CN114727984A - 治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的患者的给药方案 - Google Patents

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Abstract

提供了施用凋亡蛋白抑制剂("IAP")，或其药学上可接受的盐，用于治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法。

Description

治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的患者的给药方案
技术领域
本发明的领域总体上涉及治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括向有需要的人类患者施用一种或多种凋亡蛋白抑制剂(“IAP”)拮抗剂，诸如(5S,8S,10aR)-N-二苯甲基-5-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-3-(3-甲基丁酰基)-6-氧代-1,2,4,5,8,9,10,10a-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酰胺或{(5S,8S,10aR)-N-二苯甲基-5-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-3-(3-甲基丁酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酰胺}(CAS号1071992-99-8，也称为Debio 1143或xevinapant，以下简称化合物A)，或其药学上可接受的盐，具有如下结构
Figure BDA0003645567530000011
LCL-161(CAS号1005342-46-0)或其药学上可接受的盐、CUDC 427/GDC 0917(CAS号1446182-94-0)或其药学上可接受的盐、比瑞那帕(birinapant)(CAS号1260251-31-7，也称为TL-32711)或其药学上可接受的盐、AZD5582(CAS号1258392-53-8)或其药学上可接受的盐、APG-1387(CAS号1570231-89-8)或其药学上可接受的盐、ASTX660(CAS号1799328-86-1)或其药学上可接受的盐、SBP-0636457(CAS号1422180-49-1)和/或JP1201(JoyantPharmaceuticals)或其药学上可接受的盐。
背景技术
鳞状细胞癌(“SCCHN”)是全球第六大常见癌症，超过一半的局部晚期患者将在治疗五年内复发或失败。头颈癌包括起源于唇、口腔、下咽、口咽、鼻咽或喉的多种上皮性肿瘤。大多数头颈癌(90％至95％)是SCCHN。原发肿瘤部位可能包括口腔、口咽、下咽或喉部，但大多数患者被诊断为口咽癌(OPC)。
大约三分之二的患者被诊断患有局部晚期疾病(LA-SCCHN)，这与平均生存期为5年的不良生存结果有关。临床症状多种多样，包括逐渐进展的呼吸、咀嚼、吞咽、味觉、嗅觉、说话和听力受损。头颈癌会导致破坏性疾病，倾向于早期发展为局部淋巴结转移，即使在有效的局部治疗后也可能在相对较晚的阶段发展为远处转移。LA-SCCHN治疗，如手术或化疗，通常会导致咀嚼、吞咽和呼吸困难，从而影响人类生存的基本特征。多年来，除了新的手术方法外，没有重大创新进入LA-SCCHN治疗领域。然而，许多LA-SCCHN患者不适合肿瘤切除术。此外，手术会对患者的生活产生严重的负面影响。患者的味觉、嗅觉和听力可能会严重受损，同时还会严重损害外貌和声音等独特的人类特征，从而导致社会功能受损和严重的心理问题。严重的功能受损尤其影响人乳头状瘤(“HPV”)阴性口咽(“OPC”)癌和非OPCSCCHN。由于广泛的负面副作用，患者极难忍受非手术治疗，特别是铂类放化疗("CRT")。以下提供了有关LA-SCCHN及其治疗的现有知识的综述：T.Y.Seiwert和E.E.W.Cohen“State-of-the-art management of locally advanced head and neck cancer”在BritishJournal of Cancer(2005)92，1341-1348中和M.
Figure BDA0003645567530000021
等“Multidisciplinarymanagement of head and neck cancer：First expert consensus using Delphimethodology from the Spanish Society for Head and Neck Cancer(第1部分)”,在Oral Oncology中，第70卷，2017年7月，第58-64页。
根据是否存在诸如HPV状况、酒精或烟草滥用等预后因素，OPC患者可分为低中风险和高风险患者。HPV阴性的OPC患者被认为预后较差，HPV状态被认为是生存的一个强的独立预后因素。这些患者需要更多更好的定制选择，以改善整体治疗结果。
病毒病因学，即人乳头瘤病毒(HPV)感染，主要是HPV 16型(p16)和Epstein-Barr病毒(EBV)与致癌/转化过程有关。然而，HPV阴性的OPC患者被认为预后较差；事实上，显示III期或IV期口咽SCCHN患者的阴性HPV肿瘤与较差的总生存率(在HPV阳性肿瘤为57.1％比82.4％)和没有远处转移的局部区域疾病的较差的3年发生率(35.1％比13.6％)有关(Ang等N Engl J Med.2010年7月1日；363(1)：24–35.doi：10.1056/NEJMoa0912217)。
HPV阴性酒精和/或烟草相关的SCCHN经常携带p53基因突变和p16蛋白下调，这与早期CRT耐药性和治疗失败以及有限的生存期导致的不良预后有关。事实上，吸烟史超过10包-年且HPV阴性OPC的患者的中位OS略高于24个月，并且每多吸烟一包-年，死亡和癌症复发的风险就会增加1％。术语“包-年”是本领域技术人员众所周知和理解的，如R.Wender等“American Cancer Society Lung Cancer Screening Guidelines”在CA Cancer JClin.2013年3月至4月；63(2)：107-117的表1中和L.M.Fucito等“Pairing Smoking-Cessation Services With Lung Cancer Screening:A Clinical Guideline From theAssociation for the Treatment of Tobacco Use and Dependence and the Societyfor Research on Nicotine and Tobacco”in Cancer.2016年4月15日；122(8)：1150–1159的背景部分所述，1包-年对应于每天吸烟1包持续1年。
因此，改善SCCHN治疗以提高不可切除、局部晚期、HPV阴性状态肿瘤患者的治疗结果，并且不会对患者的生活质量产生额外的损害是当务之急。
因此，仍然需要治疗局部晚期鳞状细胞癌患者，尤其是高风险患者——包括重度吸烟者、酒精的重度消费者和/或HPV阴性OPC患者。
发明内容
本发明提供了用于治疗局部晚期鳞状细胞癌的手段和方法。特别是，公开了本发明的两个主要实施方式的多个方面。这两个主要实施方式在下文中被称为实施方式A和B。
实施方式A涉及以下具体方面。
本文提供了治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括每日向有需要的患者施用化合物A或其药学上可接受的盐，其量对应于约100mg至约500mg作为其游离碱的化合物A，其中，有需要的患者具有阳性吸烟史和/或是酒精的重度消费者。在某些方面，人类患者先前未接受局部晚期鳞状细胞癌的治疗(例如，手术、化学疗法、放射疗法、免疫疗法)。
在某些方面，向人类患者施用基于其游离碱为约200mg的化合物A，或药学上可接受的盐。
在某些方面，人类患者具有阳性吸烟史。在某些方面，人类患者是酒精的重度消费者。
在某些方面，化合物A是游离碱形式。在某些方面，化合物A是药学上可接受的盐。在某些方面，化合物A是是药学上可接受的盐，其选自由下述组成的组：乙酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐、甲苯磺酸盐、硝酸盐、N-乙酰甘氨酸、抗坏血酸盐、丁酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖醛酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、酮戊二酸盐、丙二酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、癸二酸盐和琥珀酸盐。在某些方面，药学上可接受的形式选自由下述组成的组：硫酸盐、甲苯磺酸盐、龙胆酸盐、盐酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、十二烷基硫酸盐、昔萘酸盐和双羟萘酸盐。
在某些方面，口服施用化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐作为固体剂型施用。在某些方面，固体剂型是胶囊剂或片剂。
在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐作为溶液施用。在某些方面，溶液是水溶液。在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术管或经皮内窥镜空肠造口术管口服施用。在某些方面，溶液(例如，水溶液)包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL至约50mg/mL。在某些方面，溶液(例如，水溶液)包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约20mg/mL。
在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐以每天一次的单剂量施用。在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐被分成每天施用一、二、三或四次的多剂量。
在某些方面，人类患者还被施用铂类化疗药物。在某些方面，铂类化疗药物是静脉内施用的。在某些方面，铂类化疗药物是选自由顺铂、卡铂、奥沙利铂和奈达铂组成的组中的一种或多种。
在某些方面，铂类化疗药物是顺铂。在某些方面，顺铂以每周约10mg/m2至每周150mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约40mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约40mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约100mg/m2的剂量施用。
在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约5.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每周约1.5至约2.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约4.5至约5.0的曲线下面积的剂量施用。
在某些方面，治疗可以通过施用顺铂开始，并通过施用卡铂来替代顺铂而继续。
在某些方面，人类患者也施用放射。在某些方面，向人类患者提供最大72格雷的合适量的放射。
在某些方面，在患者禁食至少一小时后，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，在将化合物A或其药学上可接受的盐施用于人类患者后，人类患者禁食至少两小时。
在某些方面，人类患者在21天周期的前14天连续接受化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，人类患者在21天周期的第二天接受铂类化疗药物。在某些方面，人类患者接受长达三个连续的21天周期的化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，人类患者在第一个21天周期的第2天接受顺铂并且在第二个和/或第三个21天周期的第2天接受卡铂。
在某些方面，人类患者每周接受五次放射，持续约7至约9周。在某些方面，人类患者在最后一次放射剂量后连续14天接受化合物A或其药学上可接受的盐。
在某些方面，局部晚期鳞状细胞癌是头颈部区域的。在某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌选自由下述组成的组：口腔、口咽、喉和下咽。在某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌是口咽癌。在某些方面，口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染无关(HPV阴性)。在某些方面，口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染相关。
还提供了治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括每日向有需要的患者施用化合物A或其药学上可接受的盐，其量对应于约100mg至约500mg作为其游离碱的化合物A，其中，有需要的患者具有阳性吸烟史和/或是酒精的重度消费者，其中所述方法包括：
(a)第一方案，其包括同时施用化合物A或其药学上可接受的盐、铂类化疗药物和放射；
(b)第二方案，其包括施用化合物A或其药学上可接受的盐。
在某些方面，第一方案包括21天周期，其中连续14天施用化合物A或其药学上可接受的盐和铂类化疗药物，随后7天不施用化合物A或其药学上可接受的盐，或铂类化疗药物。在某些方面，第一方案包括三个连续的21天周期。
在某些方面，第二方案包括21天周期，其中连续14天施用化合物A或其药学上可接受的盐，随后7天不施用化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，第二方案包括两个连续的21天周期。在某些方面，在第二方案中不施用铂类化疗药物或放射。
在某些方面，人类患者先前没有接受过局部晚期鳞状细胞癌的治疗(例如，手术、化学疗法、放射疗法或免疫疗法)。
在某些方面，在第一方案和第二方案中，向人类患者施用基于其游离碱为约200mg的化合物A或药学上可接受的盐。
在某些方面，人类患者具有阳性吸烟史。在某些方面，人类患者是酒精的重度消费者。
在某些方面，化合物A是游离碱形式。在某些方面，化合物A是药学上可接受的盐。在某些方面，化合物A是药学上可接受的盐形式，其选自由下述组成的组：乙酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐、甲苯磺酸盐、硝酸盐、N-乙酰甘氨酸、抗坏血酸盐、丁酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖醛酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、酮戊二酸盐、丙二酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、癸二酸盐和琥珀酸盐。在某些方面，药学上可接受的形式选自由下述组成的组：硫酸盐、甲苯磺酸盐、龙胆酸盐、盐酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、十二烷基硫酸盐、昔萘酸盐和双羟萘酸盐。
在某些方面，口服施用化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐作为固体剂型施用。在某些方面，固体剂型是胶囊或者片剂。
在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐作为溶液施用。在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐作为水溶液施用。在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术管或经皮内窥镜空肠造口术管口服施用。在某些方面，溶液(例如，水溶液)包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL至约50mg/mL。在某些方面，溶液(例如，水溶液)包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约20mg/mL。
在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐以每天一次的单剂量施用。在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐被分成每天施用一、二、三或四次的多剂量。
在某些方面，第一方案的铂类化疗药物是静脉内施用的。在某些方面，第一方案的铂类化疗药物是选自由顺铂、卡铂、奥沙利铂和奈达铂组成的组中的一种或多种。
在某些方面，第一方案的铂类化疗药物是顺铂。在某些方面，顺铂以每周约10mg/m2和每周150mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约40mg/m2和每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约40mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约100mg/m2的剂量施用。
在某些方面，第一方案的铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约5.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每周约1.5至约2.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约4.5至约5.0的曲线下面积的剂量施用。
在某些方面，治疗可以通过施用顺铂开始，并通过施用卡铂来替代顺铂而继续。
在某些方面，在第一方案中，向人类患者提供最大72格雷的合适量的放射。
在某些方面，在第一方案中，在患者禁食至少一小时后，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，在第一方案中，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐后，人类患者禁食至少两小时。
在某些方面，在第二方案中，在患者禁食至少一小时后，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，在第二方案中，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐后，人类患者禁食至少两小时。
在某些方面，局部晚期鳞状细胞癌是不能手术的。在某些方面，根据美国癌症联合委员会1998分期系统，局部晚期鳞状细胞癌是III期、IVA期或IVB期。
在某些方面，局部晚期鳞状细胞癌是头颈部区域的。在某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌是不可手术的。在某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌选自由下述组成的组：口腔、口咽、喉和下咽。在某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌是口咽癌。在某些方面，口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染无关(由p16免疫组织化学(IHC)确定)。在某些方面，口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染相关(由p16免疫组织化学(IHC)确定)。在某些方面，根据美国癌症联合委员会1998分期系统，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌为III期、IVA期或IVB期。
实施方式B的多个方面总结如下。
本文提供了治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括向有需要的人类患者施用一种或多种细胞凋亡蛋白抑制剂(“IAP”)拮抗剂，其中，所述方法包括：
(a)第一方案，其包括同时施用一种或多种IAP拮抗剂、铂类化疗药物和放射；和
(b)第二方案，其包括施用一种或多种IAP拮抗剂。
在某些方面，第一方案包括至少一个21天的周期，其中连续14天施用一种或多种IAP拮抗剂，随后7天不施用IAP拮抗剂。在某些方面，第一方案包括三个连续的21天周期。
在某些方面，第一方案的铂类化疗药物在每个21天周期的第二天施用。
在某些方面，在21天的周期中，在三周中的每一周中，在七天中的五天中施用放射。在某些方面，在一周内七天中的五天施用放射，总共连续七至九周。在某些方面，在一周内七天中的五天施用放射，持续连续七周。在某些方面，在一周内七天中的五天施用放射，连续八周。在某些方面，在一周内七天中的五天施用放射，持续连续九周。
在某些方面，在21天的周期中，在三周中的每一周的连续前五天施用放射。在某些方面，在连续前五天施用放射，持续连续七至九周。在某些方面，在连续前五天施用放射，持续连续七周。在某些方面，在前五天连续施用放射，持续连续八周。在某些方面，在前五天连续施用放射，持续连续九周。
在某些方面，放射是强度调制放射疗法("IMRT")。
在某些方面，第二方案包括至少一个21天的周期，其中连续14天施用至少一种IAP拮抗剂，随后7天不施用IAP拮抗剂。在某些方面，第二方案包括两个连续的21天周期。在某些方面，第二方案包括三个连续的21天周期。在某些方面，在第二方案期间不施用铂类化疗药物或放射。
本文还提供了治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括向有需要的人类患者施用一种或多种IAP拮抗剂，其中所述方法包括：
(a)包括至少一个21天的周期的第一方案，其包括在周期的第1-14天施用一种或多种IAP拮抗剂，在周期的第2天施用铂类化疗药物，以及在周期的第1-5、8-12和15-19天施用放射；和
(b)包括至少一个21天的周期的第二方案，其包括在周期的第1-14天施用一种或多种IAP拮抗剂。
在某些方面，第一方案包括三个连续的21天周期。在某些方面，在第三个21天周期的第一周施用放射。在某些方面，在第三个21天周期的第一周和第二周施用放射。在某些方面，在第三个21天周期的全部三周施用放射。
在某些方面，第二方案包括三个连续的21天周期。在某些方面，第二方案包括两个连续的21天周期。
在某些方面，至少一种IAP拮抗剂选自由下述组成的组：化合物A或其药学上可接受的盐、LCL-161或其药学上可接受的盐、CUDC 427/GDC 0917或其药学上可接受的盐、比瑞那帕或其药学上可接受的盐、AZD5582或其药学上可接受的盐、APG-1387或其药学上可接受的盐、ASTX660或其药学上可接受的盐、SBP-0636457、JP1201或其药学上可接受的盐或它们的组合。在某些方面，向人类患者施用第一IAP拮抗剂，即化合物A或其药学上可接受的盐、LCL-161或其药学上可接受的盐或CUDC 427/GDC 0917，和选自由下述组成的组的第二IAP拮抗剂：比瑞那帕或其药学上可接受的盐、AZD5582或其药学上可接受的盐和APG-1387或其药学上可接受的盐，及它们的组合。在某些方面，向人类患者施用选自由下述组成的组的第三IAP拮抗剂：ASTX660或其药学上可接受的盐、SBP-0636457、JP1201或其药学上可接受的盐、及它们的组合。
在某些方面，至少一种IAP拮抗剂选自单价IAP拮抗剂。该组尤其包括化合物A、LCL-161(Novartis，CAS号1005342-46-0)、CUDC 427/GDC 0917(Curis/Genentec，CAS号1446182-94-0)、ASTX660(Astex，CAS号1799328-86-1)、SBP-0636457(Sandford BurnhamPrebys Medical Discovery Institute，CAS号1422180-49-1)及其药学上可接受的盐。
在某些方面，至少一种IAP拮抗剂选自二价IAP拮抗剂。该组尤其包括TL-32711/比瑞那帕(Medivir，CAS号1260251-31-7)、AZD5582(AstraZeneca；CAS号1258392-53-8)、APG-1387(Ascentage Pharma，SM-1387，CAS号1570231-89-8)、JP1201(JoyantPharmaceuticals)及其药学上可接受的盐。
某些上述IAP拮抗剂的结构显示在Finlay D，Teriete P，Vamos M等“Inducingdeath in tumor cells：roles of the inhibitor of apoptosis proteins”[第1版；审稿人：3名同意].F1000Research 2017，6(F1000 Faculty Rev)：587(https：//doi.org/10.12688/f1000research.10625.1)的图5和6中。根据其他方面，不知道它们是单价还是二价的IAP拮抗剂也适用。该组包括由Boehringer Ingelheim开发的IAP抑制剂(参见WO2013/127729、WO 2015/025018、WO 2015/025019、WO 2016/023858或WO 2018/178250)，特别是称为BI 891065的IAP抑制剂。这方面的其他合适的抑制剂描述于例如WO 2008/128171A、WO 2014/031487 A、WO 2011/050068 A、WO 2008/014240A、WO 2007/131366 A、WO 2007/130626 A、WO 2011/057099、WO 2009/140447、EP 2 698 158、WO 2008/014229 A、WO 2017/117684 A1、WO 2016/079527 A1和WO 2018/178250 A1，在WO 2017/143449 A的表1中也涉及这些化合物作为Smac模拟化合物。包括T.W.Owens等在J Carcinog Mutagen.2013年5月27日；增刊14：S14-004(2013年5月27日在线出版。doi：[10.4172/2157-2518.S14-004])的文章，特别是其表2，以及其中引用的文献的文献中已知的所有此类IAP抑制剂也可用于本方面。当然，在这方面也可以使用两种以上不同IAP抑制剂的组合。在这种情况下，每种IAP抑制剂可以独立地选自如本文所述的可用IAP抑制剂。
在某些方面，至少一种IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，每日向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂，即化合物A或其药学上可接受的盐，其量对应于约100mg至约500mg作为其游离碱的化合物A。在某些方面，每日向人类患者施用基于其游离碱为约100mg的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，每日向人类患者施用基于其游离碱为约150mg的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，每日向人类患者施用基于其游离碱为约200mg的化合物A或药学上可接受的盐。如果根据本发明的其他方面，使用另一种IAP拮抗剂，则可以从文献中获得合适的剂量，如WO 2017/143449 A和D.Finlay等在F1000Research 2017，6(F1000 Faculty Rev)：587(https：//doi.org/10.12688/f1000research.10625.1)和其中引用的参考文献中，或者更具体而言，
对于LCL-161，US 2013/005663和WO 2016/054555 A；
对于CUDC 427，US 2013/0005663 A；
对于比瑞那帕，WO 2014/121178 A和US 2014/243276 A；
对于AZD5582，WO 2010/142994 A；
对于APG-1387，Z.Chen等在Front Pharmacol.2018；9：1298；doi：10.3389/fphar.2018.01298及B.Li等在J Exp Clin Cancer Res.2018年3月12日；37(1)：53.doi：10.1186/s13046-018-0703-9和其中引用的参考文献中；
对于ASTX660，EP 3 083 616A；
对于SBP-0636457，WO 2014/085489 A；和
对于JP1201，WO 2011/059763 A。
作为另一种选择，可以通过剂量递增研究来确定合适的剂量。
在某些方面，人类患者具有阳性吸烟史，是酒精的重度消费者，和/或具有HPV-阴性OPC。在某些方面，人类患者具有阳性吸烟史。在某些方面，人类患者是酒精的重度消费者。在某些方面，人类患者具有HPV-阴性OPC。
在某些方面，至少一种IAP拮抗剂是化合物A，是游离碱形式。在某些方面，至少一种IAP拮抗剂是化合物A，是药学上可接受的盐。在某些方面，化合物A是选自由下述组成的组的药学上可接受的盐：乙酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐、甲苯磺酸盐、硝酸盐、N-乙酰甘氨酸、抗坏血酸盐、丁酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖醛酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、酮戊二酸盐、丙二酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、癸二酸盐和琥珀酸盐。在某些方面，药学上可接受的形式选自由下述组成的组：硫酸盐、甲苯磺酸盐、龙胆酸盐、盐酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、十二烷基硫酸盐、昔萘酸盐和双羟萘酸盐。
在某些方面，至少一种IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐，其是口服施用的。在某些方面，至少一种IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐，其作为固体剂型施用。在某些方面，固体剂型是胶囊或者片剂。
在某些方面，至少一种IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐，其作为溶液施用。在某些方面，溶液是水溶液。在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的溶液通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术管或经皮内窥镜空肠造口术管口服施用。在某些方面，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度在约10mg/mL至约50mg/mL之间。在某些方面，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约20mg/mL。
在某些方面，至少一种IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐，其以每天一次的单剂量施用。在某些方面，至少一种IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐，其被分成每天施用两次、三次或四次的多个剂量。
在某些方面，第一方案的铂类化疗药物是静脉内施用的。在某些方面，第一方案的铂类化疗药物是选自由顺铂、卡铂、奥沙利铂和奈达铂组成的组中的一种或多种。
在某些方面，第一方案的铂类化疗药物是顺铂。在某些方面，顺铂以每周约10mg/m2至约每周约150mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约40mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂通过在至少90分钟内缓慢静脉内输注施用。在某些方面，顺铂通过在至少90分钟内缓慢静脉内输注以100mg/m2的剂量施用。
在某些方面，第一方案的铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约5.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每周约1.5至约2.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约4.5至约5.0的曲线下面积的剂量施用。
在某些方面，在第一方案中，向人类患者提供最大70格雷的合适量的放射。在某些方面，向人类患者提供最大56格雷的合适量的放射。在某些方面，放射是IMRT。
在某些方面，在人类患者禁食至少两小时后，在第一方案中，在早上向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂。在某些方面，在第一方案中向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂后，人类患者禁食至少一小时。在某些方面，在第二方案中，在人类患者禁食至少两小时后，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂。在某些方面，在第二方案中，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂后，人类患者禁食至少一小时。
在某些方面，局部晚期鳞状细胞癌是头颈部区域的。在某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌选自由下述组成的组：口咽、喉和下咽。在某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌是口咽癌。在某些方面，口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染无关。在某些方面，口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染相关。在某些方面，根据美国癌症联合委员会1998分期系统，局部晚期鳞状细胞癌是III期、IVA期或IVB期。
本文进一步提供了治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括每日向有需要的人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐，其量对应于约100mg至约500mg作为其游离碱的化合物A，其中，有需要的人类患者具有阳性吸烟史和/或是酒精的重度消费者。在某些方面，人类患者先前未接受局部晚期鳞状细胞癌的治疗(例如，手术、化学疗法、放射疗法、免疫疗法)。在某些方面，每日向人类患者施用基于其游离碱为约100mg的化合物A，或药学上可接受的盐。在某些方面，每日向人类患者施用基于其游离碱为约150mg的化合物A，或药学上可接受的盐。在某些方面，每日向人类患者施用基于其游离碱为约200mg的化合物A，或药学上可接受的盐。
在某些方面，人类患者具有阳性吸烟史。在某些方面，人类患者是酒精的重度消费者。在某些方面，人类患者具有HPV-阴性OPC。
在某些方面，化合物A是游离碱形式。在某些方面，化合物A是药学上可接受的盐。在某些方面，化合物A是药学上可接受的盐形式，其选自由下述组成的组：乙酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐、甲苯磺酸盐、硝酸盐、N-乙酰甘氨酸、抗坏血酸盐、丁酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖醛酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、酮戊二酸盐、丙二酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、癸二酸盐和琥珀酸盐。在某些方面，药学上可接受的形式选自由下述组成的组：硫酸盐、甲苯磺酸盐、龙胆酸盐、盐酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、十二烷基硫酸盐、昔萘酸盐和双羟萘酸盐。
在某些方面，口服施用化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐作为固体剂型施用。在某些方面，固体剂型是胶囊或者片剂。
在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐作为溶液施用。在某些方面，溶液是水溶液。在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术管或经皮内窥镜空肠造口术管口服施用。在某些方面，所述溶液(例如，水溶液)包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL至约50mg/mL。在某些方面，所述溶液(例如，水溶液)包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约20mg/mL。
在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐作为每天一次的单剂量施用。在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐被分成每天施用一、二、三或四次的多剂量。
在某些方面，人类患者也施用铂类化疗药物。在某些方面，铂类化疗药物是静脉内施用的。在某些方面，铂类化疗药物是选自由顺铂、卡铂、奥沙利铂和奈达铂组成的组中的一种或多种。
在某些方面，铂类化疗药物是顺铂。在某些方面，顺铂以每周约10mg/m2至每周150mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约40mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂通过在至少90分钟内缓慢静脉内输注施用。在某些方面，顺铂在至少90分钟内缓慢静脉内输注以100mg/m2的剂量施用。
在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约5.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每周约1.5至约2.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约4.5至约5.0的曲线下面积的剂量施用。
在某些方面，治疗可以通过施用顺铂开始，并通过施用卡铂来替代顺铂而继续。
在某些方面，人类患者也施用放射。在某些方面，向人类患者提供最大70格雷的合适量的放射。在某些方面，向人类患者提供最大50格雷的合适量的放射。在某些方面，放射是IMRT。
在某些方面，在人类患者禁食至少两小时后，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，在向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐后，人类患者禁食至少一小时。
在某些方面，人类患者在21天周期的前14天连续接受化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，人类患者在21天周期的第二天接受铂类化疗药物。在某些方面，人类患者接受长达三个连续的21天周期的化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，人类患者在第一个21天周期的第2天接受顺铂并且在第二个和/或第三个21天周期的第2天接受卡铂。
在某些方面，人类患者每周接受五次放射，持续7至9周。在某些方面，人类患者在最后一次放射剂量后连续14天接受化合物A或其药学上可接受的盐。
在某些方面，局部晚期鳞状细胞癌是头颈部区域的。在某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌选自由口咽、喉和下咽组成的组。在某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌是口咽癌。在某些方面，口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染无关(HPV阴性)。在某些方面，口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染相关。
还提供了治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括每日向有需要的人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐，其量对应于约100mg至约500mg作为其游离碱的化合物A，其中，有需要的人类患者具有阳性吸烟史，是酒精的重度消费者，和/或具有HPV-阴性OPC，其中，所述方法包括：
(a)第一方案，其包括同时施用化合物A或其药学上可接受的盐、铂类化疗药物和放射；
(b)第二方案，其包括施用化合物A或其药学上可接受的盐。
在某些方面，第一方案包括至少一个21天的周期，其中连续14天施用化合物A或其药学上可接受的盐和铂类化疗药物，随后7天不施用化合物A或其药学上可接受的盐，或铂类化疗药物。在某些方面，第一方案包括三个连续的21天周期。
在某些方面，第二方案包括至少一个21天的周期，其中连续14天施用化合物A或其药学上可接受的盐，随后7天不施用化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，第二方案包括两个连续的21天周期。在某些方面，在第二方案中不施用铂类化疗药物或放射。
在某些方面，人类患者先前没有接受过局部晚期鳞状细胞癌的治疗(例如，手术、化学疗法、放射疗法或免疫疗法)。
在某些方面，在第一方案和第二方案中，每日向人类患者施用基于其游离碱为约100mg的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，在第一方案和第二方案中，每日向人类患者施用基于其游离碱为约150mg的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，在第一方案和第二方案中，每日向人类患者施用基于其游离碱为约200mg的化合物A或药学上可接受的盐。
在某些方面，人类患者具有阳性吸烟史。在某些方面，人类患者是酒精的重度消费者。在某些方面，人类患者具有HPV-阴性OPC。
在某些方面，化合物A是游离碱形式。在某些方面，化合物A是药学上可接受的盐。在某些方面，化合物A是药学上可接受的盐形式，其选自由下述组成的组：乙酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐、甲苯磺酸盐、硝酸盐、N-乙酰甘氨酸、抗坏血酸盐、丁酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖醛酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、酮戊二酸盐、丙二酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、癸二酸盐和琥珀酸盐。在某些方面，药学上可接受的形式选自由下述组成的组：硫酸盐、甲苯磺酸盐、龙胆酸盐、盐酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、十二烷基硫酸盐、昔萘酸盐和双羟萘酸盐。
在某些方面，口服施用化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐作为固体剂型施用。在某些方面，固体剂型是胶囊或者片剂。
在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐作为溶液施用。在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐作为水溶液施用。在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术管或经皮内窥镜空肠造口术管口服施用。在某些方面，所述溶液(例如，水溶液)包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL至约50mg/mL。在某些方面，所述溶液(例如，水溶液)包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约20mg/mL。
在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐以每天一次的单剂量施用。在某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐被分成每天施用两次、三次或四次的多个剂量。
在某些方面，第一方案的铂类化疗药物是静脉内施用的。在某些方面，第一方案的铂类化疗药物是选自由顺铂、卡铂、奥沙利铂和奈达铂组成的组中的一种或多种。
在某些方面，第一方案的铂类化疗药物是顺铂。在某些方面，顺铂以每周约10mg/m2至每周150mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约40mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂通过在至少90分钟内缓慢静脉内输注施用。在某些方面，顺铂在至少90分钟内缓慢静脉内输注以100mg/m2的剂量施用。
在某些方面，第一方案的铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约5.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每周约1.5至约2.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约4.5至约5.0的曲线下面积的剂量施用。
在某些方面，治疗可以通过施用顺铂开始，并通过施用卡铂来替代顺铂而继续。
在某些方面，在第一方案中，向人类患者提供最大72格雷的合适量的放射。在某些方面，在第一方案中，向人类患者提供最大70格雷的合适量的放射。在某些方面，在第一方案中，向人类患者提供最大50格雷的合适量的放射。在某些方面，放射是IMRT。
在某些方面，在第一方案中，在人类患者禁食至少一小时后，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，在第一方案中，在人类患者禁食至少两小时后，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，在第一方案中，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐后，人类患者禁食至少一小时。在某些方面，在第一方案中，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐后，人类患者禁食至少两小时。
在某些方面，在第二方案中，在人类患者禁食至少一小时后，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，在第二方案中，在人类患者禁食至少两小时后，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，在第二方案中，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐后，人类患者禁食至少一小时。在某些方面，在第二方案中，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐后，人类患者禁食至少两小时。
在某些方面，局部晚期鳞状细胞癌是不可手术的。在某些方面，根据美国癌症联合委员会1998分期系统，局部晚期鳞状细胞癌是III期、IVA期或IVB期。
在某些方面，局部晚期鳞状细胞癌是头颈部区域的。在某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌是不可手术的。在某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌选自由下述组成的组：口腔、口咽、喉和下咽。在某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌选自由下述组成的组：口咽、喉和下咽。在某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌是口咽癌。在某些方面，口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染无关(由p16免疫组织化学(IHC)确定。在某些方面，口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染相关(由p16免疫组织化学(IHC)确定。在某些方面，头颈部区域的根据美国癌症联合委员会1998分期系统，局部晚期鳞状细胞癌是III期、IVA期或IVB期。
附图描述
图1A如2019年9月25日的优先权申请(申请文本包括对应于本申请的实施例1(变体2)、2、4(变体2)和5(变体2)，但不包括实施例3和6的实施例)一起提交的，提供无进展生存期的Kaplan-Meier估计值。
图1B如2020年4月28日的优先权申请(申请文本包括对应于本申请的实施例1(变体2)、2、3、4(变体1)、5(变体1)和6的实施例)一起提交的，提供无进展生存期的Kaplan-Meier估计值。
图1C提供了36个月随访时的无进展生存期Kaplan-Meier估计值，并删除了晚期事件(本例中10名患者，Debio 1143组5名，安慰剂组5名)(晚期事件是那些在错过评估或扫描后发生-它们在最后一次非进展性疾病(PD)评估时从PFS分析中删除，以避免在识别PD之前长时间假设非PD(根据FDA指南)。
图2A如2019年9月25日的优先权申请一起提交的，提供了对局部区域控制率的Kaplan-Meier估计值。
图2B如2020年4月28日的优先权申请一起提交的，提供了对局部区域控制率的Kaplan-Meier估计值。
图2C提供了在36个月的随访中，从CRT结束(局部区域控制持续时间)开始，局部区域控制率随时间的Kaplan-Meier估计值。
图3A如2019年9月25日的优先权申请一起提交的，提供了总体生存期的Kaplan-Meier估计值。
图3B如2020年4月28日的优先权申请一起提交的，提供了总体生存期的Kaplan-Meier估计值。
图3C提供了36个月随访时总体生存期的Kaplan-Meier估计值。
图4A和B如2019年9月25日优先权申请一起提交的，报告了Debio 1143+CRT(图4A)和安慰剂+CRT(图4B)在3个月和6个月时的次要终点。
图4C和D如2020年4月28日的优先权申请一起提交的，报告了Debio 1143+CRT(图4C)和安慰剂+CRT(图4D)在3个月和6个月时的次要终点。
图5提供了IAP拮抗剂(例如化合物A)与铂类化学治疗剂和放射疗法联合施用的方案。
具体实施方式
本公开提供了治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括向有需要的人类患者施用IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。
I.定义
为了便于理解本公开，以下定义了多个术语和短语。
术语"化合物A"指(5S,8S,10aR)-N-二苯甲基-5-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-3-(3-甲基丁酰基)-6-氧代-1,2,4,5,8,9,10,10a-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酰胺或其药学上可接受的盐。该化合物也称为Debio 1143或xevinapant。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物A的形式，其由化合物A的阳离子形式与合适的阴离子的组合组成，或者作为另一种选择，由化合物A的阴离子形式与阳离子的组合组成。
术语“有利地响应”通常是指在受试者中引起有益状态。关于癌症治疗，该术语是指对受试者提供治疗效果。可以通过多种方式测量癌症中的积极治疗效果((参见，W.A.Weber，J.Nucl.Med.50：1S-10S(2009))。例如，肿瘤生长抑制、分子标志物表达、血清标志物表达和分子成像技术都可以用于评估抗癌治疗剂的疗效。例如，可以通过增加无进展生存期(PFS)、无病生存期(DFS)、总体生存期(OS)或无转移生存期(MFS)、通过完全响应(CR)、部分响应(PR)，或在某些情况下，疾病稳定(SD)、进展性疾病(PD)减少、进展时间缩短(TTP)或其任何组合来评估有利的响应。
PFS、DFS和OS可以通过美国国家癌症研究所和美国食品和药品管理局批准新药而制定的标准来衡量。参见Johnson等，(2003)J.Clin.Oncol.21(7)：1404-1411。
“无进展生存期”(PFS)是指从入组到疾病进展或死亡的时间。PFS通常使用Kaplan-Meier方法和实体瘤响应评估标准(RECIST)1.1标准进行测量。通常，无进展生存期是指患者仍然活着，而癌症没有恶化的情况。
“肿瘤进展时间”(TTP)定义为从入组到疾病进展的时间。TTP通常使用RECIST1.1标准进行测量。
“完全响应”或“完全缓解”或“CR”表示响应治疗的所有肿瘤或癌症迹象消失。这并不总是意味着癌症已经治愈。例如，任何病理性淋巴结(无论是目标还是非目标)都必须在短轴上缩小至<10mm。完全响应通常使用RECIST 1.1标准来衡量。Eisenhauer，E.A.，Eur.J.Cancer，45：228-47(2009)。
“部分响应”或“PR”是指响应治疗的一个或多个肿瘤或病变的大小或体积，或体内癌症程度的减小。Eisenhauer，E.A.，Eur.J.Cancer，45：228-47(2009)。
“疾病稳定”是指没有进展或复发的疾病。在稳定的疾病中，既没有足够的肿瘤缩小来符合部分响应的标准，也没有足够的肿瘤增加来符合进行性疾病的标准，在研究中以最小的总直径作为参考。Eisenhauer，E.A.，Eur.J.Cancer，45：228-47(2009)。
“进展性疾病”或“已进展的疾病”是指出现一个或多个新病变或肿瘤和/或现有非靶病变的明确进展和/或目标病变的直径至少20％的总和增加，以研究中的最小总和作为参考(如果这是研究中的最小总和，则包括基线总和)。除了20％的相对增加外，总和还必须证明绝对增加至少5mm。(注意：一个或多个新病变的出现也被认为是进展)。Eisenhauer，E.A.，Eur.J.Cancer，45：228-47(2009)。
“总体生存期”(OS)是指从患者入组到死亡的时间，或在最后一次已知的存活日期被删除的时间。与未接受治疗或未经治疗的个体或患者相比，OS包括预期寿命的延长。总体生存期是指患者在定义的时间段内保持存活的情况，例如一年、五年等，例如，从随机化或治疗的时间开始。
诸如“治疗”或“减轻”或“缓解”等术语是指治愈、减缓、减轻症状和/或阻止诊断的病理症状或疾病的进展的治疗措施。因此，需要治疗的人包括那些已经被诊断患有或怀疑患有该疾病的人。在某些方面，如果人类患者表现出以下一项或多项，则根据本文所述的方法成功地“治疗”受试者的癌症，例如晚期实体恶性肿瘤：癌细胞数量减少或完全不存在癌症细胞；肿瘤负担的减少；抑制或不存在癌细胞浸润到外周器官中，包括例如癌症扩散到软组织和骨骼中；抑制或不存在肿瘤转移；抑制或不存在肿瘤生长；缓解与特定癌症相关的一种或多种症状；降低发病率和死亡率；提高生活质量；降低肿瘤的致瘤性、致瘤频率或致瘤能力；减少肿瘤中癌症干细胞的数量或频率；致瘤细胞分化为非致瘤状态；提高无进展生存期(PFS)、无病生存期(DFS)或总体生存期(OS)或无转移生存期(MFS)、完全响应(CR)、部分响应(PR)、疾病稳定(SD)、进展性疾病(PD)减少、进展时间缩短(TTP)或其任何组合。
预防性或预防措施是指预防和/或减缓目标病理病症或疾病发展的措施。因此，需要预防性或预防措施的人包括容易患有疾病的人和待预防疾病的人。
如在本公开和权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式，除非上下文另有明确规定。在某些方面，数值的公开应理解为指定值±10％的公开。在其他方面，数值的公开应理解为指定值的公开，包括由指定的精确度结合正常的舍入规则所指示的可能变化。在其他方面，数值的公开应理解为指定值的公开，而没有可能的变化。在某些实施方式中，两个以上替代数值的指示应理解为对两个或所公开的数值的不同组合所跨越的每个数值范围的公开。
应当理解的是，本文中用语言“包括”描述的任何方面，也提供了以术语“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的其他类似方面。例如，词语“包括施用一种或多种IAP拮抗剂的第二方案”在某些方面是指由施用一种或多种IAP拮抗剂组成的第二方案，同时在此第二方案期间不施用铂类化疗药物并且不施用放射。
II.使用方法
下文描述了根据实施方式A的使用方法。
化合物A及其药学上可接受的盐在多种应用中是有用的，其包括但不限于治疗性治疗方法，如治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者。本文提供了治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括每日向有需要的患者施用化合物A或其药学上可接受的盐，其量对应于约100mg至约500mg作为其游离碱的化合物A，其中，有需要的患者具有阳性吸烟史和/或是酒精的重度消费者。
在某些方面，向人类患者施用基于其游离碱为约100mg至约450mg、约100mg至约400mg、约100mg至约350mg、约150mg至约300mg或约200mg至约250mg的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，向人类患者施用基于其游离碱为约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg、约450mg或约500mg的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，向人类患者施用基于其游离碱为约200mg的化合物A或药学上可接受的盐。
在某些方面，还向人类患者施用铂类化疗药物。在某些方面，铂类化疗药物是静脉内施用的。在某些方面，铂类化疗药物是选自由顺铂、卡铂、奥沙利铂和奈达铂组成的组中的一种或多种。
在某些方面，铂类化疗药物是顺铂。在某些方面，顺铂以每周约10mg/m2至每周150mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约20mg/m2至每周125mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约30mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约40mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约50mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约60mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约70mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约10mg/m2、20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2或100mg/m2的剂量施用。
在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约5.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约5.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约4.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约4.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约3.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约3.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约2.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约2.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每周约1.5至约2.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。
在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约3.0至约5.5的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约3.5至约5.5的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约4.0至约5.5的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约4.5至约5.0的曲线下面积的剂量施用。
在某些方面，治疗可以通过施用顺铂开始，并通过施用卡铂来替代顺铂而继续。
在某些方面，还向人类患者施用放射。在某些方面，向人类患者提供最大100格雷的合适量的放射。在某些方面，向人类患者提供最大85格雷的合适量的放射。在某些方面，向人类患者提供最大72格雷的合适量的放射。
在某些方面，在患者禁食至少一小时后，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐后，人类患者禁食至少两小时。
在某些方面，人类患者在21天周期的前14天连续接受化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，人类患者在21天周期的第二天接受铂类化疗药物。在某些方面，人类患者接受长达三个连续的21天周期的化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，人类患者在第一个21天周期的第2天接受顺铂并且在第二个和/或第三个21天周期的第2天接受卡铂。
在某些方面，人类患者每周接受五次放射，持续约7至约9周。在某些方面，人类患者在最后一次放射剂量后连续14天接受化合物A或其药学上可接受的盐。
还提供了治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括每日向有需要的患者施用化合物A或其药学上可接受的盐，其量对应于约100mg至约500mg作为其游离碱的化合物A，其中，有需要的患者具有阳性吸烟史和/或是酒精的重度消费者，其中，所述方法包括：
(c)第一方案，其包括同时施用化合物A或其药学上可接受的盐、铂类化疗药物和放射；
(d)第二方案，其包括施用化合物A或其药学上可接受的盐。
在某些方面，第一方案包括21天周期，其中连续14天施用化合物A或其药学上可接受的盐和铂类化疗药物，随后7天不施用化合物A或其药学上可接受的盐，或铂类化疗药物。在某些方面，第一方案包括三个连续的21天周期。
在某些方面，第二方案包括21天周期，其中连续14天施用化合物A或其药学上可接受的盐，随后7天不施用化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，第二方案包括两个连续的21天周期。在某些方面，在第二方案中不施用铂类化疗药物或放射。
在某些方面，向人类患者施用基于其游离碱为约100mg至约450mg、约100mg至约400mg、约100mg至约350mg、约150mg至约300mg或约200mg至约250mg的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，向人类患者施用基于其游离碱为约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg、约450mg或约500mg的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，向人类患者施用基于其游离碱为约200mg的化合物A或药学上可接受的盐。
在某些方面，在第一方案和第二方案中，向人类患者施用不同量的基于其游离碱的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，在第一方案中向人类患者施用比在第二方案中更高剂量的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，在第二方案中向人类患者施用比在第一方案中更高剂量的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，在第一方案和第二方案中，向人类患者施用同样剂量的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，在第一方案和第二方案中，向人类患者施用基于其游离碱为约200mg的化合物A或药学上可接受的盐。
在某些方面，铂类化疗药物是静脉内施用的。在某些方面，铂类化疗药物是选自由顺铂、卡铂、奥沙利铂和奈达铂组成的组中的一种或多种。
在某些方面，铂类化疗药物是顺铂。在某些方面，顺铂以每周约10mg/m2至每周150mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约20mg/m2至每周125mg/m2之间的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约30mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约40mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约50mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约60mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约70mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约10mg/m2、20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2或100mg/m2的剂量施用。
在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约5.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约5.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约4.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约4.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约3.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约3.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约2.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约2.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每周约1.5至约2.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。
在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约3.0至约5.5的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约3.5至约5.5的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约4.0至约5.5的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约4.5至约5.0的曲线下面积的剂量施用。
在某些方面，治疗可以通过施用顺铂开始，并通过施用卡铂来替代顺铂而继续。
在某些方面，还向人类患者施用放射。在某些方面，向人类患者提供最大100格雷的合适量的放射。在某些方面，向人类患者提供最大85格雷的合适量的放射。在某些方面，向人类患者提供最大72格雷的合适量的放射。
在某些方面，在第一方案中，在患者禁食至少一小时后，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，在第一方案中，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐后，人类患者禁食至少两小时。
在某些方面，在第二方案中，在患者禁食至少一小时后，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，在第二方案中，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐后，人类患者禁食至少两小时。
下文描述了根据实施方式B的使用方法。
本文提供了用于治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括向有需要的人类患者施用一种或多种凋亡蛋白抑制剂("IAP")拮抗剂，其中，所述方法包括：
(a)第一方案，其包括同时施用一种或多种IAP拮抗剂、铂类化疗药物和放射；和
(b)第二方案，其包括施用一种或多种IAP拮抗剂。
在某些方面，第一方案包括至少一个21天的周期，其中连续14天施用一种或多种IAP拮抗剂，随后7天不施用IAP拮抗剂。在某些方面，第一方案包括三个连续的21天周期。
在某些方面，第一方案的铂类化疗药物在每个21天周期的第二天施用。
在某些方面，第二方案包括至少一个21天的周期，其中连续14天施用至少一种IAP拮抗剂，随后7天不施用IAP拮抗剂。在某些方面，第二方案包括两个连续的21天周期。在某些方面，第二方案包括三个连续的21天周期。在某些方面，在第二方案中不施用铂类化疗药物或放射。
本文还提供了用于治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括向有需要的人类患者施用一种或多种IAP拮抗剂，其中，所述方法包括：
(a)包括一个21天的周期的第一方案，其包括在周期的第1-14天施用一种或多种IAP拮抗剂，在周期的第2天施用铂类化疗药物，和在周期的第1-5、8-12、15-19天施用放射；和
(b)包括一个21天的周期的第二方案，其包括在周期的第1-14天施用一种或多种IAP拮抗剂。
在某些方面，第一方案包括三个连续的21天周期。在某些方面，第二方案包括三个连续的21天周期。
在某些方面，在第二方案中不施用铂类化疗药物或放射。
在所述方法的某些方面中，人类患者具有阳性吸烟史和/或是酒精的重度消费者。在某些方面，人类患者具有阳性吸烟史。在某些方面，人类患者是酒精的重度消费者。在某些患者中，人类患者具有HPV-阴性OPC。
在某些方面，一种或多种IAP拮抗剂选自由下述组成的组：比瑞那帕或其药学上可接受的盐、AZD5582或其药学上可接受的盐、APG-1387或其药学上可接受的盐、ASTX660或其药学上可接受的盐、SBP-0636457、JP1201或其药学上可接受的盐或它们的组合。在某些方面，至少一种IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，向人类患者施用第一IAP拮抗剂，其是化合物A或其药学上可接受的盐，和第二IAP拮抗剂，其选自由下述组成的组：比瑞那帕或其药学上可接受的盐、AZD5582或其药学上可接受的盐和APG-1387或其药学上可接受的盐、及它们的组合。在某些方面，向人类患者施用第三IAP拮抗剂，其选自由下述组成的组：ASTX660或其药学上可接受的盐、SBP-0636457、JP1201或其药学上可接受的盐、及它们的组合。可以在一天中或在治疗方案期间同时或在不同时间施用一种或多种IAP拮抗剂。
在某些方面，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂，其是化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，每日向人类患者施用约100mg至约500mg基于其游离碱的化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，每日向人类患者施用基于其游离碱为约100mg至约450mg、约100mg至约400mg、约100mg至约350mg、约150mg至约300mg或约200mg至约250mg的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，每日向人类患者施用基于其游离碱为约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，每日向人类患者施用基于其游离碱为约100mg的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，每日向人类患者施用基于其游离碱为约150mg的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，每日向人类患者施用基于其游离碱为约200mg的化合物A或药学上可接受的盐。
在某些方面，还向人类患者施用铂类化疗药物。在某些方面，铂类化疗药物是静脉内施用的。在某些方面，铂类化疗药物是选自由顺铂、卡铂、奥沙利铂和奈达铂组成的组中的一种或多种。
在某些方面，铂类化疗药物是顺铂。在某些方面，顺铂以每周约10mg/m2至每周150mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约20mg/m2至每周125mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约30mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约40mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约50mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约60mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约70mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约10mg/m2、约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2或约100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以100mg/m2的剂量施用。
在某些方面，顺铂通过缓慢静脉内输注施用。在某些方面，顺铂通过在至少45分钟、至少60分钟、至少90分钟或至少120分钟内缓慢静脉内输注施用。
在某些方面，顺铂在至少90分钟内缓慢静脉内输注以100mg/m2的剂量施用。
在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约5.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约5.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约4.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约4.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约3.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约3.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约2.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约2.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每周约1.5至约2.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。
在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约3.0至约5.5的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约3.5至约5.5的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约4.0至约5.5的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约4.5至约5.0的曲线下面积的剂量施用。
在某些方面，治疗可以通过施用顺铂开始，并通过施用卡铂来替代顺铂而继续。
在某些方面，还向人类患者施用放射。在某些方面，向人类患者提供最大70格雷的合适量的放射。在某些方面，向人类患者提供最大50格雷的合适量的放射。
在某些方面，在21天的周期中，在三周中的每一周中，在七天中的五天中施用放射。在某些方面，在一周内七天中的五天施用放射，总共连续七至九周。在某些方面，在一周内七天中的五天施用放射，持续连续七周。在某些方面，在一周内七天中的五天施用放射，持续连续八周。在某些方面，在一周内七天中的五天施用放射，持续连续九周。
在某些方面，在21天的周期中，在三周中的每一周的前五天连续施用放射。在某些方面，在前五天连续施用放射，持续连续七至九周。在某些方面，在前五天连续施用放射，持续连续七周。在某些方面，在前五天连续施用放射，持续连续八周。在某些方面，在前五天连续施用放射，持续连续九周。
在某些方面，放射应在七周内进行，具体如下：
a.对大体肿瘤体积(gross tumor volume)(“GTV”)和高危临床目标体积：每周5次(5/7天)，每天1次，2.0格雷/次，总共70格雷；
b.作为局部区域的选择性放射(低风险)：每周5次(5/7天)，每天1次，1.6格雷/次，最大56格雷。
在某些方面，放射是强度调制放射疗法("IMRT")。
在某些方面，在人类患者禁食至少两小时后，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。在某些方面，在向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)后，人类患者禁食至少一小时。
在某些方面，人类患者在21天周期的前14天连续接受至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。在某些方面，人类患者在21天周期的第二天接受铂类化疗药物。在某些方面，人类患者接受至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)，持续多达三个连续的21天周期。在某些方面，人类患者在第一个21天周期的第2天接受顺铂并且在第二个和/或第三个21天周期的第2天接受卡铂。
在某些方面，人类患者每周接受五次放射，持续7至9周。在某些方面，人类患者在最后一次放射剂量后连续14天接受接受至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。
还提供了用于治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括向有需要的人类患者施用一种或多种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)，其中，有需要的人类患者具有阳性吸烟史和/或是酒精的重度消费者，其中，所述方法包括：
(e)第一方案，其包括同时施用一种或多种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)，铂类化疗药物，和放射；
(f)第二方案，其包括施用一种或多种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在某些方面，第一方案包括至少一个21天的周期，其中其中连续14天施用至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)，和铂类化疗药物，随后7天不施用IAP拮抗剂或铂类化疗药物。在某些方面，第一方案包括三个连续的21天周期。
在某些方面，第二方案包括至少一个21天的周期，其中连续14天施用至少一种IAP拮抗剂，随后7天不施用IAP拮抗剂。在某些方面，第二方案包括两个连续的21天周期。在某些方面，在第二方案中不施用铂类化疗药物或放射。
在某些方面，一种或多种IAP拮抗剂选自由下述组成的组：比瑞那帕或其药学上可接受的盐、AZD5582或其药学上可接受的盐、APG-1387或其药学上可接受的盐、ASTX660或其药学上可接受的盐、SBP-0636457、JP1201或其药学上可接受的盐或它们的组合。在某些方面，至少一种IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，向人类患者施用第一IAP拮抗剂，其是化合物A或其药学上可接受的盐，和第二IAP拮抗剂，其选自由下述组成的组：比瑞那帕或其药学上可接受的盐、AZD5582或其药学上可接受的盐和APG-1387或其药学上可接受的盐、及它们的组合。在某些方面，向人类患者施用第三IAP拮抗剂，其选自由下述组成的组：ASTX660或其药学上可接受的盐、SBP-0636457、JP1201或其药学上可接受的盐、及它们的组合。可以在一天中或在治疗方案期间同时或在不同时间施用一种或多种IAP拮抗剂。
在某些方面，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂，其实化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，每日向人类患者施用基于其游离碱为约100mg至约500mg的化合物A或其药学上可接受的盐。在某些方面，每日向人类患者施用基于其游离碱为约100mg至约450mg、约100mg至约400mg、约100mg至约350mg、约150mg至约300mg或约200mg至约250mg的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，每日向人类患者施用基于其游离碱为约100mg、约125mg、约150mg、约1750mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg约450mg、约475mg或约500mg的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，每日向人类患者施用基于其游离碱为约100mg的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，每日向人类患者施用基于其游离碱为约150mg的化合物A或药学上可接受的盐。在某些方面，每日向人类患者施用基于其游离碱为约200mg的化合物A或药学上可接受的盐。
在某些方面，在第一方案和第二方案中，向人类患者施用不同量的至少一种基于其游离碱的IAP拮抗剂(例如，化合物A或药学上可接受的盐)。在某些方面，在第一方案中向人类患者施用比在第二方案中更高剂量的至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或药学上可接受的盐)。在某些方面，在第二方案中向人类患者施用比在第一方案中更高剂量的至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或药学上可接受的盐)。在某些方面，在第一方案和第二方案中，每日向人类患者施用相同剂量的至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或药学上可接受的盐)。在某些方面，在第一方案和第二方案中，每日向人类患者施用基于其游离碱为约100mg的化合物A，或药学上可接受的盐。在某些方面，在第一方案和第二方案中，每日向人类患者施用基于其游离碱为约150mg的化合物A，或药学上可接受的盐。在某些方面，在第一方案和第二方案中，每日向人类患者施用基于其游离碱为约200mg的化合物A或药学上可接受的盐。
在某些方面，铂类化疗药物是静脉内施用的。在某些方面，铂类化疗药物是选自由顺铂、卡铂、奥沙利铂和奈达铂组成的组中的一种或多种。
在某些方面，铂类化疗药物是顺铂。在某些方面，顺铂以每周约10mg/m2至每周150mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约20mg/m2至每周125mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约30mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约40mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约50mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约60mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约70mg/m2至每周100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以每周约10mg/m2、约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2或约100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂以100mg/m2的剂量施用。
在某些方面，顺铂通过缓慢静脉内输注施用。在某些方面，顺铂通过在至少45分钟、至少60分钟、至少90分钟或至少120分钟内缓慢静脉内输注施用。
在某些方面，顺铂在至少90分钟内缓慢静脉内输注以100mg/m2的剂量施用。
在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约5.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约5.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约4.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约4.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约3.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约3.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约2.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约2.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每周约1.5至约2.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。
在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约3.0至约5.5的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约3.5至约5.5的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约4.0至约5.5的曲线下面积的剂量施用。在某些方面，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约4.5至约5.0的曲线下面积的剂量施用。
在某些方面，治疗可以通过施用顺铂开始，并通过施用卡铂来替代顺铂而继续。
在某些方面，在第一方案的铂类化疗药物的每次施用之前，人类患者的肌酸清除率应>59ml/min/1.73m2。在某些方面，在第一方案的铂类化疗药物的每次施用之前，人类患者不应出现任何2级以上的神经毒性或耳毒性。
在某些方面，还向人类患者施用放射。在某些方面，向人类患者提供最大100格雷的合适量的放射。在某些方面，向人类患者提供最大85格雷的合适量的放射。在某些方面，向人类患者提供最大70格雷的合适量的放射。在某些方面，向人类患者提供最大50格雷的合适量的放射。在某些方面，放射是IMRT。
在某些方面，在第一方案中向人类患者提供最大70格雷的合适量的放射。在某些方面，向人类患者提供最大50格雷的合适量的放射。在某些方面，放射是IMRT。在某些方面，放射应在七周内如下进行：
a.对大体肿瘤体积(“GTV”)：每周5次(5/7天)，每天1次，2.0格雷/次，总共70格雷；
b.作为局部区域的选择性放射：每周5次(5/7天)，每天1次，2.0格雷/次，最大50格雷。
在某些方面，如果放射治疗因管理原因而暂停，计划的总剂量可在第一方案的第9周内进行。
在某些方面，对于接受放射治疗(例如，IMRT)的人类患者，在第一方案的第二个和第三个周期的第1天，人类患者必须满足以下标准：≥1000/mm3(每微升)ANC(绝对中性粒细胞计数)，≥75000/mm3(每微升)血小板，Hb≥8.0g/dL，白蛋白≥1.8g/dL，ALT/AST≤x5ULN，总胆红素≤x 2 ULN。
在某些方面，当要施用放射疗法和铂类化学疗法两者时，可以在铂类化学疗法施用前30分钟至3小时施用至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。在某些方面，当要施用放射疗法和铂类化学疗法两者时，可以在放射疗法之前施用铂类化学疗法。
在某些方面，在仅施用放射疗法的日子，在放射疗法之前施用至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在某些方面，至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)将由人类患者在早晨服用。在某些方面，如果至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)的剂量施用由于与毒性无关的原因而延迟，则人类患者可以在不迟于正常摄入时间后六小时服用IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。如果延迟超过六小时，人类患者必须等待下一次预定的摄入。
在某些方面，如果人类患者在施用至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)后呕吐，则不应再施用额外剂量的IAP拮抗剂。相反，人类患者必须等待下一次预定的摄入。
在某些方面，如果人类患者的治疗出于不是由与至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)相关的不良反应引起的原因而中断，则仅如果患者每个周期不需要超过一次治疗中断并且中断持续最多连续三天时，治疗才可以以相同剂量恢复。
在某些方面，人类患者应在一周内错过不超过两剂放射治疗(例如，IMRT)。在某些方面，如果在一周内错过了两剂放射治疗(例如，IMRT)，则可以在同一周的一天添加第二次。在某些方面，两次放射治疗(例如，IMRT)应至少相隔六小时。
在某些方面，在第一方案中，在人类患者禁食至少两小时后，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。在某些方面，在第一方案中，在向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)后，人类患者禁食至少一小时。
在某些方面，在第二方案中，在人类患者禁食至少两小时后，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。在某些方面，在第二方案中，在向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)后，人类患者禁食至少一小时。
在某些方面，将一种或多种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)与5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和/或阿瑞匹坦组合施用于人类患者。在某些方面，5-HT3受体拮抗剂是格拉司琼或帕拉诺司琼。在某些方面，5-HT3受体拮抗剂不是昂丹司琼。
在某些方面，一种或多种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)不与葡萄柚汁、含葡萄柚产品、圣约翰草(millepertuis)或含有圣约翰草的产品组合施用。在某些方面，禁止同时摄入P-gp抑制剂/诱导剂和一种或多种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。在某些方面，禁止CYP3A4低治疗指数药物(由CYP3A4代谢的药物，其有效浓度和毒性浓度之间的范围很低)或CYP3A4敏感底物(CYP3A4代谢对CY3A4代谢能力的微小变化高度敏感的药物)与一种或多种IAP拮抗剂(例如，化合物A，或其药学上可接受的盐)的同时摄入或施用。在某些方面，禁止下列物质与一种或多种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)的同时摄入：胺碘酮、阿托伐他汀、卡马西平、克拉霉素、地尔硫卓、决奈达隆、双嘧达莫、红霉素、非达霉素、氢化奎尼丁、伊曲康唑、酮康唑、兰索拉唑、米拉贝隆、普罗帕酮、奎宁、奎尼丁、雷诺嗪、瑞替加滨、泰利霉素、替格瑞洛、乌利司他、维拉帕米、阿夫唑嗪、阿哌沙班、达泊西汀、蒿甲醚、阿扎那韦、阿托伐他汀、阿伐那非、波生坦、溴隐亭、二氢麦角胺、多潘立酮、依巴斯汀、依立曲坦、依普利酮、麦角胺、弗斯特罗定、卤泛群(halofantrine)、伊伐布雷定、苯芴醇、咪唑斯汀、马尼地平、哌喹、喹硫平、利伐沙班、卢帕他定、西地那非、辛伐他汀、索利那新、他达拉非、坦索罗辛、托特罗定、伐地那非或伏立康唑。
在与实施方式A相关的某些方面，使用不同于化合物A的IAP拮抗剂，如上文针对实施方式B所述。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，避免同时施用具有已知QTc延长风险的药物。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，禁止同时施用抗肿瘤坏死因子(抗TNF)疗法(例如，如Claudia Monaco，Jagdeep Nanchahal，Peter Taylor，Marc Feldmann在“Anti-TNF therapy：past，present and future”，International Immunology，第27卷，第1期，2015年1月，第55–62页，https：//doi.org/10.1093/intimm/dxu102中所述)与一种或多种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，在用Debio 1143治疗期间禁止减毒活疫苗接种。在某些方面，在实施方式A或B的第一方案和第二方案期间禁止减毒活疫苗接种。在某些方面，在实施方式A或B的第一方案之前30天内禁止减毒活疫苗接种。在某些方面，在实施方式A或B的第一方案之前30天内和实施方式A的第一方案期间禁止减毒活疫苗接种。在某些方面，在实施方式A或B的第一方案之前30天内以及在实施方式A或B的第一方案和第二方案期间，禁止减毒活疫苗接种。在某些方面，在治疗结束后多达90天禁止减毒活疫苗接种。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，特别是在实施方式A或B的第一方案中，每三周施用顺铂。在某些方面，顺铂在每个21天周期的第2天施用。在某些方面，顺铂在21天周期的第2天以约50mg/m2以上至约100mg/m2以下的剂量施用。在某些方面，顺铂在21天周期的第2天以约50mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂在21天周期的第2天以约75mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂在21天周期的第2天以约100mg/m2的剂量施用。在某些方面，顺铂最初在至少第一个21天周期的第2天以约100mg/m2的剂量施用，并且在观察到治疗相关毒性后在至少一个后21天周期的第2天施用降低的剂量。在这些方面的某些方面中，剂量降低至75mg/m2或50mg/m2。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，特别是在实施方式A或B的第一方案中，每三周施用一次卡铂。在某些方面，卡铂在每个21天周期的第2天施用。在某些方面，卡铂在每个21天周期的第2天施用，从而达到4至5mg min/mL的卡铂AUC。在某些方面，顺铂最初在至少第一个21天周期的第2天施用，并且在观察到顺铂治疗相关毒性后的至少一个后在21天周期的第2天施用卡铂。
在与本文所述的方法相关的某些方面，例如实施方式A或实施方式B，顺铂最初在至少第一个21天周期的第2天施用，并且如果观察到与顺铂相关的毒性，或者减少在至少一个后21天周期的第2天施用降低剂量的顺铂，和/或在至少一个后21天周期的第2天施用卡铂。在这些方面的某些方面中，顺铂剂量降低至75mg/m2或50mg/m2。在某些方面，施用卡铂以达到4至5mg min/mL的AUC。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，铂类化疗药物，例如顺铂或卡铂，通过在至少45分钟、至少60分钟、至少90分钟或至少120分钟内缓慢静脉内输注施用。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，特别是在实施方式A或B的第一方案中，顺铂通过静脉内输注施用至少90分钟。在某些方面，顺铂在每个21天周期的第2天每三周通过至少90分钟的静脉内输注施用。在某些方面，顺铂在每个21天周期的第2天通过至少90分钟的静脉内输注以每三周约100mg/m2的剂量施用。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，特别是在实施方式A或B的第一方案中，卡铂通过至少90分钟的静脉输注施用。在某些方面，卡铂在每个21天周期的第2天每三周通过至少90分钟的静脉输注施用。在某些方面，卡铂以这样的剂量施用，使得每三周在每个21天周期的第2天通过至少90分钟的静脉输注达到4至5mg min/mL的卡铂AUC。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，特别是在实施方式A或B的第一方案中，向人类患者提供总量最大70格雷的大体肿瘤体积的放射。在某些方面，对大体肿瘤体积的放射以几次分割(fractions)提供，每日一次，每次2.0格雷。在某些方面，对大体肿瘤体积的放射以几次分割提供，在5天/7天中以每日一次、每次2.0格雷，直至总共35次。在这些方面的某些方面中，放射是IMRT。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，特别是在实施方式A或B的第一方案中，向人类患者提供总量最大70格雷的大体肿瘤体积(例如原发性肿瘤)的放射，向局部区域(低风险亚临床部位，如原发性肿瘤周围的淋巴结)提供总量最大56格雷的降低放射剂量的放射。在某些方面，对局部区域的选择性放射以几次分割提供，每日一次，每次1.6格雷。在某些方面，对局部区域的选择性放射以几次分割提供，在5天/7天中以每日一次，每次1.6格雷，直至总共35次。在某些方面，对局部区域的选择性放射以几次分割提供，每日一次，每次1.6格雷，并且对大体肿瘤体积的放射以几次分割提供，每日一次，每次2.0格雷。在某些方面，对局部区域的选择性放射以几次分割提供，在5天/7天中以每日一次，每次1.6格雷，直至总共35次，并且对大体肿瘤体积的放射以几次分割提供，在5天/7天中以每日一次，每次2.0格雷，直至总共35次。在这些方面的某些方面中，放射是IMRT。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，特别是在实施方式A或B的第一方案中，放射疗法如下在七周内递送：
a.对大体肿瘤体积(“GTV”)：每周5次(5/7天)，每天1次，2.0格雷/次，最大总共70格雷；
b.作为局部区域的选择性放射：每周5次(5/7天)，每天1次，2.0格雷/次最大56格雷。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，在人类患者禁食至少一小时后，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。在某些方面，在禁食过夜后，即起床后和早餐前，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。这通常在清晨进行，例如，早上6点和9点之间。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，在向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)后，人类患者禁食至少一小时。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，特别是在实施方式A或B的第一方案中，在施用放射和铂类化疗药物的当天，至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)在铂类化疗药物之前3小时至30分钟施用。在某些方面，在施用放射和铂类化疗药物的当天，铂类化疗药物在放射(例如，IMRT)之前施用。在某些方面，在施用放射和铂类化疗药物的当天，至少一种IAP拮抗剂，例如，化合物A或其药学上可接受的盐在铂类化疗药物(例如，顺铂或卡铂)之前3小时至30分钟施用，并且铂类化疗药物在放射(例如，IMRT)之前施用。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，特别是在实施方式A或B的第一方案中，在施用IMRT和顺铂或卡铂的当天，化合物A或其药学上可接受的盐在顺铂或卡铂之前3小时至30分钟施用。在某些方面，在施用IMRT和铂类化疗药物的当天，顺铂或卡铂在IMRT之前施用。在某些方面，在施用IMRT和顺铂或卡铂的当天，化合物A或其药学上可接受的盐在顺铂或卡铂之前3小时至30分钟施用，并且顺铂或卡铂在IMRT之前施用。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，特别是在实施方式A或B的第一方案中，在没有铂类化疗药物施用照射的当天，至少一种IAP拮抗剂，例如，化合物A或其药学上可接受的盐在放射(例如，IMRT)之前施用。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，特别是在实施方式A或B的第一方案中，在施用IMRT且没有铂类化疗药物的当天，化合物A或其药学上可接受的盐在IMRT之前施用。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，第二方案包括三个连续的21天周期。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，在第一方案中，在人类患者禁食至少一小时后，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，在第一方案中，在向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)后，人类患者禁食至少一小时。在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，在第一方案中，在施用化合物A或其药学上可接受的盐前，人类患者禁食至少一小时，并且在向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐后，人类患者禁食至少一小时。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，在第二方案中，在人类患者禁食至少一小时后，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，在第二方案中，在向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)后，人类患者禁食至少一小时。在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，在第二方案中，在施用化合物A或其药学上可接受的盐前，人类患者禁食至少一小时，并且在向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐后，人类患者禁食至少一小时。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，所附权利要求中的一项或多项的特征可以与本说明书上文和/或下文中公开的一项或多项特征组合。同样，以下方面(a)至(q)中的任一方面可与本说明书上文和/或下文中公开的一个或多个特征组合：
(a)一种治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其中，所述方法包括向患者施用化合物A或其药学上可接受的盐、顺铂或卡铂和IMRT，持续至少一个21天的周期。
(b)方面(a)的方法，其中,化合物A或其药学上可接受的盐在至少一个21天的周期的第1天至第14天以对应于100mg/天以上至200mg/天以下作为其游离碱的化合物A的剂量施用。
(c)方面(b)的方法，其中，化合物A或其药学上可接受的盐以对应于200mg/天作为其游离碱的化合物A的剂量施用。
(d)方面(b)或(c)的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐或最初以对应于对应于200mg/天作为其游离碱的化合物A的剂量施用至少一次，并且其中，随后化合物A或其药学上可接受的盐以对应于150mg/天或100mg/天作为其游离碱的化合物A的减少剂量施用至少一次。
(e)方面(b)、(c)或(d)的方法，其中，在禁食至少1小时后，施用化合物A或其药学上可接受的盐。
(f)方面(e)的方法，其中，施用化合物A或其药学上可接受的盐，随后禁食至少1小时。
(g)方面(f)的方法，其中，顺铂在至少一个21天的周期的第2天以50mg/m2/天以上至100mg/m2/天以下的剂量施用。
(h)方面(g)的方法，其中，顺铂以100mg/m2/天的剂量施用。
(i)方面(g)或(h)的方法，其中，顺铂最初以100mg/m2/天的剂量施用至少一次，并且其中，随后顺铂以50mg/m2/天或75mg/m2/天的降低剂量施用至少一次。
(j)方面(g)、(h)或(i)的方法，其中，顺铂在至少90分钟的时间段内通过静脉输注施用。
(k)方面(j)的方法，其中，IMRT分割施用于大体肿瘤体积，在每7天的每个5天，即在21天周期的第1-5、8-12和15-19天，施用1次，每次具有2.0格雷的照射。
(l)方面(k)的方法，其中，向局部区域分割施用选择性照射，在每7天的每个5天，即在21天周期的第1-5、8-12和15-19天，施用1次，每次具有1.6格雷的照射。
(m)方面(l)的方法，其中，在施用化合物A或其药学上可接受的盐、顺铂或卡铂和IMRT的当天，首先施用化合物A或其药学上可接受的盐，然后施用顺铂或卡铂，随后施用IMRT。
(n)方面(a)至(m)中任一项的方法，其中，至少在第一个周期期间施用顺铂，并且其中如果遇到与顺铂相关的毒性或副作用，可以减少顺铂的剂量，例如从之前的剂量减少25％，或者顺铂可以换成卡铂。如果顺铂剂量减少后仍存在顺铂相关毒性或不良事件，可进一步减少顺铂剂量或将顺铂换成卡铂。
(o)方面(m)或(n)的方法，其中，施用化合物A或其药学上可接受的盐、顺铂或卡铂和IMRT，持续21天的此类联合治疗的三个周期。
(p)方面(o)的方法，其中，在三个联合治疗周期结束后，将化合物A作为单一疗法施用，而不施用顺铂、卡铂和IMRT中的任何一种，持续至少一个21天的周期，其中，化合物A在至少一个21天的周期的第1天至第14天施用。
(q)方面(m)、(n)、(o)或(p)的方法，其中，患者满足以下标准中的一项或多项：
(i)人类患者具有阳性吸烟史，尤其是10包-年以上；
(ii)人类患者是酒精的重度消费者，平均每周消耗21杯以上；
(iii)人类患者没有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染史；
(iv)人类患者没有其他感染，如需要全身治疗的病毒和/或细菌和/或真菌感染；
(v)人类患者没有需要持续使用抗肿瘤坏死因子(TNF)药物治疗的活动性不受控制的炎性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征或严重的广泛性银屑病；
(vi)人类患者没有心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病；
(vii)人类患者没有需要持续或间歇性供氧的症状性肺部疾病；
(viii)人类患者没有表现出Child-Pugh评分为B或C的非代偿性或有症状的肝硬化；
(ix)人类患者患有局部晚期头颈部鳞状细胞癌，根据美国癌症联合委员会(“AJCC”)TNM分期版本7.0(2010)或8.0(2018)为III、IVA或IVB期。TNM分期系统基于肿瘤的范围(T)、扩散到淋巴结的范围(N)和是否存在转移(M)；
(x)人类患者或LA-SCCHN携带一个或多个p53基因突变。
例如，在前段中的(a)至(o)和(q)项下指定的治疗可以作为第一治疗方案并入包括如上文所述的第一方案和第二方案的治疗中。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，用IAP拮抗剂特别是化合物A的治疗可用于通过促进细胞凋亡(程序性细胞死亡)和促进抗肿瘤免疫来使肿瘤细胞对CRT敏感。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，用IAP拮抗剂特别是化合物A的治疗可用于优化放化疗(CRT)在一起施用时的有效性。
本文还提供了一种治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括向有需要的人类患者施用凋亡蛋白抑制剂(“IAP”)拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)，其中，该方法由如上文所述实施方式A和B中任一方面的第一方案的方案组成。
在本文所述方法的任何方面，例如与实施方式A或实施方式B相关的，当遇到特定的毒性或不利事件时，与此类毒性或不良事件相对应并在表4或者表5或6中列为“作用”的任何治疗修改可以与此类方法的任何特征相结合。在本文所述方法的任何方面，例如与实施方式A或实施方式B相关的，当遇到两种以上特定毒性或不良事件时，与此类毒性或不良事件相对应并在表4或者表5或6中列为“作用”的任何独立治疗修改可以与此类方法的任何特征相结合。
III.患者
可以根据实施方式A治疗的患者描述如下。
在上述方法的某些方面，人类患者具有阳性吸烟史。在上述方法的某些方面，人类患者是酒精的重度消费者。
在上述方法的某些方面，人类患者先前没有接受过局部晚期鳞状细胞癌的治疗(例如，手术、化学疗法、放射疗法、免疫疗法)。在上述方法的某些方面，人类患者先前接受过除局部晚期鳞状细胞癌外的癌症(例如，乳腺癌，淋巴瘤)的治疗(例如，手术、化学疗法、放射疗法、免疫疗法)。在上述方法的某些方面，人类患者先前接受过局部晚期鳞状细胞癌手术治疗，但未接受过其他类型的治疗(例如，化学疗法、放射疗法、免疫疗法)。在上述方法的某些方面，人类患者先前接受过位于除头颈部外的局部晚期鳞状细胞癌的治疗(例如，手术、化学疗法、放射疗法、免疫疗法)。
在上述方法的某些方面，局部晚期鳞状细胞癌是不可手术的。在上述方法的某些方面，根据美国癌症联合委员会1998分期系统，局部晚期鳞状细胞癌是III期、IVA期或IVB期。
在上述方法的某些方面，患者患有头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌。在上述方法的某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌是不可手术的。在上述方法的某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌选自由下述组成的组：口腔、口咽、喉和下咽。在上述方法的某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌是口咽癌。在上述方法的某些方面，口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染无关(由p16免疫组织化学(IHC)确定)。在上述方法的某些方面，口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染相关(由p16免疫组织化学(IHC)确定)。在上述方法的某些方面，根据美国癌症联合委员会1998分期系统，头颈部的局部晚期鳞状细胞癌是III期、IVA期或IVB期。
可以根据实施方式B治疗的患者描述如下。
在上述方法的某些方面，人类患者具有阳性吸烟史。在上述方法的某些方面，人类患者是酒精的重度消费者。在上述方法的某些方面，人类患者具有HPV-阴性OPC。在上述方法的某些方面，人类患者具有阳性吸烟史，是酒精的重度消费者，和/或具有HPV-阴性OPC。
在上述方法的某些方面，人类患者先前没有接受过局部晚期鳞状细胞癌的治疗(例如，手术、化学疗法、放射疗法、免疫疗法)。在上述方法的某些方面，人类患者先前接受过除局部晚期鳞状细胞癌外的癌症(例如，乳腺癌、淋巴瘤)的治疗(例如，手术、化学疗法、放射疗法、免疫疗法)。在上述方法的某些方面，人类患者先前接受过局部晚期鳞状细胞癌手术治疗，但未接受过其他类型的治疗(例如，化学疗法、放射疗法、免疫疗法)。在上述方法的某些方面，人类患者先前接受过位于除头颈部外的局部晚期鳞状细胞癌的治疗(例如，手术、化学疗法、放射疗法、免疫疗法)。
在上述方法的某些方面，局部晚期鳞状细胞癌是不可手术的。在上述方法的某些方面，根据美国癌症联合委员会1998分期系统，局部晚期鳞状细胞癌是III期、IVA期或IVB期。
在上述方法的某些方面，人类患者患有头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌。在上述方法的某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌是不可手术的。在上述方法的某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌选自由下述组成的组：口咽、喉和下咽。在上述方法的某些方面，头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌是口咽癌。在上述方法的某些方面，口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染无关(由p16免疫组织化学(IHC)确定)。在上述方法的某些方面，口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染相关(由p16免疫组织化学(IHC)确定)。在上述方法的某些方面，根据美国癌症联合委员会1998分期系统，头颈部的局部晚期鳞状细胞癌是III期、IVA期或IVB期。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，人类患者具有10包-年的阳性吸烟史。在某些方面，人类患者是平均每周消耗21杯酒的酒精的重度消费者。在某些方面，人类患者具有10包-年的阳性吸烟史和/或是平均每周消耗21杯酒的酒精的重度消费者。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，人类患者没有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染史。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，人类患者没有其他感染，如需要全身治疗的病毒和/或细菌和/或真菌感染。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，人类患者没有需要用抗肿瘤坏死因子(TNF)药物进行持续治疗的活动性不受控制的炎性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征或严重的广泛性银屑病。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，人类患者没有包括以下任一种的心血管功能受损或临床上显著的心血管疾病：
a.不受控制或有症状的缺血性心肌病的持续或病史
b.已知的左心室射血分数<50％、左心室肥大、室性心律失常、心动过缓(心率<50bpm)
c.心肌梗塞或严重/不稳定型心绞痛病史
d.纽约心脏协会≥3级充血性心力衰竭
e.先天性长QT综合征
f.长QT综合征家族史
g.有症状的肺栓塞
h.持续性或已知的短暂性脑缺血发作或中风病史
i.QTc使用Fridericia公式(QTcF)间隔，对于男性>450ms，对于女性>470ms。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，人类患者没有需要连续或间歇供氧的有症状的肺部疾病。
在与实施方式A或实施方式B相关的某些方面，人类患者没有Child-Pugh评分B或C的非代偿性或有症状的肝硬化。在某些方面，人类患者没有Child-Pugh评分B的非代偿性或有症状的肝硬化。
在与本文所述方法相关的某些方面，例如与实施方式A或B相关的，人类患者患有美国癌症联合委员会(“AJCC”)TNM分期版本7.0(2010)或8.0(2018)规定的III、IVA或IVB期的头颈部局部晚期鳞状细胞癌。TNM分期系统基于肿瘤的范围(T)、扩散到淋巴结的范围(N)和是否存在转移(M)。
在与实施方式A或B相关的某些方面，人类患者或LA-SCCHN具有p53基因的一种或多种突变。
IV.药物组合物
实施方式A的药物组合物描述如下。
在上述方法的某些方面，化合物A是游离碱形式。在上述方法的某些方面，化合物A是药学上可接受的盐。在上述方法的某些方面，化合物A是药学上可接受的盐形式，其选自由下述组成的组：乙酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐、甲苯磺酸盐、硝酸盐、N-乙酰甘氨酸、抗坏血酸盐、丁酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖醛酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、酮戊二酸盐、丙二酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、癸二酸盐和琥珀酸盐。在上述方法的某些方面，药学上可接受的形式选自由下述组成的组：硫酸盐、甲苯磺酸盐、龙胆酸盐、盐酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、十二烷基硫酸盐、昔萘酸盐和双羟萘酸盐。
在上述方法的某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐，是口服施用的。在上述方法的某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐，作为固体剂型施用。在上述方法的某些方面，固体剂型是胶囊或者片剂。
在上述方法的某些方面，固体剂型包含一定量的化合物A或其药学上可接受的盐，对应于约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg作为其游离碱的化合物A。作为药学上可接受的盐的化合物A的量将基于将包含在固体剂型中的盐形式的重量进行调整。
在上述方法的某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐，作为溶液施用。在上述方法的某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐，作为水溶液施用。在上述方法的某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术管或经皮内窥镜空肠造口术管口服施用。
在上述方法的某些方面，所述溶液(例如，水溶液)包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL至约50mg/mL、约10mg/mL至约40mg/mL或约10mg/mL至约30mg/mL。在上述方法的某些方面，所述溶液(例如，水溶液)包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL或约50mg/mL。在上述方法的某些方面，所述溶液(例如，水溶液)包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约20mg/mL。
在上述方法的某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐，以每天一次的单剂量施用。在上述方法的某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐被分成每天施用一、二、三或四次的多剂量。
实施方式B的药物组合物描述如下。
在上述方法的某些方面，化合物A是游离碱形式。在上述方法的某些方面，化合物A是药学上可接受的盐。在上述方法的某些方面，化合物A是药学上可接受的盐形式，其选自由下述组成的组：乙酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐、甲苯磺酸盐、硝酸盐、N-乙酰甘氨酸、抗坏血酸盐、丁酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖醛酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、酮戊二酸盐、丙二酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、癸二酸盐和琥珀酸盐。在上述方法的某些方面，药学上可接受的形式选自由下述组成的组：硫酸盐、甲苯磺酸盐、龙胆酸盐、盐酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、十二烷基硫酸盐、昔萘酸盐和双羟萘酸盐。
在上述方法的某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐，是口服施用的。在上述方法的某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐，作为固体剂型施用。在上述方法的某些方面，固体剂型是胶囊或者片剂。
在上述方法的某些方面，固体剂型包含一定量的化合物A或其药学上可接受的盐，对应于约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg作为其游离碱的化合物A。作为药学上可接受的盐的化合物A的量将基于将包含在固体剂型中的盐形式的重量进行调整。
在上述方法的某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐，作为溶液施用。在上述方法的某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐，作为水溶液施用。在上述方法的某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术管或经皮内窥镜空肠造口术管口服施用。
在上述方法的某些方面，所述溶液(例如，水溶液)包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL至约50mg/mL、约10mg/mL至约40mg/mL或约10mg/mL至约30mg/mL。在上述方法的某些方面，所述溶液(例如，水溶液)包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL或约50mg/mL。在上述方法的某些方面，所述溶液(例如，水溶液)包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约20mg/mL。
在上述方法的某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐，以每天一次的单剂量施用。在上述方法的某些方面，化合物A或其药学上可接受的盐被分成每天施用一、二、三或四次的多剂量.
V.药物用途和试剂盒
在本发明的某些方面，本文提供了凋亡蛋白抑制剂(“IAP”)拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)在制备用于通过本发明中描述的任何方法(例如，实施方式A和B中描述的那些)治疗局部晚期鳞状细胞癌的药物中的用途。
在某些方面，所述药物是固体剂型。在某些方面，固体剂型是胶囊或者片剂。在某些方面，固体剂型包含一定量的化合物A或其药学上可接受的盐，其对应于约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg作为其游离碱的化合物A。作为药学上可接受的盐的化合物A的量将基于将包含在固体剂型中的盐形式的重量进行调整。
在某些方面，所述药物是溶液或可以在使用前配制成溶液。在某些方面，溶液是水溶液。在某些方面，所述溶液通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术管或经皮内窥镜空肠造口术管口服施用。在某些方面，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL至约50mg/mL、约10mg/mL至约40mg/mL或约10mg/mL至约30mg/mL。在某些方面，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL或约50mg/mL。在某些方面，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约20mg/mL。
本文还提供了一种试剂盒，其包括：
(a)第一药物组合物，其包含凋亡蛋白抑制剂(“IAP”)拮抗剂(例如化合物A或其药学上可接受的盐)；和
(b)指导使用第一药物组合物通过本发明中描述的任何方法(例如实施方式A和B中描述的那些)治疗局部晚期鳞状细胞癌的插页。
在某些方面，药物组合物是固体剂型。在某些方面，固体剂型是胶囊或者片剂。在某些方面，固体剂型包含一定量的化合物A或其药学上可接受的盐，其对应于约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg作为其游离碱的化合物A。作为药学上可接受的盐的化合物A的量将基于将包含在固体剂型中的盐形式的重量进行调整。
在某些方面，药物组合物是溶液或可以在使用前配制成溶液。在某些方面，溶液是水溶液。在某些方面，所述溶液通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术管或经皮内窥镜空肠造口术管口服施用。在某些方面，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL至约50mg/mL、约10mg/mL至约40mg/mL或约10mg/mL至约30mg/mL。在某些方面，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL或约50mg/mL。在某些方面，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约20mg/mL。
在某些方面，所述试剂盒进一步包含：(c)第二药物组合物，其包含如本发明所述的铂类化疗药物(例如实施方式A和B中所述的那些)。在某些方面，插页进一步指导使用第二药物组合物通过本发明中描述的任何方法(例如实施方式A和B中描述的那些)来治疗局部晚期鳞状细胞癌。
本文还提供了凋亡蛋白抑制剂(“IAP”)拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)在制备用于治疗局部晚期鳞状细胞癌的药物中的用途，其中，联合施用IAP拮抗剂与铂类化疗药物。本文还提供了IAP拮抗剂(例如化合物A或其药学上可接受的盐)与铂类化疗药物在制备用于治疗局部晚期鳞状细胞癌的试剂盒中的用途，所述试剂盒包括如上所述的项目(a)、(b)和(c)。本文还提供了用于治疗局部晚期鳞状细胞癌的IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)与铂类化疗药物的组合。
在某些方面，IAP拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)如上文针对其在实施方式A和B中任一项的任何方面的第一方案中所述施用。
在某些方面，铂类化疗药物选自实施方式A和B中描述的那些铂类化疗药物。在某些方面，铂类化疗药物是顺铂。在某些方面，铂类化疗药物是卡铂。在某些方面，铂类化疗药物如上文针对其在实施方式A和B中任一项的任何方面的第一方案中所述施用。
在某些方面，所述组合还包括放射。在某些方面，辐射是强度调制放射疗法(“IMRT”)。在某些方面，放射如上文针对其在实施方式A和B中任一项的任何方面的第一方案中所述施用。
在某些方面，化合物A的药物是固体剂型。在某些方面，固体剂型是胶囊或者片剂。在某些方面，固体剂型包含一定量的化合物A或其药学上可接受的盐，其对应于约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg作为其游离碱的化合物A。作为药学上可接受的盐的化合物A的量，将基于将包含在固体剂型中的盐形式的重量进行调整。在某些方面，化合物A的药物是溶液或可以在使用前配制成溶液。在某些方面，溶液是水溶液。在某些方面，所述溶液通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术管或经皮内窥镜空肠造口术管口服施用。在某些方面，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL至约50mg/mL、约10mg/mL至约40mg/mL或约10mg/mL至约30mg/mL。在某些方面，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL或约50mg/mL。在某些方面，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约20mg/mL。
实施例
应当理解的是，本文描述的实施例和方面仅用于说明性目的，并且根据其的各种修改或改变将被建议给本领域技术人员并且将包括在本申请的精神和范围内。
实施例1
在患有局部晚期头颈部鳞状细胞癌(LA-SCCHN)的受试者中，确定了与同步放化疗(CRT)组合的Debio 1143的最大耐受剂量(MTD)。
此外，对于每个Debio 1143剂量水平(DL)和总体而言，根据本实施例的变体1：
(a)评估了Debio 1143与同步CRT组合的安全性；
(b)评估了Debio 1143的推荐剂量(RD)与同步CRT在研究人群中的抗肿瘤活性。
在本实施例的变体2中，除了变体1的(a)和(b)项之外，还探索了以下(c)至(f)项：
(c)Debio 1143和顺铂在与放射治疗联合施用时的药代动力学(PK)，并探索了Debio 1143与顺铂组合的潜在药物-药物相互作用；
(d)探索了Debio 1143活性与同步CRT组合的药效学(PDy)生物标志物；
(e)探索了可能影响Debio 1143PK的PK/PDy、PK/功效、PK/安全性、PDy/功效和PDy/安全性关系和药物遗传学(PGx)因素；和
(f)探索了药物基因组学和肿瘤PGx因子。
在筛选阶段，使用美国癌症联合委员会(“AJCC”)1998分期系统对受试者进行评估和分期。受试者患有未手术、先前未经治疗的III期、IVA期或IVB期LA-SCCHN(根据美国癌症联合委员会1998分期系统，T≥2，N0-3 M0)。
将逐渐增加的Debio 1143剂量添加至CRT。Debio 1143每三周每日口服施用持续14天(第1-14天、第22-35天和第43-56天)。在这项联合研究中，Debio 1143的起始剂量为100mg/天，每21天持续14天。Debio 1143在起始剂量水平的总施用剂量为1400mg/周期。如果过早停止放疗(RT)，则永久停用Debio 1143进行治疗。如果顺铂停用，Debio 1143治疗将继续。
以100mg/m2的剂量在1小时内施用静脉内顺铂(对于3个周期-第2天、第23天和第44天)。放射前给予顺铂。根据护理标准提供补水和止吐剂。每周5天每日对原发肿瘤进行标准分数放射治疗，在7周内以2Gy每日分割的总剂量为70Gy。临床上未受肿瘤影响的淋巴结区域接受了50Gy的总剂量。
放疗被中断最多10天，完全可以解决/改善放化疗毒性。
研究中的大多数受试者处于非常晚期阶段，有大量吸烟史，近90％的OPC为HPV-p16阴性状态。
Debio 1143的最大耐受剂量为200mg。与CRT+安慰剂相比，Debio 1143显著提高了高风险LA-SCCHN受试者的疗效。Debio 1143还表现出可预测和可管理的安全特性，对标准CRT没有明显的额外毒性。观察到对Debio 1143治疗的良好总体依从性。
实施例2
进行了一项双盲随机安慰剂对照II期研究。在这项研究中，96名患有局部晚期头颈部鳞状细胞癌的受试者被随机分配到安慰剂+CRT组或Debio 1143+CRT组。96名患者被随机分配，95名接受治疗。分配到Debio 1143组的受试者每三周每日口服200mg/天，持续14天(在第1-14、22-35和43-56天(每三周最多三个周期))。所有受试者在每三周周期(最多三个周期)的第2天接受100mg/m2顺铂，同时进行放疗(RT)。受试者还接受标准分割放疗，每天2Gy，每周5天，持续7周，最大70Gy递送至大体肿瘤体积(GTV)，50Gy局部区域地递送至合格淋巴结。
该研究的主要终点是CRT后18个月的局部区域控制率(LRC)。关键次要终点包括PFS、LRC持续时间、总体生存期、优势比(OR)和CRT完成后3个月和6个月的CR。
主要纳入标准如下：
·根据AJCC TNM分期版本7.0(2010)，先前未经治疗、无法手术(不可切除)的III期、IVA期或IVB期
·口腔、下咽、喉或口咽的LA-SCCHN(HPV/p16阴性或阳性)
·重度吸烟史(>10包-年)
·阴性HIV/HBV/HCV
·东部肿瘤协作组(ECOG)的绩效状态＝0或1。
主要排除标准如下：
·非代偿性肝硬化(Child-Pugh C级)
·>75岁
·非顺铂合格的。
患者人口统计数据如表1所示。
表1
Figure BDA0003645567530000521
两组之间的基线特征得到了很好的平衡。超过80％的OPC为HPV/p16阴性。所有受试者都是重度吸烟者，超过80％患有IV期LA-SCCHN。受试者也是重度酒精消费者。
如表2所示，两组之间的总体治疗暴露是可比的。此外，两组都接受了相同的顺铂剂量强度和相当的放射治疗剂量。受试者对Debio 1143表现出良好的依从性(与接受安慰剂的受试者相似)。表2中提供的数据以中值(范围)的形式提供。
表2
Figure BDA0003645567530000531
分配到Debio 1143+CRT组的26名受试者完成了为期两年的随访(22名因疾病进展(10)、撤回同意(2)、不良事件(3)、死亡(1)或其他(4))而中止。相比之下，只有14名分配到安慰剂+CRT组的受试者完成了为期两年的随访(34名因疾病进展(16)、撤回同意(4)、不良事件(4)、死亡(8)或其他(4)而中止。
如表3所示，达到了主要终点，即CRT后18个月的局部区域控制率(改善超过20％)。
表3
Figure BDA0003645567530000541
如图1所示，在施用Debio 1143的受试者中也观察到了非常显著的无进展生存期改善。
Debio 1143表现出与安慰剂相似的安全性，除了3级吞咽困难、粘膜炎、贫血(所有这些都与放射增敏(RS)效应一致)。4级不良反应有限且相似。在接受Debio 1143治疗的患者中未观察到与治疗相关的死亡，而在安慰剂组中发生了两起5级事件。Debio 1143组的晚期毒性(CRT结束后>60天发作)非常相似且未增加。Debio 1143的安全性是可预测和可控的，不会增加危及生命的毒性或晚期毒性。
该研究的结果是积极的，因为主要终点已经满足(在CRT后18个月，LRC有21％的统计学上显著的改善(优势比(OR)95％；p＝0.026)。观察到高度显著和临床上令人信服的PFS改善(HR 0.37；p＝0.007)。还观察到趋于改善OS的一致积极趋势(HR0.65；p＝0.243)，尽管任一组的中位OS尚未达到。
Debio 1143与CRT在SCCHN中的组合在高危人群(重度吸烟者、高度酒精消费、晚期(III期、IVA期或IVB期)和/或HPV/p-16阴性的口咽)中显示出令人鼓舞的结果。基于这些结果，有必要在III期研究中进行进一步调查。
实施例3
研究设计和参与者
进行了一项多中心、2期、双盲、随机、安慰剂对照研究，以评估在患有LA-SCCHN的患者在21天周期的第1-14天以200mg/天口服Debio 1143与伴随的基于顺铂的放化疗组合的安全性和有效性。如果男性和女性患者年龄在18至75岁之间，且经组织学证实为LA-SCCHN并符合以下标准：既往未治疗、III、IVa或IVb期(根据美国癌症联合委员会2010分期系统[AJCC TNM v7.02010])的以下一个或多个部位：口腔、口咽、下咽和喉以及根据实体瘤响应评估标准(RECIST)1.1版本的T2-4、N0-3、M0可测量疾病。患者的吸烟史超过10包-年，并且没有乙型肝炎或丙型肝炎的病史。对于口咽癌患者，肿瘤HPV状态是使用免疫组织化学通过p16的存在来确定的。其他纳入标准包括：东部肿瘤协作组(Eastern CooperativeOncology Group，ECOG)表现状态为0或1，无临床上显著的心脏病和无临床上显著的听力障碍，这些障碍会禁用具有HD-顺铂的化疗。
排除标准包括鼻咽癌、鼻旁窦癌、鼻腔肿瘤或甲状腺癌、涉及颈淋巴结但原发部位不明的鳞状细胞癌、淋巴结状态不明、转移性疾病、任何类型的先前或目前对侵袭性头颈癌的治疗(包括但不限于先前的酪氨酸激酶抑制剂、先前的新辅助治疗、先前的手术切除或使用任何研究药物)、上个月体重减轻>10％、非代偿性肝硬化、可能影响药物吸收的胃肠道疾病、与任何其他全身性抗癌治疗同时治疗或与禁用药物清单上的任何药物同时治疗、未控制或有症状的心绞痛、心律失常或充血性心力衰竭、过去5年内有其他恶性肿瘤病史，但除完全切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或成功治疗的原位癌之外、通过手术成功治疗的非浸润性病变或原位癌病史，包括头颈部区域、周围神经病变(2级以上)、临床听力损失、对适当止吐药的过敏反应史、人类免疫缺陷病毒感染。所述方案得到了所有参与中心的机构审查委员会或伦理委员会的批准。该研究是根据方案，赫尔辛基宣言中表达的原则和适用的监管要求进行的。所有患者在研究特定程序之前都提供了书面知情同意书。
随机化和掩蔽
根据以下分层因素，通过随机最小化技术进行随机化(1:1)：淋巴结受累(N0-N1与N2-N3)和原发肿瘤部位(口咽与其他部位)，以及HPV-16在口咽原发肿瘤部位患者内的状态(阳性与阴性，由p16免疫组织化学确定)。随机代码由外部供应商生成，研究人员和研究团队在最终分析之前保持盲态。
程序
在21天治疗周期的第1至14天，患者每日接受Debio 1143或安慰剂(20mg/mL，单剂量玻璃小瓶中的活性药物成分溶液，其中含有10mL溶液(每瓶200mg Debio 1143或安慰剂)，根据营养情况和/或吞咽能力口服或通过饲管)，持续最多3个周期(餐前禁食1小时或餐后禁食2小时)。在放射分割前60分钟内静脉内施用顺铂100mg/m2，每个周期一次，最多3个周期(第2、23和44天)和并且在Debio 1143/安慰剂后≥30分钟(但不超过3小时)。将常规分割强度调制放射治疗(IMRT)输送至大体肿瘤体积(GTV，[原发肿瘤和受累淋巴结])，总剂量为70Gy，每日2Gy，每周5天，超过7周。没有肿瘤受累的原发性和颈部淋巴结区域(选择性/预防性放射区域)接受了50Gy的总剂量。根据欧洲医学肿瘤学会指南，患者在顺铂之前和之后接受格拉司琼或帕洛诺司琼、地塞米松和阿瑞匹坦的预防性治疗，以防止肾损伤和呕吐。
当使用(AJCC TNM v7·0(2010)对患者进行评估和分期时，在筛查时进行肿瘤评估。头颈部区域的计算机断层成像(CT)扫描和/或磁共振成像(MRI)，以及还进行了胸部CT和可选的氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层成像(18FDG-PET)扫描。在研究期间，研究者根据RECIST(v1·1)指南进行了肿瘤响应评估。18FDG-PET扫描成像虽然不是强制性的，但如果怀疑是否存在残留病灶，或识别新的病灶，其然后通过CT或活检/手术确认，则允许。治疗访问结束时间为最后治疗后的10天(±3天)。安全性随访时间安排在最后一次治疗后30-40天，第一次疗效随访时间为11周(±1周)，治疗结束后，随后每3个月重新评估一次，直至随机化后2年。仍在进行中的患者当时被要求进入延长随访，对所有患者持续随访，直至最后一名患者自随机化后达到3年。在延长随访期间，评估频率为每3至6个月一次。患者继续评估疾病状态和迟发性毒性，直到疾病进展或改用另一种全身性抗癌治疗。
如果不良事件可合理归因于放化疗，则在调整Debio 1143/安慰剂剂量之前尝试调整放化疗。在经历需要减少剂量的Debio1143相关毒性的患者中，每次发生时Debio1143/安慰剂减少50mg；最多允许减少两次剂量。如果指示进一步减少剂量，则停用Debio1143/安慰剂；不允许重新增加。
在筛选时收集病史和人口统计数据。在筛选时、每个周期的第1天、研究访问结束时、安全性随访时和每次后续疗效随访时进行体格检查。从签署知情同意书(第一一剂前28天)至最后一剂研究药物后30天，在整个研究期间监测不良事件和联合用药。根据不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)第4·03版对不良事件进行分级。所有与异常表现或不良事件有关的信息均由研究者在每次访问时收集。无论出于何种原因，要求研究者在被告知其发生后的24小时内将任何严重的不良事件通知申办者或代表。外形修整和剂量测定的质量控制由独立的放射肿瘤专家进行。在方案中定义了晚期毒性，并在整个疗效随访期间进行监测，直至研究访问结束。
结果
主要终点是在放化疗结束后18个月内实现局部区域控制的患者比例，定义为在该时间点(包括该时间点)没有记录到局部区域失败。研究人员根据RECIST标准或根据研究人员的盲法临床评估记录局部区域失败并通过活检确认。关键的次要终点是：无进展生存期，定义为从随机化到死亡(出于任何原因)或疾病进展的时间；局部区域控制的持续时间，定义为从放化疗结束到发生局部区域复发的时间；到远处复发的时间，定义为从放化疗结束到发生远处复发的时间；以及总生存期，定义为从随机化到任何原因死亡的时间。其他次要终点包括治疗后六个月的完全响应率、最佳总体响应以及治疗后三个月和六个月的响应率。
结果
在2016年1月25日至2017年4月24日期间，96名患者被纳入并随机分配接受Debio1143加放化疗(n＝48)或安慰剂加放化疗(n＝48)；这些患者构成了意向治疗人群。只有一名来自安慰剂/放化疗组的患者未接受研究治疗，因此安全性人群中有95名患者。两个治疗组的基线特征平衡良好；在Debio 1143组中有8名(17％)患者患有原发性喉肿瘤，而安慰剂组中有3名(4％)；3名患者(6％)患有HPV阳性口咽癌，而安慰剂组中有5名(10％))，尽管疾病阶段非常平衡，肿瘤大小和淋巴结受累也是如此。所有患者均有重度吸烟史。在基线时超过一半的患者是当前饮酒者，酒精消耗很高(每周平均饮酒量中位数为21)。
数据截止日期为2019年7月15日。Debio 1143/安慰剂的治疗暴露在各组之间具有可比性；两组顺铂的中位总累积剂量为288mg/m2，Debio 1143组48名患者中有42名(88％)接受了两个以上周期的顺铂，而安慰剂组47名患者中有39名(83％)接受了顺铂。在两组中递送至大体肿瘤体积(GTV)的放疗(IMRT)的中位总累积剂量为70Gy(四分位距IQR；70-70)并且在两组中局部地递送至选择的淋巴结的中位总累积剂量为51.8Gy(IQR；50-54.4[Debio 1143组]50-51.8[安慰剂组])。48名患者中有7名(15％)停用了Debio 1143，而48名患者中有6名(13％)停用了安慰剂。
在18个月的时间点，预先指定的局部控制率主要终点在Debio 1143组中显著更高。Debio 1143组48名患者中的26名(54％)(95％CI：39-69与安慰剂组48名患者中的16名(33％)(95％CI：20-48)实现了局部区域控制并持续进行，(优势比2.69；95％CI：1.13-6.42，p＝0.026)。在放化疗结束后18个月，局部区域控制的Kaplan-Meier估计值在Debio1143组中为78％，而在安慰剂组中为67％。任一治疗组均未达到局部区域控制的中位持续时间(风险比[HR]＝0.53[95％CI＝0.22–1.30]，p＝0.165)。
无进展生存期是一个关键的次要终点，Debio 1143组患者的中位无进展生存期在数据截止时未达到，安慰剂组为16.9个月([HR]0.37；95％CI 0.18-0.76；p＝0.007)；Debio1143组在24个月时无进展的患者比例为72％(95％CI，56％–84％)，而安慰剂组为41％(95％CI，0.25–0.55)(p＝0.003)。与PFS一致，Debio 1143组的总体生存率有改善的积极趋势([HR]0.65；95％CI，0.32–1.33；p＝0.243)。到24个月时，两组均未达到中位总生存期。正在进行额外的盲法随访。
第一次肿瘤评估发生在放化疗后约11周：两组48名患者中有17名(35％)观察到完全响应，Debio 1143组48名患者中有13名(27％)，而在安慰剂组48名患者中有15名(31％)部分响应。在接下来的肿瘤评估中，放化疗后6个月，Debio 1143组48名患者中有25名(52％)，而安慰剂组48名患者中有18名(38％)完全响应，Debio 1143组48名患者中有7名(15％)，而安慰剂组48名患者中有5名(10％)部分响应。
总体而言，将Debio 1143添加到放化疗中的耐受性良好，并且与单独放化疗的安全性一致。所有患者都经历了至少一种与治疗相关的不良事件。Debio 1143组48名患者中的41名(85％)和安慰剂组47名患者中的41名(87％)报告了至少3级的不良事件。最常见的事件是吞咽困难、黏膜炎症和贫血，3级事件在Debio 1143组中更为常见。在Debio 1143组中，九名(19％)患者经历了4级事件，没有人经历了5级事件。在安慰剂组中，11名(23％)患者报告了4级事件，2名(4％)患者发生了5级事件(1名多器官衰竭，1名窒息)。58名患者记录了严重的治疗中出现的不良事件(Debio 1143组30人[63％]，安慰剂组28人[60％])。
48名(19％)患者中有9名报告了导致Debio 1143剂量减少的治疗出现的不良事件；最常见的是5名(10％)患者的丙氨酸氨基转移酶升高。五名(11％)患者出现导致安慰剂剂量减少的治疗出现的不良事件，最常见的是两名(4％)患者呕吐。
Debio 1143治疗未增加顺铂相关不良事件(肾功能不全、发热性中性粒细胞减少、血小板减少、周围感觉神经病变或严重呕吐)的频率或严重程度，48人中有15人(31％)而安慰剂组47人中有10人(21％)出现1-2级耳鸣。Debio 1143组中天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶的3级升高更高。然而，没有明确确定转氨酶增加和Debio 1143暴露(就曲线下面积而言)之间的趋势。值得注意的是，Debio 1143组中没有4级转氨酶升高，也没有3级胆红素升高。Debio 1143组中的3级贫血发生率更高，和4级中性粒细胞减少的发生率更高。然而，治疗组之间报告为治疗出现的不良事件的3至4级发热性中性粒细胞减少的频率相似。总体而言，晚期毒性是平衡的，两个治疗组中3级以上的晚期毒性相对罕见。在Debio1143组中，14名患者死亡，而安慰剂组为17名。没有死亡被认为与治疗相关。
截至2020年7月21日，中位随访时间为33个月。与安慰剂相比，Debio 1143与CRT相结合，通过将死亡率降低了51％(HR＝0.49，[95％CI：0.26-0.92]，p＝0.0261)，显示出OS具有统计学上显著的改善。Debio 1143组的3年OS率为66％(95％CI：49-78)，而安慰剂组为51％(95％CI：34-65)；Debio未达到中位OS，安慰剂组为36.1个月(95％CI：21.8–46.7)(图3C)。证实PFS有统计学上显著的改善，将疾病进展或死亡的风险降低66％(HR＝0.34[95％CI，0.17-0.68]，p＝0.0023)，并在36个月将PFS概率提高，相对于36％的安慰剂组，Debio1143组为72％(图1C)。在放化疗结束后36个月，局部区域控制的Kaplan-Meier估计值在Debio 1143组中为78％，而在安慰剂组中为56％。任一治疗组均未达到局部区域控制的中位持续时间(风险比[HR]＝0.47[95％CI＝0.19.1.15]，p＝0.095)(图2C)。
在2年后观察到的Debio 1143+CRT的可预测和可管理的安全性在3年后保持不变。
延长随访的这些结果证实了在24个月时报告的结果，此外还显示了通过在标准CRT中添加Debio 1143可带来统计学上和临床上显著的OS益处。
实施例4
将进行一项研究，以确定在高风险LA-SSCHN受试者中添加到标准铂类伴随放化疗时Debio 1143与匹配安慰剂的疗效评估。将包括大约700名患有无法手术、先前未经治疗、经组织学证实为高危LA-SCCHN(由美国癌症联合委员会(AJCC)分期确定的III期、IVA期或IVB期)的成年男性和女性受试者。口咽原发部位的受试者必须要么通过p16免疫组织化学为HPV阴性，要么如果他们有10包-年以上的阳性吸烟史或通过AJCC分期的肿瘤为T4b和/或N3和/或囊外淋巴结扩展阳性，则可以是HPV阳性。
200mg/天的Debio 1143，每3周在第1-14天以每天一次作为口服溶液施用。如有必要，口服溶液将通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术或经皮内窥镜空肠造口术管施用。匹配的安慰剂，每3周在第1-14天以每天一次作为口服溶液，如有必要，将通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术或必要时经皮内窥镜空肠造口术管施用。
在变体1中，根据机构指南，顺铂(商业制剂)将在第1周期的第2天开始施用，在Debio 1143摄入后1小时，以高剂量(每3周100mg/m2)或低剂量(每周40mg/m2)作为静脉内(IV)输注施用，输注前后补水±甘露醇和/或利尿剂如下。
低剂量顺铂方案：在第一方案的第1、2和3周期的第2、9或10天或者第16或17天施用顺铂。
高剂量顺铂方案：在第一方案的第1、2和3周期的第2天施用顺铂。
在变体2中，根据机构指南，顺铂(商业制剂)将在第1周期的第1天开始施用，在Debio 1143摄入后1小时，以高剂量(每3周100mg/m2)或低剂量(每周40mg/m2)作为静脉内(IV)输注施用，输注前后补水±甘露醇和/或利尿剂。
在这两种变体中，肾小球滤过率(GFR)介于30-59ml/min/1.73m2体表面积(BSA)之间且不符合接受顺铂和同步放疗(RT)治疗条件的受试者，可以以等效卡铂方案开始。根据机构指导方针，卡铂(商业制剂)以高剂量(AUC＝4.5-5，每3周)或低剂量(AUC＝1.5-2，每周)施用，作为静脉内输注至少30分钟。
常规分割RT，2.0Gy/次，每周5次，将在7-9周内递送至原发肿瘤部位和局部受累区域(最高70Gy(在上述变体1中))或最高72Gy(在上述变体2中))，通过强度调制放疗(IMRT)或3D适形RT计划主要系统靶区(STV)。没有临床肿瘤累及的淋巴结区域将接受最多50Gy的总剂量。
在两种变体中，Debio 1143/匹配的安慰剂治疗将在禁食条件下(施用前至少1小时和施用后至少2小时)与CRT联合施用，从铂和放疗开始的同一天开始。
受试者将在伴随的RT(7-9周)期间接受Debio 1143/匹配的安慰剂和铂治疗。在RT结束时，铂类药物将被停用，而Debio 1143/安慰剂将作为单一药物继续使用两个额外的3周周期。
Debio 1143/安慰剂将在3周周期的第1天至第14天施用，在RT的7-9周期间，施用三个周期的Debio 1143/安慰剂与伴随的铂，随后两个周期的仅Debio 1143/安慰剂，在第5周期的第14天最后一次Debio 1143/安慰剂剂量后2周进行治疗结束(EOT)访问。因此，治疗期被认为长达16周。将进行治疗直至出现进行性疾病(PD)或不可接受的毒性。
实施例5
可以进行用于与标准铂类伴随放化疗组合施用作为高危LA-SCCHN受试者的前期治疗的Debio 1143的研究。
大约600名受试者将随机分为两组，用于比较当与铂类CRT联合施用时Debio1143与匹配安慰剂在用于无法手术、先前未治疗的高风险LA-SCCHN受试者中的疗效和安全性。
符合条件的受试者将以1:1的比例随机接受Debio 1143+CRT(A组)或匹配的安慰剂+CRT(B组)，并按地区、种族、原发肿瘤部位、淋巴结受累和血红蛋白水平分组。
主要目的是证明在高风险LA-SCCHN受试者中当将Debio 1143添加到CRT中时与匹配安慰剂相比具有优越的疗效，如研究者所评估，主要终点是无事件生存期(EFS)，如研究者所评估。根据盲法独立审查委员会(BIRC)和OS，关键的次要终点EFS。
受试者将患有无法手术、先前未经治疗、高风险、经组织学证实的LA-SCCHN(根据AJCC，III期、IVA期或IVB期)(例如，口腔、下咽、喉、口咽)。口咽原发部位的受试者通过p16免疫组织化学必须为HPV阴性。
受试者将在3周周期的第1-14天以每天一次与CRT组合施用200mg/天的Debio1143口服溶液，持续最多3个周期。Debio 1143将从放射治疗的同一天(第1天)开始施用。如有必要，口服溶液将通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术(PEG)或经皮内窥镜空肠造口术管施用。随机分配到安慰剂组的受试者将施用与接受Debio 1143的受试者类似的匹配安慰剂口服溶液。
Debio 1143和安慰剂治疗将在禁食条件下施用(施用开始前至少1小时，施用结束后至少2小时)。
根据机构指南，在3周周期的第1天(变体1)或第2天(变体2)高剂量顺铂(商业制剂)(100mg/m2)作为静脉内(IV)输注，持续最多3个周期，输注前后补水±甘露醇和/或利尿剂。
根据机构指南，在第1周期后肾小球滤过率(GFR)在30-59ml/min/1.73m2体表面积(BSA)之间且不符合在后续周期中接受顺铂和同步放疗的受试者，可在3周周期的第1天(根据上述变体1)或第2天(根据上述变体2)继续接受2个或3个周期的等效卡铂方案(AUC＝4.5-5)，IV输注至少30分钟。
铂将在Debio 1143/安慰剂后30分钟和放疗前施用。
常规分割RT，2.0Gy/次，每周5次(5/7天)，通过强度调制放疗(IMRT)或3D适形RT计划主要系统靶区(STV)，将在7-9周内递送至原发肿瘤部位和局部受累区域(最高70Gy)。没有临床肿瘤累及的淋巴结区域将接受最多50Gy的总剂量。
实施例6
将进行一项关键研究，旨在生成数据以支持Debio 1143的监管备案，以便与标准铂类伴随放化疗组合作为高风险LA-SCCHN受试者的前期治疗。
大约650名患有不可切除、先前未治疗、高风险、组织学证实的LA-SCCHN(III期、IVA或IVB期，根据美国癌症联合委员会[AJCC]/TNM分期，第8版)的受试者将以1:1的比例被随机分配到接受Debio 1143+CRT(A组)或匹配的安慰剂+CRT(B组)，以比较Debio 1143与匹配安慰剂的疗效和安全性。口咽部(OPC)原发部位的受试者必须通过p16免疫组织化学为HPV阴性。
主要目的是证明在高风险LA-SCCHN受试者中当将Debio 1143添加到CRT中时与匹配安慰剂相比具有优越的疗效。
受试者将在3周周期(q3w)的第1-14天每天一次以200mg/天施用Debio 1143口服溶液，持续最多3个周期，与CRT组合施用，持续最多3个周期。Debio 1143将从放射治疗的同一天(第1天)开始施用。CRT结束后，将继续在3周周期的第1-14天以200mg/天施用Debio1143单药治疗，以双盲方式持续最多3个额外周期。如有必要，口服溶液将通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术(PEG)或经皮内窥镜空肠造口术管施用。随机分配到安慰剂组的受试者将接受与接受Debio 1143的受试者类似的匹配安慰剂口服溶液。
Debio 1143应在清晨口服施用，随后在任何餐后禁食至少2小时。服药后患者应禁食至少1小时。水是自由允许的。
根据机构指南，在3周周期的第2天施用高剂量顺铂(商业制剂)(100mg/m2)，最多3个周期，静脉内(IV)输注至少90分钟，输注前后进行补水±甘露醇和/或利尿剂。标准止吐药将根据机构指南进行施用；允许使用5-HT3受体拮抗剂，如格拉司琼或帕拉诺司琼，但应避免使用昂丹司琼。
在施用RT和CT的那天(参见图5)，应在CT前3小时至30分钟之间施用Debio 1143或匹配的安慰剂，并且应在RT前施用CT。
在仅施用RT的那天(参见图5)，应在RT之前施用Debio 1143或匹配的安慰剂。
如果Debio 1143的剂量施用延迟并且该延迟的原因不是毒性，则患者可以在正常摄入时间后不迟于6小时服用该剂量。如果延迟超过6小时，患者必须等待下一次预定的摄入。除预定摄入外，在任何情况下都不应在任何其他日期施用在特定日期省略的Debio1143剂量/匹配的安慰剂。
呕吐后不应再施用额外的剂量；患者必须等待下一次预定的摄入。
在不是由与Debio 1143/匹配安慰剂相关的不良事件引起的治疗中断后，只有当患者每个周期不需要超过1次治疗中断并且中断持续最多连续3天时，才能以相同剂量恢复治疗。在恶心、呕吐和腹泻的情况下，只有在最佳支持治疗后才应用剂量调整。
Debio 1143/安慰剂施用的一般规则是：
只允许每个步骤2.5ml的两个连续剂量的减少(对应于A组中50mg/天的Debio1143)，降低至最低剂量5ml/天(对应于A组中100mg/天的Debio 1143)。如果由于至少2级的毒性而需要进一步减少剂量，则将永久停止Debio 1143/匹配的安慰剂施用。
一旦Debio 1143或匹配的安慰剂剂量减少，患者将继续接受相同的剂量，直至需要进一步减少剂量，或直至由于毒性而永久停药，或直至研究治疗结束。在研究期间，不允许在剂量减少后重新增加Debio 1143/匹配的安慰剂剂量。
在联合治疗期间，如果IMRT中断，则应中断Debio 1143/匹配的安慰剂。如果IMRT重新启动，则Debio 1143应在原计划的下一个Debio 1143摄入日恢复。如果IMRT永久停止，则仅当患者已接受至少70％总IMRT计划剂量时，才应维持Debio 1143/匹配的安慰剂施用。否则应停止Debio 1143/匹配的安慰剂治疗，应进行EOT访问，患者应按照方案留在研究中以进行随访。
服用Debio 1143的治疗天数不应超过42天/期(联合治疗期和单一治疗期)。
CT停用不会导致Debio 1143/匹配的安慰剂停用。
化学疗法
至少在第一个周期期间，所有患者都将接受高剂量顺铂(100mg/m2)。每次施用前，肌酸清除率应>59ml/min/1.73m2；患者不应出现任何2级以上的神经毒性或耳毒性。
高剂量顺铂(商业制剂)将在每个周期的第2天(每个周期由21天组成)施用，持续3个周期(图5)。第一次施用应在第一个周期的第2天进行。在第2和第3周期，顺铂可在第2天或第3天施用。将接受3个周期顺铂的患者将被视为已完成CT。
高剂量顺铂的施用剂量应为100mg/m2，但如果BSA为2.00m2以上，则剂量应限制在最大200mg。静脉(IV)输注应在至少90分钟内进行，并在输注前和输注后补水+/-甘露醇和/或利尿剂。施用应在Debio 1143/匹配的安慰剂之后至少30分钟和IMRT之前进行。
顺铂将需要积极的补水。应纠正任何预先存在的脱水。
如果患者在第2周期和第3周期不符合继续顺铂治疗的条件，则改用卡铂的指导见表4。
表4
Figure BDA0003645567530000651
Figure BDA0003645567530000661
Figure BDA0003645567530000671
卡铂给药指导如下。卡铂施用不需要治疗前或治疗后的补水或强制利尿。
Calvert公式
卡铂剂量(mg)＝曲线下目标面积(AUC mg·min/mL)x(GFR*+25)*GFR，通过使用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率估计(见下文)。
Cockcroft-Gault公式
CrCl(男性；mL/min)＝(140-年龄)x(重量以kg计)
72x血清肌酐(mg/dL)
CrCl(女性；mL/min)＝0.85 x CrCl(男性)
最大卡铂剂量计算
FDA已建议医生考虑限制所述暴露(AUC)的卡铂的剂量以避免因过量服用而产生的潜在毒性。最大剂量基于对肾功能正常的患者的GFR估计值，上限为125mL/min。
根据卡铂标签中描述的Calvert公式，最大剂量可计算如下：
最大卡铂剂量(mg)＝目标AUC(mg·min/mL)x(125mL/min+25)
对于目标AUC＝6，最大剂量为6x150＝900mg
对于目标AUC＝5，最大剂量为5x150＝750mg
对于目标AUC＝4，最大剂量为4x150＝600mg
其他注意事项
超重或肥胖患者(BMI？25kg/m2)：考虑使用调整后的体重。
调整体重(kg)＝理想体重(IBW)+0.4x(总体重[TBW]-IBW)
血清肌酐(Cr)异常低的患者，包括老年或恶病质患者：考虑使用0.7mg/dL的最低Cr以避免高估CrCl。
测量的CrCl：在AUC大于6时或当使用无上限的CrCl时，考虑使用乙二胺四乙酸(EDTA)或24小时尿液来测量CrCl(不是基于血清肌酐的数学公式)。
如果机构指南中预见到，5-HT3受体拮抗剂的前后使用，如antagonisetron或帕拉诺司琼是允许的，但应避免使用昂丹司琼。
调整剂量、中断和停止化疗
预期的治疗相关毒性作用主要是血液的(中性粒细胞减少、血小板减少、贫血)、神经(周围神经病变)和肾脏(肾功能不全、肾衰竭、肌酐升高)。到372了
周期开始时的CT剂量调整应基于血液学计数的最低点或前一个治疗周期的最大非血液学毒性。治疗可能会延迟，以便有足够的时间恢复。
在以下情况之前，不应给予重复的顺铂疗程：
·肌酐清除率≥50mL/min
·BUN<25mg/100mL
·血小板>100x109/L
·中性粒细胞>1.0x109/L
放射疗法
从第1周期至第3周期，在施用Debio 1143和CT后，在每个周期的第1天开始标准分级IMRT(仅允许IMRT)。放疗应在7周内进行：
对于大体肿瘤体积(GTV)：每周5次(5/7天)，每天1次，2.0Gy/次，输送最大总共70Gy
作为局部区域的选择性放射：每周5次(5/7天)，每天1次，2.0Gy/次，最大50Gy。
如果IMRT因行政原因被暂停，计划的总剂量输送可最多到第9周。
患者需要满足以下标准才能在D1C2和D1C3上开始IMRT：？1000/mm3(每微升)ANC(绝对中性粒细胞计数)，≥75000/mm3(每微升)血小板，Hb≥8.0g/dL，白蛋白≥1.8g/dL，ALT/AST≤x5 ULN，总胆红素≤x 2 ULN。
不允许有计划的放射治疗中断。
为解决/改善放化疗毒性而中断IMRT的总治疗天数不应超过21天。
一周内应允许不超过2次错过。如果无法避免治疗中断，则应记录原因。
中断次数应替换如下：
如果在一周内错过了两次剂量，则在同一周的一天添加第二次，前提是允许两次之间至少间隔6小时。
或者
在治疗结束时管理中断的次数
在任何情况下，在任何特定的一周内将给予不超过6次。
如果RT中断超过21个治疗天，则应进行EOT访问。根据方案，患者将永久停用Debio1143，但仍将留在研究中进行随访。
该研究包括3个时期：
1.筛选：D-42至D-1(D-42之前的6周+1周窗口)。
2.治疗：D1至D140(9周+9周+1周)
a)联合治疗：3x3周周期的Debio 1143/安慰剂+伴随CRT。
b)单一疗法：3x3周周期的Debio 1143/安慰剂单一疗法。
3.随访：将随访受试者直至死亡，直至最后一个研究对象达到他/她的60个月后随机化访问或停止研究，以先发生者为准。
图5提供了施用计划。在图5所示的方案中，人类患者在21天周期的第1-14天施用化合物A，而在第15-21天不施用化合物A。仅在第2天向人类患者同时施用铂类化疗药物(例如，顺铂或卡铂)，以及在21天周期的第1-5、8-12和15-19天进行放射治疗。21天的周期再重复两次(放射治疗将持续9周)。如果仅提供七周或八周的放射治疗，则在第三个周期期间分别省略最后两周或一周。然后，随后是三个21天的周期，其中在每个21天的周期中，向人类患者第1-14天施用化合物A，而在第15-21天不施用化合物A。
在本实施例6的变体2中，如上所述进行研究，此外，在与研究治疗相关的不良事件(AE)之后，Debio 1143/匹配的安慰剂和/或铂类化学疗法的剂量调整在联合治疗期间(周期1至3)按照下表5并且在单一疗法期间(周期4至6)按照下表6进行。在此变体2中，表4不适用于顺铂剂量调整。在此变体2中，上述Debio 1143/安慰剂施用的一般规则仅适用于它们与表5和表6一致的范围内。
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应当理解的是，具体实施方案部分而不是发明内容和摘要部分旨在用于解释权利要求。发明内容和摘要部分阐述了如发明人所设想的本发明的一个或多个但不是全部的示例性方面，因此不旨在以任何方式限制本发明和所附权利要求。
上面已经借助功能构件块描述了本发明，其说明了特定功能的实现及其关系。这些功能构件块的边界为了描述的方便在本文中被任意定义。只要适当地执行指定的功能及其关系，就可以定义替代边界。
具体方面的上述描述将如此充分地揭示本发明的一般性质，以至于其他人可以通过应用本领域技术内的知识，容易地修改和/或适应各种应用，例如具体方面，而无需过度实验，而不偏离本发明的一般概念。因此，基于本文所呈现的教导和指导，此类调整和修改旨在处于所公开方面的等同物的含义和范围内。应当理解的是，本文中的措辞或术语是出于描述而非限制性目的，使得本说明书的术语或措辞将由本领域技术人员根据教导和指导来解释。
本发明的广度和范围不应受任何上述示例性方面的限制，而应仅根据所附权利要求及其等同物来定义。

Claims (252)

1.一种用于治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括向有需要的人类患者施用一种或多种凋亡蛋白抑制剂("IAP")拮抗剂，其中，所述方法包括：
(a)第一方案，其包括同时施用一种或多种IAP拮抗剂、铂类化疗药物和放射；和
(b)第二方案，其包括施用一种或多种IAP拮抗剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中，第一方案包括至少一个21天的周期，其中连续14天施用一种或多种IAP拮抗剂，随后7天不施用IAP拮抗剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中，第一方案包括三个连续的21天周期。
4.如权利要求3所述的方法，其中，第一方案的铂类化疗药物在每个21天周期的第一天施用。
5.如权利要求3所述的方法，其中，第一方案的铂类化疗药物在每个21天周期的第二天施用。
6.如权利要求3至5中任一项所述的方法，其中，在每个21天周期的连续前五天施用放射。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，第二方案包括至少一个21天的周期，其中连续14天施用至少一种IAP拮抗剂，随后7天不施用IAP拮抗剂。
8.如权利要求7所述的方法，其中，第二方案包括两个连续的21天周期。
9.如权利要求7所述的方法，其中，第二方案包括三个连续的21天周期。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，在第二方案中不施用铂类化疗药物或放射。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，一种或多种IAP拮抗剂选自由下述组成的组：化合物A或其药学上可接受的盐、LCL-161或其药学上可接受的盐、CUDC 427/GDC0917或其药学上可接受的盐、比瑞那帕或其药学上可接受的盐、AZD5582或其药学上可接受的盐、APG-1387或其药学上可接受的盐、ASTX660或其药学上可接受的盐、SBP-0636457、JP1201或其药学上可接受的盐或它们的组合。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，向人类患者施用第一IAP拮抗剂，其是化合物A或其药学上可接受的盐，并且第二IAP拮抗剂其选自由下述组成的组：比瑞那帕或其药学上可接受的盐、AZD5582或其药学上可接受的盐和APG-1387或其药学上可接受的盐、及它们的组合。
13.如权利要求12所述的方法，其中，向人类患者施用第三IAP拮抗剂，其选自由下述组成的组：ASTX660或其药学上可接受的盐、SBP-0636457、JP1201或其药学上可接受的盐、及它们的组合。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂，其是化合物A或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，每日向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂，其是化合物A或其药学上可接受的盐，其量对应于约100mg至约500mg作为其游离碱的化合物A。
16.如权利要求15所述的方法，其中，在第一方案和第二方案中，每日向人类患者施用基于其游离碱为约100mg的化合物A或药学上可接受的盐。
17.如权利要求15所述的方法，其中，在第一方案和第二方案中，每日向人类患者施用基于其游离碱为约150mg的化合物A或药学上可接受的盐。
18.如权利要求15所述的方法，其中，在第一方案和第二方案中，每日向人类患者施用基于其游离碱为约200mg的化合物A或药学上可接受的盐。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中，所述人类患者具有阳性吸烟史，是酒精的重度消费者，和/或具有HPV-阴性OPC。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述人类患者具有阳性吸烟史。
21.如权利要求19所述的方法，其中，所述人类患者是酒精的重度消费者。
22.如权利要求19所述的方法，其中，所述人类患者具有HPV-阴性OPC。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中，至少一种IAP拮抗剂是化合物A，其是游离碱形式。
24.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中，至少一种IAP拮抗剂是化合物A，其是药学上可接受的盐。
25.如权利要求24所述的方法，其中，化合物A是药学上可接受的盐形式，其选自由下述组成的组：乙酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐、甲苯磺酸盐、硝酸盐、N-乙酰甘氨酸、抗坏血酸盐、丁酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖醛酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、酮戊二酸盐、丙二酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、癸二酸盐和琥珀酸盐。
26.如权利要求25所述的方法，其中，所述药学上可接受的形式选自由下述组成的组：硫酸盐、甲苯磺酸盐、龙胆酸盐、盐酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、十二烷基硫酸盐、昔萘酸盐和双羟萘酸盐。
27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中，至少一种IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐，其是口服施用的。
28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中，至少一种IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐，其作为固体剂型施用。
29.如权利要求28所述的方法，其中，固体剂型是胶囊或者片剂。
30.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中，至少一种IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐，其作为溶液施用。
31.如权利要求30所述的方法，其中，溶液是水溶液。
32.如权利要求30或31所述的方法，其中，所述化合物A或其药学上可接受的盐的溶液通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术管或经皮内窥镜空肠造口术管口服施用。
33.如权利要求30或31所述的方法，其中，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL至约50mg/mL。
34.如权利要求33所述的方法，其中，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约20mg/mL。
35.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中，至少一种IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐，其以每天一次的单剂量施用。
36.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中，至少一种IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐，其被分成每天施用两次、三次或四次的多个剂量。
37.如权利要求1至36中任一项所述的方法，其中，第一方案的铂类化疗药物是静脉内施用的。
38.如权利要求1至37中任一项所述的方法，其中，第一方案的铂类化疗药物是选自由顺铂、卡铂、奥沙利铂和奈达铂组成的组中的一种或多种。
39.如权利要求38所述的方法，其中，第一方案的铂类化疗药物是顺铂。
40.如权利要求39所述的方法，其中，顺铂以每周约10mg/m2至每周150mg/m2的剂量施用。
41.如权利要求39所述的方法，其中，顺铂以每周约40mg/m2至每周约100mg/m2的剂量施用。
42.如权利要求39所述的方法，其中，顺铂以每周约100mg/m2的剂量施用。
43.如权利要求38所述的方法，其中，第一方案的铂类化疗药物是卡铂。
44.如权利要求43所述的方法，其中，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约5.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。
45.如权利要求43所述的方法，其中，卡铂以足以使人类患者表现出每周约1.5至约2.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。
46.如权利要求43所述的方法，其中，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约4.5至约5.0的曲线下面积的剂量施用。
47.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其中，在第一方案中向人类患者提供最大70格雷的合适量的放射。
48.如权利要求47所述的方法，其中，在第一方案中向人类患者提供最大56格雷的合适量的放射。
49.如权利要求1至48中任一项所述的方法，其中，放射是强度调制放射治疗。
50.如权利要求1至49中任一项所述的方法，其中，在第一方案中，在人类患者禁食至少两小时后，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂。
51.如权利要求1至50中任一项所述的方法，其中，在第一方案中，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂后，人类患者禁食至少一小时。
52.如权利要求1至51中任一项所述的方法，其中，在第二方案中，在人类患者禁食至少两小时后，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂。
53.如权利要求1至52中任一项所述的方法，其中，在第二方案中，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂后，人类患者禁食至少一小时。
54.如权利要求1至53中任一项所述的方法，其中，所述局部晚期鳞状细胞癌是头颈部区域的。
55.如权利要求54所述的方法，其中，所述头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌是口咽、喉、下咽或口腔的头颈部区域的鳞状细胞癌，并且更具体地选自由下述组成的组：口咽、喉和下咽。
56.如权利要求55所述的方法，其中，所述头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌是口咽癌。
57.如权利要求55或56所述的方法，其中，口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染无关。
58.如权利要求55或56所述的方法，其中，口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染相关。
59.如权利要求1至58中任一项所述的方法，其中，根据美国癌症联合委员会1998分期系统，所述局部晚期鳞状细胞癌是III期、IVA期或IVB期，或者其中，根据美国癌症联合委员会2010或2018分期系统，所述局部晚期鳞状细胞癌是III期、IVA期或IVB期。
60.一种治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括向有需要的人类患者施用一种或多种IAP拮抗剂，其中，所述方法包括：
1.包括21天的周期的第一方案，其包括在周期的第1-14天施用一种或多种IAP拮抗剂，在周期的第2天施用铂类化疗药物，并且在周期的第1-5、8-12、15-19天施用放射；和
2.包括21天的周期的第二方案，其包括在周期的第1-14天施用一种或多种IAP拮抗剂。
61.如权利要求60所述的方法，其中，第一方案包括两个连续的21天周期。
62.如权利要求60所述的方法，其中，第二方案包括三个连续的21天周期。
63.如权利要求60至62中任一项所述的方法，其中，在第二方案中不施用铂类化疗药物或放射。
64.如权利要求60至63中任一项所述的方法，其中，一种或多种IAP拮抗剂选自由下述组成的组：化合物A或其药学上可接受的盐、LCL-161或其药学上可接受的盐、CUDC 427/GDC0917或其药学上可接受的盐、比瑞那帕或其药学上可接受的盐、AZD5582或其药学上可接受的盐、APG-1387或其药学上可接受的盐、ASTX660或其药学上可接受的盐、SBP-0636457、JP1201或其药学上可接受的盐或它们的组合。
65.如权利要求60至64中任一项所述的方法，其中，向人类患者施用第一IAP拮抗剂和第二IAP拮抗剂，第一IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐，第二IAP拮抗剂选自由下述组成的组：比瑞那帕或其药学上可接受的盐、AZD5582或其药学上可接受的盐和APG-1387或其药学上可接受的盐、及它们的组合。
66.如权利要求65所述的方法，其中，向人类患者施用第三IAP拮抗剂，其选自由下述组成的组：ASTX660或其药学上可接受的盐、SBP-0636457、JP1201或其药学上可接受的盐、及它们的组合。
67.如权利要求60至66中任一项所述的方法，其中，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂，其是化合物A或其药学上可接受的盐。
68.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中，每日向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂，其是化合物A或其药学上可接受的盐，其量对应于约100mg至约500mg作为其游离碱的化合物A。
69.如权利要求68所述的方法，其中，在第一方案和第二方案中，向人类患者施用基于其游离碱为约100mg的化合物A或药学上可接受的盐。
70.如权利要求68所述的方法，其中，在第一方案和第二方案中，向人类患者施用基于其游离碱为约150mg的化合物A或药学上可接受的盐。
71.如权利要求68所述的方法，其中，在第一方案和第二方案中，向人类患者施用基于其游离碱为约200mg的化合物A或药学上可接受的盐。
72.如权利要求60至71中任一项所述的方法，其中，人类患者具有阳性吸烟史，是酒精的重度消费者，和/或具有HPV-阴性OPC。
73.如权利要求72所述的方法，其中，人类患者具有阳性吸烟史。
74.如权利要求72所述的方法，其中，人类患者是酒精的重度消费者。
75.如权利要求72所述的方法，其中，人类患者具有HPV-阴性OPC。
76.如权利要求60至75中任一项所述的方法，其中，至少一种IAP拮抗剂是化合物A，是游离碱形式。
77.如权利要求60至75中任一项所述的方法，其中，至少一种IAP拮抗剂是化合物A，是药学上可接受的盐。
78.如权利要求77所述的方法，其中，化合物A是药学上可接受的盐形式，其选自由下述组成的组：乙酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐、甲苯磺酸盐、硝酸盐、N-乙酰甘氨酸、抗坏血酸盐、丁酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖醛酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、酮戊二酸盐、丙二酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、癸二酸盐和琥珀酸盐。
79.如权利要求78所述的方法，其中，所述药学上可接受的形式选自由下述组成的组：硫酸盐、甲苯磺酸盐、龙胆酸盐、盐酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、十二烷基硫酸盐、昔萘酸盐和双羟萘酸盐。
80.如权利要求60至79中任一项所述的方法，其中，至少一种IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐，其是口服施用的。
81.如权利要求60至80中任一项所述的方法，其中，至少一种IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐，其作为固体剂型施用。
82.如权利要求81所述的方法，其中，固体剂型是胶囊或者片剂。
83.如权利要求60至80中任一项所述的方法，其中，至少一种IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐，其作为溶液施用。
84.如权利要求83所述的方法，其中，溶液是水溶液。
85.如权利要求83或84所述的方法，其中，所述化合物A或其药学上可接受的盐的溶液通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术管或经皮内窥镜空肠造口术管口服施用。
86.如权利要求83或84所述的方法，其中，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL至约50mg/mL之间。
87.如权利要求86所述的方法，其中，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约20mg/mL。
88.如权利要求60至87中任一项所述的方法，其中，至少一种IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐，其以每天一次的单剂量施用。
89.如权利要求60至87中任一项所述的方法，其中，至少一种IAP拮抗剂是化合物A或其药学上可接受的盐，其被分成每天施用一、二、三或四次的多剂量。
90.如权利要求60至89中任一项所述的方法，其中，第一方案的铂类化疗药物是静脉内施用的。
91.如权利要求60至90中任一项所述的方法，其中，第一方案的铂类化疗药物是选自由顺铂、卡铂、奥沙利铂和奈达铂组成的组中的一种或多种。
92.如权利要求91所述的方法，其中，第一方案的铂类化疗药物是顺铂。
93.如权利要求92所述的方法，其中，顺铂以每周约10mg/m2至每周150mg/m2的剂量施用。
94.如权利要求93所述的方法，其中，顺铂以每周约40mg/m2至每周约100mg/m2的剂量施用。
95.如权利要求94所述的方法，其中，顺铂以每周约100mg/m2的剂量施用。
96.如权利要求91所述的方法，其中，第一方案的铂类化疗药物是卡铂。
97.如权利要求96所述的方法，其中，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约5.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。
98.如权利要求96所述的方法，其中，卡铂以足以使人类患者表现出每周约1.5至约2.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。
99.如权利要求96所述的方法，其中，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约4.5至约5.0的曲线下面积的剂量施用。
100.如权利要求60至99中任一项所述的方法，其中，在第一方案中向人类患者提供最大70格雷的合适量的放射。
101.如权利要求100所述的方法，其中，在第一方案中向人类患者提供最大56格雷的合适量的放射。
102.如权利要求1至101中任一项所述的方法，其中，放射是强度调制放射治疗。
103.如权利要求1至102中任一项所述的方法，其中，在第一方案中，在人类患者禁食至少两小时后，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂。
104.如权利要求1至103中任一项所述的方法，其中，在第一方案中向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂后，人类患者禁食至少一小时。
105.如权利要求1至104中任一项所述的方法，其中，在第二方案中，在人类患者禁食至少两小时后，向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂。
106.如权利要求1至105中任一项所述的方法，其中，在第二方案中向人类患者施用至少一种IAP拮抗剂后，人类患者禁食至少一小时。
107.如权利要求1至106中任一项所述的方法，其中，所述局部晚期鳞状细胞癌是头颈部区域的。
108.如权利要求107所述的方法，其中，所述头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌是口咽、喉、下咽或口腔的头颈部区域的鳞状细胞癌，并且更具体地选自由下述组成的组：口咽、喉和下咽。
109.如权利要求108所述的方法，其中，所述头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌是口咽癌。
110.如权利要求108或109所述的方法，其中，所述口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染无关。
111.如权利要求108或109所述的方法，其中，所述口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染相关。
112.如权利要求1至111中任一项所述的方法，其中，根据美国癌症联合委员会1998分期系统，所述局部晚期鳞状细胞癌是III期、IVA期或IVB期，或者其中，根据美国癌症联合委员会2010或2018分期系统，所述局部晚期鳞状细胞癌是III期、IVA期或IVB期。
113.一种治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括向有需要的人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐，其中，所述方法包括：
1.包括三个21天周期的第一方案，其包括在每个周期的第1-14天施用化合物A或其药学上可接受的盐，在每个周期的第2天施用顺铂，和在每个周期的第1-5、8-12和15-19天施用放射，其中，在第一个周期后，可以用卡铂代替顺铂；和
2.包括三个21天周期的第二方案，其包括在每个周期的第1-14天施用化合物A或其药学上可接受的盐。
114.如权利要求113所述的方法，其中，每日向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐，其量对应于约100mg至约500mg作为其游离碱的化合物A。
115.如权利要求114所述的方法，其中，在第一方案和第二方案中，向人类患者施用基于其游离碱为约200mg的化合物A或药学上可接受的盐。
116.如权利要求113至115中任一项所述的方法，其中，人类患者具有阳性吸烟史和/或是酒精的重度消费者。
117.如权利要求116所述的方法，其中，人类患者具有阳性吸烟史。
118.如权利要求117所述的方法，其中，人类患者是酒精的重度消费者。
119.如权利要求113至118中任一项所述的方法，其中，化合物A是游离碱形式。
120.如权利要求113至118中任一项所述的方法，其中，化合物A是药学上可接受的盐。
121.如权利要求120所述的方法，其中，化合物A是药学上可接受的盐形式，其选自由下述组成的组：乙酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐、甲苯磺酸盐、硝酸盐、N-乙酰甘氨酸、抗坏血酸盐、丁酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖醛酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、酮戊二酸盐、丙二酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、癸二酸盐和琥珀酸盐。
122.如权利要求121所述的方法，其中，所述药学上可接受的形式选自由下述组成的组：硫酸盐、甲苯磺酸盐、龙胆酸盐、盐酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、十二烷基硫酸盐、昔萘酸盐和双羟萘酸盐。
123.如权利要求113至122中任一项所述的方法，其中，所述化合物A或其药学上可接受的盐是口服施用的。
124.如权利要求113至123中任一项所述的方法，其中，所述化合物A或其药学上可接受的盐作为固体剂型施用。
125.如权利要求124所述的方法，其中，所述固体剂型是胶囊或者片剂。
126.如权利要求113至123中任一项所述的方法，其中，所述化合物A或其药学上可接受的盐作为溶液施用。
127.如权利要求127所述的方法，其中，所述溶液是水溶液。
128.如权利要求126或127所述的方法，其中，所述化合物A或其药学上可接受的盐的溶液通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术管或经皮内窥镜空肠造口术管口服施用。
129.如权利要求126至128中任一项所述的方法，其中，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL至约50mg/mL。
130.如权利要求129所述的方法，其中，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约20mg/mL。
131.如权利要求113至130中任一项所述的方法，其中，所述化合物A或其药学上可接受的盐，以每天一次的单剂量施用。
132.如权利要求113至130中任一项所述的方法，其中，所述化合物A或其药学上可接受的盐，被分成每天施用两次、三次或四次的多个剂量。
133.如权利要求113至132中任一项所述的方法，其中，如果人类患者在第一个周期后表现出30-59ml/min/1.73m2体表面积之间的肾小球滤过率，则在第一方案的第二和/或第三个21天周期中向人类患者施用卡铂而不是顺铂。
134.如权利要求113至133中任一项所述的方法，顺铂或卡铂是静脉内施用的。
135.如权利要求113至134中任一项所述的方法，其中，顺铂以每周约10mg/m2至每周150mg/m2的剂量施用。
136.如权利要求135所述的方法，其中，顺铂以每周约40mg/m2至每周约100mg/m2的剂量施用。
137.如权利要求136所述的方法，其中，顺铂以每周约100mg/m2的剂量施用。
138.如权利要求113至134中任一项所述的方法，其中，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约5.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。
139.如权利要求139所述的方法，其中，卡铂以足以使人类患者表现出每周约1.5至约2.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。
140.如权利要求139所述的方法，其中，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约4.5至约5.0的曲线下面积的剂量施用。
141.如权利要求113至140中任一项所述的方法，其中，在第一方案中向人类患者提供最大70格雷的合适量的放射。
142.如权利要求113至141中任一项所述的方法，其中，在第一方案中，在患者禁食至少两小时后，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐。
143.如权利要求113至142中任一项所述的方法，其中，在第一方案中，在向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐后，人类患者禁食至少一小时。
144.如权利要求113至143中任一项所述的方法，其中，在第二方案中，在患者禁食至少两小时后，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐。
145.如权利要求113至144中任一项所述的方法，其中，在第二方案中，在向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐后，人类患者禁食至少一小时。
146.如权利要求113至145中任一项所述的方法，其中，局部晚期鳞状细胞癌是头颈部区域的。
147.如权利要求146所述的方法，其中，所述头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌是口咽、喉、下咽或口腔的头颈部区域的鳞状细胞癌，并且更具体地选自由下述组成的组：口咽、喉和下咽。
148.如权利要求147所述的方法，其中，所述头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌是口咽癌。
149.如权利要求146或147所述的方法，其中，所述口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染无关。
150.如权利要求146或147所述的方法，其中，所述口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染相关。
151.如权利要求113至150中任一项所述的方法，其中，根据美国癌症联合委员会1998分期系统，局部晚期鳞状细胞癌是III期、IVA期或IVB期，或者其中，根据美国癌症联合委员会2010或2018分期系统，局部晚期鳞状细胞癌是III期、IVA期或IVB期。
152.一种治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括每日向有需要的人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐，其量对应于约100mg至约500mg作为其游离碱的化合物A，其中，有需要的人类患者具有阳性吸烟史和/或是酒精的重度消费者。
153.如权利要求152所述的方法，其中，向人类患者施用基于其游离碱为约200mg化合物A或药学上可接受的盐。
154.如权利要求152或153所述的方法，其中，人类患者具有阳性吸烟史。
155.如权利要求152至154中任一项所述的方法，其中，人类患者是酒精的重度消费者。
156.如权利要求152至155中任一项所述的方法，其中，化合物A是游离碱形式。
157.如权利要求152至155中任一项所述的方法，其中，化合物A是药学上可接受的盐。
158.如权利要求157所述的方法，其中，化合物A是药学上可接受的盐形式，其选自由下述组成的组：乙酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐、甲苯磺酸盐、硝酸盐、N-乙酰甘氨酸、抗坏血酸盐、丁酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖醛酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、酮戊二酸盐、丙二酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、癸二酸盐和琥珀酸盐。
159.如权利要求158所述的方法，其中，药学上可接受的形式选自由下述组成的组：硫酸盐、甲苯磺酸盐、龙胆酸盐、盐酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、十二烷基硫酸盐、昔萘酸盐和双羟萘酸盐。
160.如权利要求152至159中任一项所述的方法，其中，所述化合物A或其药学上可接受的盐，是口服施用的。
161.如权利要求152至160中任一项所述的方法，其中，所述化合物A或其药学上可接受的盐，作为固体剂型施用。
162.如权利要求161所述的方法，其中，固体剂型是胶囊或者片剂。
163.如权利要求152至160中任一项所述的方法，其中，化合物A或其药学上可接受的盐，作为溶液施用。
164.如权利要求163所述的方法，其中，溶液是水溶液。
165.如权利要求163或164所述的方法，其中，化合物A或其药学上可接受的盐通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术管或经皮内窥镜空肠造口术管口服施用。
166.如权利要求163或164所述的方法，其中，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL至约50mg/mL。
167.如权利要求166所述的方法，其中，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约20mg/mL。
168.如权利要求152至167中任一项所述的方法，其中，化合物A或其药学上可接受的盐，以每天一次的单剂量施用。
169.如权利要求152至167中任一项所述的方法，其中，化合物A或其药学上可接受的盐，被分成每天施用两次、三次或四次的多个剂量。
170.如权利要求152至169中任一项所述的方法，其中，还向人类患者施用铂类化疗药物。
171.如权利要求170所述的方法，其中，铂类化疗药物是静脉内施用的。
172.如权利要求170或171所述的方法，其中，铂类化疗药物是选自由顺铂、卡铂、奥沙利铂和奈达铂组成的组中的一种或多种。
173.如权利要求172所述的方法，其中，铂类化疗药物是顺铂。
174.如权利要求173所述的方法，其中，顺铂以每周约10mg/m2至每周150mg/m2的剂量施用。
175.如权利要求174所述的方法，其中，顺铂以每周约40mg/m2至每周约100mg/m2的剂量施用。
176.如权利要求175所述的方法，其中，顺铂以约40mg/m2获每周约100mg/m2的剂量施用。
177.如权利要求172所述的方法，其中，铂类化疗药物是卡铂。
178.如权利要求177所述的方法，其中，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约5.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。
179.如权利要求177所述的方法，其中，卡铂以足以使人类患者表现出每周约1.5至约2.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。
180.如权利要求177所述的方法，其中，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约4.5至约5.0的曲线下面积的剂量施用。
181.如权利要求152至180中任一项所述的方法，其中，还向人类患者施用放射。
182.如权利要求181所述的方法，其中，向人类患者提供最大70或72格雷的合适量的放射。
183.如权利要求152至182中任一项所述的方法，其中，在人类患者禁食至少一小时或至少两小时后，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐。
184.如权利要求152至183中任一项所述的方法，其中，在向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐后，人类患者禁食至少一小时或至少两小时。
185.如权利要求152至184中任一项所述的方法，其中，人类患者在21天周期的前14天连续接受化合物A或其药学上可接受的盐。
186.如权利要求185所述的方法，其中，人类患者在21天周期的第二天接受铂类化疗药物。
187.如权利要求185所述的方法，其中，人类患者接受长达三个连续的21天周期的化合物A或其药学上可接受的盐。
188.如权利要求185所述的方法，其中，人类患者在第一个21天周期的第2天接受顺铂并且在第二个和/或第三个21天周期的第2天接受卡铂。
189.如权利要求152至188中任一项所述的方法，其中，人类患者每周接受五次放射，持续7至9周。
190.如权利要求189所述的方法，其中，人类患者在最后一次放射剂量后连续14天接受化合物A或其药学上可接受的盐。
191.一种治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其包括每日向有需要的人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐，其量对应于约100mg至约500mg作为其游离碱的化合物A，其中，有需要的人类患者具有阳性吸烟史和/或是酒精的重度消费者，其中，所述方法包括：
(a)第一方案，其包括同时施用化合物A或其药学上可接受的盐、铂类化疗药物和放射；
(b)第二方案，其包括施用化合物A或其药学上可接受的盐。
192.如权利要求191所述的方法，其中，第一方案包括至少一个21天的周期，其中连续14天施用化合物A或其药学上可接受的盐和铂类化疗药物，随后7天不施用化合物A或其药学上可接受的盐，或铂类化疗药物。
193.如权利要求192所述的方法，其中，第一方案包括三个连续的21天周期。
194.如权利要求191至193中任一项所述的方法，其中，第二方案包括至少一个21天的周期，其中连续14天施用化合物A或其药学上可接受的盐，随后7天不施用化合物A或其药学上可接受的盐。
195.如权利要求194所述的方法，其中，第二方案包括两个连续的21天周期。
196.如权利要求191至195中任一项所述的方法，其中，在第二方案中不施用铂类化疗药物或放射。
197.如权利要求191至196中任一项所述的方法，其中，在第一方案和第二方案中，向人类患者施用基于其游离碱为约200mg化合物A或药学上可接受的盐。
198.如权利要求191至197中任一项所述的方法，其中，人类患者具有阳性吸烟史。
199.如权利要求191至198中任一项所述的方法，其中，人类患者是酒精的重度消费者。
200.如权利要求191至199中任一项所述的方法，其中，化合物A是游离碱形式.。
201.如权利要求191至199中任一项所述的方法，其中，化合物A是药学上可接受的盐。
202.如权利要求201所述的方法，其中，化合物A是药学上可接受的盐形式，其选自由下述组成的组：乙酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐、甲苯磺酸盐、硝酸盐、N-乙酰甘氨酸、抗坏血酸盐、丁酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖醛酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、酮戊二酸盐、丙二酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、癸二酸盐和琥珀酸盐。
203.如权利要求202所述的方法，其中，药学上可接受的形式选自由下述组成的组：硫酸盐、甲苯磺酸盐、龙胆酸盐、盐酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、十二烷基硫酸盐、昔萘酸盐和双羟萘酸盐。
204.如权利要求191至203中任一项所述的方法，其中，化合物A或其药学上可接受的盐，是口服施用的。
205.如权利要求191至204中任一项所述的方法，其中，化合物A或其药学上可接受的盐，作为固体剂型施用。
206.如权利要求205所述的方法，其中，固体剂型是胶囊或者片剂。
207.如权利要求191至204中任一项所述的方法，其中，化合物A或其药学上可接受的盐，作为溶液施用。
208.如权利要求207所述的方法，其中，所述溶液是水溶液。
209.如权利要求207或208所述的方法，其中，化合物A或其药学上可接受的盐通过鼻胃管、经皮内窥镜胃造口术管或经皮内窥镜空肠造口术管口服施用。
210.如权利要求207或208所述的方法，其中，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约10mg/mL至约50mg/mL。
211.如权利要求210所述的方法，其中，所述溶液包含化合物A或其药学上可接受的盐，基于作为其游离碱的化合物A，其浓度为约20mg/mL。
212.如权利要求191至211中任一项所述的方法，其中，化合物A或其药学上可接受的盐，以每天一次的单剂量施用。
213.如权利要求191至211中任一项所述的方法，其中，化合物A或其药学上可接受的盐，被分成每天施用两次、三次或四次的多个剂量。
214.如权利要求191至213中任一项所述的方法，其中，第一方案的铂类化疗药物是静脉内施用的。
215.如权利要求191至214中任一项所述的方法，其中，第一方案的铂类化疗药物是选自由顺铂、卡铂、奥沙利铂和奈达铂组成的组中的一种或多种。
216.如权利要求215所述的方法，其中，第一方案的铂类化疗药物是顺铂。
217.如权利要求216所述的方法，其中，顺铂以每周约10mg/m2至每周约150mg/m2的剂量施用。
218.如权利要求216所述的方法，其中，顺铂以每周约40mg/m2至每周约100mg/m2的剂量施用。
219.如权利要求216所述的方法，其中，顺铂以约40mg/m2或每周约100mg/m2的剂量施用。
220.如权利要求215所述的方法，其中，第一方案的铂类化疗药物是卡铂。
221.如权利要求220所述的方法，其中，卡铂以足以使人类患者表现出约1.0至约5.5mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。
222.如权利要求221所述的方法，其中，卡铂以足以使人类患者表现出每周约1.5至约2.0mg*min/mL的曲线下面积的剂量施用。
223.如权利要求221所述的方法，其中，卡铂以足以使人类患者表现出每三周约4.5至约5.0的曲线下面积的剂量施用。
224.如权利要求191至223中任一项所述的方法，其中，在第一方案中，向人类患者提供最大70格雷的合适量的放射。
225.如权利要求191至224中任一项所述的方法，其中，在第一方案中，在人类患者禁食至少一小时或至少两小时后，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐。
226.如权利要求191至225中任一项所述的方法，其中，在第一方案中，在向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐后，人类患者禁食至少一小时或至少两小时。
227.如权利要求191至226中任一项所述的方法，其中，在第二方案中，在人类患者禁食至少一小时或至少两小时后，向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐。
228.如权利要求191至227中任一项所述的方法，其中，在第二方案中，在向人类患者施用化合物A或其药学上可接受的盐后，人类患者禁食至少一小时或至少两小时。
229.如权利要求152至228中任一项所述的方法，其中，局部晚期鳞状细胞癌是头颈部区域的。
230.如权利要求229所述的方法，其中，所述头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌选自由下述组成的组：口腔、口咽、喉和下咽。
231.如权利要求230所述的方法，其中，所述头颈部区域的局部晚期鳞状细胞癌是口咽癌。
232.如权利要求231所述的方法，其中，所述口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染无关。
233.如权利要求231所述的方法，其中，所述口咽癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染相关。
234.如权利要求152至233中任一项所述的方法，其中，根据美国癌症联合委员会1998分期系统，局部晚期鳞状细胞癌是III期、IVA期或IVB期，或者其中，根据美国癌症联合委员会2010或2018分期系统，局部晚期鳞状细胞癌是III期、IVA期或IVB期。
235.一种治疗患有局部晚期鳞状细胞癌的人类患者的方法，其中，所述方法包括向患者施用化合物A或其药学上可接受的盐、顺铂或卡铂和IMRT，持续至少一个21天的周期。
236.如权利要求235所述的方法，其中，化合物A或其药学上可接受的盐在至少一个21天的周期的第1天至第14天施用，其剂量对应于100mg/天以上至200mg/天以下的作为其游离碱的化合物A。
237.如权利要求236所述的方法，其中，施用化合物A或其药学上可接受的盐，其剂量对应于200mg/天作为其游离碱的化合物A。
238.如权利要求236或237所述的方法，其中，化合物A或其药学上可接受的盐最初施用至少一次，其剂量对应于200mg/天作为其游离碱的化合物A，并且其中，随后化合物A或其药学上可接受的盐以降低剂量施用至少一次，其对应于150mg/天或100mg/天作为其游离碱的化合物A。
239.如权利要求236、237或238所述的方法，其中，在禁食至少1小时后，施用化合物A或其药学上可接受的盐。
240.如权利要求239所述的方法，其中，施用化合物A或其药学上可接受的盐，然后禁食至少1小时。
241.如权利要求240所述的方法，其中，顺铂在至少一个21天的周期的第2天施用，其剂量为50mg/m2/天以上至100mg/m2/天以下。
242.如权利要求241所述的方法，其中，顺铂以100mg/m2/天的剂量施用。
243.如权利要求241或242所述的方法，其中，顺铂最初以100mg/m2/天的剂量施用至少一次，并且其中，随后顺铂以50mg/m2/天或75mg/m2/天的减少剂量施用至少一次。
244.如权利要求241、242或243所述的方法，其中，顺铂在至少90分钟的时间段内通过静脉内输注施用。
245.如权利要求244所述的方法，其中，IMRT以分割施用于大体肿瘤体积，每7天中5天的每一天施用1次，即在21天周期的第1-5、8-12和15-19天，每次放射为2.0格雷。
246.如权利要求245所述的方法，其中，选择性放射以分割施用于局部区域，每7天中5天的每一天施用1次，即在21天周期的第1-5、8-12和15-19天，每次放射为1.6格雷。
247.如权利要求246所述的方法，其中，其中在施用化合物A或其药学上可接受的盐、顺铂或卡铂和IMRT的当天，首先施用化合物A或其药学上可接受的盐，然后施用顺铂或卡铂，然后施用IMRT。
248.如权利要求247所述的方法，其中，所述患者满足以下标准中的一项或多项：
(i)人类患者具有10包-年的阳性吸烟史；
(ii)人类患者是酒精的重度消费者，平均每周饮酒21杯；
(iii)人类患者没有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染史；
(iv)人类患者没有其他感染，如需要全身治疗的病毒和/或细菌和/或真菌感染；
(v)人类患者没有需要持续使用抗肿瘤坏死因子(TNF)药物治疗的活动性不受控制的炎症性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征或严重的广泛性银屑病；
(vi)人类患者没有心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病；
(vii)人类患者没有需要连续或间歇供氧的有症状的肺部疾病；
(viii)人类患者没有表现出Child-Pugh评分为B或C的非代偿性或有症状的肝硬化。
249.用于如前述权利要求1至151中任一项所述方法的IAP拮抗剂或其药学上可接受的盐。
250.用于如前述权利要求1至248中任一项所述方法的化合物A或其药学上可接受的盐。
251.IAP拮抗剂或其药学上可接受的盐，优选化合物A或其药学上可接受的盐在制备如权利要求1至248中任一项所述的用于治疗局部晚期鳞状细胞癌的药物中的用途。
252.一种试剂盒，其包括：(a)第一药物组合物，其包含凋亡蛋白抑制剂("IAP")拮抗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)；和(b)插页，其指导使用所述第一药物组合物来通过权利要求1至248中任一项所述的方法而治疗局部晚期鳞状细胞癌。
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