 및 종양 PGx 인자.
스크리닝 단계에서, 미국 암 연합 위원회 ("AJCC") 1998 병기 결정 체계를 이용해 개체를 조사 및 병기 분류하였다. 개체는 수술받지 않은, 기존에 치료받은 적 없는 (미국 암 연합 위원회 1998 병기 결정 체계 T≥2, N0-3 M0에 따른) 3기, 4A기 또는 4B기 LA-SCCHN이었다.
CRT에 더불어 Debio 1143를 용량을 증가시키면서 추가하였다. Debio 1143을 14일 동안 (1일-14일, 22일-35일 및 43일-56일에) 3주 간격으로 경구 투여하였다. 이 조합 실험에서 Debio 1143의 개시 투여량은 21일 간격으로 14일에 걸쳐 100 mg/일이었다. 이 개시 투여량 수준에서 Debio 1143의 총 투여되는 용량은 사이클 당 1400 mg이었다. 방사선요법 (RT)이 조기 중단되면, Debio 1143을 이용한 치료를 영구 중단하였다. 시스플라틴이 중단되더라도 Debio 1143 치료를 계속 진행하였다.
정맥내 시스플라틴을 (사이클 3회 - 2일, 23일 및 44일에) 1시간 동안 투여량 100 mg/㎡으로 투여하였다. 시스플라틴은 방사선 조사하기 전에 투여하였다. 수분공급 및 항구토제를 표준 관리 지침에 따라 처방하였다. 원발성 종양에 대한 표준 분할 방사선요법을 1주 당 5일간 매일, 7주 동안 매일 2 Gy 분할로 총 선량 70 Gy로 실시하였다. 임상적으로 종양 침범이 확인되지 않은 림프절 영역에는 총 방사선량 50 Gy를 조사하였다.
방사선-화학 독성을 해소/개선할 수 있도록 방사선요법을 총 최대 10일간 중단하였다.
본 실험에서 개체 대부분이 고도로 진행된 단계였으며, 중증 흡연 이력이 있으며 OPC의 거의 90%가 HPV-p16 음성이었다.
Debio 1143의 최대 허용량은 200 mg이었다. Debio 1143은 CRT + 위약에 비해 고-위험 LA-SCCHN 개체에서 효능을 현저하게 개선하였다. 또한, Debio 1143은 예측가능한 관리가능한 안전성 프로파일을 보였으며, 표준 CRT에 대한 실질적인 부가적인 독성은 없었다. Debio 1143 치료에 대해 전반적으로 양호한 순응성이 관찰되었다.
실시예 2
이중-맹검의 무작위 위약-대조군 2상 실험을 수행하였다. 실험에서, 두경부의 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 개체 96명을 위약 + CRT 군 또는 Debio 1143 + CRT 군으로 무작위 분류하였다. 환자 96명을 무작위 분류하고, 96명을 치료하였다. Debio 1143 군으로 할당된 개체에는 14일 동안 (1-14일, 22-35일 및 43-56일 (사이클 최대 3회, 3주 간격)) 3주 간격으로 매일 200 mg/일로 경구 투여하였다. 모든 개체에는 각 3주 사이클 (사이클 최대 3회)의 2일차에 시스플라틴 100 mg/㎡을 방사선요법 (RT)과 함께 투여하였다. 또한, 개체에는 7주 동안 주당 5일간 매일 2 Gy로 표준 분할 RT를 조사하였으며, 육안적 종양 체적 (GTV)에는 최대 70 Gy를, 국소 영역의 적격 림프절에는 50 Gy를 조사하였다.
실험의 1차 엔드포인트는 CRT 후 18개월 경과시 국소 영역 제어율 (LRC)이었다. 핵심적인 2차 엔드포인트는 PFS, LRC 기간, 전체 생존율, 교차비 (OR)및 CRT 완료 후 3개월 및 6개월 CR이었다.
주요 포함 기준은 다음과 같다:
● 이전에 치료받은 적 없으며, 수술할 수 없으며 (절제 불가한), AJCC TNM 병기 평가 버전 7.0 (2010)에 따라 3기, 4A기 또는 4B기에 해당
● 구강, 하인두, 후두 또는 입인두의 LA-SCCHN (HPV/p16 음성 또는 양성)
● 심각한 흡연 이력 (>10 팩-년)
● HIV/HBV/HCV 음성
● 동부 협력 종양 학회 (ECOG)에 따른 성능 상태 = 0 또는 1.
주요 배제 기준은 다음과 같다:
● 비-보상성 간 간경변 (Child-Pugh 클래스 C)
● >75년
● 시스플라틴에 적합하지 않음.
환자 인구 통계를 표 1에 나타낸다.
표 1
Figure pct00002
2개의 군 간의 베이스라인 특징은 균형이 잘 이루어져 있었다. OPC >80%가 HPV/p16 음성이었다. 개체들 모두 심각한 흡연자였으며, 80% 이상이 IV기 LA-SCCHN이었다. 개체는 또한 과도한 알코올 음주자였다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 2개의 군 간의 전체 치료 노출은 비슷하였다. 또한, 양쪽 군에 시스플라틴을 동일한 투여량으로 투여하였으며, 비슷한 방사선량을 조사하였다. 개체들은 (위약 투여 군과 비슷하게) Debio 1143에 대해 양호한 순응성을 나타내었다. 표 2에 나타낸 데이터는 중앙값 (평균)으로 제시된다.
표 2
Figure pct00003
Debio 1143 + CRT 군으로 할당된 개체들 중 26명이 2년 추적을 완료하였다 (22명은 질환 진행 (10명), 동의 철회 (2명), 부작용 (3명), 사망 (1명) 또는 기타 이유 (4)로 중단하였다). 이와 비교해, 위약 + CRT 군으로 할당된 개체는 14명만 2년 추적을 완료하였다 (34명은 질환 진행 (16명), 동의 철회 (4명), 부작용 (4명), 사망 (8명) 또는 기타 이유 (4)로 중단하였다).
표 3에 나타낸 바와 같이, 1차 엔드포인트, CRT 후 18개월 국소 영역 제어율이 충족되었다 (>20% 개선).
표 3
Figure pct00004
도 1에 나타낸 바와 같이, Debio 114 투여 개체에서 무-진행 생존율에 매우 유의한 개선이 관찰되었다.
Debio 1143은 3등급 연하곤란, 점막염, 빈혈 (이들 모두 방사선과민 (RS) 효과와 일치함)을 제외하고는, 위약과 비교해 유사한 안정성을 나타내었다. 4등급 부작용은 제한적이었으며, 유사하였다. Debio 1143-치료 환자에서 치료-관련 사망은 관찰되지 않은 반면, 위약 군에서는 2등급 부작용 5건이 발생하였다. Debio 1143 군에서 후기 독성 (CRT 종료 후 개시>60일)은 매우 비슷하였으며, 증가하지 않았다. Debio 1143 안전성은 생명을 위협하는 독성이나 후기 독성의 증가없이 예측가능하며 관리가능하였다.
실험 결과는, 1차 엔드포인트를 충족하였으므로, 긍정적이었다 (CRT 후 18개월 LRC 21%의 통계학적으로 유의한 개선 (교차비 (OR) 95%; p=0.026). 매우 유의하며 임상적으로 강력한 PFS 개선 (HR 0.37; p=0.007)이 관찰되었다. 또한, 양쪽 군에서 OS 중앙값에 도달하진 못하였지만, 일관된 OS 개선 경향이 관찰되었다 (HR 0.65; p=0.243).
SCCHN에서 Debio 1143와 CRT의 조합은 고-위험 모집단에서 고무적인 결과를 보여주었다 (심각한 흡연자, 과도한 알코올 음주자, 후기 병기 (3기, 4A기 또는 4B기), 및/또는 HPV/p-16 음성 입인두). 이들 결과를 토대로, 임상 3상 실험에서 추가적인 조사가 필요하였다.
실시예 3
실험 설계 및 참가자
LA-SCCHN 환자에서 동시적인 시스플라틴-기반의 화학방사선요법과 조합하여, 21일-사이클의 1-14일에 경구 Debio 1143의 안전성 및 효능을 평가하기 위해, 다기관, 2상, 이중-맹검, 무작위, 위약-대조군 실험을 수행하였다. 남성 및 여성 환자는, 조직학적으로 LA-SCCHN으로 확증되고 다음과 같은 기준을 충족하는 18-75세에 해당한다면, 적격자로 간주하였다: 이전에 치료받은 적 없으며, (미국 암 연합 위원회 2010 병기 결정 체계 [AJCC TNM v7.0 2010]에 따라) 구강, 입인두, 하인두 및 하인두 중 한 부위 이상에서 3기, 4a 또는 4b이며, 고형 종양 반응 평가 기준 (RECIST), 버전 1ㆍ1에 따른 T 2-4, N0-3, M0 측정가능한 질환. 환자는 팩-년수가 >10인 흡연 이력을 가지며, B형 간염 또는 C형 간염 병력이 없어야 한다. 구인두암 환자의 경우, 종양 HPV-상태를 면역조직화학법으로 p16의 존재에 의해 확인하였다. 그외 포함 기준은 다음과 같다: 동부 협력 종양 학회 (ECOG) 성능 상태 0 또는 1, 임상적으로 유의한 심장 질환이 없음, 및 HD-시스플라틴을 이용한 화학요법의 사용을 금하는 임상적으로 유의한 청력 손상이 없음.
제외 기준으로는 비인두, 코곁굴, 비강 종양 갑상선암, 원발성 부위가 미확인된 경부 목 결절의 편평세포 암종, 미확정 림프절 상태, 전이성 질환, 임의 유형의 침습성 두경부암에 대한 임의의 선행 또는 현행 치료 (비-제한적인 예, 기준 티로신 키나제 저해제, 기존 신보조 요법, 기준 수술 절제 또는 임의의 조사 제제의 사용), 이전 달의 체중 감소율 >10%, 비-보상성 간경변, 약물 흡수에 영향을 미칠 수 있는 위장 장애, 임의의 기타 전신 항암 요법을 이용한 병용 치료 또는 금지 약물 목록에 등록된 임의의 약물을 이용한 병용 치료, 비-통제성 또는 증상성 협심증, 부정맥 또는 울혈성 심부전 병력, 완전히 절제된 기저 또는 편평 세포 피부암 또는 성공적으로 치료된 상피내 암종을 제외한 과거 5년간 다른 악성 종양 병력, 수술로 성공적으로 치료된 두경부 영역 등에서의 비-침습성 병변 또는 상피내 암종 병력, 말초 신경병증 (2등급 이상), 임상 난청, 적절한 항구토제에 대한 알레르기 반응 병력, 인간 면역결핍 바이러스 감염을 포함한다. 프로토콜은 모든 참여 기관의 생명윤리위원회 또는 윤리 위원회로부터 승인받았다. 실험은 기본 원칙이 헬싱키 선언에 명시된 프로토콜 및 해당 규제 요건에 따라 수행하였다. 환자들 모두 실험-특정 절차를 진행하기에 앞서 고지에 입각한 동의서에 서명받았다.
무작위 추출 및 마스킹
무작위 추출 (1:1)은 다음과 같은 층 분류 인자에 따라 확률적 최소화 (stochastic minimisation) 기법에 의해 수행하였다: 림프절 침범 (N0-N1 vs N2-N3) 및 원발성 종양 부위 (입인두 vs 기타 부위), 뿐 아니라 구인두 원발성 종양 환자에서의 HPV-16 상태 (양성 vs 음성, p16 면역조직화학에 의해 결정). 무작위 코드는 외부 공급자 및 조사자가 생성하였으며, 실험 팀에는 최종 분석시까지 맹검 처리하였다.
절차
환자에 Debio 1143 또는 위약 (20 ㎎/㎖, 활성 약제 성분 용액, 용액 10 mL을 수용한 1회분 유리 바이얼 (200 mg Debio 1143/바이얼 또는 위약) 경구로 또는 영양 상태 및/또는 삼킬 수 있는 능력에 따라 경구로 또는 영양 공급 관을 통해)을 21일 치료 사이클의 1일부터 14일까지, 사이클 최대 3회 동안 (1시간 금식한 후 또는 식후 2시간 후 복용) 투여하였다. 시스플라틴 100 mg/㎡을 60분 동안 정맥내 투여한 다음 방사선조사 분할을 수행하였으며, 이는 사이클 최대 3회 동안 매 사이클 당 1회로 (2일, 23일 및 44일에) Debio 1143/위약 투여 후 ≥30분 내에 (3시간을 초과하지 않음) 수행하였다. 통례적인 간헐적인 세기 변조 방사선요법 (IMRT)을 육안적 종양 체적 (GTV, [원발성 종양 및 침범된 림프절])에 매일 2 Gy 분할로, 총 선량 70 Gy를 7주 동안 주당 5일간 처리하였다. 종양 침범되지 않은 원발성 목 림프절 영역 (예방적/예방학적 방사선 조사 영역)에는 총 선량 50 Gy를 조사하였다. 유럽 의학 종양 위원회 지침에 따라, 신장 손상 및 구토를 방지하기 위해 시스플라틴을 투여하기 전과 투여한 후 그라니세트론 또는 팔로노세트론, 덱사메타손 및 아프레피탄을 예방적인 치료제로 환자에 투여하였다.
환자를 평가하여 AJCC TNM v7ㆍ0 (2010)를 이용해 병기를 평가하는 선별 단계에서 종양 평가를 수행하였다. 두경부 영역의 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔 및/또는 자기 공명 영상 (MRI), 그리고 가슴 CT 및 선택적인 플루오로데옥시글루코스-양전자 방출 단층촬영 (18FDG-PET) 스캔 역시 수행하였다. 실험 중에, 평가자는 RECIST (v1ㆍ1) 지침에 따라 종양 반응 평가를 수행하였다. 잔존 질환이 존재하는 것으로 의심되거나 또는 CT 또는 이후 생검/수술에 의해 검증할 신생 병변을 동정하기 위해, 18FDG-PET 스캔 이미징도 필수는 아니지만 허용하였다. 마지막으로 치료한지 10일 (±3일) 후 치료 방문을 종료하였다. 마지막 치료 후 30-40일 동안 안전성 추적을 계획하였으며, 치료 방문 종료 후 11주 (±1주)차에 1차 효능 추적을 수행하고, 무작위 추출 후 2년까지 3개월마다 다시 평가하였다. 이 시점에도 여전히 진행 중인 환자에게는, 모든 환자들이 무작위 추출 후 3년까지 계속하도록 추적 연장을 요청하였다. 연장 추적시, 평가 빈도는 3개월 내지 6개월 간격이었다. 질환이 진행 중이거나 또는 다른 전신 항암 요법으로 교체할 때까지 환자들에서 질환 상태 평가 및 후기-발병 독성 평가를 계속 진행하였다.
부작용이 합리적으로 화학방사선요법에 기인한 경우, Debio 1143/위약 투여량을 조정하기에 앞서 화학방사선요법을 조정하였다. 투여량 감소를 요하는 Debio 1143-관련 독성이 발생한 환자는, Debio 1143/위약을 각 발생 횟수별 50 mg씩 줄였으며; 투여량 감소는 최대 2회 허용하였다. 추가적인 투여량 감소가 필요할 경우에는 Debio 1143/위약을 중단하였으며; 재-증량은 허용하지 않았다.
병력 및 인구 통계를 선별 단계에서 수집하였다. 선별 단계, 각 사이클의 1일차, 실험 방문 종료시, 안전성 추적 방문시, 그리고 각 후속적인 효능 추적 방문시, 신체 검사를 수행하였다. 고지에 입각한 동의서에 서명한 시점 (1차 투여하기 28일전)부터 실험 약물을 마지막으로 투여한 후 30일 경과시까지 실험 기간 내내 이상 현상 및 공동-약물요법을 모니터링하였다. 이상 현상은 NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4ㆍ03에 따라 등급을 매겼다. 평가자는 특이 증상 또는 이상 현상에 대한 모든 정보를 매 방문시 수집하였다. 평가자는 발생을 인지한지 24시간 이내에 이유 불문하고 의뢰인 또는 대리자에게 임의의 심각한 이상 현상을 통지하도록 하였다. 컨투어링 (contouring) 및 선량 측정 (dosimetry)과 같은 정성 관리는 독립적인 방사선 종양 전문의를 통해 수행하였다. 후기 독성은 프로토콜에서 정의하였으며, 실험 방문 종료시까지 효능 추적 기간 내내 모니터링하였다.
성과
1차 엔드포인트는 화학방사선요법을 종료한 후 18개월 경과 시점에, 그 당일 시점까지 국소 영역 부전 (locoregional failure)의 부재 기록으로서 정의되는, 국소 영역 제어가 달성된 환자의 비율이다. 국소 영역 부전은 평가자가 RECIST 척도에 따라 또는 평가자의 맹검 처리된 임상 평가를 토대로 기록하였으며, 생검을 통해 검증하였다. 핵심적인 2차 엔드포인트는 무작위 추출 후 (임의 요인으로 인한) 사망 또는 질환 진행에 이르기까지의 시간으로서 정의되는 무-진행 생존율; 화학방사선요법 종료 후 국소 영역 재발까지의 시간으로 정의되는, 국소 영역 제어 기간; 화학방사선요법 종료 후 원위 재발하기까지의 시간으로서 정의되는 원위 재발 시간; 및 무작위 추출 후 임의 원인으로 인한 사망에 이르기까지의 시간으로서 정의되는 전에 생존성이었다. 기타 2차 엔드포인트로는 치료 후 6개월에 완전 반응 비율, 최상의 전반적인 반응 및 치료 후 3개월 및 6개월 경과시 반응 비율을 포함한다.
결과
2016년 1월 25일부터 2017년 4월 24일까지 환자 96명이 등록하여, Debio 1143 + 화학방사선요법 (n=48) 또는 위약 + 화학방사선요법 (n=48)을 시술하는 것으로 무작위 할당하였으며; 이들 환자는 치료 의향 집단으로 구성되었다. 위약/화학방사선요법 군의 환자 1명은 실험 치료를 받지 않아, 안전성 집단에서 환자 수는 95명이었다. 치료 군들 간에 베이스라인 특징은 균형을 잘 이루었으며; Debio 1143 군에서 후두 원발성 종양 환자는 8명 (17%)인 반면 위약 군에서는 3명 (4%)이었고, HPV-양성 구인두암 환자는 3명 (6%)인 반면에 위약 군에서는 5명 (10%)이었으나, 종양 크기 및 림프절 침범과 같이 질환 병기는 균형을 이루었다. 환자들 모두 심각한 흡연 이력을 가지고 있었다. 환자의 절반 이상이 베이스라인에서 알코올을 많이 마시는 현재 음주자였다 (평균 음주 횟수 중앙값 주당 21회).
데이터 컷 오프는 2019년 7월 15일이었다. 군들에서 Debio 1143/위약에 대한 노출은 비슷하였으며; 시스플라틴 총 누적 용량 중앙값은 양쪽 군에서 288 mg/㎡이고, Debio 1143 군의 경우 환자 48명 중 42명 (88%)이 시스플라틴을 사이클 2회 이상으로 투여한 반면, 위약 군의 경우 47명 중 39명 (83%)이 투여하였다. 육안적 종양 체적 (GTV)에 전달되는 방사선요법 (IMRT)의 총 누적 선량 중앙값은 양쪽 군이 70 Gy (사분위 범위 IQR; 70-70)이었으며, 예방적 림프절 영역에 대해서는 양쪽 군 모두 51.8 Gy (IQR; 50-54.4 [Debio 1143 군] 50-51.8 [위약 군])이었다. 환자 48명 중 7명 (15%)은 Debio 1143을 중단하였고, 48명 중 6명 (13%)은 위약을 중단하였다.
18개월 시점에, 국소 영역 제어율에 대해 미리 지정된 1차 엔드포인트는 Debio 1143 군에서 현저하게 더 우수하였다. 국소 영역 제어가 달성되었으며, 진행 중인 경우는 Debio 1143 군 (95% CI: 39-69)의 경우 환자 48명 중 26명 (54%)이었고, 위약 군 (95% CI: 20-48)의 경우에는 환자 48명 중 16명이었다 (교차비 2.69; 95% CI: 1.13-6.42, p=0.026). 화학방사선요법 종료 후 18개월 시점에 국소 영역 제어에 대한 카플란-마이어 추정치는 Debio 1143 군이 78%, 위약 군이 67%이었다. 양쪽 치료 군 모두 국소 영역 제어 기간 중앙값에 도달하진 못하였다 (위험비 [HR] 0.53 [% CI 0.22-1.30], p=0.165).
무-진행 생존율은 핵심적인 2차 엔드포인트로서, Debio 1143 군 환자들은 데이터 컷-오프에서 무-진행 생존율 중앙값에 도달하지 못하였으며, 위약 군의 경우에는 16.9개월이었고 ([HR] 0.37; 95% CI 0.18-0.76; p=0.007); Debio 1143 군에서 무-진행성인 환자의 비율은 72% (95% CI 56%-84%)이고, 위약 군은 41% (95% CI 0.25-0.55)이었다 (p=0.003). PFS와 일관되게, Debio 1143 군에서 전체 생존율 개선에 긍정적인 경향이 존재하였다 ([HR] 0.65; 95% CI 0.32-1.33; p=0.243). 양쪽 군 모두 24개월까지 전체 생존율 중앙값에 도달하진 못하였다. 추가적인 맹검 추적을 계속 진행하였다.
1차 종양 평가는 화학방사선요법 후 약 11주에 수행하였다: 양쪽 군에서 완전 반응은 환자 48명 중 17명 (35%)에서, 부분 반응은 Debio 1143 군의 경우 48명 중 13명 (27%)에서 위약 군에서는 48명 중 15명 (31%)에서 관찰되었다. 이후 종양 평가에서 화학방사선요법 후 6개월 경과시, 완전 반응은 Debio 1143 군의 경우 환자 48명 중 25명 (52%), 위약 군은 48명 중 18명 (38%)에서 관찰되었고, 부분 반응은 Debio 1143 군의 경우 환자 48명 중 7명 (15%), 위약 군의 경우 48명 중 5명 (10%)에서 관찰되었다.
전반적으로 화학방사선요법에 Debio 1143을 추가할 경우 충분히 허용적이었으며, 화학방사선요법 단독의 안전성 프로파일과 일치하였다. 환자들 모두 치료 관련 이상 현상을 한가지 이상 경험하였다. 3등급 이상의 이상 현상은 Debio 1143 군의 경우 환자 48명 중 41명 (85%)에서, 위약 군의 경우 47명 중 41명 (87%)에서 기록되었다. 가장 흔한 현상은 연하곤란, 점막염증 및 빈혈이었으며, 3등급 현상은 Debio 1143 군에서 더 빈번하였다. Debio 1143 군에서 환자 9명 (19%)은 4등급 이상 현상이 관찰되었으며, 9명은 5등급의 이상 현상을 겪었다. 위약 군의 경우, 환자는 4등급의 이상 현상을 경험하였으며, 5등급의 이상 현상은 없었다. 위약 군에서 4등급의 이상 현상은 환자 11명 (23%)에서, 5등급 이상 현상은 환자 2명 (4%)에서 기록되었다 (다기관 부전 1명, 질식 1명). 중증 치료-관련 이상 현상은 Debio 1143 군의 경우 환자 58명에서 기록되었다 (Debio 1143 군의 경우 30 [%] 대 위약 군의 경우 28 [%]).
Debio 1143의 용량 감소로 이어진 치료-관련 이상 현상은 환자 48명 중 9명 (19%)이었으며; 가장 흔한 현상은 환자 5명 (10%)에서 발생한 알라닌 아미노트랜스퍼라제 증가였다. 환자 5명 (11%)에서 위약의 용량 감소로 이어지는 치료-관련 부작용이 발생하였으며, 가장 흔한 현상은 환자 2명 (4%)에서 발생한 구토였다.
Debio 1143 치료는 시스플라틴-관련 부작용 (신부전, 열성 호중구 감소증, 혈소판감소증, 말초 감각 신경병증 또는 중증 구토)의 빈도 또는 중증도를 높이지 않았으며, 단 48명 중 15명 (31%)에서 1-2등급 이명이 발생하였고 위약 군의 경우에는 47명 중 10명 (21%)에서 발생하였다. 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제의 3등급 증가는 Debio 1143 군에서 더 높았다. 그러나, 트랜스아미나제 증가와 Debio 1143 노출 (곡선하 면적) 간에 경향성은 명확하게 식별되지 않았다. 특히, Debio 1143 군에서 4등급 트랜스아미나제 증가, 3등급 빌리루빈 증가는 없었다. Debio 1143 군에서 3등급 빈혈 발생률 및 4등급 호중구 감소증 발병률이 더 높았다. 그러나, 치료-관련 이상 현상으로서 기록된 3-4등급 열성 호중구 감소증의 빈도는 치료 군들 간에 비슷하였다. 전반적으로, 후기 독성은 균형을 이루었으며, 3등급 이상의 후기 독성은 양쪽 치료 군에서 비교적 드물었다. Debio 1143 군에서는 환자 14명이 사망한 반면 위약 군에서는 17명이 사망하였다. 사망은 치료와 관련있는 것으로 간주되지 않았다.
2020년 7월 21 현재, 추적 중앙값은 33개월이었다. CRT와 Debio 1143의 조합시 사망 위험이 51% 감소되어 OS가 위약 대비 통계학적으로 유의하게 개선되었다 (HR=0.49, [% CI: 0.26-0.92], p=0.0261). 3년 OS 비율은 Debio 1143 군 66% (95% CI: 49-78) 대비 위약 군 51% (95% CI: 34-65)이었고; Debio 1143 군에서는 OS 중앙값에 도달하지 못한 반면 위약 군의 경우에는 36.1개월이었다 (95% CI: 21.8-46.7)(도 3C). PFS의 통계학적으로 유의한 개선이 확인되었으며, 질환 진행 또는 사망 위험이 66% 감소하였고 (HR=0.34 [% CI, 0.17-0.68], p=0.0023), Debio 1143 군에서 36개월차 PFS 개선 확률은 72%인데 반해, 위약 군은 36%이었다 (도 1C). 화학방사선요법 종료 후 36개월에 국소 영역 제어에 대한 카플란-마이어 추정치는 Debio 1143 군의 경우 78%인 반면, 위약 군은 56%이었다. 양쪽 치료 군 모두 국소 영역 제어 기간의 중앙값에 도달하진 못하였다 (위험비 [HR] 0.47 [% CI 0.19-1.15], p=0.095)(도 2C).
2년 후 Debio 1143 + CRT에서 관찰된 예측가능하며 관리가능한 안전성 프로파일이 3년 후에도 변동없이 유지되었다.
연장된 추적 결과는 24개월에 기록된 결과를 검증해주었으며, 아울러 표준 CRT에 Debio 1143의 추가가 OS에 통계학적 및 임상적으로 유의한 것으로 확인되었다.
실시예 4
고-위험 LA-SSCHN 개체에서 표준 플라티늄-기반의 병용 화학방사선요법에 추가할 경우의, Debio 1143의 효능 평가를 매칭되는 위약과 비교해 수행하기 위한 실험을 수행할 예정하고자 한다. 수술이 불가능하고 이전에 치료받은 적 없으며 조직학적으로 고-위험으로 검증된 LA-SCCHN (미국 암 연합 위원회 (AJCC)의 병기에 따라 3기, 4A기 또는 4B기)을 앓고 있는, 성인 여성 및 남성 개체 약 700명을 포함할 예정이다. 원발성 부위가 입인두인 개체는 p16 면역조직화학법에 따라 HPV-음성이어야 하거나, 또는 흡연 이력이 팩-년 10 이상이거나 또는 병기에 따라 종양이 T4b 및/또는 N3 및/또는 피막외 림프절 전파 양성 (extracapsular node extension positive)인 경우에는 HPV-양성일 수 있다.
Debio 1143, 200 mg/일, 3주 간격, 1-14일에 매일 1회, 경구 용액. 필요에 따라, 경구 용액은 코위관, 경피적 내시경 위루관 또는 경피적 내시경 공장루관을 통해 투여한다. 매칭되는 위약은 3주 간격으로 1-14일에 매일 1회 경구 용액으로, 필요에 따라 코위관, 경피적 내시경 위루관 또는 경피적 내시경 공장루관을 통해 투여한다.
변형 1의 경우, 시스플라틴 (시판 제형)을 Debio 1143 투여한지 1시간 후, 1차 사이클의 2일차부터 시작해, 고-용량 (100 mg/㎡ 3주 간격) 또는 저-용량 (40 mg/㎡ 매주)으로 정맥내 (IV) 주입으로서 위원회 지침에 따라 투여하고, 다음과 같이 주입 전 및 주입 후 수분공급 ± 만니톨 및/또는 이뇨제를 투여한다.
저-용량 시스플라틴 용법: 1차, 2차 및 3차 사이클에서, 제1 용법의 2일, 9일 또는 10일, 또는 16일 또는 17일차에 시스플라틴을 투여한다.
고-용량 시스플라틴 용법: 1차, 2차 및 3차 사이클에서, 제1 용법의 2일차에 시스플라틴을 투여한다.
변형 2의 경우, 시스플라틴 (시판 제형)을 Debio 1143 투여한지 1시간 후, 1차 사이클의 1일차부터 시작해, 고-용량 (100 mg/㎡ 3주 간격) 또는 저-용량 (40 mg/㎡ 매주)으로 정맥내 (IV) 주입으로서 위원회 지침에 따라 투여하고, 주입 전 및 주입 후 수분공급 ± 만니톨 및/또는 이뇨제를 투여한다.
이들 2가지 변형에서, 방사선요법 (RT)과 시스플라틴 병용 투여가 적합하지 않는, 사구체 여과율 (GFR) 30-59 ml/min/1.73㎡ 체표면적 (BSA)인 개체에 대해서는, 동일한 카보플라틴 일정을 착수할 수 있다. 카보플라틴 (시판 제형)을 고-용량 (AUC=4.5-5, 3주 간격) 또는 저-용량 (AUC=1.5-2, 매주)으로 적어도 30분 동안 IV 주입으로서 위원회의 지침에 따라 투여한다.
통상적인 분할 치료 (conventional fractionation) RT는, 2.0 Gy/분할, 5회 분할/주로, 원발성 종양 부위 및 국소 영역 침범 영역에 7-9주 ((상기 변형 1의 경우) 최대 70 Gy 또는 (상기 변형 2의 경우) 최대 72 Gy)에 걸쳐, 세기 변조 방사선요법 (IMRT) 또는 원발성 전신 표적 용적 (STV)에 대한 3D 등각 RT (3D conformal RT planning primary systematic target volume)에 의해 전달한다. 임상적인 종양 침범이 없는 림프절 영역에는 총 방사선량 최대 50 Gy를 조사한다.
이들 2가지 변형에서, Debio 1143 / 매칭되는 위약 치료는, 같은 날 플라티늄 및 방사선요법 개시로 시작되는 CRT와 조합하여, (투여 전 적어도 1시간, 그리고 투여 후 적어도 2시간 동안) 금식한 상태에서 실시한다.
병용 RT 기간 동안 (7-9주) Debio 1143 / 매칭되는 위약 및 플라티늄 치료를 개체에 실시한다. RT 종료시, 플라티늄 투여를 중단하고, Debio 1143 / 위약은 단일 제제로서 추가적인 3주 사이클 2회 동안 계속 투여한다.
Debio 1143 / 위약은 3주 사이클의 1일부터 14일까지 투여하고, Debio 1143 / 위약은 RT를 7-9주간 실시하는 플라티늄과 병용해 사이클 3회로 실시한 다음 Debio 1143 / 위약만 단독 투여하는 사이클 2회를 수행하며, 5차 사이클의 14일차에 마지막으로 Debio 1143 / 위약을 투여한 다음 2주 후 치료 종료 (EOT) 방문을 실시한다. 즉, 치료 기간은 최대 16주로 간주한다. 진행성 질환 (PD) 또는 허용불가한 독성이 발생할 때까지 치료를 실시한다.
실시예 5
고-위험 LA-SCCHN 개체를 대상으로, 선행 치료로서 표준적인 플라티늄-기반의 병용 화학방사선요법과 조합하여, Debio 1143 투여 실험을 수행할 수 있다.
수술 가능하지 않으며 이전에 치료받은 적 없는 고-위험 LA-SCCHN 개체에, 플라티늄-기반의 CRT와 조합하여 투여할 경우, 매칭되는 위약 대비 Debio 1143의 효능 및 안전성을 비교하는 2가지 군 중 하나로, 개체 약 600명을 무작위 할당한다.
적격 개체를 Debio 1143 + CRT (A군) 또는 매칭되는 위약 + CRT (B군)로 1:1 비율로 무작위 할당하고, 지역, 종족, 원발성 종양 부위, 림프절 침범 및 헤모글로빈 수치에 따라 계층 분류한다.
1차 목적은 고 위험 LA-SCCHN 개체에서 CRT를 추가할 경우, 매칭되는 위약 대비 Debio 1143의 우수한 효능을 평가자 분석으로 입증하는 것이며, 2차 엔드포인트는 평가자에 의한 EFS (event-free survival) 평가이다. 핵심적인 2차 엔드포인트는 맹검 독립 평가 위원회 (BIRC)에 따른 EFS와 OS이다.
개체는 수술 가능하지 않으며, 이전에 치료받은 적 없고, 고-위험의, 조직학적으로 확증된 LA-SCCHN (AJCC에 따르면 3기, 4A기 또는 4B기)(예를 들어, 구강, 하인두, 후두, 입인두)에 해당한다. 원발성 부위가 입인두인 개체는 p16 면역조직화학법에 따르면 HPV-음성이어야 한다.
개체에 Debio 1143 경구 용액을 200 mg/일로, 매일 1회, 3주 사이클의 1일부터 14일까지 사이클 최대 3회 동안, CRT와 조합하여 투여한다. Debio 1143은 방사선요법과 같은 날 (1일)부터 투여한다. 필요에 따라서는, 경구 용액을 코위관, 경피적 내시경 위루관 (PEG) 또는 경피적 내시경 공장루관을 통해 투여한다. 위약 군으로 할당된 개체에는 Debio 1143 투여 군과 비슷한 매칭되는 위약 경구 용액을 투여한다.
Debio 1143 및 위약 치료는 (투여 개시 전 적어도 1시간 동안, 그리고 투여 종료 후 적어도 2시간 동안) 금식한 상태에서 실시한다.
고-용량 시스플라틴 (시판 제형)(100 mg/㎡)은 3주 사이클의 1일 (변형 1) 또는 2일 (변형 2)에 사이클 최대 3회 동안 정맥내 (IV) 주입으로서, 위원회의 지침에 따라 투여하며, 더불어 주입 전과 주입 후 수분공급 ± 만니톨 및/또는 이뇨제를 투여한다.
1차 사이클 후 사구체 여과율 (GFR)이 30-59 ml/min/1.73㎡ 체표면적 (BSA)이고 후속 사이클에서 병용 방사선요법과 더불어 시스플라틴 투여를 실시하기에 비-적격인 개체에는, 3주 사이클의 1일 (상기 변형 1) 또는 2일 (상기 변형 2)에 적어도 30분 동안 IV 주입으로서, 위원회의 지침에 따라 수행되는 동등한 카보플라틴 일정 (AUC=4.5-5)을 2차 사이클 및 3차 사이클 동안 수행한다.
플라티늄은 Debio 1143/위약 투여 후 30분 경과시 방사선요법 수행 전에 투여한다.
통상적인 분할 치료 RT는, 2.0 Gy/분할, 5회 분할/주 (7일 중 5일)로, 원발성 종양 부위 및 국소 영역 침범 영역에 7-9주 동안 (최대 70 Gy), 세기 변조 방사선요법 또는 원발성 전신 표적 용적에 대한 3D 등각 방사선요법 (3D conformal radiotherapy planning primary systematic target volume)에 의해 전달한다. 임상적인 종양 침범이 없는 림프절 영역에는 총 방사선량 최대 50 Gy로 전달한다.
실시예 6
고-위험 LA-SCCHN 개체에 선행 치료로서 표준적인 플라티늄-기반의 병용 화학방사선요법과 조합 투여하기 위한 Debio 1143 제출 서류를 뒷받침하는 데이터를 생성하는 것을 목표로 하는 주요 실험을 수행한다.
절제 가능하지 않으며 이전에 치료받은 적 없는 고 위험의 조직학적으로 확증된 LA-SCCHN (미국 암 연합 위원회 [AJCC]/TNM 병기 평가, 8th ed.에 따라, 3기, 4A기 또는 4B기) 개체 약 650명을, Debio 1143 + CRT (A군) 또는 매칭되는 위약 + CRT (B군)로 1:1 비율로 무작위 할당하여, 매칭되는 위약에 대해 Debio 1143의 효능 및 안전성을 비교한다.
1차 목적은 고-위험 LA-SCCHN 개체에서 CRT를 추가할 경우, 매칭되는 위약 대비 Debio 1143의 우수한 효능을 입증하는 것이다.
개체에는 Debio 1143 경구 용액을 200 mg/일로, 매일 1회, 3주 사이클 (q3w)의 1일부터 14일까지 사이클 최대 3회 동안, CRT와 조합하여 투여한다. Debio 1143은 방사선요법과 같은 날 (1일)부터 투여한다. CRT 종료 후, Debio 1143 단일 요법을 200 mg/일, 1일-14일 q3w 방식으로, 추가적인 사이클 최대 3회 동안 이중 맹검 방식으로 계속 진행한다. 필요에 따라, 경구 용액은 코위관, 경피적 내시경 위루관 (PEG) 또는 경피적 내시경 공장루관을 통해 투여한다. 위약 군으로 무작위 할당된 개체에는 Debio 1143 투여 군과 비슷한 매칭되는 위약 경구 용액을 투여한다.
Debio 1143은 식후 적어도 2시간 금식한 상태에서 오전 일찍 경구 투여해야 한다. 환자는 투여 후 1시간 이상 금식하여야 한다. 물은 자유롭게 허용된다.
고-용량 시스플라틴 (시판 제형)(100 mg/㎡)은 사이클 최대 3회 동안 q3w 2일에 적어도 90분에 걸친 정맥내 (IV) 주입으로서 위원회 지침에 따라 투여하며, 주입 전과 주입 후 수분 공급 ± 만니톨 및/또는 이뇨제 투여를 실시한다. 위원회 지침에 따라 표준 항구토제가 투여되며; 그라니세트론 또는 팔라노세트론과 같은 5-HT3 수용체 길항제는 허용되지만, 온단세트론은 금해야 한다.
RT 및 CT 수행 당일 (도 5 참조)에는, Debio 1143 또는 매칭되는 위약을 CT 수행하기 전 3시간 내지 30분 사이에 투여해야 하며, CT는 RT 전 수행하여야 한다.
RT 단독 투여하는 당일 (도 5 참조)에는, RT 이전에 Debio 1143 또는 매칭되는 위약을 투여하여야 한다.
Debio 1143의 투여가 지연되었지만 지연 이유가 독성이 아닌 경우에는, 정상적인 투여 시점으로부터 6시간을 초과하기 전에 투여량을 환자에게 투여할 수 있다. 지연 시간이 6시간을 넘을 경우, 환자는 다음 계획된 투여 일정까지 기다려야 한다. 특정 일자에 투여하지 못한 Debio 1143 투여량/매칭되는 위약은 어떤 경우에도 임의의 다른 일자에 계획된 투여에 더하여 투여해서는 안된다.
구토한 경우에는 추가의 투여량을 다시 투여해선 안되며; 환자는 다음 계획된 투여 일정까지 기다려야 한다.
Debio 1143/ 매칭되는 위약과 관련한 이상 현상으로 인한 것이 아닌 치료 중단시에는, 환자가 사이클 당 치료 중단 횟수가 최대 1회이고 중단 일수가 최대 연속 3일인 경우에만 동일한 투여량으로 치료를 재개할 수 있다. 구역질, 구토 및 설사가 발생하면, 최적의 지지 요법 이후에만 투여량 조정을 적용해야 한다.
Debio 1143/위약 투여에 대한 일반적인 규정:
단계별 (A군의 경우 Debio 1143 50 mg/일에 해당하는) 2.5 ml씩 용량 감소는 연속 2회만 허용되며, 허용되는 용량은 최대 (A군의 경우 Debio 1143 100 mg/일에 해당하는) 5 ml/일이다. 2등급 이상의 독성으로 인해 용량 감량이 추가로 필요할 경우에는, Debio 1143/매칭되는 위약의 투여를 영구적으로 중단한다.
Debio 1143 또는 매칭되는 위약 투여량을 감량한 경우에는, 투여량 감량이 추가적으로 필요할 때까지 또는 독성 발생으로 인해 투여를 영구적으로 중단하거나 또는 실험 치료를 종료할 때까지, 환자에서 동일한 투여량을 유지한다. 투여량을 감량한 후 Debio 1143/매칭되는 위약의 투여량 재-증량은 실험 내내 허용되지 않는다.
조합 치료 기간 동안, IMRT가 중단되면, Debio 1143/매칭되는 위약 투여도 중단하여야 한다. IMRT가 재개되면, 원래 예정된 다음번 Debio 1143 투여 일자에 Debio 1143를 재개해야 한다. IMRT가 영구적으로 중단되면, 환자가 계획한 전체 IMRT 과정을 적어도 70% 완료한 경우에만 Debio 1143/매칭되는 위약의 투여를 계속 유지한다. 그렇지 않다면, Debio 1143/매칭되는 위약 치료는 중단해야 하며, EOT 방문을 수행하고, 환자는 프로토콜에 따라 추적하기 위해 실험을 유지하여야 한다.
Debio 1143 투여하는 치료 일수는 기간 (조합 치료 기간 + 단일요법 기간)별 42일을 넘어서는 안된다.
CT 중단으로 인한 Debio 1143/매칭되는 위약의 투여 중단은 없다.
화학요법
모든 환자에는 적어도 1차 사이클 동안 고-용량으로 시스플라틴 (100 mg/㎡)을 투여한다. 각 투여 전, 크레아티닌 청소율은 >59 ml/min/1.73㎡이어야 하며; 환자는 2등급 이상의 임의의 독성 또는 신경독성이 없어야 한다.
고-용량의 시스플라틴 (시판 제형)은 사이클 3회 동안 각 사이클 (각 사이클은 21일로 구성됨)의 2일차에 투여한다 (도 5). 첫번째 투여는 1차 사이클의 2일차에 이루어져야 한다. 2차 사이클 및 3차 사이클에서, D2 또는 D3에 시스플라틴을 투여할 수 있다. 시스플라틴 사이클을 3회 실시한 환자는 CT를 완료한 것으로 간주한다.
고-용량의 시스플라틴은 투여량 100 mg/㎡로 투여하여야 하지만, BSA가 2.00 ㎡ 이상이면 최대 200 mg으로 제한하여야 한다. 정맥내 (IV) 주입은 적어도 90분에 걸쳐 투여하여야 하며, 주입 전 및 주입 후 수분 공급 +/- 만니톨 및/또는 이뇨제를 투여한다. 투여는 Debio 1143/매칭되는 위약 투여 후 적어도 30분 후, IMRT 실시하기 전 수행하여야 한다.
시스플라틴은 적극적인 수분 공급을 요한다. 임의의 기존 탈수 현상을 정정하여야 한다.
환자가 2차 사이클 및 3차 사이클에서 시스플라틴을 계속 처리하기에 적합하지 않다고 판단되는 경우에 카보플라틴으로의 전환 지침을 표 4에 나타낸다.
표 4
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
카보플라틴 투여 지침은 다음과 같다. 카보플라틴 투여를 위한 치료 전 또는 치료 후 수분 공급 또는 강제 이뇨는 실시하지 않아도 된다.
칼보트 등식
카보플라틴 투여량 (mg) = 곡선하 표적 면적 (AUC mg·min/㎖) x (GFR* + 25) *GFR Cockcroft-Gault 등식 (하기 참조)을 이용하여 계산한 크레아티닌 청소율에 의한 추정치
Cockcroft-Gault 등식
CrCl (남성; mL/min) = (140 - 나이) x (체중, kg)
72 x 혈청 크레아티닌 (mg/dL)
CrCl (여성; mL/min) = 0.85 x CrCl (남성)
카보플라틴 최고 투여량 계산
FDA에서는, 과다 투여로 인한 잠재적인 독성을 방지하기 위해 의사는 카보플라틴 투여량을 원하는 노출 (AUC)로 제한할 것을 권장한다. 최고 투여량은 신장 기능이 정상인 환자에서 125 mL/min으로 제한되는 GFR 추정치를 토대로 한다.
카보플라틴 수준에 대한 칼버트 등식을 토대로, 최고 투여량을 다음과 같이 계산할 수 있다:
카보플라틴 최고 투여량 (mg) = 표적 AUC (mg·min/㎖) x (125 mL/min + 25)
표적 AUC = 6의 경우, 최고 투여량: 6 x 150 = 900 mg
표적 AUC = 5의 경우, 최고 투여량: 5 x 150 = 750 mg
표적 AUC = 4의 경우, 최고 투여량: 4 x 150 = 600 mg
추가적인 고려사항
과체중 또는 비만 환자 (BMI >25 kg/㎡): 조정 체중을 이용해 고려한다.
조정 체중 (kg) = 표준 체중 (IBW) + 0.4 x (총 체중 [TBW] - IBW)
노인 또는 악액질 환자를 포함하여, 혈청 크레아티닌 (Cr)이 비정상적으로 낮은 환자: CrCl 과대 평가를 방지하기 위해 최소 Cr 0.7 mg/dL 적용을 고려한다.
CrCl 측정: AUC >6으로 투여하거나 또는 비-제한 CrCl을 이용하는 경우, CrCl을 (혈청 크레아티닌에 기반한 수학 등식이 아니라) 측정하기 위해 에틸렌 다이아민 테트라아세트산 (EDTA) 또는 24시간 뇨를 이용할 것을 고려한다.
안타고니세트론 (antagonisetron) 또는 파라노세트론과 같은 사전 및 사후 5-HT3 수용체 길항제는, 위원회 지침에서 예상된 것이라면 허용되지만, 온단세트론은 피해야 한다.
화학요법의 투여량 수정, 중단 및 정지
예상한 치료-관련 독성 효과는 주로 혈액 (호중구 감소증, 혈소판감소증, 빈혈), 신경 (말초 신경병증) 및 신장 (신장 기능부전, 신부전, 크레아티닌 상승)에서이다.
사이클 개시시 CT 투여량 조정은 이전 치료 사이클에서의 최고 비-혈액학적 독성 또는 최저 혈액학적 수치를 토대로 하여야 한다. 충분한 회복 시간을 허용하기 위해 치료를 지연시킬 수 있다.
시스플라틴의 반복 코스는 하기일 경우에는 허용되지 않는다:
* 크레아티닌 청소율 ≥ 50 mL/min
* BUN < 25 mg/100 mL
* 혈소판 > 100 x 109/L
* 호중구 > 1.0 x 109/L
방사선요법
1차 사이클 - 3차 사이클에서, 표준 분할 IMRT (오직 IMRT만 허용됨)는 Debio 1143 및 CT 투여 후 각 사이클의 D1에 개시한다. 방사선요법은 7주에 걸쳐 하기와 같이 수행한다:
육안적 종양 체적 (GTV): 5회 분할/주 (7일 중 5일), 1회 분할/일, 2.0 Gy/분할, 최대 총 70 Gy 전달,
국소 영역에 예방적 조사 (저-위험): 5회 분할/주 (7일 중 5일), 1회 분할/일, 2.0 Gy/분할, 최대 50 Gy.
관리상의 이유로 IMRT가 보류된다면, 계획된 총 방사선량은 9주까지 전달할 수 있다.
환자는 D1C2 및 D1C3에 IMRT를 개시하기 위해서는 다음과 같은 기준을 충족하여야 한다: ? 1000/㎣ (/㎕) ANC (절대 호중구 수), ≥ 75000 /㎣ (/㎕) 혈소판, Hb ≥ 8.0 g/dL, 알부민 ≥ 1.8 g/dL, ALT/ AST ≤ x5 ULN, 총 빌리루빈 ≤ x 2 ULN.
계획된 방사선요법의 중단은 허용되지 않는다.
방사-화학 독성을 해소/개선하기 위한 IMRT 중단 일수는 총 21일을 넘어서는 안된다.
일주일에 3회 이상의 실시 누락은 허용되지 않는다. 치료 중단을 피할 수 없다면, 그 이유를 기록하여야 한다.
중단된 분할은 다음과 같이 대체하여야 한다:
일주일에 2회 실시 누락한 경우, 같은 주의 하루에 2차 분할을 추가로 실시하며, 단, 분할 간격은 최소 6시간이어야 한다.
또는
치료 종료시 중단된 분할을 전달한다.
어떤 경우에도 임의 특정 주에 분할 횟수는 6회를 초과하지 않는다.
RT가 치료 일수 21일 넘게 중단된다면, EOT 방문을 수행하여야 한다. 환자는 영구적으로 Debio 1143를 중단하고, 프로토콜에 따라 추적하기 위해 실험을 유지한다.
실험은 3개의 기간으로 구성된다:
1. 스크리닝: D-42부터 D-1 (6주 + D-42 전 1주일).
2. 치료: D1부터 D140 (9주 + 9주 + 1주)
a) 조합 요법: 3 x 3주 사이클, Debio 1143/위약 + 병용 CRT.
b) 단일 요법: 3 x 3주 사이클, Debio 1143/위약 단일 요법.
3. 추적: 개체는 사망시까지, 실험 진행 중인 마지막 개체가 무작위 할당 후 60개월 방문을 완료하거나 또는 실험을 중단할 때까지 중 가장 먼저 발생하는 시점까지 추적한다.
투여 계획은 도 5와 같이 제공된다. 도 5에 도시된 프로토콜에서, 인간 환자에 화합물 A를 D1-14에 투여하고, 21일-사이클의 D15-21에는 화합물 A를 투여하지 않는다. 또한, D2에만 플라티늄-기반의 화학치료제 (예를 들어, 시스플라틴 또는 카보플라틴)를 인간 환자에 동시에 투여하고, 아울러 21일-사이클의 D1-5, 8-12 및 15-19에 방사선요법을 수행한다. 21일-사이클을 2번 더 반복한다 (방사선요법은 9주간 수행). 방사선요법은 단 7주 또는 8주만 제공되며, 3차 사이클에서 각각 마지막 2주 또는 1주에서는 생략한다. 그래서, 각 21일 사이클에서 D1-14에 화합물 A를 인간 환자에게 투여하고 D15-21에는 투여하지 않는, 21일-사이클을 3번 실시한다.
실시예 6의 변형 2에서, 실험은 상기와 같이 수행하며, 또한 실험 치료(들) 관련 이상 현상 (AE) 발병 후 Debio 1143/매칭되는 위약 및/또는 플라티늄-기반의 화학요법에 대한 투여량 수정은 조합 치료 기간 (1차 사이클 - 3차 사이클)일 경우 표 5와 같이, 단일 요법 기간 (사이클 4차-6차)일 경우는 표 6에 따라 조치한다. 변형 2에서, 표 4는 시스플라틴 투여량 수정에 대해서는 적용되지 않는다. 변형 2에서, 전술한 Debio 1143/위약 투여에 대한 일반적인 규칙은 표 5 및 6에 부합하는 수준으로만 적용한다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
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본 발명의 청구항은 발명의 내용 및 요약 부분보다는 상세한 설명 부분을 통해 해석가능한 것으로 이해된다. 발명의 내용 및 요약 부분에서는 본 발명자(들)에 의해 고려되는 본 발명의 전체가 아닌 한가지 이상의 예시적인 측면들이 기술되며, 즉 어떠한 방식으로도 본 발명 및 첨부된 청구항을 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명은 구체적인 기능 및 이들의 연관성에 대한 구현을 예시하는 기능적 빌딩 블록을 들어 상기에서 기술된다. 이들 기능적 빌딩 블록의 경계는 설명 편의상 본원에서 임의로 정의된다. 명시된 기능 및 이의 연관성이 적절하게 수행되는 한 대안적인 경계를 정의할 수 있다.
구체적인 측면에 대한 전술한 설명은, 당해 기술 분야의 당업자들의 지식을 적용함으로써, 과도한 실험 없이도, 본 발명에 대한 일반적인 개념으로부터 벗어나지 않으면서, 이러한 구체적인 측면을 쉽게 수정하거나 및/또는 다양한 용도에 맞게 조정할 수 있도록, 본 발명의 일반적인 특성을 충분히 기술할 것이다. 따라서, 이러한 조정 및 수정은 본원에 제공된 교시 내용 및 지침을 토대로 기술된 측면들과 동등한 의미 및 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에서 표현 또는 용어는 예시 목적일 뿐 제한하고자 하는 것이 아니며, 따라서 본 명세서에서의 용어 또는 표현은 교시 내용 및 지침에 비추어 당해 기술 분야의 당업자가 해석할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 폭 및 범위는 전술한 예시적인 임의의 측면들로 제한되어서는 안되며, 후술한 청구항 및 이의 균등물에 의해서만 정의되어야 한다.

Claims (252)

  1. 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법으로서,
    필요한 인간 환자에게 하나 이상의 세포자살 단백질 저해제 ("IAP")의 길항제를 투여하는 것을 포함하고,
    상기 방법이,
    (a) 하나 이상의 IAP 길항제, 플라티늄-기반의 화학치료제 및 방사선요법의 병용 요법을 포함하는 제1 용법; 및
    (b) 하나 이상의 IAP 길항제의 투여를 포함하는 제2 용법을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1 용법이 하나 이상의 IAP 길항제를 14일 연속 투여한 다음 7일간 IAP 길항제를 투여하지 않는 21일-사이클을 1회 이상 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 제1 용법이 21일-사이클을 연속 3회 포함하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제를 각 21일-사이클의 1일차에 투여하는, 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제를 각 21일-사이클의 2일차에 투여하는, 방법.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방사선요법은 각 21일-사이클의 처음 5일간 연속 실시하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 용법이 하나 이상의 IAP 길항제를 14일 연속 투여한 다음 7일간 IAP 길항제를 투여하지 않는 21일-사이클을 1회 이상 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 제2 용법이 21일-사이클을 연속 2회 포함하는, 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 제2 용법이 21일-사이클을 연속 3회 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 용법에서는 플라티늄-기반의 화학치료제 투여 또는 방사선요법을 실시하지 않는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 IAP 길항제가 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, LCL-161 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, CUDC 427/GDC 0917 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 비리나판트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, AZD5582 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, APG-1387 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, ASTX660 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, SBP-0636457, JP1201 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자에게, 제1 IAP 길항제로서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 비리나판트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, AZD5582 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 APG-1387 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 IAP 길항제를 투여하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 인간 환자에게 ASTX660 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, SBP-0636457, JP1201 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 IAP 길항제를 투여하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자에게 하나 이상의 IAP 길항제로서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자에게 하나 이상의 IAP 길항제로서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 500 mg에 해당하는 함량으로 매일 투여하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 제1 용법과 제2 용법 둘다에서 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 100 mg으로 매일 인간 환자에 투여하는, 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 제1 용법과 제2 용법 둘다에서 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 150 mg으로 매일 인간 환자에 투여하는, 방법.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 제1 용법과 제2 용법 둘다에서 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 200 mg으로 매일 인간 환자에 투여하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자는 흡연 이력이 있거나, 과도한 알코올 음주자이거나, 및/또는 HPV-음성 OPC인, 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 인간 환자가 흡연 이력을 가진, 방법.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 인간 환자가 과도한 알코올 음주자인, 방법.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 인간 환자가 HPV-음성 OPC인, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 IAP 길항제가 화합물 A의 유리 염기 형태인, 방법
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 IAP 길항제가 화합물 A의 약제학적으로 허용가능한 염 형태인, 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 화합물 A가 아세테이트, 하이드로클로라이드, 사이트레이트, 락테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 포스페이트, 말리에이트, 설페이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 말레이트, 하이드로브로마이드, 토실레이트, 나이트레이트, N-아세틸글리신, 아스코르베이트, 부타네이트, 에탄-1,2-다이설포네이트, 겐티세이트, 글루코로네이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 이세티오네이트, 케토글루타레이트, 말로네이트, 나파디실레이트, 납실레이트, 니코티네이트, 피로글루타메이트, 피루베이트, 세바케이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 염 형태인, 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용가능한 염 형태가 설페이트, 토실레이트, 겐티세이트, 하이드로클로라이드, 나파디실레이트, 납실레이트, 라우릴설페이트, 지나포에이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 IAP 길항제가 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 경구로 투여되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 IAP 길항제가 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 고체 투약 형태로 투여되는, 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 고체 투약 형태가 캡슐제 또는 정제인, 방법.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 IAP 길항제가 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 용액으로서 투여되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 용액이 수성 용액인, 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용액이 코위관, 경피적 내시경 위루관 또는 경피적 내시경 공장루관을 통해 경구로 투여되는, 방법.
  33. 제30항 또는 제31항에 있어서,
    상기 용액이 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖의 농도로 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 용액이 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 20 ㎎/㎖의 농도로 포함하는, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 IAP 길항제가 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 1일당 1회 투여량으로서 1회로 투여되는, 방법.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 IAP 길항제가 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 1일당 2회, 3회 또는 4회로 투여되는 다중 투여로 분할되는, 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제는 정맥내 투여되는, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제가 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 방법.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제가 시스플라틴인, 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 매주 약 10 mg/㎡ 내지 매주 150 mg/㎡의 투여량으로 투여되는, 방법.
  41. 제39항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 매주 약 40 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여되는, 방법.
  42. 제39항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여되는, 방법.
  43. 제38항에 있어서,
    상기 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제가 카보플라틴인, 방법.
  44. 제43항에 있어서,
    상기 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 5.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여되는, 방법.
  45. 제43항에 있어서,
    상기 카보플라틴은 인간 환자에서 매주 곡선 하 면적 약 1.5 내지 약 2.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여되는, 방법.
  46. 제43항에 있어서,
    상기 카보플라틴은 인간 환자에서 3주 간격으로 곡선 하 면적 약 4.5 내지 약 5.0을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여되는, 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법에서 방사선이 적절한 방사선량 최대 70 Gy로 인간 환자에게 제공되는, 방법.
  48. 제47항에 있어서,
    상기 제1 용법에서 방사선이 적절한 방사선량 최대 56 Gy로 인간 환자에게 제공되는, 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방사선이 세기 변조 방사선요법 (intensity-modulated radiation therapy)인, 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법에서 인간 환자가 2시간 이상 금식한 후 하나 이상의 IAP 길항제를 투여하는, 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법에서 인간 환자는 하나 이상의 IAP 길항제를 투여받은 후 1시간 이상 금식하는, 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 용법에서 인간 환자가 2시간 이상 금식한 후 하나 이상의 IAP 길항제를 투여하는, 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 용법에서 인간 환자는 하나 이상의 IAP 길항제를 투여받은 후 1시간 이상 금식하는, 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 국소 진행성 편평 세포 암종이 두경부 영역에 존재하는, 방법.
  55. 제54항에 있어서,
    상기 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종이 입인두, 후두, 하인두 또는 구강, 보다 구체적으로 입인두, 후두 및 하인두로 이루어진 군으로부터 선택되는 두경구 영역의 편평 세포 암종인, 방법.
  56. 제55항에 있어서,
    상기 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종이 구인두 암인, 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서,
    상기 구인두 암이 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 연관되어 있지 않은, 방법.
  58. 제55항 또는 제56항에 있어서,
    상기 구인두 암이 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 연관되어 있는, 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 국소 진행성 편평 세포 암종이 미국 암 연합 위원회 1998 병기 결정 체계에 따라 3기, 4A기 또는 4B기이거나, 또는 상기 국소 진행성 편평 세포 암종이 미국 암 연합 위원회 2010 또는 2018 병기 결정 체계에 따라 3기, 4A기 또는 4B기에 해당하는, 방법.
  60. 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법으로서,
    필요한 인간 환자에게 하나 이상의 IAP 길항제를 투여하는 것을 포함하고,
    상기 방법이,
    1. 사이클의 1일-14일에 하나 이상의 IAP 길항제의 투여, 사이클의 2일에 플라티늄-기반의 화학치료제의 투여, 및 사이클의 1일-5일, 8일-12일 및 15일-19일에 방사선요법 실시를 포함하는, 21일-사이클을 포함하는 제1 용법; 및
    2. 사이클의 1일-14일에 하나 이상의 IAP 길항제의 투여를 포함하는, 21일-사이클을 포함하는 제2 용법
    을 포함하는, 방법.
  61. 제60항에 있어서,
    상기 제1 용법이 21일-사이클을 연속 2회 포함하는, 방법.
  62. 제60항에 있어서,
    상기 제2 용법이 21일-사이클을 연속 3회 포함하는, 방법.
  63. 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 용법에서 플라티늄-기반의 화학치료제의 투여 또는 방사선요법은 실시되지 않는, 방법.
  64. 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 IAP 길항제가 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, LCL-161 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, CUDC 427/GDC 0917 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 비리나판트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, AZD5582 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, APG-1387 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, ASTX660 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, SBP-0636457, JP1201 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  65. 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자에게 제1 IAP 길항제로서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 비리나판트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, AZD5582 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 APG-1387 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 IAP 길항제가 투여되는, 방법.
  66. 제65항에 있어서,
    상기 인간 환자에게 ASTX660 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, SBP-0636457, JP1201 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 IAP 길항제가 투여되는, 방법.
  67. 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자에게 하나 이상의 IAP 길항제으로서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여되는, 방법.
  68. 제60항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자에게 하나 이상의 IAP 길항제로서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 500 mg에 해당하는 함량으로 매일 투여하는, 방법.
  69. 제68항에 있어서,
    상기 제1 용법과 제2 용법 둘다에서 인간 환자에게 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 100 mg으로 매일 투여하는, 방법.
  70. 제68항에 있어서,
    상기 제1 용법과 제2 용법 둘다에서 인간 환자에게 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 150 mg으로 매일 투여하는, 방법.
  71. 제68항에 있어서,
    상기 제1 용법과 제2 용법 둘다에서 인간 환자에게 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 200 mg으로 매일 투여하는, 방법.
  72. 제60항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자는 흡연 이력이 있거나, 과도한 알코올 음주자이거나, 및/또는 HPV-음성 OPC인, 방법.
  73. 제72항에 있어서,
    상기 인간 환자는 흡연 이력을 가진, 방법.
  74. 제72항에 있어서,
    상기 인간 환자는 과도한 알코올 음주자인, 방법.
  75. 제72항에 있어서,
    상기 인간 환자는 HPV-음성 OPC인, 방법.
  76. 제60항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 IAP 길항제가 화합물 A의 유리 염기 형태인, 방법.
  77. 제60항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 IAP 길항제가 화합물 A의 약제학적으로 허용가능한 염 형태인, 방법.
  78. 제77항에 있어서,
    상기 화합물 A가 아세테이트, 하이드로클로라이드, 사이트레이트, 락테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 포스페이트, 말리에이트, 설페이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 말레이트, 하이드로브로마이드, 토실레이트, 나이트레이트, N-아세틸글리신, 아스코르베이트, 부타네이트, 에탄-1,2-다이설포네이트, 겐티세이트, 글루코로네이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 이세티오네이트, 케토글루타레이트, 말로네이트, 나파디실레이트, 납실레이트, 니코티네이트, 피로글루타메이트, 피루베이트, 세바케이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 염 형태인, 방법.
  79. 제78항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용가능한 염 형태가 설페이트, 토실레이트, 겐티세이트, 하이드로클로라이드, 나파디실레이트, 납실레이트, 라우릴설페이트, 지나포에이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  80. 제60항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 IAP 길항제가 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 경구로 투여되는, 방법.
  81. 제60항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 IAP 길항제가 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 고체 투약 형태로 투여되는, 방법.
  82. 제81항에 있어서,
    상기 고체 투약 형태가 캡슐제 또는 정제인, 방법.
  83. 제60항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 IAP 길항제가 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 용액으로서 투여되는, 방법.
  84. 제83항에 있어서,
    상기 용액이 수성 용액인, 방법.
  85. 제83항 또는 제84항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용액이 코위관, 경피적 내시경 위루관 또는 경피적 내시경 공장루관을 통해 경구로 투여되는, 방법.
  86. 제83항 또는 제84항에 있어서,
    상기 용액이 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖의 농도로 포함하는, 방법.
  87. 제86항에 있어서,
    상기 용액이 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 20 ㎎/㎖의 농도로 포함하는, 방법.
  88. 제60항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 IAP 길항제가 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 1일당 1회 투여량으로서 1회로 투여되는, 방법.
  89. 제60항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 IAP 길항제가 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 1일당 2회, 3회 또는 4회로 투여되는 다중 투여로 분할되는, 방법.
  90. 제60항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제는 정맥내 투여되는, 방법.
  91. 제60항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제가 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 방법.
  92. 제91항에 있어서,
    상기 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제가 시스플라틴인, 방법.
  93. 제92항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 매주 약 10 mg/㎡ 내지 매주 150 mg/㎡의 투여량으로 투여되는, 방법.
  94. 제93항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 매주 약 40 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여되는, 방법.
  95. 제94항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여되는, 방법.
  96. 제91항에 있어서,
    상기 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제가 카보플라틴인, 방법.
  97. 제96항에 있어서,
    상기 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 5.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여되는, 방법.
  98. 제96항에 있어서,
    상기 카보플라틴은 인간 환자에서 매주 곡선 하 면적 약 1.5 내지 약 2.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여되는, 방법.
  99. 제96항에 있어서,
    상기 카보플라틴은 인간 환자에서 3주 간격으로 곡선 하 면적 약 4.5 내지 약 5.0을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여되는, 방법.
  100. 제60항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법에서 방사선이 적절한 방사선량 최대 70 Gy로 인간 환자에게 제공되는, 방법.
  101. 제100항에 있어서,
    상기 제1 용법에서 방사선이 적절한 방사선량 최대 56 Gy로 인간 환자에게 제공되는, 방법.
  102. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방사선이 세기 변조 방사선요법인, 방법.
  103. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법에서 인간 환자가 2시간 이상 금식한 후 하나 이상의 IAP 길항제를 투여하는, 방법.
  104. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법에서 인간 환자가 하나 이상의 IAP 길항제를 투여받은 후 1시간 이상 금식하는, 방법.
  105. 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 용법에서 인간 환자가 2시간 이상 금식한 후 하나 이상의 IAP 길항제를 투여하는, 방법.
  106. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 용법에서 인간 환자는 하나 이상의 IAP 길항제를 투여받은 후 1시간 이상 금식하는, 방법.
  107. 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 국소 진행성 편평 세포 암종이 두경부 영역에 존재하는, 방법.
  108. 제107항에 있어서,
    상기 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종이 입인두, 후두, 하인두 또는 구강, 보다 구체적으로 입인두, 후두 및 하인두로 이루어진 군으로부터 선택되는 두경구 영역의 편평 세포 암종인, 방법.
  109. 제108항에 있어서,
    상기 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종이 구인두 암인, 방법.
  110. 제108항 또는 제109항에 있어서,
    상기 구인두 암이 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 연관되어 있지 않은, 방법.
  111. 제108항 또는 제109항에 있어서,
    상기 구인두 암이 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 연관되어 있는, 방법.
  112. 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 국소 진행성 편평 세포 암종이 미국 암 연합 위원회 1998 병기 결정 체계에 따라 3기, 4A기 또는 4B기이거나, 또는 상기 국소 진행성 편평 세포 암종이 미국 암 연합 위원회 2010 또는 2018 병기 결정 체계에 따라 3기, 4A기 또는 4B기에 해당하는, 방법.
  113. 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법으로서,
    필요한 인간 환자에게 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고,
    상기 방법이,
    1. 각 사이클의 1일-14일에 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여, 각 사이클의 2일에 시스플라틴의 투여, 및 각 사이클의 1일-5일, 8일-12일 및 15일-19일에 방사선요법을 포함하는, 21일-사이클을 3회 포함하는 제1 용법으로서, 시스플라틴은 1차 사이클 후 카보플라틴으로 교체될 수 있는, 제1 용법; 및
    2. 각 사이클의 1일-14일에 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는, 21일-사이클을 3회 포함하는 제2 용법
    을 포함하는, 방법.
  114. 제113항에 있어서,
    상기 인간 환자에 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 500 mg에 해당하는 함량으로 매일 투여하는, 방법.
  115. 제114항에 있어서,
    상기 제1 용법과 제2 용법 둘다에서 인간 환자에게 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이의 유리 염기 기준으로 약 200 mg으로 매일 투여하는, 방법.
  116. 제113항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자는 흡연 이력이 있거나 및/또는 과도한 알코올 음주자인, 방법.
  117. 제116항에 있어서,
    상기 인간 환자는 흡연 이력이 있는, 방법.
  118. 제117항에 있어서,
    상기 인간 환자는 과도한 알코올 음주자인, 방법.
  119. 제113항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A가 유리 염기 형태로 존재하는, 방법.
  120. 제113항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A가 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  121. 제120항에 있어서,
    화합물 A가 아세테이트, 하이드로클로라이드, 사이트레이트, 락테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 포스페이트, 말리에이트, 설페이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 말레이트, 하이드로브로마이드, 토실레이트, 나이트레이트, N-아세틸글리신, 아스코르베이트, 부타네이트, 에탄-1,2-다이설포네이트, 겐티세이트, 글루코로네이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 이세티오네이트, 케토글루타레이트, 말로네이트, 나파디실레이트, 납실레이트, 니코티네이트, 피로글루타메이트, 피루베이트, 세바케이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 염 형태인, 방법.
  122. 제121항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용가능한 염 형태가 설페이트, 토실레이트, 겐티세이트, 하이드로클로라이드, 나파디실레이트, 납실레이트, 라우릴설페이트, 지나포에이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  123. 제113항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 경구로 투여되는, 방법.
  124. 제113항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 고체 투약 형태로 투여되는, 방법.
  125. 제124항에 있어서,
    상기 고체 투약 형태가 캡슐제 또는 정제인, 방법.
  126. 제113항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 용액으로서 투여되는, 방법.
  127. 제127항에 있어서,
    상기 용액이 수성 용액인, 방법.
  128. 제126항 또는 제127항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용액이 코위관, 경피적 내시경 위루관 또는 경피적 내시경 공장루관을 통해 경구로 투여되는, 방법.
  129. 제126항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용액이 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖의 농도로 포함하는, 방법.
  130. 제129항에 있어서,
    상기 용액이 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 20 ㎎/㎖의 농도로 포함하는, 방법.
  131. 제113항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 1일당 1회 투여량으로서 1회로 투여되는, 방법.
  132. 제113항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 1일당 2회, 3회 또는 4회로 투여되는 다중 투여로 분할되는, 방법.
  133. 제113항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서,
    1차 사이클 수행 후 인간 환자의 사구체 여과율이 30-59 ml/min/1.73m2(체표면적)인 경우, 2차 및/또는 3차 21일-사이클의 제1 용법에서는 시스플라틴 대신 카보플라틴을 인간 환자에 투여하는, 방법.
  134. 제113항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시스플라틴 또는 카보플라틴은 정맥내 투여되는, 방법.
  135. 제113항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 매주 약 10 mg/㎡ 내지 매주 150 mg/㎡의 투여량으로 투여되는, 방법.
  136. 제135항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 매주 약 40 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여되는, 방법.
  137. 제136항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여되는, 방법.
  138. 제113항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 5.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여되는, 방법.
  139. 제139항에 있어서,
    상기 카보플라틴은 인간 환자에서 매주 곡선 하 면적 약 1.5 내지 약 2.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여되는, 방법.
  140. 제139항에 있어서,
    상기 카보플라틴은 인간 환자에서 3주 간격으로 곡선 하 면적 약 4.5 내지 약 5.0을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여되는, 방법.
  141. 제113항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법에서 인간 환자에게 적절한 방사선량 최대 70 Gy가 제공되는, 방법.
  142. 제113항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법에서 인간 환자가 2시간 이상 금식한 후 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는, 방법.
  143. 제113항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법에서 인간 환자가 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받은 후 1시간 이상 금식하는, 방법.
  144. 제113항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 용법에서 인간 환자가 2시간 이상 금식한 후 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는, 방법.
  145. 제113항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 용법에서 인간 환자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받은 후 1시간 이상 금식하는, 방법.
  146. 제113항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 국소 진행성 편평 세포 암종이 두경부 영역에 존재하는, 방법.
  147. 제146항에 있어서,
    상기 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종이 입인두, 후두, 하인두 또는 구강, 보다 구체적으로 입인두, 후두 및 하인두로 이루어진 군으로부터 선택되는 두경구 영역의 편평 세포 암종인, 방법.
  148. 제147항에 있어서,
    상기 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종이 구인두 암인, 방법.
  149. 제146항 또는 제147항에 있어서,
    상기 구인두 암이 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 연관되어 있지 않은, 방법.
  150. 제146항 또는 제147항에 있어서,
    상기 구인두 암이 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 연관되어 있는, 방법.
  151. 제113항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 국소 진행성 편평 세포 암종이 미국 암 연합 위원회 1998 병기 결정 체계에 따라 3기, 4A기 또는 4B기이거나, 또는 상기 국소 진행성 편평 세포 암종이 미국 암 연합 위원회 2010 또는 2018 병기 결정 체계에 따라 3기, 4A기 또는 4B기에 해당하는, 방법.
  152. 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법으로서,
    필요한 인간 환자에게 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 500 mg에 해당하는 함량으로 매일 투여하는 것을 포함하고,
    필요한 인간 환자가 흡연 이력이 있거나 및/또는 과도한 알코올 음주자인, 방법.
  153. 제152항에 있어서,
    상기 인간 환자에게 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 유리 염기 기준으로 약 200 mg으로 투여되는, 방법.
  154. 제152항 또는 153항에 있어서,
    상기 인간 환자는 흡연 이력을 가진, 방법.
  155. 제152항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자는 과도한 알코올 음주자인, 방법.
  156. 제152항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A는 유리 염기 형태인, 방법.
  157. 제152항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A는 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  158. 제157항에 있어서,
    상기 화합물 A는 아세테이트, 하이드로클로라이드, 사이트레이트, 락테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 포스페이트, 말리에이트, 설페이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 말레이트, 하이드로브로마이드, 토실레이트, 나이트레이트, N-아세틸글리신, 아스코르베이트, 부타네이트, 에탄-1,2-다이설포네이트, 겐티세이트, 글루코로네이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 이세티오네이트, 케토글루타레이트, 말로네이트, 나파디실레이트, 납실레이트, 니코티네이트, 피로글루타메이트, 피루베이트, 세바케이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 염 형태인, 방법.
  159. 제158항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용가능한 염 형태가 설페이트, 토실레이트, 겐티세이트, 하이드로클로라이드, 나파디실레이트, 납실레이트, 라우릴설페이트, 지나포에이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  160. 제152항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 경구로 투여되는, 방법.
  161. 제152항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 고체 투약 형태로 투여되는, 방법.
  162. 제161항에 있어서,
    상기 고체 투약 형태가 캡슐제 또는 정제인, 방법.
  163. 제152항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 용액으로 투여되는, 방법.
  164. 제163항에 있어서,
    상기 용액이 수성 용액인, 방법.
  165. 제163항 또는 제164항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용액이 코위관, 경피적 내시경 위루관 또는 경피적 내시경 공장루관을 통해 경구로 투여되는, 방법.
  166. 제163항 또는 제164항에 있어서,
    상기 용액이 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖의 농도로 포함하는, 방법.
  167. 제166항에 있어서,
    상기 용액이 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 20 ㎎/㎖의 농도로 포함하는, 방법.
  168. 제152항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일당 1회 투여량으로서 1회로 투여되는, 방법.
  169. 제152항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일당 2회, 3회 또는 4회로 투여되는 다중 투여로 분할되는, 방법.
  170. 제152항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자에게 플라티늄-기반의 화학치료제를 또한 투여하는, 방법.
  171. 제170항에 있어서,
    상기 플라티늄-기반의 화학치료제는 정맥내 투여되는, 방법.
  172. 제170항 또는 제171항에 있어서,
    상기 플라티늄-기반의 화학치료제가 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 방법.
  173. 제172항에 있어서,
    상기 플라티늄-기반의 화학치료제가 시스플라틴인, 방법.
  174. 제173항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 매주 약 10 mg/㎡ 내지 매주 150 mg/㎡의 투여량으로 투여되는, 방법.
  175. 제174항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 매주 약 40 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여되는, 방법.
  176. 제175항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 매주 약 40 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여되는, 방법.
  177. 제172항에 있어서,
    상기 플라티늄-기반의 화학치료제가 카보플라틴인, 방법.
  178. 제177항에 있어서,
    상기 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 5.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여되는, 방법.
  179. 제177항에 있어서,
    상기 카보플라틴은 인간 환자에서 매주 곡선 하 면적 약 1.5 내지 약 2.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여되는, 방법.
  180. 제177항에 있어서,
    상기 카보플라틴은 인간 환자에서 3주 간격으로 곡선 하 면적 약 4.5 내지 약 5.0을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여되는, 방법.
  181. 제152항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자에 대해 방사선요법을 추가로 수행하는, 방법.
  182. 제181항에 있어서,
    상기 인간 환자에 적절한 방사선량 최대 70 또는 72 Gy가 제공되는, 방법.
  183. 제152항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자가 1시간 이상 또는 2시간 이상 금식한 후 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는, 방법.
  184. 제152항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받은 후 1시간 이상 또는 2시간 이상 금식하는, 방법.
  185. 제157항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자는 21일-사이클의 처음 14일 연속 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받는, 방법.
  186. 제185항에 있어서,
    상기 인간 환자는 21일-사이클의 2일차에 플라티늄-기반의 화학치료제를 투여받는, 방법.
  187. 제185항에 있어서,
    상기 인간 환자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 21일-사이클로 최대 연속 3회 투여받는, 방법.
  188. 제185항에 있어서,
    상기 인간 환자는 1차 21일-사이클의 2일차에 시스플라틴을, 2차 및/또는 3차 21일-사이클의 2일차에 카보플라틴을 투여받는, 방법.
  189. 제152항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자에 7-9주 동안 주당 5회로 방사선을 조사하는, 방법.
  190. 제189항에 있어서,
    상기 인간 환자는 마지막 방사선 조사 후 연속 14일간 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받는, 방법.
  191. 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법으로서,
    필요한 인간 환자에게 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 500 mg에 해당하는 함량으로 매일 투여하는 것을 포함하고,
    상기 필요한 인간 환자는 흡연 이력이 있거나 및/또는 과도한 알코올 음주자이며,
    상기 방법은
    (a) 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 플라티늄-기반의 화학치료제 및 방사선요법의 병용 요법을 포함하는, 제1 용법;
    (b) 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는, 제2 용법을 포함하는, 방법.
  192. 제191항에 있어서,
    상기 제1 용법이, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 플라티늄-기반의 화학치료제를 14일 연속 투여한 다음 7일간 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 플라티늄-기반의 화학치료제를 투여하지 않는, 21일-사이클을 1회 이상 포함하는, 방법.
  193. 제192항에 있어서,
    상기 제1 용법이 21일-사이클을 연속 3회 포함하는, 방법.
  194. 제191항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 용법이, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 연속 14일간 투여한 다음 7일 동안 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하지 않는, 21일-사이클을 1회 이상 포함하는, 방법.
  195. 제194항에 있어서,
    상기 제2 용법이 21일-사이클을 연속 2회 포함하는, 방법.
  196. 제191항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 용법에서 플라티늄-기반의 화학치료제 투여 또는 방사선요법은 수행되지 않는, 방법.
  197. 제191항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법 및 제2 용법에서 상기 인간 환자에 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유리 염기 기준으로 약 200 mg으로 투여하는, 방법.
  198. 제191항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자는 흡연 이력을 가진, 방법.
  199. 제191항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자는 과도한 알코올 음주자인, 방법.
  200. 제191항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A가 유리 염기 형태로 존재하는, 방법.
  201. 제191항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A가 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  202. 제201항에 있어서,
    화합물 A가 아세테이트, 하이드로클로라이드, 사이트레이트, 락테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 포스페이트, 말리에이트, 설페이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 말레이트, 하이드로브로마이드, 토실레이트, 나이트레이트, N-아세틸글리신, 아스코르베이트, 부타네이트, 에탄-1,2-다이설포네이트, 겐티세이트, 글루코로네이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 이세티오네이트, 케토글루타레이트, 말로네이트, 나파디실레이트, 납실레이트, 니코티네이트, 피로글루타메이트, 피루베이트, 세바케이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 염 형태인, 방법.
  203. 제202항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용가능한 염 형태가 설페이트, 토실레이트, 겐티세이트, 하이드로클로라이드, 나파디실레이트, 납실레이트, 라우릴설페이트, 지나포에이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  204. 제191항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 경구로 투여되는, 방법.
  205. 제191항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 고체 투약 형태로 투여되는, 방법.
  206. 제205항에 있어서,
    상기 고체 투약 형태가 캡슐제 또는 정제인, 방법.
  207. 제191항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 용액으로서 투여되는, 방법.
  208. 제207항에 있어서,
    상기 용액이 수성 용액인, 방법.
  209. 제207항 또는 제208항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 코위관, 경피적 내시경 위루관 또는 경피적 내시경 공장루관을 통해 경구로 투여되는, 방법.
  210. 제207항 또는 제208항에 있어서,
    상기 용액이 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 50 ㎎/㎖의 농도로 포함하는, 방법.
  211. 제210항에 있어서,
    상기 용액이 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 약 20 ㎎/㎖의 농도로 포함하는, 방법.
  212. 제191항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일당 1회 투여량으로서 1회로 투여되는, 방법.
  213. 제191항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일 당 2회, 3회 또는 4회로 투여되는 다중 투여로 분할되는, 방법.
  214. 제191항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제는 정맥내 투여되는, 방법.
  215. 제191항 내지 제214항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 및 네다플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 방법.
  216. 제215항에 있어서,
    상기 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제가 시스플라틴인, 방법.
  217. 제216항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 매주 약 10 mg/㎡ 내지 매주 150 mg/㎡의 투여량으로 투여되는, 방법.
  218. 제216항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 매주 약 40 mg/㎡ 내지 매주 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여되는, 방법.
  219. 제216항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 매주 약 40 mg/㎡ 또는 약 100 mg/㎡의 투여량으로 투여되는, 방법.
  220. 제215항에 있어서,
    상기 제1 용법의 플라티늄-기반의 화학치료제가 카보플라틴인, 방법.
  221. 제220항에 있어서,
    상기 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.0 내지 약 5.5 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여되는, 방법.
  222. 제221항에 있어서,
    상기 카보플라틴은 인간 환자에서 곡선 하 면적 약 1.5 내지 약 2.0 mg*min/㎖을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여되는, 방법.
  223. 제221항에 있어서,
    상기 카보플라틴은 인간 환자에서 3주 간격으로 곡선 하 면적 약 4.5 내지 약 5.0을 달성하기에 충분한 투여량으로 투여되는, 방법.
  224. 제191항 내지 제223항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법에서 인간 환자에게 적절한 방사선량 최대 70 Gy가 제공되는, 방법.
  225. 제191항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법에서 인간 환자가 1시간 이상 또는 2시간 이상 금식한 후 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는, 방법.
  226. 제191항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용법에서 인간 환자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받은 후 1시간 이상 또는 2시간 이상 금식하는, 방법.
  227. 제191항 내지 제226항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 용법에서 인간 환자가 1시간 이상 또는 2시간 이상 금식한 후 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는, 방법.
  228. 제191항 내지 제227항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 용법에서 인간 환자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여받은 후 1시간 이상 또는 2시간 이상 금식하는, 방법.
  229. 제152항 내지 제228항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 국소 진행성 편평 세포 암종이 두경부 영역에 존재하는, 방법.
  230. 제229항에 있어서,
    상기 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종이 구강, 입인두, 후두 및 하인두로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  231. 제230항에 있어서,
    상기 두경부 영역의 국소 진행성 편평 세포 암종이 구인두 암인, 방법.
  232. 제231항에 있어서,
    상기 구인두 암이 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 연관되어 있지 않은, 방법.
  233. 제231항에 있어서,
    상기 구인두 암이 인간 파필로마바이러스 (HPV) 감염과 연관되어 있는, 방법.
  234. 제152항 내지 제233항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 국소 진행성 편평 세포 암종이 미국 암 연합 위원회 1998 병기 결정 체계에 따라 3기, 4A기 또는 4B기이거나, 또는 상기 국소 진행성 편평 세포 암종이 미국 암 연합 위원회 2010 또는 2018 병기 결정 체계에 따라 3기, 4A기 또는 4B기에 해당하는, 방법.
  235. 국소 진행성 편평 세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법으로서,
    환자에게 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여, 시스플라틴 또는 카보플라틴 투여, 및 IMRT를 21일로 이루어진 사이클을 1회 이상 실시하는 것을 포함하는, 방법.
  236. 제235항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 1회 이상의 21일-사이클에서 1일부터 14일까지 화합물 A의 유리 염기 기준으로 100 mg/일 이상 내지 200 mg/일 이하에 해당하는 투여량으로 투여하는, 방법.
  237. 제236항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 200 mg/일에 해당하는 투여량으로 투여하는, 방법.
  238. 제236항 또는 제237항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 먼저 화합물 A의 유리 염기 기준으로 200 mg/일에 해당하는 투여량으로 적어도 1회 투여한 다음 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물 A의 유리 염기 기준으로 150 mg/일 또는 100 mg/일에 해당하는 감소된 투여량으로 적어도 1회 투여하는, 방법.
  239. 제236항 내지 제238항 중 어느 한 항에 있어서,
    1시간 이상 금식한 후 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는, 방법.
  240. 제239항에 있어서,
    상기 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여한 후 1시간 이상 금식하는, 방법.
  241. 제240항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 1회 이상의 21일-사이클에서 2일차에 50 mg/㎡/일 이상 내지 100 mg/㎡/일 이하의 투여량으로 투여되는, 방법.
  242. 제241항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 100 mg/㎡/일의 투여량으로 투여되는, 방법.
  243. 제241항 또는 제242항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 먼저 100 mg/㎡/일의 투여량으로 적어도 1회 투여한 다음 50 mg/㎡/일 또는 75 mg/㎡/일의 감소된 투여량으로 적어도 1회 투여되는, 방법.
  244. 제241항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시스플라틴은 90분 이상의 기간 동안 정맥내 주입에 의해 투여되는, 방법.
  245. 제244항에 있어서,
    상기 IMRT는 21일-사이클에서 7일 중 5일간, 즉, 1일-5일, 8일-12일 및 15일-10일에 1회 분할로 육안적 종양 체적에 대해 1회 분할 당 2.0 Gy 선량으로 실시되는, 방법.
  246. 제245항에 있어서,
    상기 예방적 방사선 조사 (elective irradiation)는 21일-사이클에서 7일 중 5일간, 즉, 1일-5일, 8일-12일 및 15일-10일에 1회 분할로 국소 영역 면적에 대해 1회 분할 당 1.6 Gy 선량으로 실시되는, 방법.
  247. 제246항에 있어서,
    화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여, 시스플라틴 또는 카보플라틴의 투여 및 IMRT를 실시한 당일자에, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 먼저 투여한 다음 시스플라틴 또는 카보플라틴을 투여하고, 이후 IMRT를 수행하는, 방법.
  248. 제247항에 있어서,
    상기 환자는 하기 기준들 중 하나 이상에 해당하는 방법:
    (i) 인간 환자는 10팩-년 (10 pack-years) 흡연 이력을 가짐;
    (ii) 인간 환자는 주당 평균 21회 이상 음주하는 과도한 알코올 음주자임;
    (iii) 인간 환자는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 병력이 없음;
    (iv) 인간 환자는 전신 치료가 필요한 바이러스 및/또는 세균 및/또는 진균 감염과 같은 다른 감염이 없음;
    (v) 인간 환자는 항-종양 괴사 인자 (TNF) 약물 요법으로 지속적인 치료가 필요한 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군 또는 중증 광범위 건선과 같은 활발한 비-통제성 염증 질환이 없음;
    (vi) 인간 환자는 심혈관 기능 손상 또는 임상적으로 중대한 심혈관 질환이 없음;
    (vii) 인간 환자는 지속적인 또는 간헐적인 산소 공급을 요하는 증상성 폐 질환이 없음;
    (viii) 인간 환자는 차일드-푸 (Child-Pugh) 스코어가 B 또는 C인 비-보상성 (non-compensated) 또는 증상성 간 간경변이 없음.
  249. 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 따른 방법에 이용하기 위한 IAP 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  250. 제1항 내지 제248항 중 어느 한 항에 따른 방법에 이용하기 위한 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  251. 제1항 내지 제248항 중 어느 한 항에 따른 국소 진행성 편평 세포 암종의 치료용 의약제를 제조하는데 있어, IAP 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  252. (a) 세포자살 단백질 저해제 ("IAP")에 대한 길항제 (예, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)를 포함하는 제1 약학적 조성물; 및
    (b) 제1항 내지 제248항 중 어느 한 항에 따른 방법을 통해 국소 진행성 편평 세포 암종을 치료하기 위한 상기 제1 약학적 조성물의 용도를 설명한 삽입물
    을 포함하는, 키트.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024022275A1 (zh) * 2022-07-29 2024-02-01 苏州科睿思制药有限公司 Xevinapant的晶型及其制备方法和用途

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2019671B1 (en) 2006-05-05 2014-09-24 The Regents Of The University Of Michigan Intermediates for the preparation of bivalent smac mimetics
EP2024362A4 (en) 2006-05-16 2012-01-25 Pharmascience Inc IAP BIR DOMAIN BINDING COMPOUNDS
US20100113326A1 (en) 2006-07-24 2010-05-06 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US20100144650A1 (en) 2006-07-24 2010-06-10 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
PE20110218A1 (es) 2006-08-02 2011-04-01 Novartis Ag DERIVADOS DE 2-OXO-ETIL-AMINO-PROPIONAMIDA-PIRROLIDIN-2-IL-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL ENLACE DE LA PROTEINA Smac AL INHIBIDOR DE LA PROTEINA DE APOPTOSIS
BRPI0810522B8 (pt) 2007-04-13 2021-05-25 Univ Michigan Regents compostos miméticos diazo bicíclicos de smac, composição farmacêutica e kit compreendendo ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento de câncer
EP2296650B1 (en) 2008-05-16 2020-05-06 Novartis AG Immunomodulation by iap inhibitors
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
EP2491041B1 (en) 2009-10-23 2017-08-09 The Regents of the University of Michigan Bivalent diazo bicyclic smac mimetics and the uses thereof
WO2011059763A2 (en) 2009-10-28 2011-05-19 Joyant Pharmaceuticals, Inc. Dimeric smac mimetics
BR112012010698A2 (pt) 2009-11-05 2016-11-29 Uab Research Foundation método para tratamento de um sujeito com câncer, método de triagem de uma célula de câncer de mama, e , anticorpo
JP2014528409A (ja) 2011-09-30 2014-10-27 テトラロジック ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性疾患（がん）の治療において使用するためのＳＭＡＣ模倣体（ビリナパント（ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ））
US8859541B2 (en) 2012-02-27 2014-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-alkynylpyridines
AU2013306087B2 (en) 2012-08-23 2017-08-10 The Regents Of The University Of Michigan Bivalent inhibitors of IAP proteins and therapeutic methods using the same
CA2896577C (en) 2012-11-30 2024-01-23 Sanford-Burnham Medical Research Institute Inhibitor of apoptosis protein (iap) antagonists
WO2014121178A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. Smac mimetic method of treatment
US9249151B2 (en) 2013-08-23 2016-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bis-amido pyridines
US9278978B2 (en) 2013-08-23 2016-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-Alkynyl Pyridine
HUE056297T2 (hu) 2013-12-20 2022-02-28 Astex Therapeutics Ltd Biciklikus heterociklusos vegyületek és ezek terápiában történõ alkalmazása
AR101479A1 (es) 2014-08-11 2016-12-21 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 6-alquinil-piridina
EP3200775B1 (en) 2014-10-03 2019-11-20 Novartis AG Combination therapies
WO2016079527A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Tetralogic Birinapant Uk Ltd Combination therapy
AU2015360095B2 (en) * 2014-12-09 2020-02-27 Advenchen Laboratories Nanjing Ltd Quinoline derivative against non-small cell lung cancer
CA2916970A1 (en) 2016-01-08 2017-07-08 Pharmascience Inc. A smac mimetic compound for use in the treatment of proliferative diseases
WO2017143449A1 (en) 2016-02-24 2017-08-31 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. Smc combination therapy for the treatment of cancer
CN110475567A (zh) 2017-03-31 2019-11-19 勃林格殷格翰国际有限公司 抗癌组合疗法

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