TW201311247A

TW201311247A - 包括末期或轉移固態惡性腫瘤之固態惡性腫瘤治療

Info

Publication number: TW201311247A
Application number: TW101116988A
Authority: TW
Inventors: Tillmann Taube; Gerd Michael Munzert; Dorothea Rudolph
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2011-05-13
Filing date: 2012-05-11
Publication date: 2013-03-16

Abstract

本發明係關於沃拉色替(Volasertib)或其鹽或其水合物於治療患有包括末期或轉移固態惡性腫瘤之固態惡性腫瘤之患者之用途，其包括按照特定劑量方案高頻率投與沃拉色替。

Description

包括末期或轉移固態惡性腫瘤之固態惡性腫瘤治療

本發明係關於一種沃拉色替(Volasertib)或其鹽或其水合物於治療患有包括末期或轉移固態惡性腫瘤之固態惡性腫瘤之患者之用途，其包括按照特定劑量方案高頻率投與沃拉色替。

儘管可利用各種確立之治療方式諸如手術、細胞毒性藥物、放射療法及該類之組合，但是大多數末期或轉移人類癌症為不可治愈的。儘管利用該類治療通常可見在患有末期疾病之患者之客觀反應，在其後常發生腫瘤進展及死亡。因此，尋找新的治療方案已經變為當務之急。

化療藥物的療效可以藉由改良劑量方案而改進。即使已已提出有關改良劑量方案的概念，仍然需要用於治療癌症之新穎且有效的治療概念，其比標準療法具有優勢。

沃拉色替為絲胺酸-蘇胺酸Polo样激酶1(Plk1)(一種細胞週期進展的關鍵調節物)之高效及選擇性抑制劑。沃拉色替為具有明顯藥代動力學(PK)性質的二氫蝶啶酮衍生物。本發明暗含的問題在於開發用於末期或轉移固態惡性腫瘤之單一療法的改良劑量方案。

已知沃拉色替(I)為化合物N-[反式-4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪基]環己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5,6,7,8-四氫-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-側氧基-2-蝶啶基]胺基]-3-甲氧基-苯甲醯胺，

該化合物揭示在WO 04/076454中。而且，其三鹽酸化物鹽形式及水合物可自WO 07/090844已知。其具有可使得該類形式尤其適合醫藥用途的性質。上述專利申請案進一步揭示該化合物或其單乙磺酸鹽於製備尤其計劃用於治療藉由過度或不正常細胞增殖表徵之疾病的醫藥組合物的用途。

根據當前技術，若在治療包括末期或轉移惡性腫瘤之固態惡性腫瘤中用作單一療法，在21天治療週期中投與沃拉色替一次。現在已經發現可在比目前所用之更短的間隔內投與沃拉色替。

因此，本發明之第一個目標為一種治療患有包括末期或轉移固態惡性腫瘤之固態惡性腫瘤之患者的方法，其特徵在於在21天治療週期內以2天投與50至200 mg，較佳言之150 mg之沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物。較佳係在21天治療週期內之第1天及第5、6、7、8、9、10、11或12天中之某一天投與沃拉色替，更佳係在第1天及第8天投與。較佳言之，在21天治療週期期間於上述兩天中之每一天投與相同劑量之沃拉色替。

本發明之另一個目標為使用於治療患有包括末期或轉移固態惡性腫瘤之固態惡性腫瘤之患者的沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物，其特徵在於在21天治療週期內以2天投與50至200 mg，較佳言之150 mg之沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物。較佳係在21天治療週期之第1天及第5、6、7、8、9、10、11或12天中之某一天投與沃拉色替，更佳係在第1天及第8天投與。較佳言之，在21天治療週期期間於上述兩天中之每一天投與相同劑量之沃拉色替。

本發明之另一個目標為沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物於製造用於治療患有包括末期或轉移固態惡性腫瘤之固態惡性腫瘤之患者之包括末期或轉移固態惡性腫瘤之固態惡性腫瘤之藥物的用途，其中該藥物經製備以按照上述劑量方案投與。

本發明之另一個目標為一種包括有效量之沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物以及用於對患有包括末期或轉移固態惡性腫瘤之固態惡性腫瘤之患者投與沃拉色替之說明書的醫藥組合物，其中按照該說明書，在21天治療週期期間以2天投與50至200 mg沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物。

本發明之另一個目標為一種包括有效量之沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物以及用於對患有包括末期或轉移固態惡性腫瘤之固態惡性腫瘤之患者投與沃拉色替之說明書的醫藥組合物，其中按照該說明書，在21天治療週期期間之第1天及第5、6、7、8、9、10、11或12天中之某一天投與50至200 mg沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物。

本發明之另一個目標為一種包括有效量之沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物以及用於對患有包括末期或轉移固態惡性腫瘤之固態惡性腫瘤之患者投與沃拉色替之說明書的醫藥組合物，其中按照該說明書，在21天治療週期期間之第1天及第8天投與50至200 mg沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物。

本發明之另一個目標為根據以上任一種組合物之醫藥組合物，其中按照該說明書，將投與150 mg沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物。

例如，在21天治療週期期間以2天投與沃拉色替意指在21天治療週期期間在不同的2天投與沃拉色替。

在21天治療週期期間在第1天及第8天投與沃拉色替意指在21天治療週期期間之第1天投與沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物及在第8天投與第二次劑量給患有包括末期或轉移固態惡性腫瘤之固態惡性腫瘤之患者。

因此，根據上述劑量方案中之一者之完整的21天治療週期可包括下列投與：第1天：1劑量之沃拉色替(例如150 mg)；第8天：1劑量之沃拉色替(例如150 mg)；第2天至第7天及第9天至第21天(包括在內)：不投與沃拉色替。

只要患者符合重複週期之條件，例如直到疾病進展或不可接受的毒性為止，且只要患者或研究人員都不要求治療中斷，則可以重複該治療週期。

針對投與之說明書可為任何適合醫藥物的形式，例如呈添加至二次包裝內之劑型的活頁或一次或二次包裝上之壓印。

劑量/沃拉色替：

對於靜脈內治療，可以50至200 mg/應用，較佳言之150 mg/應用之每日劑量投與沃拉色替至人類患者。例如，可呈歷時數小時，例如歷時約1、2、4、6、10、12或24小時，較佳言之約1或2小時之緩慢靜脈內輸注形式投與沃拉色替。

然而取決於體重或投與方法、個體對藥物的反應、所用調配物的性質及投與之時間或間隔，可視情況需要不同於針對沃拉色替所規定之劑量。因此，在一些情形下，使用比以上規定之最小量還少的量也足夠，而在其他情形下，必須超過規定的上限。當大量投與時，建議一天分成多次單劑量分散投與。

劑型及調配物態樣

有關本發明之任何態樣，可使用沃拉色替醫藥上可接受的鹽或水合物，較佳言之如揭示在WO 07/090844中之其三鹽酸鹽形式及水合物。在本發明範圍內提供之活性物的劑量或含量在任何情形中表示游離鹼等效物，即呈游離鹼形式的沃拉色替。

術語「治療有效量」應意指藥物或醫藥物會引起研究者或臨床醫師所尋求之組織系統、動物或人類的生物或醫學反應，在至少統計上顯著比例的患者中引起有利效果，諸如改善症狀、治愈、減少疾病負擔、減少腫瘤質量、延長壽命或提高生活品質之含量。

21天治療週期之第1天定義為投與沃拉色替之第一劑量之日子。

術語「末期或轉移固態惡性腫瘤」定義為組織學或細胞學上所證實診斷之末期、不可切除及/或轉移性復發或難治性固態惡性腫瘤，其對標準療法無效或針對其不存在證明有效之療法。根據本發明之固態惡性腫瘤包括但不限於癌、肉瘤、黑素瘤及淋巴瘤。

本發明範圍內之癌之實例包括但不限於腺癌(AC)、鱗狀細胞癌(SCC)及混合或未分化癌。本發明範圍內之癌之實例包括但不限於以下組織學類：˙頭及頸瘤：SCC、AC、移形細胞癌、黏液表皮樣癌、未分化癌；˙中樞神經系統瘤：星形細胞瘤、惡性膠質瘤、腦脊膜瘤、神經鞘瘤、許旺氏細胞瘤、室管膜瘤、垂體瘤、寡枝神經膠質細胞瘤、成神經管細胞瘤；˙支氣管及縱隔瘤：○支氣管瘤：▪小細胞肺癌(SCLC)：燕麥細胞肺癌、中間細胞癌、組合之燕麥細胞肺癌；▪非小細胞肺癌(NSCLC)：SCC、梭形細胞癌、AC、細支氣管肺泡癌、大細胞NSCLC、透明細胞NSCLC；○間皮瘤；○胸腺瘤；○甲狀腺癌：乳頭狀、卵泡狀、退行分化性、髓質；˙胃腸道瘤：○食管癌：SCC、AC、退行分化性、類癌瘤、肉瘤；○胃癌：AC、腺鱗狀、退行分化性；○結腸直腸癌：AC，包括AC之遺傳性類型，類癌瘤、肉瘤；○肛門癌：SCC、移形上皮癌、AC、基底細胞癌；○胰癌：AC，其包括導管及錐體癌，乳頭狀、腺鱗狀、未分化、內分泌胰腺瘤；○肝細胞癌、肝膽管型肝癌、血管肉瘤、肝胚細胞瘤；○膽汁癌：AC、SCC、小細胞、未分化；○胃腸基質瘤(GIST)；˙掃科癌：○乳癌：AC，包括侵入導管、小葉及髓質癌，管狀、黏質癌、佩吉特癌(Paget-carcinoma)、炎性癌、導管及小葉原位癌；○卵巢癌：上皮瘤、基質瘤、生殖細胞瘤、未分化瘤； ○子宮頸癌：SCC、AC、混合及未分化瘤；○子宮內膜癌：AC、SCC、混合及未分化瘤；○外陰癌：SCC、AC；○陰道癌：SCC、AC；˙尿道及睪丸癌：○睪丸癌：精原細胞瘤；○非精原細胞瘤：畸胎瘤、胚性細菌癌、惡性合胞體瘤、卵黃囊瘤、混合、史托利-雷迪格(Sertoli-Leydig)細胞瘤；○性腺外生殖細胞瘤；○前列腺癌：AC、小細胞、SCC；○腎細胞癌：AC，包括透明細胞，乳頭狀及嫌色細胞癌、遺傳性類型(例如凡-希佩爾-林道(von-Hippel-Lindau)症候群)、腎胚細胞瘤；○膀胱癌：移形細胞(尿道上皮細胞)癌、SCC、AC；○尿道癌：SCC、移形細胞癌、AC；○陰莖癌：SCC；˙內分泌組織瘤：○甲狀腺癌：乳頭狀、卵泡狀、退行分化性、髓質癌，包括MEN症候群；○內分泌胰腺瘤；○類癌瘤；○嗜鉻細胞瘤。

本發明範圍內之肉瘤的實例包括但不限於尤文氏肉瘤 (Ewing-sarcoma)、骨肉瘤或骨源性肉瘤、軟骨肉瘤、滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、間皮肉瘤或間皮瘤、纖維肉瘤、血管肉瘤或血管內皮瘤、脂肪肉瘤、神經膠質瘤或星形細胞瘤、黏液肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、間葉瘤或中胚葉混合瘤、成神經細胞瘤及透明細胞肉瘤。

本發明範圍內之黑素瘤的實例包括但不限於表面擴散的黑素瘤、結節型及惡性雀斑黑素瘤。

本發明範圍內之淋巴瘤的實例包括但不限於：˙霍奇金氏(Hodgkin)淋巴瘤；˙非霍奇金氏淋巴瘤：T及B細胞淋巴瘤○B細胞淋巴瘤：▪低及中級：慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、幼淋巴細胞性白血病(PLL)、小淋巴細胞性淋巴瘤、毛細胞白血病、漿細胞樣淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、包括MALT淋巴瘤之邊緣區淋巴瘤；▪高級：擴散大B細胞淋巴瘤(DLBCL，包括免疫母細胞性及中心細胞性變體)、成淋巴細胞、伯基特氏(Burkitt's)淋巴瘤；○T細胞淋巴瘤：▪低級：T-CLL、T-PLL、蕈樣真菌病、塞澤里症候群(Sezary-syndrome)；▪高級：退行分化性大細胞、T免疫母細胞性及成淋巴細胞性。

根據本發明，可以藉由腸胃外(例如肌內、腹膜內、靜脈內、透皮或皮下注射)，較佳言之靜脈應用，投與沃拉色替，及可單獨或一起調配成包含適合用於各投與途徑之常規無毒醫藥上可接受的載劑、佐劑及媒劑之適合的劑量單元調配物。在本發明範圍內適合的兩種活性物的劑型及調配物在相關技術中為人知曉。例如此等劑型及調配物包括在WO 2006/018221中針對沃拉色替所揭示之彼等。

下列實例用於說明本發明而不限制其：

實例2：臨床試驗

材料及方法：在毒性導向之劑量遞增研究中，3至6例患有末期或轉移固態惡性腫瘤之患者之依序群組在每3周第1天及第8天接受2-hr沃拉色替注射。存在4種預先規定的劑量(50至200 mg)。

結果：治療27例患有末期固態惡性腫瘤的亞洲患者。迄今為止，可逆性血小板減少症、中性白細胞減少症及熱性中性白細胞減少症為劑量限制性毒性(DLT)。疲勞、減少食欲及惡心為最頻繁的與藥物相關之非血液學事件。對於上述方案，MTD為150 mg。在所有劑量組中，引發過程之中位數為3(範圍1至21)。沃拉色替展示多室PK性能，其中107小時之平均終末消除半衰期、中度清除率(807 mL/min)及大體積分佈(4500 L)。患有膀胱癌及黑素瘤之兩例患者分別具有部份反應。若在21天治療週期中以2天投與沃拉色替，此等結果證明初步抗腫瘤活性(1例患者達成部份反應，10例患者達成病態穩定)。

Claims

一種使用於治療包括末期或轉移固態惡性腫瘤之固態惡性腫瘤之沃拉色替(Volasertib)或其醫藥上可接受的鹽或其水合物，其特徵在於在21天治療週期期間以2天投與50至200 mg沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物。
如請求項1使用之沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物，其中在21天治療週期期間第1天及第5、6、7、8、9、10、11或12天中之某一天投與沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物。
如請求項1或2使用之沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物，其中在21天治療週期期間第1天及第8天投與沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物。
如請求項1或2使用之沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物，其中在每個投與日投與150 mg沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物。
一種包括有效量之沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物及用於投與沃拉色替至患有包括末期或轉移固態惡性腫瘤之固態惡性腫瘤之患者之說明書的醫藥組合物，其中按照該說明書，在21天治療週期期間以2天投與50至200 mg沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物。
一種包括有效量之沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物及用於投與沃拉色替至患有包括末期或轉移固態惡性腫瘤之固態惡性腫瘤之患者之說明書的醫藥組合物，其中按照該說明書，在21天治療週期期間第1天及第5、6、7、8、9、10、11或12天中之某一天投與50至200 mg沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物。
一種包括有效量之沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物及用於投與沃拉色替至患有包括末期或轉移固態惡性腫瘤之固態惡性腫瘤之患者之說明書的醫藥組合物，其中按照該說明書，在21天治療週期期間第1天及第8天投與50至200 mg沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物。
如請求項5至7中任一項之醫藥組合物，其中根據該說明書，將投與150 mg沃拉色替或其醫藥上可接受的鹽或其水合物。